JPH09512000A - プリン類の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ａ)［式中、Ｘは、水素、ヒドロキシ、クロロ、Ｃ_1-6アルコキシまたはフェニルＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ_aおよびＲ_bは、水素またはアシルもしくはそのリン酸誘導体である］で示される化合物の製造方法であって、(ｉ)式(II)［式中、Ｒ₂およびＲ₃は、下記式(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物の式(Ｖ)［式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ₁は、下記式(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物と反応させて、式(VI)で示される化合物を得、次いで、脱炭酸を介して、式(VI)で示される中間体化合物を式(Ｉ)で示される化合物に転換させ、所望により、可変基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃を別の基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃に相互転換することからなる式(Ｉ)［式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルキル、またはフェニル基が所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、塩素、Ｃ_1-6アルコキシ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはアミノであり；Ｒ₃は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アジド、アミノ基または保護アミノ基である］で示される化合物の製造；(ii)可変基Ｒ₃を、アミノ以外である場合にアミノに転換させ、エステル基ＣＯ₂Ｒ₁をＣＨ₂ＯＨに還元し、所望により、アシルまたはそのリン酸誘導体を形成し、所望により、式(Ｉ)で示される化合物における可変基Ｒ₂を式(Ａ)で示される化合物における可変基Ｘに転換させることによる、得られた式(Ｉ)で示される化合物の式(Ａ)で示される化合物への転換からなり、Ｒ₂が式(Ｉ)においてクロロであることを特徴とする式(Ａ)で示される化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 プリン類の製造 本発明は、医薬化合物の製造方法に関する。 式： で示される化合物２−アミノ−６−クロロプリン（ＡＣＰ）は、各々ＥＰ−Ａ− １４１９２７（実施例１）およびＥＰ−Ａ−１８２０２４（実施例２）に記載さ れているペンシクロヴィル（penciclovir）（従来、ＢＲＬ ２９１２３として知 られている）およびファムシクロヴィル（famciclovir）（従来、ＢＲＬ ４２８ １０として知られている）ヌクレオシド類似抗ウイルス薬の製造における有用な 中間体である。該中間体は、適切な側鎖前駆体で９−置換された後、６−クロロ 部分をヒドロキシ（グアニン）または水素（２−アミノプリン）に転換している 。 ＡＣＰからのプロセスは、ＥＰ−Ａ−３０２６４４およびＵＳ特許第５１７５ ２８８号に開示されており、今、この刊行物に特に開示されているプロセスより も改良されたプロセスが見いだされた。重要な差異は、オリジナルプロセスでは 、プリン分子の６位の塩素基が、まず、該プロセスの初期に除去されているとい う点である（反応スキーム１を参照）。有意な収率およびプロセシング長所は、 該プロセスを通して分子の６−クロロ置換基を保持し、最終段階でのみそれを除 去することによって得られる（反応スキーム２を参照）。生成プロセスとしての 経路欠点を与えていたプロセス段階の簡素化およびカラムクロマトグラフィー工 程の除去により、全収率は、１０.６％から４１％に増加した。 したがって、本発明は、脱炭酸および加水分解工程の後に６−クロロ置換基を 除去することを特徴とする、ＥＰ−３０２６４４に開示されているＡＣＰからの ペンシクロヴィル／ファムシクロヴィルの製造方法を提供するものである。 カップリング工程で生成物を沈殿させるために水性希釈液を用いないので、大 きな容量利益があり、多量の水からの分離を必要としないので、ジメチルホルム アミドがより容易に回収される。 該プロセスにおいて、より大きな全容量効率がある。 以下の実施例は、本発明を説明する。 実施例１ （ステージ１生成物） ２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４ −イル)プリンの製造 ２−アミノ−６−クロロプリン（９.１８g、５３.１mmol）、３−ブロモプロ パン−１,１,１−トリカルボン酸トリエチル（２０.３３g、５７.３mmol）、炭 酸カリウム（１１.１g、８０.３mmol）およびジメチルホルムアミド（１９０ml ）の混合物を一緒に６０℃〜６３℃で２２時間撹拌した。この後、反応混合物を セライト床を介して熱濾過し、ケーキをジメチルホルムアミド（３０ml）で洗浄 した。濾液および洗液を合わせ、高真空蒸留下、溶媒を除去して、赤味がかった 茶色の粗製油状物を得た。これをメタノール（１４０ml）に溶解させ、２０℃に 冷却し、次いで、撹拌しつつ、ナトリウムメトキシド（１.２g）のメタノール（ ４０ml）中溶液を添加した。約２０分後、沈殿物が形成され、撹拌を合計１時間 続けた。次いで、反応混合物を１５℃に冷却し、この温度で３０分間維持した。 該生成物を濾過し、メタノール（１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で１６時間 乾燥させた。 収量：純度９５％の物質１２.０g。 実施例２ （ステージ２生成物） ９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ− ６−クロロプリンの製造 ２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４ −イル)プリン（３２.７g、０.１mol）、ホウ水素化ナトリウム（１１.５g、０. ３mol）およびメチレンジクロリド（１２５ml）の混合物を２０℃で撹拌した。 メタノール（７５ml）を２.０時間かけて滴下し、この間、冷却しつつ反応温度 を２０−２２℃に維持した。該反応混合物をさらに１.５時間撹拌した。水（１ ００ml）を添加し、次いで、反応温度を２０−２２℃に維持しつつ、濃塩酸（２ ０−２２ml）をpＨ６.７〜７.０に滴下した。１５０mlの反応容量が得られるま で、メチレンジクロリドおよびメタノールを真空除去した。該反応混合物を５℃ に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、生成ケーキ を冷水（２０ml）で洗浄した。得られた湿気を帯びた固体（４０−５０g）をメ チレンジクロリド（２５０ml）中のトリエチルアミン（１５ml）、４−ジメチル アミノピリジン（１.０g）と一緒に撹拌した。無水酢酸（７５ml、０.７９mol） を、還流を制御するような速度で、２０〜３０分間かけて滴下した。該反応混合 物を、還流下、さらに１.５時間加熱した。該反応を２０℃に冷却し、２０％ｗ ／ｗ水酸化ナトリウムでpＨ６.４−６.５に中和した。メチレンジクロリド層を 分離し、水性層をメチレンジクロリド（１００ml）で抽出した。合わせたメチレ ンジクロリド相を蒸発乾固させた。湿気を帯びた粗製固体を３：１メタノール： 水（７ml）から再結晶し、沈殿物を−５℃に１時間冷却した後、濾過した。生成 物を冷たい３：１メタノール：水（０℃）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で １６時間乾燥させた。 収量：純度９７％〜９８％の物質２３g。 実施例３ （スタージ３生成物） ａ)９−(４−アセトキシ−３−アトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ プリン−ファムシクロヴイル ９−(４−アセトキイ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ− ６−クロロプリン（１５.４g、４３mmol)、５％パラジウム−炭（６.１６g）、 トリエチルアミン（６.６ml、４７mmol）および酢酸エチル（７７ml）の混合物 を、オートクレーブ中、１バール圧下、水素雰囲気下、５０℃で３〜５時間撹拌 した。 該反応が完了した後、該混合物をオートクレーブから取り出し、これを酢酸エチ ル（３０ml）で洗浄し、洗液を５０℃で保持した。主要反応混合物を、セライト 床を通して、次いで、洗液および最後に酢酸エチル（３０ml）で濾過した。合わ せた酢酸エチル濾液＋洗液に水（４６ml）を添加した。酢酸エチルを蒸発乾固さ せて、粗製の白色固体を得た。これをｎ−ブタノール（６２ml）から再結晶させ 、０〜５℃で３時間、冷却した溶液を撹拌した後、濾過した。該生成物を濾過し 、母液で洗浄した。固体をｎ−ヘプタン（５０ml）中で再スラリー化し、３０分 間撹拌し、濾過した。該生成物を、真空下、４０℃で１６時間乾燥させた。 収量：１１−１１.３g。 ｂ)９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニン− ペンシクロヴィル ９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ− ６−クロロプリン（１０g、２８.１mmol）、ギ酸（９６％、６.３ml）および水 （５５ml）の混合物を撹拌し、約４時間、加熱還流した。冷却後、該溶液を、水 酸化ナトリウム（１２.５Ｍ、２７ml）と混合することによって塩基性化し、得 られた溶液を１.５時間撹拌した。該溶液を、ギ酸の添加によって中和した。得 られたスラリーを加熱還流し（約１０５℃）、次いで、４０−４５℃に冷却し、 約３時間撹拌した。次いで、粗製生成物を単離し、水（２０ml）で洗浄した。単 離した生成物を水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、８０ml）に溶解させた。炭素（約 １.５g）を添加し、該スラリーを約１時間撹拌し、次いで、炭素を濾去し、水（ ２０ml）で洗浄した。該溶液を、ギ酸の添加により中和し、得られた沈殿物を、 約１００℃に加熱することによって再溶解し、次いで、冷却した。沈殿した生成 物を約３時間撹拌し、次いで、単離し、水（２×２０ml）で洗浄した後、乾燥さ せた。 収量：５.３−５.５g。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デイルス，ジョン・ロバート・マンスフィ ールド イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ａ)： ［式中、Ｘは、水素、ヒドロキシ、クロロ、Ｃ_1-6アルコキシまたはフェニルＣ_{1 -6} アルコキシであり；Ｒ_aおよびＲ_bは、水素またはアシルもしくはそのリン酸誘 導体である］ で示される化合物の製造方法であって、 (ｉ)式(II)： ［式中、Ｒ₂およびＲ₃は、下記式(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物の式(Ｖ)： ［式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ₁は、下記式(Ｉ)についての定義と同じである ］ で示される化合物と反応させて、式(VI)： で示される化合物を得、次いで、脱炭酸により式(VI)で示される中間体化合物を 式(Ｉ)で示される化合物に転換させ、所望により、可変基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃を 別の基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃に相互転換することからなる式(Ｉ)： ［式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルキル、またはフェニル基が所望により置換されていて もよいフェニルＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、塩素、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはアミノであり；Ｒ₃は、ハロゲン、 Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アジド、アミノ基または保護ア ミノ基である］ で示される化合物の製造； (ii)可変基Ｒ₃を、アミノ以外である場合にアミノに転換させ、エステル基Ｃ Ｏ₂Ｒ₁をＣＨ₂ＯＨに還元し、所望により、アシルまたはそのリン酸誘導体を形 成し、所望により、式(Ｉ)で示される化合物における可変基Ｒ₂を式(Ａ)で示 される化合物における可変基Ｘに転換させることによる、得られた式(Ｉ)で示さ れる化合物の式(Ａ)で示される化合物への転換 からなり、Ｒ₂が式(Ｉ)においてクロロであることを特徴とする式(Ａ)で示され る化合物の製造方法。 ２．Ｒ₂およびＲ₃が請求項１における定義と同じである式(II)で示される化合 物の、Ｒ₁がＣ_1-4アルキルであり、Ｌがハロゲンである式₍Ｖ₎で示される化合物 との反応、次いで、得られた式(VI)で示される化合物の脱炭酸、および、所望に より、得られた式(Ｉ)で示される化合物においてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃を請求項１ における式(Ｉ)について定義されたＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃基の基に相互転換される ことからなる請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 ３．Ｒ₂がクロロである式(Ｉ)： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、請求項１記載である］ で示される化合物またはその塩。 ４．Ｒ₁がメチルまたはエチルであり、Ｒ₃がアミノである請求項３記載の化合 物。 ５．２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート −４−イル)プリン。 ６．９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミ ノプリン（ファムシクロヴィル）の製造のための請求項１記載の方法。 ７．９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニジン （ペンシクロヴィル）の製造のための請求項１記載の方法。 ８．６−クロロ置換基が脱炭酸および加水分解工程の後に除去されることを特 徴とする、ＥＰ−Ａ−３０２６４４に開示されている２−アミノ−６−クロロプ リン（ＡＣＰ）からのプロセスからなるＡＣＰからのファムシクロヴィルの製造 方法。 ９．６−クロロ置換基が脱炭酸および加水分解工程の後に除去されることを特 徴とする、ＥＰ−Ａ−３０２６４４に開示されている２−アミノ−６−クロロプ リン（ＡＣＰ）からのプロセスからなるＡＣＰからのペンシクロヴィルの製造方 法。