JPH09511993A - ５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（II）で表される新規オキシム類を接触還元することを特徴とする、式（Ｉ）［式中、Ｒ及びＲ₁は、明細書に記載の意味を有する］で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法 本発明は２−アミノ−１，３−プロパンジオールのアセタール類の製造方法に 関する。更に詳細には、本発明は５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法 に関する。２−アミノ−１，３−プロパンジオールのアセタール類は、その国際 一般名、イオパミドール（Iopamidol）（メルクインデックス、ＸＩ版、７９９ 頁、Ｎｏ．４９４３）で知られている、化合物（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−［２− ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１ −オキソプロピル）−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジ カルボキサミドの製造で合成中間体として有利に使用されている。 イオパミドールは、スイスの会社であるSavac A.G.によって、英国特許第１， ４７２，０５０号に最初に記載され、非イオン性Ｘ線造影剤として診断に使用さ れている。 この特許に記載されているイオパミドールの製造法には、Ｌ−５−（２−アセ トキシ−プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸ジクロ リドとセリノール（serinol）としてよりよく知られている２−アミノ−１，３ −プロパンジオールとの、ジメチルアセトアミド中で塩基の存在下での縮合反応 が包含されている。 また、同じ特許には、上記の酸ジクロリドとセリノールのアセタールとの縮合 反応を包含する方法が記載されており、得られたジアセタールを引き続き一般的 な方法で酸加水分解することによって所望の生成物を得ることができる。 この合成で使用することができるセリノールのアセタールとしては、例えば５ −アミノ−１，３−ジオキサン類を挙げることができる。 幾つかの５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法が文献に報告されてい る。 英国特許出願第２，０８１，２５６号（Rhone-Poulenc Industrles）及び米国 特許第３，８１２，１８６号（Eprova A.G.）には、対応する５−ニトロ誘導体 の接触還元による５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造 法が記載されている。５−ニトロ誘導体は、三フッ化ホウ素エーテラートの存在 下における、２−ニトロ−１，３−プロパンジオールと適当なケトンとの直接環 化反応により製造される。 米国特許第４，９７８，７９３号（W.R.Grace & Co.）には、５−アミノ−２ ，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン類の製造法が記載されており、この製造 法には、ニトロメタン及びホルムアルデヒドから出発する３工程のプロセスで、 まず対応する５−ニトロ誘導体を合成し、続いてニトロ基を還元する方法が包含 される。この文献に記載されている５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方 法は、中間体として、特に不安定で爆発性化合物であるニトロ誘導体を使用する という注目すべき欠点を明示している。 対応するオキシムの還元を包含する第一級アミンの製造方法も、文献で公知で ある。 この還元は一般的な還元剤を使用することにより又は接触還元の方法により行 うことができる［M．Hudlicky著、有機化学に於ける還元、Academic Press、（ １９８４年）］。 にもかかわらず、本発明者等が知る限り、対応するオキシムの還元によるセリ ノールのアセタールの製造は、文献には全く記載されていなかった。 本発明者等は、本発明の目的である、式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは 分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが 結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する） で表されるオキシム類を、適当な溶媒中で接触還元することを特徴とする、式（ Ｉ）： （式中、Ｒ及びＲ₁は上記の意味を有する） で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法を見出した。 式（Ｉ）の化合物は、一般的な方法により任意に加水分解してセリノールとす ることができる。 セリノール又は式（Ｉ）のアミノアセタールは、例えば、前記の英国特許第１ ，４７２，０５０号に記載されているように、イオパミドールの製造に於ける有 用な中間体である。 本明細書において、用語「アセタール」は、アルコール又はジオールとケトン 又はアルデヒドとの反応により得られる化合物を意味している（ＩＵＰＡＣ有機 化学の命名法、１９７９年版、規則Ｃ−３３１、１７８頁）。 本明細書において、用語「接触還元」は、触媒の存在下で行われる還元反応（ この場合、還元剤は水素である）を意味している（J．March著、高等有機化学（ Advanced Organic Chemistry）、ＩＶ版、１０２６頁）。 本発明の方法は容易に工業的に適用できるものであり、安定である式（Ｉ）及 び（II）の化合物は、本発明方法を実施する際に爆発の危険性を示さない。 本発明の方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物の具体例としては、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジ エチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２−エチル−２−メチル−１，３− ジオキサン、５−アミノ−２−フェニル−１，３−ジオキサン、３−アミノ−１ ，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン、３−アミノ−１，５−ジオキサス ピロ［４，５］デカンを挙げることができる。 式（II）の１，３−ジオキサン−５−オンオキシムは新規であり、これらは本 発明における目的化合物でもある。 この化合物は、酸の存在下における１，３−ジヒドロキシアセトンオキシムと ケトン又はアルデヒドとの直接アセタール化によって製造することができる。 式（Ｉ）及び（II）の化合物について、そのＲ置換基とＲ₁置換基とは選択さ れたアルデヒド又はケトンに依存することは、当業者にとって明らかである。 これに関して、式（Ｉ）の化合物の用途には、Ｒ−ＣＯ−Ｒ₁断片の喪失を伴 う加水分解が含まれるので、基Ｒ及びＲ₁の性質はあまり重要ではなく、これら の基の選択は実質的に経済性及び入手の容易さによってなされるであろう。 上記のアセタール化反応で使用することができるアルデヒド又はケトンの具体 例としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド 、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、アセトン、ブ タノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノ ン、アセトフェノン及びベンゾフェノンが挙げられる。 また、式（II）の１，３−ジオキサン−５−オンオキシムの製造法は、オキシ ムの製造で普通採用されている方法を適宜選択して、対応する１，３−ジオキサ ン−５−オンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることによって行うこと ができる（J．March著、高等有機化学、ＩＶ版、９０６〜９０７頁）。 上記の１，３−ジオキサン−５−オンは公知の化合物であり、公知の方法によ って製造される［D.Hoppe他、Tetrahedron、４５巻（３）、６８７〜６９４頁（ １９８９年）］。 本発明の方法によって得られる式（II）のオキシムは、次いで、適当な反応溶 媒の存在下で接触的に水素化することにより式（Ｉ）の化合物を生成する。 触媒としては、接触還元の反応で普通に使用されているものを使用することが できる。 好ましくは、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル及び炭に担持した パラジウムが使用される。 この触媒は、好ましくは水素化する物質、即ち式（II）の選択された１，３− ジオキサン−５−オンオキシムのモル当たり、０．００１〜０．０１モルの量で 使用される。 より多量の、例えば、水素化する物質に対してモルで１０〜１５％以下の触媒 を使用することもできる。 本発明の方法による水素化反応は、前記指摘したように適当な不活性溶媒の存 在下で行われる。 本明細書においては、用語「不活性溶媒」は、反応剤又は反応生成物と化学反 応しない溶媒を意味している。 適当な溶媒は、例えば、低級Ｃ１〜Ｃ４アルコールのような接触還元の反応で 普通に使用されているものである。 メタノール及びエタノールが好ましく使用される。 圧力及び温度はこの反応において臨界的パラメーターではない。 好ましくは、この水素化は、１〜１０バール（１０⁵〜１０⁶Ｐａ）の圧力下２ ０℃〜８０℃の温度で行われる。 圧力及び温度がより高い条件でも同様に有効であるが無益である。 実際的な態様に於いて、本発明の方法は下記の操作条件によって行われる。 適当な溶媒（例えば、メタノール）中の適当量の式（II）の化合物を、内圧に 耐えるために適した反応器内に装入し、次いで適当量の触媒を添加する。 得られた系を、普通に使用される方法によって水素雰囲気下におき、予め選択 された温度及び圧力［例えば、６０℃及び７バール（７・１０⁵Ｐａ）］で数時 間（５〜２４）撹拌下に維持する。 本発明は、容易な工業的適用、出発物質の入手可能性、反応剤及び反応生成物 の安定性並びに反応混合物の簡単な調製などの実際的な特徴を有するので、５− アミノ−１，３−ジオキサンの非常に有利な製造方法を提供する。 以下、実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものでは ない。 実施例１ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシムの製造 ピリジン（６．７５ｇ、８５．４ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジ オキサン−５−オン（６．２ｇ、４７．７ミリモル）を溶解して溶液を調製した 。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ、７１．９ミリモル）を、撹拌 下に３０分間で、温度を１５℃に維持して添加した。 添加後、反応混合物を２５℃で撹拌下に４時間維持した。 塩化メチレン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を、更に５分間攪拌を維持しな がら続いて添加した。 相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で蒸発させた。 このようにして２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシム（ ６．７ｇ）を得た（¹Ｈ−ＮＭＲ力価９７．５％、収率９５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）： １．３３（ｓ，６Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；１０ ．８２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＮＥＡＴ）：３３６０、１４４０、１３８０ｃｍ^-1に特性バンド。 ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンの代わりに、１，３−ジオ キサン−５−オン、２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−５−オン及び１， ５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン−３−オンを使用した以外は同様の方 法で、それぞれ下記の化合物、即ち１．３−ジオキサン−５−オンオキシム、２ ，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシム及び１，５−ジオキサ スピロ［５，５］ウンデカン−３−オンオキシムを得た。 実施例２ ５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造 実施例１に記載したようにして製造した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ ン−５−オンオキシム（５ｇ、３４．４ミリモル）、メタノール（４０ｍＬ）及 びアルミナ上に担持させた５％ロジウム（０．３５ｇ、０．１７ミリモル）をそ れぞれ、機械式撹拌機を設けた反応器中に装入した。 周りの空気を除去した後、７バール（７・１０⁵Ｐａ）の圧力で水素を添加し た。 得られた系を攪拌しながら６０℃で５時間維持した。 反応が終了して、反応器を空にした後、セライト上で触媒を濾別し、減圧下に 溶媒を蒸発させた。 得られた粗生成物（５ｇ）をガスクロマトグラフィー分析に付し、これが５− アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（Ｇ．Ｃ．力価６５％、収率７ ２％）からなることを確認した。 次いで、この反応粗生成物を７５℃及び１２ｍｍＨｇで蒸留することによって 、所望の生成物を単離した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは 分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが 結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する） で表されるオキシム類を、適当な溶媒中接触還元することを特徴とする、式（Ｉ ）： （式中、Ｒ及びＲ₁は上記の意味を有する）で表される５−アミノ−１，３−ジ オキサン類の製造方法。 ２．接触還元が、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル又は炭に担持 したパラジウムを使用することによって行われる請求項１に記載の方法。 ３．触媒が、アルミナに５％担持されたロジウムである請求項１または２に記 載の方法。 ４．触媒を、水素化する物質のモル当たり、０．００１〜０．０１モルの量で 使用する請求項１に記載の方法。 ５．反応溶媒が低級Ｃ１〜Ｃ４アルコールである請求項１に記載の方法。 ６．溶媒がメタノール又はエタノールである請求項１または５に記載の方法。 ７．水素化反応を、１〜１０バール（１０⁵〜１０⁶Ｐａ）の圧力及び２０℃〜 ８０℃の温度で行う請求項１に記載の方法。 ８．式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは 分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが 結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する） で表されるオキシム類を、アルミナ上に担持されたロジウムの存在下、１〜１０ バール（１０⁵〜１０⁶Ｐａ）の圧力及び２０℃〜８０℃の温度で、低級Ｃ１〜Ｃ ４アルコール中で接触還元することを特徴とする、式（Ｉ）： （式中、Ｒ及びＲ₁は上記の意味を有する）で表される５−アミノ−１，３−ジ オキサン類の製造方法。 ９．式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは 分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが 結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）で表され る化合物。 １０．式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは 分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが 結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する） で表されるオキシム類を、適当な溶媒中接触還元して、式（Ｉ）： （式中、Ｒ及びＲ₁は上記の意味を有する） で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類とし、続いて式（Ｉ）の化合物を 加水分解することを特徴とする、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造 方法。