JPH09512264A

JPH09512264A - デンドリマー状化合物

Info

Publication number: JPH09512264A
Application number: JP7527454A
Authority: JP
Inventors: マーゲルム，ラリー; カンピオン，ブリアン; フェルマン，ジェレ，ダグラス; ガリィッティ，マーサ
Original assignee: ニコムドサルターアイエヌシー
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 1997-12-09
Also published as: DE69528825D1; CN1150391A; WO1995028966A1; AU2263195A; GB9407812D0; EP0756496B1; GB9420657D0; US5834020A; DE69528825T2; CA2187921A1; EP0756496A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、それに連結された複数の診断上または治療上活性な部分を有するデンドリマー状バックボーン部分を含むデンドリマー状化合物であって、該化合物の分子骨格が、少なくとも一つの生物分解可能な切断部位を、その切断に際して該活性部分が腎臓排泄可能な形態で放出されるように含有していることを特徴とする上記化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】デンドリマー状化合物本発明は、新規な治療または診断上有用なデンドリマー状化合物、およびその診断造影（imaging）の分野を含む医学におけるその応用に関する。キレート化剤およびその金属キレートは、治療および診断医学、最も顕著には金属の解毒、放射性同位体の治療輸送（または送出）、および特に診断造影における有用性が久しい以前から認められている。医学上の造影様式、例えばMRI、Ｘ線、ガンマシンチグラフィーおよびＣＴスキャンニングは、病気の診断および治療において極めて重要な手段になってきている。体内部分のある造影は、Ｘ線のような特定の型の造影において周囲の組織から識別すべきその部分、例えば骨の本来の（内在的な）属性に基づいている。他の器官および解剖学上の成分は、特別の造影技術により個々に明るくしたときにのみ、目で見ることができる。研究者らは長年の間、種々の金属をキレート化すると、生理的に許容されるこのような金属の投与量が増加し、身体部分のイメージを増強するためのコントラスト剤としてインビボで使用できることを認めている（例えばC.D．Russel and A.G．Speiser，J.Nucl．Med．21: 1086（1988）および米国特許第1,647,447(Gri es et al.)参照）。しかしながら、このような単純なキレートのイメージ増強剤は、さらなる変更なしには、特に有意な部位特異性を一般に提供しない。近年、キレートベースのコントラスト剤分野において多くの開発が行われており、特定の応用、例えば標的器官、血流、軸索などの造影を可能にする新しくかつより多種多様なキレート化剤が開発されている。例えば、肝胆汁システムは、脂質親和性コントラスト剤を用いたMRIによって選択的に造影することができ、またはコントラスト剤を、キレート化剤部分が結合している抗体のような標的特異性の生物分子によって、身体の特定の器官または領域を標的させることができる。より最近になって、複数の金属キレート化部位を有するキレート化剤、例えば標的特異性の部位指向性キレート化剤の製造に向けた努力が行なわれている。これは、Nycomed Salutar Inc，のWO-91/05762に記載されているように、キレート化剤部分と連結部分とが交互になった鎖状または分岐状のオリゴマー構造を有するオリゴキレート化剤の創製によって達成できる。あるいは、例えばNycomed Salutar Inc．のWO-90/12050およびTorchlinらのHy bridoma， 6: 229-240（1987）に記載されているように、バックボーンあるいは担体（キャリアー）構造に結合した多数のキレート化剤部分を含むポリキレート化剤“マグニファイアー（magnifiers）”を形成することができる。このようなバックボーンは、単純な鎖状ポリマー、例えばポリアミンまたはポリペプチド、あるいはデンドリマー（例えばTomaliaらのPolymer Journal 17:117（1985）およびUS-A-4587329に記載されているようなスターバーストデンドリマー）を含むことができる。部位特異性ポリキレート化剤を製造するには、１以上のこのようなキレート化剤部分を担持したバックボーン分子を、部位指向性巨大分子、例えばタンパク質と接合させることができる。ポリキレート化剤は、各分子に幾つかの金属イオンを担持できるという利点を有し、こうして金属イオンの標的部位または領域への輸送（送出）が増大し、それによって治療または診断用金属のより効果的な標的化を可能とし、コントラスト剤としての高められた効力が達成される。また、大きさが増大したという点で、可溶性金属含有ポリキレートは、体内での独特な局在性および生体分布を有し、このことはこれらポリキレートを、いわゆる“血液プール”コントラスト剤として特に有効なものとし、それらの非粒子状の性質および相対的に高い分子量によって、このようなポリキレート化剤は血管外空間内に即座に拡散せず（MRIのコントラスト増強に現在使用されているモノマー状キレート、例えばGd DTPA-BM AおよびGd DTPAの場合のように）、血液プール中に循環して残っている。この延長された血管内滞留時間は、ポリキレートが、部位指向性生物分子への結合を必要とすることなく、標的特異性血液プール剤として機能できることを意味している。しかしながら、この技術においてかなりの進歩を示しているものの、このようなポリキレートは、完全に満足できるものではない。特に、ポリキレート化剤が充分に急速なインビボでの代謝を受けることができず、ある場合には小さい粒子またはタンパク質様物質として認識されることがあり、従って血液から肝臓に取り除かれうるという懸念が生じている。この懸念の１つの潜在的に重大な結果は、体内でのポリキレートレベルが許容できない毒性レベルまで蓄積しうることである。実際に、合成重合体の細胞内保持、特に肝臓細胞内の保持は、刊行物に報告されている（例えばBiochim Biophys Acta 587: 282（1979）参照）。このため、新規でかつ向上されたポリキレート化剤分子が持続的に必要とされている。本発明はこの要求を満足しようとするものであり、特に生物除去の見地から望ましい薬力学を有する向上したマグニファイアー型ポリキレート化剤分子を提供しようとするものである。本発明者らは、向上された生体分布および生物除去が、組み込まれた生物分解切断部位を有するデンドリマーベース分子の形成によって達成できることを見出した。結果として得られた構造物は、デンドリマー状フレーム上に担持される活性本体（実体、entity）の選択により、診断剤または治療剤として有用であり、所望の分布および除去の目標を達成するように設計できる。従って、一つの観点において、本発明は、デンドリマー状バックボーン部分と、それに連結した複数の診断上または治療上活性な部分（例えば金属イオンを錯化可能なキレート化剤部分）とを有したデンドリマー状化合物において、この化合物の分子骨格が、少なくとも１の生物分解部位を、その切断の際に、該活性部分が腎臓で排泄可能な形態で放出されるように含有しており、そして好ましくはデンドリマー状バックボーンまたはそのフラッグメントもまた、腎臓で排出可能な形態で放出されるようになっていることを特徴とする、デンドリマー状化合物を提供する。本発明の化合物において、生物分解部位はデンドリマー状バックボーン部分から離れていることができるが、好ましい態様ではバックボーンはこのような部位を特に分岐部位で挿入している。デンドリマー状（またはカスケード状）重合体、例えば本発明に係る化合物におけるバックボーン部分を形成するものは、少なくとも２、好ましくは２〜20、特に３〜12の重合部位を有するコアモノマー、すなわちゼロ世代のデンドリマー（これに、少なくとも３の重合部位を有し、結果として分岐部位として機能するモノマーが結合する）を用いて形成される。それぞれを連続的に分岐させて、新しい“世代”のデンドリマーが形成される。こうして、デンドリマーは、典型的には、少なくとも２の樹枝状の“分岐”と共有結合した多価コアを有する重合体である。本発明の化合物には、ゼロ〜第８、特に第３〜第６世代のデンドリマー状構造が好ましい。この構造が以下に記載するような生体分布モディファイアー、例えばPEGを担持する場合は第４世代が好ましい一方で、このようなモディファイアーがない場合は第４および第５世代が特に好ましい。デンドリマー状バックボーンの生物分解可能性は、デンドリマー状構造に、例えば分岐部位またデンドリマーのアームに、生物分解可能な結合を組み込むことにより達成できる。これらの結合は有機的または無機的な結合であってよいが、本発明の好ましい態様においては、デンドリマー状バックボーンの少なくとも１の分岐部位が生物分解性であり、そのバックボーン構造中に少なくとも１のヘテロ原子を含有する多原子構造を含んでいる。このような生物分解可能な分岐部位は、本明細書中で無機生物分解可能な部位または構造と呼ばれる。このような生物分解部位は、デンドリマーのコアの方にあり、例えば低世代の分岐部位または分岐、例えば第１、２、３世代などの分岐部位または分岐にあることが好ましい。このようにして、デンドリマーの生物分解はデンドリマー状バックボーンのフラグメント化を来たし、例えば腎臓で排泄できるフラグメントを生成する。１以上の生物分解部位は、デンドリマー状構造中で、分解時に相対的に均一なフラグメントが生じるように位置していることが好ましい。一つの簡単な態様において、化合物は主要な生物分解部位をデンドリマーのコアに有することができ、以下の議論では、生物分解可能な分岐部位は一般にデンドリマーコアと呼ばれる。しかしながら、別の好ましい態様では、本発明のデンドリマー状化合物は２以上の生物分解可能な部位を有していてもよく、特に好ましくは、第一の生物分解可能な部位（あるいは一組の部位）が化合物の周囲側に位置し、第二の部位または一組の部位がコアに位置するかまたはさらにコアの方に位置する等のように配置されている。このようにして、外側の分解部位で分解が起こると、内側の生物分解部位が相対的により露出され（このため分解されやすくなり）、生物分解は段階的様式で進行できる。特に好ましくは、このような化合物では、外側の分解部位が活性部分結合部位またはその近くにあるので、インビボで低分子量の急速除去可能な部分がデンドリマー状構造から切断され、デンドリマー状構造自体が次いでさらに分解されることができる。このような化合物にとって、生物分解部位の全てに、分岐部位において生物分解可能な無機構造を備えることができるが、その代わりに、直接または間接的に分岐部位またはデンドリマー状フレームに結合した生物分解可能な有機構造、例えばエステル、カーバメート、ダブルエステルまたはジスルフィド連結基を生物分解部位に備えることもできる。ダブルエステル結合、すなわち式-O-CO-O-CH₂-O-CO-O-の結合（これから一方または両方の末端酸素は省略されていてもよく、またメチレン基は置換されていてもよい）は、生物分解可能な結合として特に好ましい。特に好ましくは、本発明に係る化合物は、デンドリマー状バックボーン部分と、生物分解可能な構造、特に有機構造を介してそれに結合した複数の活性部分および所望により１以上の生体分布モディファイ部分、例えばポリヒドロキシアルキル基またはヒドロキシポリアルコキシアルキル基とを有する。この切断可能な構造は、診断上または治療上の活性部分、例えば生物許容性の金属モノ、ジまたはオリゴキレートのより速い排泄を可能にする一方で、単分散ポリマー系の生成および投与の利点をなお保持している。従って本発明の化合物は、よく解明された単分散デンドリマーベース化合物の利点と、より容易に除去可能な低分子量のフラグメント、例えばデンドリマーフラグメント、およびモノ-、ジ-またはオリゴキレート分子に生物分解される固有の容易さを有する結果としての利点とを併せ持っている。本発明のデンドリマー状化合物およびその誘導体（例えば塩およびキレート）は、ここでは“マグニファイアー”と呼ばれる。デンドリマー状フレームに担持された“活性”基は、所望の診断または治療効果を有する全ての基であってよく、フレームもまた、化合物の生体分布をモディファイするのに役立つ基（モディファイアー）、例えば本化合物を所望の組織または身体部位に分布させる部位指向性分子、親水性または脂肪親和性基、またはタンパク質結合阻害剤を担持させるためにも使用できる。好適な診断上の活性基は、デンドリマー状化合物を適切な常磁性金属、放射性金属または重金属イオンで、または多原子イオンで金属化するとき、例えばMR、Ｘ線、EITまたはシンチグラフィー用コントラスト剤として役立つことができるようなキレート化剤部分を包含する。このようなマグニファイアー中のキレート化剤部分は、安定度の高い金属イオンをキレート化することが可能であり、また、例えばイメージを増強し、および／または細胞毒性用量を輸送するために適切な金属イオンで金属化される。デンドリマー状フレーム上に担持させうる他の診断活性部分は、ハロゲン化した基、特にフッ化またはヨウ化した基、例えばハロアルキル基またはハロアリール基を包含する。生成するデンドリマー状化合物は、ＭＲまたはＸ線コントラスト剤としての使用に好適であることができる。特に好適なこのような基は、ポリハロＣ_1-6-アルキル部分およびトリヨードフェニル部分を包含する。MRおよびＸ線コントラスト剤の文献には、効果的なMRまたはＸ線コントラストの増強を提供し、またデンドリマー状フレーム上に容易に担持できるハロゲン化有機基またはタングステン含有キレートについて多くの示唆が含まれている（例えばHaavalds enら、Acta Pharm Suec 20; 219（1983）およびSpec“x-raycontrast media”Sp ringer Verlag，1991参照）。治療活性基は、デンドリマー状フレームに結合している間にその治療効果を働かせることを意図することができ、例えばキレート化した金属放射性同位体の場合のようであってよく、生物分解は、その後続の生物除去を可能にするのに役立つ。あるいは、デンドリマー状化合物は、プロ薬剤（pro-drug）として働くことができ、フレームに治療活性基を結合しているその結合の分解に際して、活性形態の薬剤を長期間制御して放出するのを可能にする。治療基のデンドリマー状フレーム上への担持は、通常の化学的技術で行うことができる。すなわち、例えばプラゾシン、ナルトレキソン、クロニジンおよびトリマゾシンのような抗圧剤および他の生物活性剤を、Liらの“Polymeric drugs and drug deliverly systems”，ACS 1991の11章に記載されたのと類似の操作法を用いて、生物分解可能なカーバメートまたはカーボネート結合を介して、担持させることができる。上述したように、所望であれば、本発明の化合物は、例えば、溶解性を高めるポリヒドロキシアルキル基、および血液滞留時間を延長するポリエチレングリコール（PEG）残基のような生体分布モディファイアー部分を担持していてもよい。使用できる他の生物分布モデファイアーは、部位指向性分子、例えばタンパク質またはタンパク質のフラグメントである。これらは、通常の技術により、所望のように生物分解性または非生物分解性連結を介して結合することができる。部位指向性分子への結合は、イメージを増強でき、および／または放射性細胞毒性用量を標的の細胞、組織、器官および／または体管へ輸送できる二機能性剤を生じさせる。あるいは、診療上活性なマグニファイアーは、部位指向性分子を結合することなく、肝臓または血液プール剤として用いてもよい。しかしながら、血液プール剤として使用するには、マグニファイアーは、デンドリマーが細網内皮系により血液から抽出されるのを促進する血液タンパク質の結合を阻害することによって、血中滞留時間を延長させるタンパク質結合阻害部分、すなわちPEG、ペプチドまたは炭水化物（例えばグリコサミノグリカン）のような生体分布モディファイアーと結合させることが好ましい。 PEGとならんで、他のアルキレンオサイド重合体（例えばプロピレンオキサイド重合体）をタンパク質結合阻害剤として使用できることは当然である。同様に、ポリデキストランおよび多糖類、例えばアミロース、アミロペクチン、スターチ、グリコーゲン、および特にヘパリンおよび他のグルコサミノグリカン、例えばコンドロイチン-4-硫酸、コンドロイチン-6-硫酸、ケラタン、デルマタンおよびヘパランも使用することができる。好ましくはこのようなモディファイアーは、40kD以下、特に好ましくは100D〜 30kD、特に500D〜20kDの範囲、さらに特に10kD未満の分子量を有する。従って、本発明の化合物として特に好ましいものは、式Ｉの化合物である： D(L₁A)_n(L₂M)_m (I) （式中、Ｄはデンドリマー状バックボーン部分であり、好ましくは生物分解可能な無機構造を組み入れており、特に好ましくは第３〜第６世代の構造であり；各Ａは、診療上または治療上活性な部分であり、例えばキレート化剤部分、特に好ましくは巨大環状キレート化剤またはそのキレートであり；各Ｍは、生体分布モディファイアーであり、特に好ましくはタンパク質結合阻害剤または水溶性向上剤であり；L₁およびL₂は単結合または連結部分であり、好ましくは生物分解可能な連結部分であり；ｎは正の整数であり、好ましくは３〜200であり；ｍは正の整数であり、ｎより長くない）。本発明に係るマグニファイアーポリキレートは、その増強した造影特性および部位特異性により、磁気共鳴造影(MRI)、Ｘ線、ガンマシンチグラフィー、光造影およびCTスキャンニングを用いて、選択された哺乳動物の器官、組織、細胞などのイメージをインビボで増強するのに特に好適である。マグニファイアーポリキレート化剤もまた、金属の解毒、放射性同位体、治療用金属イオンまたは多原子イオンの治療上の輸送のため、および診断核医学への応用のために好適である。マグニファイアーは、それ自体でまたは自動的に、一部は身体内でその特有の局在性のために医学診断および治療に有効である。マグニファイアーの形状、電荷および大きさ、典型的に１〜100kD、特に5〜90kD、さらに特に20〜90kD、とりわけ35〜85kD、例えば40〜50kDは、その生体分布を根本的に変える。マグニファイアーは、一般に、延長された血管内滞留時間、概して数時間のオーダーを有する（そして、通常、結果的に細胞外液（ECF）空間内に立ち去って腎臓排泄を受ける）。従って、これらマグニファイアーは、診断的に有用な滞留時間、主として血管内システム内に残留するので、それらは、血液プール造影および心臓潅流造影、大脳造影、血管造影、肺疾患の評価のための肺の造影、CNS腫瘍検出、リンパ管造影法および容積決定、血栓検出および血管系造影法などの広範囲の用途に好適である。血液プール剤として、それらは、血液の流れまたは容積の研究、特に病傷検出および心筋潅流の研究に関する使用に特に適している。細胞外空間／血管外空間に速やかに分散する従来のモノマー状MRIコントラスト剤は、これらの目的のためには容易に用いることができない。さらに、それらの向上された緩和性の観点から、本発明に係るMRIコントラスト剤は、現行のモノマー状MRIコントラスト剤、例えばGdDTPAおよびGdDOTAと比較して、著しく低減された用量で投与可能であり、従って、それらの使用において著しく改善された安全性限界を提供する。本発明はまた、有効な肝造影のために安全に経口的投与することができる水溶性MRIコントラスト剤を生成することも可能にする。このような剤の場合、デンドリマー状ポリキレート化剤は、最適なMR効果に対するMn(II)、Fe(III)、Gd（I II）またはDy（III）常磁性イオンのためのビヒクルとして好ましく使用される。さらに、キレート化した種の好適な選択により、Ｘ線剤として（例えば、WO-A -91/14460およびWO-A-92/17215に記載されているような、例えばタングステンまたはモリブデン、あるいはキレート化可能な金属クラスター、例えばタングステンのポリオキソアニオンおよびそれらの完全または部分的な硫黄類似体を選択することにより）機能することが可能であり、また、適切なランタニド金属イオンを選択することにより、MRおよびＸ線コントラスト剤の両方として機能することが可能な本発明に係るキレートを製造することができる。金属クラスターをキレート化しようとする場合、キレート化剤部分は、EDTA、DTPAまたはTTHAの誘導体、例えばその炭素バックボーン上に、デンドリマー状重合体バックボーンへの結合を許容するのに好適な官能基（例えば以下に記載するような基このような化合物は、パラニトロベンジルグリシンとポリアミノアルカン、例えばジエチレントリアミンとから公知の合成経路により製造することができる。マグニファイアーを部位指向性分子に結合させると、より大きなインビボ標的特異性を生じさせる。この分子は、抗体、抗体フラグメント、他のタンパク質、あるいはインビボでその部位へ移動して診断または治療上活性な実体を送出する他の巨大分子であることが好ましい。本発明において、この部位指向性巨大分子がその標的に移動および／または結合する能力は、活性実体、例えばキレート化金属を付加することによっては弱められない。ポリキレート化剤に関しては、分子当たりのキレートの数は、その特定の標的のイメージを増強するのに充分である。これらの二機能性ポリキレート化剤は、明確な実体であり、実質的に架橋していないことが望ましい。一つの好ましい態様において、本発明のマグニファイアーは式II D（L₁Ch）_n (II) （式中、Ｄはデンドリマー状バックボーン分子の残基であり、好ましくは中心コア部分が生物分解可能であり、そのバックボーン中に炭素以外の少なくとも一つの原子を含有する多原子構造を含むものであり；各Chは独立してキレート化剤（あるいはそのキレートまたは塩）の残基であり；ｎは３〜200の範囲の整数、好ましくは100まで、例えば50〜100の整数であり； L₁は単結合、あるいは好ましくは生物分解可能な官能基、例えばエステル、アミド、ジスルフィド、カーバメートまたは二重エステルの基を含むリンカー部分である）で表わすことができる。マグニファイアーに関するこの式を用いると、対応する本発明の二機能性ポリキレート化剤およびポリキレートは、式III T（L₂D(L₁Ch)_n）_p (III) （式中、Ｔは部位指向性分子の残基であり、各D(L₁Ch)_nは独立して式IIのマグニファイアーの残基であり、L₂は単結合、またはマグニファイアーを部位指向性分子に連結するのに役立つリンカー部分（式IIのL₁について記載したとおり）であり、ｐは正の整数、例えば１〜10、好ましくは１、２、３、４または５である）で表すことができる。同様に、対応する本発明の血液プールマグニファイアーは、式IV (QL₂)_mD(L₁Ch)_n (III) （式中、L₂、ｍ、Ｄ、L₁、Chおよびｎは上記で定義したとおりであり、ｍはｎより大きくない正の整数（例えば１〜100、好ましくは２〜50）であり、各Ｑはタンパク質結合阻害剤である）で表わすことができる。このような化合物において、生物分解可能なアミド結合は、一般的に内在性プロテアーゼに仲介タンパク質分解を受けるポリアミド官能基であり；個々のアミド官能基は通常、生物分解可能として適格でない。活性部分が結合するデンドリマー状バックボーンは、好ましくは、中央コアから放射状に外側に広がるように配列された複数の結合部位、すなわちスターバーストデンドリマー型バックボーン分子を有する。このようなスターバーストデンドリマー型バックボーン分子は中央コアを含み、このコアには複数のリンカー基が結合している。これらのリンカー基は、さらなる連結部分（それぞれ同一でも異なっていてもよい）が第一リンカー基に付加することにより分岐している。コア基が、分岐部位で終わるリンカー基を担持しているバックボーン分子は、ゼロ世代（G_0.0）デンドリマー状バックボーン分子である。それ自身が一度末端分岐されており、再び分岐部位で終わるリンカー基を担持するこのような分子は、第一世代（G_1.0）バックボーン分子と呼ばれる。一般的に、リンカー基は、二つの別個のリンカー分子（これらのうち、第二のものは分岐部位で終わる）の縮合により製造でき、従ってこのような第一リンカー分子で一度末端分岐されたゼロ世代デンドリマーは、0.5世代（G_0.5）デンドリマーと呼ばれ、第二リンカー分子を付加させると、デンドリマー状アームの末端に分岐部位を有する第一世代（G₁ _.0 ）デンドリマーが生成する。このような第一および第二リンカー分子を用いてさらに末端分岐させると、G_1.5、G_2.0、G_2.5などのデンドリマーが生成する。連続した分岐ラウンドを各々に伴って、活性基およびモディファイアー基の結合に利用できる結合点が増加する。このようにして、TomaliaのPAMAMスターバーストデンドリマー（Angew．Chem．29:138（1990）およびMacromol．19:2466（1986）参照）と類似したスターバースト型デンドリマーを形成することができる。本発明の好ましい態様によれば、このようなデンドリマー状バックボーンのコア部分は、任意の生物分解可能な、多原子の無機または部分的無機の構造（すなわち、そのバックボーン中にヘテロ原子を有する構造）であってよく、この構造には、複数の基（すなわち、少なくとも２個、しかし好ましくは少なくとも３個、特に好ましくは20個まで）を結合させることができる。これらの基はリンカー基、またはその代わりにモディファイアー基であってよい。従って、本発明のマグニファイアーにおけるデンドリマー状バックボーンは、好ましくは少なくとも第二世代であるが、第一世代またはゼロ世代であってもよい。デンドリマー状バックボーンがゼロ世代または第一世代の場合は、環状部分または非環状燐ベース部分、例えば以下でさらに論じるような部分を含む生物分解可能なコアを使用するのが望ましいことがあり、あるいは、その代わりに、またはそれに加えて、デンドリマー状フレームに多機能性の活性基またはモディファイアー基、例えばポリリジンポリDOTAのようなオリゴキレート化剤を担持させるのが望ましいことがある。 ″生物分解可能な″とは、コア（生物分解可能な部分がどこかほかの場所に位置するならば、他の部位）が、生理的条件下で加水分解または他の分解経路を受けることができ、すなわち、より低い分子量の部分（parts）への、本発明の化合物の分解を引き起こすことができ、これら低分子量部分が、さらに変化することなく除去されうるか、そうでなければ、生物分解可能な分岐部位を有しない同等なデンドリマーよりも遥に容易にインビボで代謝されうる、ということを意味する。一般的に、生物分解は、デンドリマー状化合物中の特定の化学結合、例えばエステル基、ウレタン基またはポリアミド基（これらは酵素が存在しない場には安定である）の酵素加水分解を伴う。換言すれば、全体的構造が、体内の生理的条件下で、好ましくはよく解明されたメカニズムに従って断片化されるように、合目的的に設計されている。好ましくは、化合物は、生物分解可能な結合が破壊して、活性部分を同一の低分子量生成物として放出するように設計される。このことは、安全性および同定の点で相当の利点を有する。上記の議論から、活性部分のこの放出は、モノ機能性（官能性）活性部分（例えばモノキレート剤）または活性部分がポリ機能性（官能性）形態で担持されているポリ機能性（官能性）部分（例えばオリゴキレート化剤）を遊離させる、デンドリマー状フレームにその部分をつないでいる結合の切断を伴いうることが理解される。あるいは、活性部分がデンドリマーのフラグメントに結合した状態で放出されるような、デンドリマー状フレーム内の結合の切断を伴うことができる。何れの場合にも、活性基を有しないデンドリマー状フラグメントが残るならば、これもまた、腎臓排泄のために大きすぎるならば、例えば無機の生物分解可能な部位または生物分解可能な結合をデンドリマー状アーム中に挿入することによって、さらに生物分解可能であるように設計することができる。しかしながら、ここでもまた、何れか１種類の生物分解産物（例えばデンドリマー状フレームワークフラグメント）が均質であることが特に望ましい。好ましいG₀コア部分は、一般式Ｖで表現することができる。 B⁰(L⁰R⁰)n⁰ (V) 式中、B⁰は、その骨格に、少なくとも二つの非炭素原子（好ましくは窒素、燐原子、珪素原子、硼素原子および酸素原子などの無機原子から選択された原子）を含み、任意に同素環または複素環（好ましくは５〜８環原子を有する）形態であり、かつ好ましくはその骨格中で非炭素原子への少なくとも二つの生物分解可能な結合を有する任意に置換された多原子構造を含有する分岐部位であり； L⁰は、結合であるか、あるいは零世代連結基、例えば任意に窒素原子、酸素原子または硫黄原子により中断され、かつ、任意にオキソまたはC_1-4アルキル基により置換されたC_1-10アルキレン鎖であり； R⁰は、付加反応、転位反応またはより好ましくは縮合反応を受けて、少なくとも一つの第一世代連結基L¹をB⁰L⁰に接合させることが可能な官能基、例えばアミン基、ヒドロキシル基またはカルボシキル基、あるいはその誘導体、例えばエステル、アミドカーバメートまたはダブルエステルであり；かつ n⁰は、少なくとも２、好ましくは３〜８、特に３〜６の値を有する整数であり；あるいは B⁰は、それ自身が付加反応、転位反応またはより好ましくは縮合反応を受けて、少なくとも一つの連結基L¹を直接それに接合させることが可能な官能基であり、かつ、n⁰はゼロかまたは１である。上記デンドリマー世代という用語についての考察より推測されるように、連結基L⁰およびL¹、およびより高次世代の連結基は、各々が二つの異なる連結分子より誘導することができる。したがって、L⁰は、二つの基L⁰ ₁およびL⁰ ₂、B⁰に対する最初の結合およびR⁰に対する二番目の結合を含んでいてもよい。このような基の間の結合は、エステル、アミド、ダブルエステル、ジスルフィドまたはカーバメート結合であることが好都合であり、この場合、基L⁰全体は酸素原子、燐原子、珪素原子、硼素原子、硫黄原子または窒素原子により中断され、かつ、オキソ基により任意に置換されたアルキレン鎖からなる。類似という用語を用いるように、Ｘ番目世代、G_xデンドリマーバックボーン分子は、一般式VIを有している。（式中、R^xはキレート化剤部分に接合することが可能な官能基、例えばアミン基またはエステル基である。実例としては、PAMAMスターバーストデンドリマーのためには、n⁰は３であり、n¹、n²、n³などの各々は２であり、かつ、R^xはアミン基である。）連結基L⁰ ₁、L⁰ ₂など、およびその副成分L¹ ₁、L¹ ₂などは、従来のデンドリマー、例えばPAMMスターバーストデンドリマーで用いられる連結基のいずれであってもよい。このようなデンドリマー状化合物において、外部構造（例えばデンドリマーの分岐）は、この化合物を低分子量片にまでフラグメント化するまで、このデンドリマー化合物にとってその望まれる機能、例えば血液プール造映のための診断用造映剤としての機能を果たすために十分長い間、生分解可能な部分を保護することができる。この材料の幾らかのパーセントは、そのまま腎臓を通過してもよい。また、幾らかは、血液または腎臓中で分解し、腎臓ろ過系を通過する低分子量材料を生成してもよい。しかしながら、RESはデンドリマー化合物の幾らかのパーセントを肝臓、脾臓および他のRES器官へ沈澱させると考えられている。この過程は、本発明のデンドリマー材料の細胞間保持につながるものと考えられており、低分子量フラグメントが素早く形成され、能動または受動輸送機構により細胞外に排出することができる。低分子量フラグメントは、細胞外に一度出ると、幾つかの経路により体外に排出することができる。例えば、フラグメントは、排泄物へと処理するために、胆汁に分泌される。また、フラグメントは肝臓から血流へと再吸収してもよい。このとき、それは低分子量フラグメントになっているので、この化合物は腎臓を通って尿へろ過することができる。デンドリマーの構築は、重合体バックボーンの大きさおよび分子量を制御可能にし、かつ、従来技術タイプ（例えば、TorchlinおよびManabeらのもの、上記）の線状バックボーン構築にしばしば見られる望ましくない非特異的な架橋結合効果を回避可能にするという利点を与える。無機ベースコアの一つの利点は、生物分解可能な設計の達成を可能とする事実に加えて、nmr（特に³¹P、²⁹Si、¹¹B）を含む独特の分光学的技術により単純化された特徴づけを可能にすることである。デンドリマーの構造および対称性のあるコアからの成長は、nmrスペクトルが対称の変化により影響を受けるため、容易に確認することができる。ホスフェートコアは、コア自身の分解生成物が高い生物許容性を有するという更なる利点を有する。さらに、PAMAMデンドリマーのアンモニアコアより多くの分岐部位を有するコア構造を用いることにより、より少ない合成工程で、所望の数の活性部分の結合部位を有するデンドリマーのバックボーンを生成することが可能になる。さらに、コアは幾何学的に、Tamalia（上記）により記載された従来のスターバーストデンドリマーのアンモニウムコアと比較して、所定の世代に対して、より大きなまたはより低密集のデンドリマーに導くように設計することができる。これは、例えば以下で述べるように環状およびOPE₃ベースコア構造（Ｅは酸素または窒素である）を採用することで達成することができる。したがって、本発明の新規のコア部分をベースにしたデンドリマー化合物は、低分子量で血液保持（これは、主に大きさにより決定される）を示し、したがって材料の削減が可能である。また、より低密集な構造は、水に対するよりよい接近（これは、低粘度、増強された溶解性、生物分解および、常磁性のキレート剤用に対しては、金属キレート剤部位でのよりよい緩和性につながる）および内因的な異化作用酵素に対するよりよい接近（これは、生物分解を促進する）に関して利点を有する。さらに、それらのポリキレート化剤の性質のため、本発明の化合物の適当な造映投与量は、低いモル浸透圧濃度で達成される。望まれるならば、例えば水または酵素の侵入の結果として例えば分解速度を制御するために、より開放された構造を、結合部位または分岐部位で基を変えるか、または置換することにより作製することができる。これは、例えばペプチドまたは他のスペーサー部分を連結基中に装入してこのような基を延長することによるか、またはR⁰、R¹などの基の分岐部位の１以上を保護して一世代以上の分岐部位にてデンドリマー分岐の度合いを制限することにより行なうことができる。本発明のマグニファイアーにおける生物分解可能なコアは、式VII Y[XY]_q (VII) （式中、各Ｙは硼素原子、燐原子、硅素原子または窒素原子であり、原子価が指令するかまたは許容する場合には基Ｒまたは[X′Y′]_qを担持しており、各Ｘは炭素、酸素、窒素、硫黄または硅素の基であり、原子価が許容するかまたは指令する場合には基Ｒまたは[Y′X′]_qを担持しており、ただし、Ｘが炭素であるならば、これが結合するＹ基は窒素、硼素または硅素であり、Ｘが硅素であるならば、これが結合するＹ基は硅素であり、Y[XY]_qが(CN)₃環でない限り、少なくとも二つのX-Y結合（ここでＸは炭素でない）が存在しており、あるいはY[XY]_qはP[E]₃、OP[E]₃またはSP[E]₃であり、ここでＥは酸素または窒素であり、あるいは二つの非隣接Ｙ基は一緒になって単一のＹ基を表してもよく、これにより、介在するＸ基およびＹ基と一緒になって４〜10員環、好ましくは６員環を表していてもよく；ｑは、例えば原子価が許容するかまたは指令するように、３までの値を有する整数であり； X′およびY′はそれぞれＸおよびＹについて定義したとおりであるが、側鎖[Y ′X′]_qまたは[X′Y′]_qを担持することができず；各Ｒは同一でも異なっていてもよく、結合、水素原子またはオキソ基を表わす）の部分であることが都合よい。したがって、結合した連結基および分岐基に関しては、これら生物分解可能なコアが式VIIIの分子に対応する。 Y″[X″Y″]_q (VIII) 式中、ｑは上記で定義した通りであり； Y″およびX″は、上記で定義したＹおよびＸであるが、ただし結合である各基Ｒは、基X″またはY″を、基R⁰、基R⁰、-z-alk(R⁰)_sまたは基R^Tに結合させており；各R⁰は、独立に、デンドリマー成長リンカー部分に結合するように反応可能な基を表し；各ｚは、独立に、結合、酸素原子または硫黄原子あるいは基NR^Tであり；各alkは、独立に、アリーレン基か、あるいはアリーレン基により任意に中断または封止され、かつ、オキソ基またはC_1-4アルキル基により任意に置換されるかまたは窒素原子にてR^T基により任意に置換され、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子により任意に中断されたC_1-10アルキレン基であり；ｓは、正の整数、例えば１〜６、好ましくは１、２または３であり；かつ各R^Tは、独立に、封止基、例えばインドリル基かまたはC_1-6アルキル基である。好適なalk基の例としては、ペプチド結合およびペプチド鎖など、あるいはこれらが鎖中に挿入されたアルキレン基により中断されたアルキレン基が挙げられる。式Ｖの化合物が２〜20、特に３〜12のデンドリマー成長リンカー部分の結合のための部位を有することが、特に好ましい。また、それらは全部で１〜10、特に６のＸ基およびＹ基を含有することも好ましい。特に好ましいXYバックボーンの例としては、(SiC)₃環、(Si)₄環、(SiO)₃環、( Si)₅環、(Si)₆環、(Si)₇環、(PO)₃環、(NC)₃、環、(PN)₃環および(BN)₃環、および非環状のO=PN₃、O=pO₃、S=PN₃およびSPO₃構造が挙げられる。本発明に係るコア構造の適例としては、燐ベースコア、および特に、ホスファイト部分、ホスフェートエステル部分、ホスフェートアミド部分およびホスファゼン部分をベースとするコアが挙げられ、これらは基R⁰で置換されてデンドリマーの成長またはキレート化剤部分の結合を可能とする。したがって、好適なコア構造としては、式（a）および（b）のホスフェートエステルおよびホスファイト、式（c）のホスファゼンおよび式（d）のホスフェートアミドが挙げられる。式中、ＪはＯまたはＳであり、かつ、基R¹およびR²の少なくとも一つは例えば一級アミンまたはメタクリレートと反応してデンドリマーの成長を継続させることが可能な基である。したがって、例えばR¹は、水素原子、R^Tまたは-alk-(R⁰)_s （（a）、（b）および（c）中の少なくとも二つのR¹がR^T以外である）であってもよく、かつ、各R²は、基R⁰、基R¹、基OR¹、基Hal、基-N=PHal₃または基-NR¹R^T（ここでHal はハロゲン原子、例えば塩素原子である）であってもよく、少なくとも二つのR² 基がR^T以外であり；ｓおよびalkは上記で定義した通りであり；およびＲは上記で定義した反応性基、例えば第一世代リンカー分子、例えばアミン、アルデヒド、ハロゲン、アルカンスルホニロキシ基、アリールスルホニロキシ基または任意にエステル化されたカルボシキル基、例えばCOOR¹（式中R¹はC_1-6アルキル基である）のための結合部位を与える基である。 R²基において、どのアリール部分も好ましくはC₆アリール、特に1,4-フェニレンであり、かつ、どのアルキレン基も好ましくは線状C_1-6アルキレンである。上記式(a)、(b)、(c)および（d）において、全てのR¹基およびR²基は上述したように選択され、コア周辺で対称的置換を導くデンドリマー成長を可能にする。あるいは、選択されたデンドリマー中で異なるタイプの分岐コアを得るために、R¹およびR²は分岐成長を停止させるために選択された封止基、例えばイミダゾリル基であってもよい。イミダゾリル封止基の用途は、このような基の加水分解に対する感受性のために特に興味深い（例えばAllcock et al．のInorg Chem 21: 515（1982）参照）。したがって、このような基は、デンドリマー状ポリキレート化剤の加水分解的な分解のより大きな制御の機会を提供する。従って、模範的な燐ベースコアは、式（c′）の構造を包含することができる。あるいはR⁴およびR⁵は独立してハロゲン(Hal)および-N=PHal₃から選択され、 R⁶はCOOCH₃、COOC₂H₅またはCH₂NH₂であり、R⁷はＨまたは-alk(R⁰)₃、例えば式（c″）の構造である：（例えばNgo et al.，JACS 113: 5075（1991）を参照）。このような分子の利点は、加水分解速度、従って生分解を制御できることである。ホスファゼン（phosphazenes）は、これらが多価であること；ホスファゼンがコア燐原子から生じる少なくとも６個の（一つのアミンホスファゼンから12個ほどにも多くの）分岐を有する能力により、結果として、より少ない合成段階でより多数の末端基を獲得することにおいて、特に有利である。分岐が万能であることはまた、結果として、このような重合体を通る水の透過性をより良好に制御可能にする。このことは、金属中心における緩和および加水分解速度の制御を向上させることができる。さらに、ホスファゼンは、アンモニアおよび燐酸塩などの良性の生成物に容易に加水分解され、このことは安全上の観点より重要である（ここで述べたAllcoc kを参照）。ホスファイト、ホスフェートエステル、ホスフェートアミドおよびホスファゼン出発材料は、よく知られ、多くは市販されており、また、よく開発された合成方法が存在し、分岐、すなわちモノマー単位の結合のための柔軟性を与えている。例えばAllcock et al，Inorg．Chem．21:515（1982）および ″Inorganic Polymers″Practice Hall，1972、 ″Biodegradable Polymers″(1992)，J.H.L．Crammer，E.H．Schacht，E.H.G.Me nse，Biomaterials，13，601、 ″Phosphorous-Nitrogen compounds″，H.R．Allcock，1972，Academic Press、 Allcock，et．al.，IC．1982，21，515を参照。ホスファイト、ホスフェートエステルなど、およびそれらの合成は、例えば下記の文献に記載されている：″Phospharus; An outline of its Chemistry″4th Edition，D.E.C．Cororidge，Elsevier，1990; Sokolowskii，J．Gen．Chem．US SR（Eng．Transl）30: 3529(1960); Dudek，Pr．Nauk，Inst．Technol．Nieorg ．Nawozow Miner．Politech．Wroclaw 30: 3-9(1986); Steinbach et al，z．An org．Allg．Chem．523: 180-186(1985); Foss et al.，Zh．Obshch．Khim．48: 1713(1978); US-A-3685974; およびUS-A-3788986。ホスファゼン合成は、″phosphazenes as Carrier Molecules for Bioactive Side Groups″ACS Monograph #232（1983）H.R．Allcock; Cyclic phosphazene with six Substituitios，JACS，91: 3102，(1969); および(1970)，58に記載されている。″Phosphorous-Nitrogen compounds″，H.R．Allcock，1972，Academ ic Pressも参照。充分に特徴的づけられたコア合成経路は、生成するポリキレートの大きさ、従って血管内保持時間の制御を可能にする。ホスファイトおよびホスフェートエステルコアのための好適な合成戦略としては、以下が挙げられる。 Aldrichから入手可能な化合物（25）およびPHal₃は、上述したスキーム中の(1 )と同様にして使用することができる。ピロ燐酸（(HO)₂PO.O.PO(OH)₂）も同様に使用でき、市販されている。上記反応スキーム中で、Halはハロゲン、特に塩素を表し、R²⁰はアルキル基または他の適当なカルボシキル保護基であり、R²¹は水素原子またはアミノ酸α-側鎖、例えば場合によりアミノ化されたC_1-4アルキル基であり、R²²はC_1-6アルキル基であり、また、出発材料のホスファイト類似体を用いて式(b)の化合物を生成しても良い。上記スキーム中で、アミノ酸またはその誘導体を用いた縮合が行われる場合、これを繰り返して、ジ-またはオリゴ-ペプチド結合を形成することができ、従ってこれらの結合は加水分解または酵素切断に対して適合された感受性を有することができる（例えばCrommen et al，Biomaterials 13: 601（1992）およびKopac ek et al.，Ann NY Acad Sci 446:93（1985）参照）。さらに、アミノ酸、例えば１以上のアミノ官能基を有するリジンなどを使用することにより、リンカー部分で分岐させるための機会が利用可能になる。他のOP(E)，コア（Ｅは窒素）のための出発材料しては、例えばGoehring et a l．Chem Ber．89:1771-1774（1956）の方法により製造できるオルトホスフォリルトリアミドOP(NH₂)₃が挙げられる。ホスファゼンコアは、Allcock et al．″Phosphazenes as carrier molecules for bioactive side groups″ACS monograph No.233(1983)、JACS 91: 3102(19 69)および（1970）58、およびInorg．Chem．21:515（1982）に記載されたように調製でき；従って、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンおよびエチルグリシネートから下記の化合物を調製することができる。燐ベースコアのもう一つの利点は、上述したように、特徴づけが容易なことである。スピン活性燐（³¹P）の感受性および天然存在比（100%）は、これを特徴づけのための理想的な核にする。各Ｐ原子からの分岐が幾何学的に対称であると、分岐段階の合成の成功を直接に評価できるであろう。また、独特な¹¹Pシグナルをインビボで使用することの利点もある。生物分布および代謝の程度を測定することができる。さらに、よく知られた伸縮周波数、P=N（1150-1400cm^-1）、P-O-Alkyl（約104 0cm^-1）およびP-O-Aryl（約1220cm^-1）は、IR分光法による分子の解析および特性決定において有用であろう。これは、分光学的手掛かりをほとんど持たないTo malia（上記）のポリアミンデンドリマーに対して重要な利点である。珪素ベースコアは本発明に係る有利なコア部分のもう一つの群を形成する。このようなコア構造は有利にはシランまたはシロキサンに基づくことができる。ポリシロキサンスターバースト（starburst）重合体は、Morikawa et al.,Mac romolecules，24: 3469（1991）および25: 3247（1992）に記載されている。記載された重合体は、本発明に係る用途には好適ではないが、シロキサンモノマー単位は本発明に係るコアの基礎を形成することができ、このコアには、例えばポリアミン連結基（L¹、L²など）が結合して、例えばポリアミンデンドリマーを形成する。従って、模範的な珪素ベースコアとしては、下記式の環状および非環状のシランおよびシロキサンが挙げられる： R⁷ ₃Si［(O)_tSi R⁷ ₂］_uR⁷ (e) 式中、ｔは０または１であり、ｕはゼロまたは正の整数、好ましくは１〜８であり；R⁷は、基R^Tまたは基R⁰またはz-alk(-R⁰)_sを表してもよく、少なくとも二つのR⁷はR⁰またはz-alk(-R⁰)_sであり、ｚは結合、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基であり、alk(R⁰)_sは上記で定義したとおりであり、あるいは異なる珪素原子に結合した二つの基R⁷は一緒になって５〜８員、好ましくは６または７員の環を表すか、あるいは一つの基R⁷は式Ａ［(-O-)_t SiR^7' ₂］_uR^7' (A) （式中、ｔおよびｕは上記で定義したとおりであり、R^7'R⁷に関して定義したとおりであるが、式Ａの基を表さない）の基である。上記式（e）には、少なくとも二つのSi-OまたはSi-N結合が存在しなければならない。従って、式(e)の珪素ベースコアの例としては、下記式のものが挙げられる： Si R⁷ ₄″ (f) Si R⁷ ₃″-Si R⁷ ₃″ (g) ［Si R⁷ ₂″］_v (h) ［Si R⁷ ₂″O］₃ (i) R⁷ ₃″Si-O-Si R⁷3″ (j) 式中、R⁷″は上記で定義した基z-alk(R⁰)_sであり、ｖは５、６または７である。このようなコア種は、シリコンクロリド出発材料を用いて容易に製造でき、実際にこのような幾つかの環状コア、前駆体および類似体は既に公知である（West et al．Pure Appl．Chem．54: 1041（1982）およびZhon et al J．Polymer Sic ．Chem．Edit 29: 1097（1991）、およびPolymer Preprints，205th ACS Meetin g，Denver Colorado 28.3.93 to 1.4.93，822-823頁参照）。このようなコアからのデンドリマーの成長は、他のコア種について上記で説明した用にして行うことができる。シリコンクロリド出発材料を用いて、例えば下記のスキームに従ってコア構造を製造できる：（式中、R⁰′は保護されたR⁰基、例えばBOC保護アミンである）。エステル末端- alk(R⁰)_s基は、所望によりシリコンクロリドをアミノ酸エステル、例えばNH₂CH₂ COOEt．HClと反応させることにより製造できる。このようなコアの利点は、分岐度を容易に制御できることである。また、硅素が多原子価を介した置換を受けて不安定な５または６配位中間体を生成する能力は、加水分解の制御が可能な、すなわち予期できるフラグメントを生成するデンドリマーの製造を可能にする。硅素ベースコアはさらに、²⁹SI-nmrの使用により（例えばDEPTおよびINEPTのような分極トランスファーパルスシーケンスを用いて）、またIRおよびUV-VIS分光法の使用により容易に特性決定できるという利点を有する。硼素ベースコアは、本発明に係る用途に好適なコアのもう一つの群を形成する。このようなコアは、例えば式(k) （式中、R⁷′は上記で定義したとおりであり、X²は-O-、=N-または-NR⁷′-である）の環状化合物、特に式(l)および(m) （式中、R⁷″は上記で定義したとおりである）の化合物に基づくことができる。これらもまた、上記の技術に類似した標準的な硼素化学技術により、例えばR⁷ ′″B(OH)₂（式中、R⁷′″は場合により保護されたR′基である）の縮合、またはBCl₃とアンモニアとの縮合及びこれに次ぐ環の置換によって製造できる。従って、硼素ベースコアの合成経路の例としては、次のものが挙げられる：（上記の式中、R″は交換可能な基（適切なように親電子的または親核的に交換可能）であり、R⁷′″は場合により保護されたR⁷′である）。この場合もまた、 R⁰基をモディファイして、末端アミンを好ましい末端エステルで交換することができ、このようなコア上でのデンドリマー製造は、本明細書で述べた他のコアならびに従来のデンドリマーコア上での製造と同様にして行われる。硼素ベースコアは、これらが良性の代謝産物、例えばNH₄ ⁺およびR-B(OH)₂に容易に分解可能であり、合成および加水分解感受性を制御するためによく定義されかつ特徴付けられた戦略を使用でき、そしてnmr特性決定を使用できるという利点を有する。もう一つの重要な利点は、硼素の存在がデンドリマーを中性子捕獲療法に有用とすることである。使用可能な他のコアとしては、式ｎ：（式中、Ｒ、alkおよびｓは上記で定義したとおりであり、ａおよびｂはそれぞれ０または１であり、ａとｂとの合計は１である）のトリアジンが挙げられる。これらのトリアジンは、例えば文献により公知の、あるいは場合によってはAl drichから入手可能なトリアルキルトリアジンまたはトリアルコキシトリアジン、例えば次のものから、例えばBOCモノ保護エチレンジアミンとの（F）または（G）の反応に続く脱保護により、あるいはSO₂Clまたは他のハロゲン化剤との（H）の反応に続くハロゲン化物とエチレンジアミンとの反応などにより製造できる。後続のＲのモディフィケーション（修飾）およびデンドリマーの成長は再び上記のようにして行われる。しかしながら、全ての場合に、生物分解可能な、例えば加水分解感受性のコアの製造および修飾に使用される反応条件は、勿論、非水性溶剤、例えばメタノール、トルエン、アセトニトリル、エチレンジアミン、メチルメタクリレートなどである。デンドリマーを成長させるための例えばエチレンジアミンまたはメチルメタクリレートとのカップリングは、重合を避けるために低温で行うべきであり；一般的にエチレンジアミン段階は-5〜+10℃で行われるが、メチルメタクリレート段階は20〜40℃で行われる。前記の議論は生物分解可能なコアに関するが、このような部分もまた、本発明の他の態様において、デンドリマー状構造に一つ以上の非コア分岐部位を形成することができる。同様に、環状コアは、直接に結合したキレート化剤部分または他の活性、あるいはモディファイアー部分を有し、本発明のゼロ世代デンドリマー状化合物を形成することができる。さらに、上記の議論は、活性部分が結合しうる生物分解可能なデンドリマー状フレームワークに集中したが、非生物分解可能なデンドリマー状フレームワーク、例えばTomalia（上記）のPAMM分子を上記のようにして用いて、生物分解可能な結合を介して結合した一官能性または多官能性活性部分を担持させることができる。従って、バックボーンＤと、活性（例えばキレート化剤）部分Ａまたはモディファイアー部分Ｍとの結合は、前記のように生物分解可能な結合を介している。しかしながら、キレート化剤の場合、これらは好ましくはアミド結合を介して結合され、このアミド窒素は、バックボーン分子またはより通常はそれに結合したリンカー部分、およびキレート化剤上のカルボキシルまたはカルボキシル誘導体官能性から誘導されたアミドカルボニル基に由来する。従って、一つの態様において、バックボーン(D)：キレート化剤（Ch）の結合は、下記式 D-L₃-Ch （式中、Ｌ₃は場合により生物切断可能なリンカー部分である）で、また別の態様においては下記式 D-L₄-(Ch)_s （式中、L₄は場合により生物切断可能なリンカー部分であり、ｓは２以上の整数である）で表わすことができる。後者の場合、L₄はこれが切断してモノまたはポリキレート化剤の何れかを放出するように選択できる。 L₃およびL₄としては、好ましくは１以上のアミノ酸があげられ、デンドリマーとキレート化剤との間に加水分解可能なスペーサー、例えばプロテアーゼ仲介切断を受けるものを提供する。従って、アミン末端デンドリマーは、キレート化剤部分AA-NH-CH₂CH₂NHCOCH₂DO3A(Gd)（式中、DO3A(Gd)は環窒素が結合したガドリニウムキレート化DO3A残基であり、AAはオリゴアミノ酸スペーサーである）に連結することができる。本発明のマグニファイアーは、複数の活性部分をデンドリマー状バックボーン分子、一般に活性基を有する水溶性重合体上に接合させることにより製造できる。バックボーンデンドリマー重合体は、好都合には少なくとも３個、好ましくは 400個まで、特に384個まで、とりわけ192個まで、例えば48個までの反応性基を有する。反応性基はアミン、好ましくは第一級アミン、カルボキシレート、エステル、アルコールまたはチオレート等であってよい。好ましくはデンドリマー状バックボーン重合体分子は単分散性であり、所望により、場合により分岐していてもよい同一の各リンカー基を有して放射状に対称である。キレート化剤の一つの好ましい群は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された環ヘテロ原子を挿入している９〜18員の巨大環を有し、かつ、少なくとも１個の環結合側鎖（これは場合により、キレート錯体の生物分布を変化させるさらなる１個以上の金属配位基を有していてもよく、これら側鎖の一つは巨大環をデンドリマーに連結するのに役立つ）を有する巨大環状剤を包含する。従って、巨大環状キレート化剤の一つの好ましい群は、式IX （式中、X³はＯ、ＳまたはNR¹²であり、ｘは３〜８の値を有する整数、好ましくは３または４であり、ｗは２〜４の値を有する整数、好ましくは２または３であり、 R¹²は水素または上記で述べた側鎖、好ましくは任意に金属配位基で置換されていてもよいC_1-18アルキル基、キレート化部分、親水性基または親脂質性基であり、このような基への連結は場合によりエステル、アミド、アミン、アルコールまたはエーテル官能基を介していてよい）で表わすことができる。好ましい巨大環状骨格分子としては、下記のポリアザシクロアルカンが挙げられる：親水性基または親脂質性基あるいはデンドリマーに連結する側鎖は、好都合には巨大環の炭素に結合しているが非水素R¹²側鎖は、好ましくは環窒素において結合している。 R¹²側鎖、特に環窒素に結合した側鎖によって担持されうる配位基の例としては、COOH、CONR²² ₂（式中、R²²は水素、あるいは場合により置換されていてもよいアルキル、エステル、アミンまたはアルコール、例えば場合によりアミン、ヒドロキシルまたはC_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル、例えば２-アミノ-エチル基である）、CONHOH、SO₃H、PO₃H、ヒドロキシ-フェニル、ヒドロキシ-ピリジル、ケトおよびヒドロキシル基が挙げられる。この場合、配位基は、好ましくはR¹²の1-位または2-位、特に1-位において結合している。しかしながら、R¹²は好ましくは1-位においてヒドロキシル基で置換されていない。好ましくは巨大環状骨格は２〜４個、特に少なくとも３個のこのような配位基を担持している。従って、キレート化部分は一例として1,4,7,10 -テトラアザ-1,4,7-トリスカルボキシメチル-10-(1,4-ジアザ-5-オキソ-ヘキシル)シクロドデカンを挙げることができる。好ましい親水性基R¹²としては、ヒドロキシル化および／またはアルコキシル化されたアルキル基、例えば2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-ブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシ-1-メチル-プロピル、2- メトキシエチル、2-エトキシエチル、2(2-ヒドロキシ-エトキシ)エチルおよび2(2(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル、特に2-ヒドロキシエチル、 2-ヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチルおよびトリヒドロキシ-sec ．ブチルが挙げられる。親脂質性R¹²の例としては、中鎖〜長鎖の線状または分岐状炭化水素（例えばC_10-20 ）および芳香族基、例えばアラルキル、アルカリールまたはアリール基が挙げられる。従って好適な巨大環状キレート化剤の例としては、DOTA、DO3A、DOXA、HP-DO3 A、TCDA、およびシクレンおよびその類似体、ならびに標的分子または重合体状バックボーンに連結されてポリキレート化剤を生成する、これらのキレート化剤が挙げられる。線状または分岐状ポリアザアルカン骨格ユニットを含むキレート化剤もまた使用できる。これらのものには、式Ｘの化合物：（式中、X³、R¹²およびｓは上記で定義したとおりであり、[(CR¹² ₂)_qX]_y部分の少なくとも１個の末端X³は窒素であり、ｙは０〜４の値を有する整数、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、ただし、R¹²基は一緒になって、リンカー骨格上で縮合した飽和または不飽和の環を形成してもよく、これらの環はそれ自体、金属配位基で置換されていてもよく、NR¹² ₂はN=R¹⁴（式R¹⁴は場合によりR¹²に関して置換されていてもよいC_1-8アルキル基である）を表してもよく、N(CR¹² ₂)₂Ｎ結合は場合により飽和または不飽和のC₆炭素環式環で中断されていてもよく、非末端X³上の１個の窒素結合R¹²基は分岐鎖［(CR¹⁵ ₂)_qX³]_mR¹⁵ ₂を表してもよく、ここでX³、ｓおよびｙは前記定義のとおりであり、R¹⁵はR¹²について定義のとおりであるが、このような分岐鎖を表すことができない）が包含される。従って、式XI (R¹²)₃N (XI) （式中、R¹²は上記で定義したとおりであるが、ただし、少なくとも２個のR¹²基は金属配位基、例えばCH₂COOHを担持しており、その一つはデンドリマーに連結している）で表されるイミノ酸キレート化剤も使用できる。このようなキレート化剤のための好ましいポリアザアルカンバックボーン骨格ユニットの例は下記のものである。従って、好適な線状および分岐状のキレート化剤の例としては、EDTA、DTPA、 TTHA、EGTA、EHPG、DPDP、pycac、pybac、DTPA-BMA、salen、ペプチド（例えばH -gly-tyr-OH、H-pro-gly-OH、H-gly-ser-OH、H-gly-asp-OHおよび′H-gly-glu-O H、HENSAL、H₂SHED、HSALIMH、DFO、PnAO、NTA、HIDPA、LICAM、DEPA、およびこれらの類似体が挙げられる。デンドリマー状バックボーンに結合するのに好適なキレート化剤のさらなる例は、MRIコントラスト剤の分野の指導的会社、すなわちNycomed Imaging AS、Nyc omed Salter Inc,、Schering AG、Bracco、Cuerbet、MallinckrodtおよびSquibb により提案されたこれらコントラスト剤に関する特許文献、例えばUS-A-4647447 、EP-A-235261、WO-A-89/00557、WO-A-90/08138、WO-A- 90/08134、WO-A-91/10669、WO-A-91/15466、WO-A-91/15467、WO-A-92/11232、EP -A-290047、WO-A-90/12050、WO-A-91/05762、WO-A-91/10645、WO-A-92/08707、E P-A-232751、EP-A-292689、WO-A-88/07521、WO-A-88/08422、EP-A-305320、EP-A -331616など、およびこれらで引用された刊行物に記載されている。しかしながら、有利にはキレート化剤はポリアミノカルボン酸(PACA)、好ましくは巨大環状PACAであり、特に好ましくはデンドリマー状バックボーンは巨大環状キレート化剤の環構造に、ドナー環ヘテロ原子、特に窒素において結合している。しかしながら、その代わりとして、デンドリマー状バックボーンは、巨大環状キレート化剤部分に、巨大環状キレート化剤に結合したリンカー基を介しはC_1-4アルキレン鎖であり、x″′はNCS、NH₂、N₂ ⁺、NCO、-alk′-COOH、NHCOCH₂ ClまたはNHCOCH₂Brである）、あるいは例えばMeares et alにより提案されたように環炭素において結合していてもよい（Acc Chem Res 17: 202(1984)およびUS -A-4678667参照）。従って、例として、DO3Aのような巨大合することができる。代わりの好ましいものでは、キレート化剤へのオリゴアミノ酸リンカーまたは加水分解可能な結合（例えばWO92/04392のジエステル結合）を生成するのに役立つリンカーを使用できる。同様の従来の化学を用いて，他のモディファイアーおよび活性部分、例えばPE G分子、またはヨードアリール基をデンドリマー状バックボーンにカップリングさせることができる。本発明のマグニファイアーおよび二機能（官能）性ポリキレート化剤は、それらの未金属化状態または金属化状態で、インビボで利用可能な金属イオンを吸収するため、例えば金属解毒において使用できる。あるいは、マグニファイアーおよび二機能性ポリキレート化剤は、それらの金属化された形態で使用して、診断または治療への用途のためにキレート化金属イオンを送出させることができる。金属イオンは、マグニファイアーによるキレート化のために、それらの診断上または治療上の役割を果たすそれらの能力に関して選択される。これらの役割には、MRI、ガンマシンチグラフィーまたはCTスキャンニング、またはＸ線におけるイメージの増強、あるいは望ましくない細胞、例えば腫瘍細胞を殺すための細胞毒性剤の送出が含まれるが、これらに限定されない。キレート化により挿入できる金属は、ランタニドおよび他の金属イオン（同位体およびその放射性同位体を含む）を包含し、その例としては、Mg、Ca、Sc、Ti 、Ｂ、Ｖ、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Ｙ、Zr、Tc、Ru、In、Hf、Ｗ、Re、Os、PbおよびBiが挙げられる。前記の幾つかの特に好ましい放射性同位体としては、¹⁵³Sm、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸⁹Sr、⁸⁸Y、⁹⁰Y、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰ ³ Ru、¹¹¹In、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Biおよび²¹⁴Biが挙げられる。本発明のポリキレート化剤でキレート化するための金属の選択は、望まれる治療または診断の用途によって決められる。核医学におけるように放射性核種に関する用途のために、本発明は、放射性核種を巨大環状キレート化剤により強固に結合させるという利点を提供する。これは、金属の背景レベルが低いために、より特異的なイメージを可能にする。本発明の二機能性デンドリマー状化合物は、部位指向性分子へのマグニファイアーのカップリングを伴う。部位指向性分子は、哺乳類体内の選ばれた標的の器官、組織、細胞、細胞群または他の位置にインビボで自然に濃縮する全ての分子であってよい。これらの分子は、アミノ酸、オリゴペプチド（例えばヘキサペプチド）、分子認識ユニット (MRU′s)、単鎖抗体(SCA′s)、タンパク質、Fabフラグメントおよび抗体を包含することができる。部位指向性分子の例としては、多糖類（例えばヒアルロン酸、キトサン、アガロース、セルロース、デンプン、デキストラン、アルギネート、グルカン、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、イヌリンおよびコラーゲン）、胆汁酸、脂質およびその誘導体（例えばFA、燐脂質、糖脂質およびコレステロール）、タンパク質（例えば小麦胚芽アグルチン、相補成分、相補成分フラグメント、サイトキン、エイコサノイド、フィブロネクチン、フェリチン、トランスフェリン、ヘモグロビン、EGF(表皮成長因子)、マンノース-6-燐酸、リガンド、レクチン、アシアロフェチュイン、ポリクローナルIrG、血塊タンパク質（例えばヒルジン）、リポタンパク質およびグリコタンパク質）、ホルモン、成長因子、核酸、デオキシリボ核酸、抗原、ハプテンおよび凝塊因子（例えばPF4））が挙げられる。部位指向性タンパク質としては、重合したフィブリンフラグメント（例えば E₁）、血清アミロイド前駆体（SAP）タンパク質、低密度リポタンパク質(LDL)前駆体、血清アルブミン、無傷の血液細胞の表面タンパク質、受容体結合性タンパク質、例えばエストロジェン、肝臓特異的タンパク質／重合体、例えばガラクトシル-ネオグリコアルブミン(NGA)（Vera et al.，Radiology 151: 191（1984）参照）、様々な数のガラクトサミンが結合したN-(2-ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（HMPA）共重合体（Duncan et al.，Biochim.Biophys．Acta 880: 62(1986)参照）、およびアリル（allyl）および6-アミノヘキシルグリコシド（W ong et al.，Carbo．Res．170: 27(1987)参照）、およびフィブリノーゲンが挙げられる。部位指向性タンパク質は抗体またはそのフラグメント、あるいは小さな部位特異的ペプチドであってもよい。抗体の選択、特に抗体の抗原特異性の選択は、接合物の望まれる用途に依存する。モノクローナル抗体は、ポリクローナルよりも好ましい。ヒト血清アルブミン（HSA）は血管系の研究のための好ましいタンパク質である。HSAはSigma Chemical Co．を含む多くの供給源から商業的に入手できる。望まれる抗原と反応する抗体の製造はよく知られている。抗体調製物は多くの供給源から商業的に入手できる。フィブリンフラグメントE₁はOlexa et al.，J.Biol ．Chem. 254: 4925（1979）に記載されたようにして製造できる。LDL前駆体およびSAPタンパク質の製造はBeer et al.，J．Immunol．Methods 50: 17(1982)に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。バックボーン重合体を抗体および他のタンパク質に結合する方法は技術水準内にある。このような方法はPierce 1989 Handbook and General Catalogおよびそこで引用された文献、Blatter et al.，Biochem.，24: 1517（1985）およびJue et al.，Biochem.，17: 5399（1978）に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。二機能性デンドリマー状化合物において、好ましくは一つまたは二つのバックボーン分子が部位指向性分子に結合されている。部位指向性分子に結合したマグニファイアーの数を制限することにより、二機能性デンドリマー状化合物の薬理的挙動は、高い標的特異性および低い非特異的結合を示すことが予期される。二機能性デンドリマー状化合物は、多数の活性な（例えばキレート化剤）部分を含むことができる。これにより、部位特異的造影を、従来得られるレベル以上に増強することが可能である。これらのマグニファイアーおよび二機能性ポリキレート化剤は、磁気共鳴およびＸ線造影に極めて有用であるのみならず、他の形態の造影にも、核医学にも有用である。現在利用可能なイメージ増強剤の浸透圧は、患者の痛みを含む幾つかの望ましくない副作用の一因となる。溶液中で、分子当たりのイメージ増強用キレート化金属中心の数を著しく増大させることにより、本発明は、イメージ増強のレベルを同じに保持しながら、あるいはそのレベルを高めながら、浸透圧を有意に低減させることができる。一般的に、マグニファイアーは、任意の大きなモディファイアー部分、例えばＰＥＧまたは部位指向性巨大分子にバックボーン分子を接合させる前に、バックボーン分子に活性部分を接合させることにより合成される。ほとんどの場合、キレート化剤をバックボーン分子に結合させるために用いられる反応条件は、タンパク質を変性させるであろう。従って、その三次元構造および生物学的機能を保存するために、抗体または他の部位指向性タンパク質は、キレート化剤基がそのバックボーン分子上に担持される前には、一般的に接合されない。このことは勿論、タンパク質を変性させることなく行うことができない場合に行なわれる。モディファイアー（例えば部位指向性巨大分子）にマグニファイアーを接合させる前またはその後に、金属イオンを加えてポリキレート化剤の金属錯体を形成することができる。特に金属がタンパク質と偶然に結合するのを回避するために、マグニファイイアーポリキレート化剤をほとんどのタンパク質、特に抗体に接合させる前に、金属を加えることが好ましい。しかしながら、幾つかの金属イオン、例えば短い半減期を有するランタニドの場合、金属化は、接合の後で使用直前に行うことが好ましい。一般的に、公知の方法を用いてキレート化剤をバックボーン分子に結合させることができる。このような方法としては、例えばKrejcarek et al．の混合無水物法（Biochemical and Biophysical Research Communications 77:581(1977)参照）、Hnatowich et al．の環状無水物法（Science 220 :613（1983）および他の文献参照）、Meares et al．のバックボーン誘導体化法（Anal．Biochem．142 : 68(1984)参照）、および改善した環状無水物法を用いてDTPA残基をポリ-L-リジンバックボーン上に結合するための、Manabe et al．がBiochemicaet Biophys ica Acta 883: 460-467（1986）に記載した方法が挙げられる。好ましい巨大環状キレート化剤、例えばDOTAの場合、Krejcarek et al．およびHnatowich et al ．が記載した従来の混合無水物技術および環状無水物接合技術は有効でないが、ポリカルボキシル巨大環状キレート化剤を無水媒体中で、全てのカルボキシルプロトンを引き抜くのに充分な塩基度（即ち充分に高いpKa）のアミン塩基と反応させることにより混合無水物法を改善すると、アミン塩が生成し、これは、従来技術の二機能性ポリキレート化剤に伴う望ましくない架橋を引き起こすことなしに、バックボーンポリアミンに接合可能な活性化無水物を生成させるために、アルキルハロホルメートと反応させることができる。ほとんどの巨大環状キレート化剤にとって、テトラメチルグアニジンまたは類似した塩基度のアミン塩基が好ましい塩基である。例えばMeares et al．（上記）と類似した手段でバックボーン誘導体化巨大環状キレート化剤を使用することを伴う、より複雑な接合技術を用いてもよいが、全体的生産のコスト上昇および複雑さがこの方法をあまり望ましくないルートとしている。同様に、キレート化剤上の利用可能な反応性基に応じて、ハロアセチルハライド法、ホスゲン法またはチオホスゲン法により、キレート化剤をバックボーン分子に結合させることができる。ペンダントカルボキシレートを有する巨大環状物、例えばDOTA、TETA、TRITA （1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン四酢酸）およびNOTA（これらに限られない）に関して、カルボキシレートの一つは、バックボーン重合体の第一級アミン基と反応しうる本体を形成することができる。カルボキシレート基から反応性本体を形成する方法としては、例えばイソブチルクロロホルメート(IBCF)を用いる改善混合無水物反応、またはカルボジイミド（DCCまたは EDAC、Pierce Catalog(1988)、252および253頁参照）を用いる″活性化エステル ″の形成が挙げられる。両方の反応順序は、安定なアミド結合を介して複数のキレート化剤部分で置換されたバックボーン重合体を生じさせる。しかしながら、カルボキシレート含有巨大環状キレート化剤をバックボーン重合体に結合させる際に使用するためには、改善混合無水物法が好ましい。改善混合無水物反応は、好ましくは５℃未満の融点を有する無水溶剤中で、５ ℃以上の温度、またはその凝固点よりも約55℃以上高い温度に冷却して行われる。適切な溶剤へのキレート化剤の可溶化は、好都合には、アミン塩基を用いてキレート化剤のアミン塩をその場で製造することにより行われる。塩基の選択は関連するカルボキシレートのpKaによって決められる。ほとんどの巨大環状物にとって、テトラメチルグアニジン（TMG）が特に好ましい。一般的に塩基は、そのpKa値が、キレート化剤の最高pKa値よりも少なくとも0.5だけ、好ましくは0.8だけ、特に好ましくは少なくとも1.0だけ高い塩基から選択することが好都合である。少なくとも11、特に少なくとも11.3、殊に少なくとも12の pKaを有するアミン塩基が特に好ましく、TMGのほかに、ピペリジン、キヌクリジンおよびN-エチルピペリジン、および特にDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7)およびDBN（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5）が挙げられる。さらなる塩基はMartell and Smith，″Critical Stability Constants″Vol．5，f irst supplement，Plenum Press NY1982に列挙されている。さて、適切な量の清潔な（チルド）アルキルハロホルメートを攪拌しながら加え、冷却して、必要ならば例えば冷媒を加えて、溶剤の最初の温度を保持する。イソブチルクロロホルメートが特に好ましい。得られたキレート化剤の活性化無水物は、アミン含有デンドリマーと反応させて、マグニファイアーポリキレート化剤を形成することができる。マグニファイアーポリキレート化剤は、ほとんどの用途のために、この時点で金属化され、過剰の金属イオンおよび低分子量の金属錯体を除去するためにクロマトグラフィーまたは結晶化により精製される。標的特異性分子とともに用いるために、少なくとも一つの遊離アミンをなお含有しているマグニファイアーポリキレート化剤、またはその少なくとも部分的に金属化された形態は、例えば多くのよく知られたヘテロ二官能性カップリング剤の一つと反応させることにより、標的分子に接合させる。予め金属化することが適当でない状態、例えば短い半減期を有する放射性核種金属イオンを用いる場合、二機能性ポリキレート化剤は、金属不含のマグニファイアーを用いて上記のようにカップリングさせ、次いで金属化し（下記参照）、最後にクロマトグラフィーまたは濾過により迅速かつ簡単に精製することによって製造できる。キレート化剤はまた、配位していない第一級アミン基または金属配位に関係のない離れたカルボキシル基を介してバックボーン分子に結合させることができる。配位していない第一級アミン基を有する巨大環状キレート化剤としては、第一級アミン側鎖誘導体化DOTA巨大環状物、第一級アミン誘導体化DO3A、および第一級アミン誘導体化ヘキサアザおよびオクタアザ巨大環状物（HAMS、セパルクラート類およびザルコファジン類）、ならびに広範囲の種類の誘導体化クラウンエーテルクリプテート類が挙げられる。キレート化剤上（または実に他の任意の活性部分上）のカルボキシル基を連結のために使用することができ、ルーチンのカルボキシル活性化化学を、例えばバックボーン上またはバックボーンに接合されたリンカー上のアミン官能性に結合させるために使用することができる。これらのキレート化剤上の配位していない第一級アミン基は、よく知られた条件下でハロアセチルハライドと反応させて、ハロアセトアミドを形成できる。このハロアセトアミドは、バックボーン重合体の第一級アミンと反応させて、キレート化剤と重合体との間に安定なアミド結合を形成できる。De Riemer et al，J ．labelled Compd．Radiopharm．18:1517（1981）に記載されたハロアセチルハライド法を用いてアミン含有キレート化剤をバックボーン重合体に結合することができる。キレート化剤上のアミン基はまた、ホスゲンと反応させて反応性イソシアナート基を生成するか、あるいはチオホスゲンと反応させて反応性イソチオシアナート基を生成することができる。これらの基は、バックボーン重合体の第一級アミン基と反応させて、配位子とバックボーン重合体との間で、それぞれ安定な尿素結合またはより安定なチオ尿素結合を形成することができる。Gansow，Inorg．C himica Acta 91: 213（1984）およびMoi et al，J．Amer．Chem．Soc．110: 6266（1988）には、それぞれホスゲン法またはチオホスゲン法を用いたイソシアナート部分またはイソチオシアナート部分の形成を介して、アミン基を有するタンパク質にキレート化剤を結合させる方法が記載されている。Desreux，Inorg． Dhem．19: 1319(1980); Bryden et al，Anal．Chem 53: 1418(1981); Delgardo et al，Talanta29: 815(1982); Cacheris et al，Inorg．Chem．26: 958(1987); Moi et al.，Inorg．Chem 26: 3458（1987）およびMeares et al，Acc．Chem， Res．17: 202（1984）も参照される。キレート化剤をバックボーン重合体にカップリングさせるさらなる手段は、下記の反応スキームによって説明される：アミン末端デンドリマー状重合体の場合、NH2--重合体および CH₃OCO--重合体の物質は、それぞれ完全な世代または半世代（例えばG_2.0およびG_2.5）のデンドリマーを表わす。重合体と活性（またはモディファイアー）部分との結合にオリゴアミノ酸（例えばオリゴリジン）鎖が介在していることは、これが活性部分の制御されたインビボ加水分解放出のための能力を提供するので、特に望ましい。上記のように、本発明のポリキレート化剤でキレート化すべき金属イオンの選択は、得られたポリキレートを使用しようとする診断技術または治療技術に依存する。MRIのためには、金属イオンは常磁性であり、好ましくは非放射性であるべきである。Ｘ線および超音波造影のためには、例えば原子番号が少なくとも37 、好ましくは少なくとも50の重金属イオンを用いるべきであり、ここでもまた、非放射性種であることが好ましい。シンチグラフィーまたは放射線治療のためには、金属イオンは勿論、放射性同位体のイオンである。温熱療法のためには、キレート化剤を用いてデンドリマー鉄酸化物または他の超常磁性多原子種に結合させることができ、これらのものは、交流磁場またはMW輻射の外部適用によって、局部的熱効果を生じさせることが可能である。このような物質はMR、Ｘ線、EIT または磁力測定造影においても同様に使用できる。金属イオンをキレート化剤およびポリキレート化剤で錯化する方法は、当業者の技術水準内にある。用いられる各金属は、三つの一般的方法の一つ：即ち、直接挿入、鋳型合成および／または金属交換によって、キレート化剤部分内に挿入することができる。直接挿入が好ましい。好ましくは、二機能性ポリキレート化剤中への金属の挿入は、マグニファイアー（一つ以上）を部位指向性分子に結合させる前に行われる。金属は、化学量論的量以下のレベルから完全な挿入まで滴定されるので、透析および大規模なクロマトグラフィー精製の必要が除かれる。このようにして、著しい損失ならびに希釈が回避される。金属イオンが部位指向性分子に非特異的に結合することも防止される。しかしながら、短い半減期を有する放射性核種に本発明を使用するには、最終工程として二機能性ポリキレート化剤を金属化し、次いで簡単かつ迅速に精製（例えばゲル濾過）して過剰の未結合放射性核種を除去することが必要であるかもしれない。金属イオンFe(III)、Cr(III)、Mn(II)、Hg(II)、Pb(II)、Bi(III)およびランタニドは、下記の一般的操作法により、ポリアミノポリカルボキシレート内に直接挿入できる。水溶性形態の金属、一般に無機塩を、適切な量の蒸留脱イオン水に溶解する。溶液のPHは７未満である。等モル量のポリキレート化剤を含有する水溶液を、金属溶液に室温で攪拌しながら加える。ポリキレート化剤のドナー基が脱プロトン化されるまで、塩基、典型的には0.1 M HaOHを加えることにより、混合物のPHを徐々に上昇させ、キレート化剤部分に応じて、PH範囲を一般に５〜９にする。ランタニドイオンの場合には、金属水酸化物の沈澱を回避するために、PHを８未満に保つように特に注意する必要がある。DOTA誘導および関連巨大環状キレート化剤部分中への金属の挿入は、以下に引用する文献に記載されているように、通常はゆっくりした過程である。手順の特別な例は、実施例および下記の文献中に記載されている。 Choppin et al，J．Inorg．Nucl．Chem.，33: 127(1971)、Margerum，Rec．Ch em．prog.，24: 237（1973）およびD'Olieslarger et al，J．Inorg．Nucl．Che m.，35: 4255（1973）には、ポリアミノポリカルボキシレート中へのランタニドの直接挿入が記載されている。Margerstadt，Mag．Res．Med.，3: 808(1986)およびWO-A-87/06229には、DOTA中へのGd(III)の挿入が記載されている。DOTAのBi およびPb錯体の製造方法は、Kumar et al，J．Chem．Soc．Chem．Commumn.，3: 145（1989）に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。 Hf、Zr、Ｗ、HgおよびTaの直接挿入は、よく知られた方法に従って行うことができる。例えば米国特許第 4,176,173（Winchell）参照。金属イオンが、結合するキレート化剤部分のドナー原子に対して、より適切な酸化状態に還元される必要がある場合、金属交換が有用である。例えば^99mTCまたは^186/188Reを挿入するには、還元剤、例えばSnCl₂またはシステインを用い、よく知られた方法で、金属イオンをTc(V)またはRe(V)に還元しなければならない。この方法には中間錯体の形成が必要である。典型的な例は、DOTAのような配位子での錯化反応に先だって、グルコヘプトネートのような弱く配位する配位子の存在下に^99mTCをSnで還元することである。これらの方法は放射性薬剤の分野でよく知られている。⁶⁷Cuは、テトラアミンキレート、例えばtetＡまたはtetＢ（ Bharadarej et al.，JACS，108: 1351(1986)参照）を利用して、より強く結合するキレート化剤と反応させるためにCu(II)を安定化する。本発明のポリキレート化剤の金属キレートは、造影のために患者に、特定の造影技術に関して所望のコントラストを得るのに充分な量で投与することができる。一般的に、患者の体重１kg当たり0.001〜5.0mmolのキレート化した造影用金属の用量は、充分なコントラスト増強を達成するのに有効である。ほとんどの MRI用途のために好ましい造影用金属イオンの用量は0.001〜1.2、例えば0.02〜0 .5mmol/kg体重であるが、Ｘ線用途のためには0.5〜1.5mmol/kgの用量がＸ線減衰を達成するのに一般的に有効である。ほとんどのＸ線用途のための好ましい用量はランタニドまたは重金属0.8〜1.2mmol/kg体重である。本発明に係るデンドリマー状化合物が血液プール中に集まる必要がある場合には、好ましくは高世代のデンドリマー状バックボーン、例えば第四〜第六世代のデンドリマー状バックボーンが用いられる。あるいは、全体の分子量を高めるのに役立ち、かつ腎臓クリアランスを防止または減速するモディファイアー（例えばPEG）を担持した低世代のバックボーンを用いることができる。このようなポリキレート化剤は、公知の血液プールおよびECFコントラスト剤と比較して向上した緩和性を有するので、より低い有効用量で投与することができる。Ｘ線用途のためには、本発明のポリキレートが最適に有効な範囲を広げるために、用いるポリキレートはホモポリキレートとして、あるいはヘテロポリキレートとしての２種以上の異なる金属のものであっても良い。従って、沃素化部分の製造およびそのデンドリマーバックボーン（D）上への担持は、下記の反応スキームにより説明することができる：（式中、ｙは生成したデンドリマーの担持レベル、例えば２〜200、好ましくは５〜150、特に50〜110である）。生成した化合物は高い水溶性および低い浸透圧を有し、毒性の低い満足されるCT剤の類似体を装入しており、１分子当たり多数の沃素原子、例えばG₅の場合288個を担持しているであろう。あるいは、沃素は、従来の化学によりデンドリマーの末端に直接に結合させることができ、これは、例えばヒドロキシ末端デンドリマー（例えばD-(CONHCH₂CH₂ OH)_n、ここでＤは第五世代またはより高世代である）をトシルクロリドで処理してポリトシレートを生成させ、このものを沃化ナトリウムで処理してポリ沃素化デンドリマー（例えばD-(CONHCH₂CH₂I)_n）を生成させることによって行われる。タンパク質結合阻害モディファイアー部分が、場合により生物分解可能な結合またはリンカーを介してデンドリマー状フレームワークに接合される場合、段階的構成法には次の工程が含まれるだろう：１）MWが実質的に小球状カットオフ未満（＜50kD）、好ましくは30kD未満、特に20kD未満である活性部分（例えば金属キレート）を担持したデンドリマーバックボーンを製造すること；２）オリゴマー状または重合体状モディファイアーを結合させて、タンパク質結合に対する立体障害物を提供すること。モディファイアーは、例えばPEG、PPG、ポリデキストラン、または多糖類（例えばアミラーゼ、アミロペクチン、澱粉、ヘパリンまたはグリコーゲン）であってよい。各モディファイアーは好ましくは20kD未満、より好ましくは10kD未満である。ブラシ構造、即ち、ずらりと並んだタンパク質結合阻害モディファイアーを担持したマグニファイアーには、マグニファイアー当たり数個のモディファイアーが必要である。モディファイアーは、好ましくはデンドリヤー結合部位の２〜50%に結合している。主な利点は、RES（肝臓、脾臓および骨のマクロファージ取り込み）を回避することである。PEGのようなモディファイアーは血液プール剤の血漿ｔ_1/2および実用性を劇的に増大させることができる。任意の金属キレートに基づく市販の剤は遊離金属の放出および組織保持を最小限に抑える。剤が血中に留まる時間が長いほど、この剤はより多くの金属を放出しやすい。このことは、全ての非環式配位子の場合に真実であり；DOTAまたは DO3A誘導キレート化剤部分は、生理的PHで金属放出に対して運動論的に不活性であり、血液プール剤として好ましい。修飾されたモディファイアーを作るためのもう一つの方法は、モディファイアー（例えばPEG）とマグニファイアーとの間で加水分解感受性結合を使用することである。PEGはなお立体障害物として作用し、延長された循環時間は、幾つかの小さなPEGおよび一つのマグニファイアーへの生物分解をもたらすことができる。加えて、剤の加水分解可能性は、若干の器官取り込みが起こるならば、改善の余地を付け加える。全てのフラグメントは血液またはECFから腎臓排泄され、肝臓から胆汁および糞便中へより急速に追い出される。タンパク質結合阻害モディファイアーを担持したマグニファイアーのデンドリマー状バックボーンは、好ましくはMW＜40kDの重合体である。重合体は診断剤または治療剤を結合するための複数の官能基を提供する必要があり、標的基（例えば抗体、タンパク質、ペプチド等）に結合させるための官能性を含むことができる。場合により、重合体は低世代（例えば世代２、３、４）であり、一部は活性部分を担持しており、かつPEGまたは他のタンパク質結合阻害剤で修飾されて、全体の大きさ／分子量を40〜100kD（球状タンパク質に基づくサイズ）までにされる。このようにして、腎臓を経由する排出が、肝臓取り込みを回避しながら、合理的な時間的規模で可能である。生物分解のあらゆる様相、例えば生物分解可能なコアは、剤の全体的身体クリアランスを向上するのに役立つ。生物分解可能なマグニファイアーへのPEGの安定な結合、あるいは安定なマグニファイアーへのPEGの不安定な結合が適切であろう。しかしながら、生物分解可能なマグニファイアーは、少量が肝臓に分布されるならば、安全性限界を増大させることができる。生物分解可能なコアは、より急速に代謝される。このことは、金属キレートが低いPHおよび肝臓酵素に曝される時間を短縮する。アミンコアデンドリマー、あるいはその代わりに表面に複数のアミンを有する生物分解可能なデンドリマーが好ましい。最良の血中半減期は、バックボーンの分子量、および活性およびモディファイアー部分の担持レベルを調節することにより見出される。１〜５の世代（MW=1000〜25,000）が好ましいバックボーンである。大部分のアミン部位がこの範囲内にある世代が好ましい（例えば総末端アミン=24、48または96であるもの）。タンパク質結合モディファイアーとしては、水溶性の線状オリゴマー／重合体、例えばポリエーテル、ポリオールおよび多糖類が挙げられる。このような好ましいモディファイアーとしては、MW=200〜10,000のポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールまたはモノメチルポリエチレングリコールが挙げられる。このようなオリゴマー／重合体はデンドリマー状バックボーン上に、利用可能な結合部位の２〜50%で担持させることが有利である。例えば、分子量500〜10,000の多数のＰＥＧ分子を結合させて、＞40,000の全分子量を得ることができる。分子量の上限は切断可能なPEG基および／または生物分解可能なデンドリマーの導入に依存する。このようなモディファイアーの50%より多い担持は、活性部分含有量を望ましくなく希釈し、マグニファイアー表面をブロックし、立体抵抗性のために達成困難なことがある。ポリエチレングリコールまたはモノメチルポリエチレングリコールを重合体または他の機能性デンドリマーバックボーンに結合するのに利用可能な多くの方法がある。結合は、例えば不活性二重結合または生物分解可能な結合（例えばカルバメート）を介して行いうる。このような結合の方法は、次の文献：Harris，Re v．Macromol．Chem．Phys．C25(3): 325（1985）およびDelgado，Critical Rev ．Drug Carrier Sys．9(3,4); 249（1992）に見出すことができる。モディファイアー担持化合物を構成する方法： NH₂-Rは、既に結合された活性部分（例えば金属キレート）を有しても有しなくてもよいデンドリマー状バックボーン上のアミノ基である。MePEG-Xは分子量5 00〜10,000のメトキシ末端PEGである。 PEG結合化学を用いる可能な経路１．塩化シアヌール経路：カップリング条件=pH９、チオールと反応、モノ誘導体での可能な二量体化、UV発色団（例えばAnal．Biochem．165: 114（1987）およびJ．Biol．Chem．252: 3582(19 77)参照）２．PEGとマグニファイアーとの間のアミド結合に導く経路：チオールと反応しない、琥珀酸誘導体でのエステル加水分解可能。（例えばAppl．Biochm．Biotechnol 11: 141（1985）およびCancer Biochm．7: Biophys．175（1984）参照３．PEGとマグニファイアーとの間のカルバメート結合：長い反応時間、カップリング条件=pH8.5〜9.2、認めうる加水分解、活性化PEGは貯蔵可能。（例えばKlin．Paediatr．200: 184（1988）およびAnal．Biochem．131:25(1983 )参照）４．塩化スルホニルでの結合：温和な条件（pH7.5、周囲温度）、急速な反応。（例えばBiotechnol．Appl．Biochem．12: 119(1990)参照）５．アミン結合：究めて安定な結合。（例えばJ．Macromol．Sci.，Rev.Poly．Chem．Phys.，C25: 325（1985）および J．Polymer Sci．22:34（1984）参照）上記の議論の多くは本発明のポリキレート化剤に集中している。活性部分がキレートの形態にない場合には、これらが通常投与される用量と同じ用量またはそれよりも少ない用量、例えば通常の用量の1/5〜1/1で存在することができる。従って、例えばＸ線コントラスト剤として用いるための沃素化化合物の場合、50〜 1000、例えば150〜500mgI/mlの全沃素濃度を予想することができる。本発明の化合物は、従来の医薬または獣医薬用助剤、例えば乳化剤、脂肪酸エステル、ゲル化剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、PH調節剤などを用いて処方することができ、腸管外投与または腸管内投与、例えば注射または注入、あるいは外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮内への直接投与に適する形態にあってよい。従って、本発明の化合物は、従来の製剤投与形態、例えばタブレット、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐剤などであってよいが、生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。従って、本発明に係る化合物は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、完全にこの技術分野内の手段で、投与のために処方することができる。例えば、本化合物は、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。好適な添加物としては、例えば生理的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩など）、キレート化剤（例えばDTPA、DTPA-ビスアミドまたは未錯化マグニファイアーポリキレート化剤など）またはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムDTPA、CaNaDTPA-ビスアミド、カルシウム-マグニファイアーポリキレート化剤またはマグニファイアーポリキレート化剤のCaNa塩など）の添加（例えば0.01〜10モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（例えばマグニファイアー配位子の金属キレート錯体と組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなど）の添加（例えば１〜50モル％）が挙げられる。本化合物を懸濁液の形態、例えば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に処方しようとするならば、少量の可溶性キレートを、経口溶液中に伝統的に存在している１種以上の不活性成分および／または海面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤と混合することができる。身体のある部分のMRIまたはＸ線造影のためには、コントラスト剤としての金属キレートの最も好ましい投与様式は、腸管外投与、例えば静脈内投与である。腸管外に投与可能な形態、例えば静脈溶液は滅菌されているべきであり、生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、投与時の刺激または他の不利な効果を最小限にする低い浸透圧を有するべきであり、従って、コントラスト媒体は好ましくは等張性または僅かに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、腸管外投与溶液のために普通に用いられるビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲル注射液および他の溶液、例えばRemington'sPharmaceu tical Sciences，15th ed.，Easton: Mack Publishing Co.，pp.1405-1412 and 1461-1487（1975）およびThe National Formulary XIV，14thed．Washington: A merican Pharmaceutical Association（1975）に記載されているものが挙げられる。溶液は、腸管外溶液に従来用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、酸化防止剤および賦形剤、およびキレートと共存可能であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない他の添加物を含有することができる。もう一つの観点からみると、本発明は、本発明のデンドリマー状ポリキレート化剤またはその塩を、１以上の製剤用担体または賦形剤とともに含む診断用または治療用の組成物を提供する。さらのもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るデンドリマー状化合物またはその塩を使用して、診断用または治療用組成物を製造する方法を提供する。別の観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係るデンドリマー状化合物またはその塩をイメージ増強量で投与し、次いで上記身体の少なくとも一部のイメージ、例えばMR、Ｘ線、超音波、EITまたはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳類の身体のイメージを生じさせる方法を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係るデンドリマー状化合物を治療上有効量で投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の治療方法を提供する。さらのもう一つの観点からみると、本発明は、複数の治療上または診断上活性な部分（例えば巨大環状キレート化剤）を、デンドリマー状重合体、例えばポリアミンにを接合させ、生成した化合物を場合により金属化し、場合により生体分布モディファイアー（例えばPEGまたは部位特異性分子）に接合させることを含む、本発明に係るデンドリマー状化合物の製造方法を提供する。この方法に用いられるデンドリマー状重合体は、好ましくは第八世代まで、例えば第七世代まで、特に第四、第五または第六世代である。望ましい世代は、望まれる活性部分またはモディファイアー部分の結合部位の数、用いられるリンカー部分、および望まれる全体的大きさ、分子量および形状に依存し、後者は次にある程度まではデンドリマー状化合物の望まれる最終用途に依存する。別の観点からみると、本発明は、本発明に係るポリキレート化剤、またはその弱いキレート錯体または生理的に許容される対イオンとの塩を、製剤用担体または賦形剤とともに含む、解毒用組成物を提供する。さらのもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物に、本発明に係るポリキレート化剤、またはその弱いキレート錯体または生理的に許容される対イオンとの塩を解毒量で投与することを含む、金属の解毒方法を提供する。デンドリマー状化合物のタンパク質結合阻害剤の担持は、それ自体で新規であり、本発明はもう一つの観点において、デンドリマー状バックボーン部分と、これに連結した複数の診断上または治療上活性な部分（例えば金属イオンを錯化させることが可能なキレート化剤部分）とを含み、上記バックボーン部分が、これに連結した複数のタンパク質結合阻害部分、例えばPEG残基を有することを特徴とする、デンドリマー状化合物を提供する。以下の特別な、しかし非限定的な実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。とくに明記しないかぎり温度は℃であり、濃度は重量％である。実施例１ DTPA-デンドリマーマグニファイアー（Magnifier）の製造アセトニトリル（150mL）中のDTPA（16.8g、42ミリモル）のスラリーをTMG（5 0mL）で処理した。この混合物を溶解が完結するまで周囲温度で窒素下に撹拌し、次に-30℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（1.5mL、12ミリモル）を滴下した。０℃撹拌後、DM（20mL）およびTMF（40mL）の中のホスファゼンG₀（実施例3a）（0.22g、0.04ミリモル）の溶液を１1/2時間かけて滴下した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、H₂O（100mL）中に溶解させ、そして0.2Mシュウ酸（３×3L）で６時間、そして0.2 M NaHCO₃（2L）で一夜透析した。粗製物質を中圧クロマトグラフィー（2.5×20cm Sephadex G-25、屈折率検出）により精製した。担持率25％は¹H NMRにおける積分強度から計算した。実施例２ a) p-ニトロベンジルクロロアセトアミドの製造 p-ニトロベンジルアンモニウムクロライド（1.18g、6.2ミリモル）およびNa₂C O₃（1.31g、12.5ミリモル）をフラスコ中に入れ、そしてメチレンクロライド（2 00mL）を加えた。この溶液は不均質であったので、5mLの水を加えて二相系となした。注射器を介してクロロアセチルクロライド（0.50mL、6.2ミリモル）を周囲温度で加えると、溶液は直ちに乳白色となった。15分間撹拌後、有機層は淡黄色であった。45分後にさらに水（5mL）を加えると、水層が透明となった。層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（50mL）で洗った。合一した有機層をMgSO₄で乾燥し、そして揮発分を除去した。粗生成物をCHCl₃／メタノール（6:1）中にとり、そしてシリカに通した。揮発分を除去すると、標記生成物が黄色固形物として98 %の収率で得られた。 b) トリス-第三ブチル DO3A-（p-ニトロベンジル）アミドの製造窒素ガスの下、トリス第三ブチルDO3A-HBr（0.68g、1.1ミリモル）をジメチルホルムアミド（100mL）中に溶解させた。次に過剰の炭酸ナトリウムを添加すると、白色スラリーが生成した。別のフラスコ中で、ジメチルホルムアミド(75mL) をp-ニトロベンジルクロロアセトアミド（実施例2(a)、0.25g、1.1ミリモル）に加え、そしてこの溶液をカニューレを介してトリス第三ブチルDO3Aに加えた。反応を加速させるために少量のNaI（20mg）を加えた。反応が不均質のようだったのでK₂CO₃（これはナトリウム類似体より溶解し易い）を加え、そして反応物を周囲温度で20時間撹拌した。水（100mL）を加え、この溶液を加温し、そしてトルエン（200mL）を加えた。層を分離し、そして有機相をMgSO₄で乾燥した。粗生成物を分離し、そして¹Hおよび¹³C NMRでは１種の生成物のみが示された。Siカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl₃:CH₃OH 5:1)により、純粋な標記生成物が得られた。（MH⁺=707.5およびMH-Na⁺=729.5実測）。 c) DO3A-（p-ニトロベンジル）アミドの製造実施例２(b)のトリス第三ブチルエステル0.7g（0.01ミリモル）をメチレンクロライド（20mL）中に溶解すると、淡黄色溶液が生成した。TFA（約10mL）を少しずつ分けて周囲温度で加えた。１時間後、溶液はもう少し黄色となったようであった。１1/2時間後、揮発分を真空中で除去した。より少量のメチレンクロライド（10〜15mL）を用いる以外はこの操作を６回反復した。CH₂Cl₂／TF Aでの最後の処理に続き、揮発分を除去し、そして得られた黄色残留物を水(10mL )中にとった。1N NaOHの添加によりPHを13に高めた。イオン交換クロマトグラフィー（AG-1、0.2N〜0.5N酢酸を用いて溶離）により精製すると、標記生成物が良好な収率で得られた（H₂O含量に応じて約70〜80％、マススペクトル FAB：MH⁺53 9.3、MH-Na⁺561.3）。¹Hおよび¹³C NMRによれば、高レベルの純度が示され、すなわち第三ブチル官能基は無視しうる量である。 d) Gd-DO3A-（p-ニトロベンジル）アミドの製造実施例２(c)のトリスカルボキシメチル化合物0.5gをH₂O（30mL）中に溶解させた。次にH₂O（15mL）中に溶解したGd（アセテート）₃・4H₂O（約85モル%、297mg ）を加えた。1N NaOHを次第に増加する量で添加することにより、当初のpH３をp H５〜６に調整した。この反応混合物を77℃に24時間加熱した。反応物を乾固させ、そして残留物をH₂O（10mL）中に再溶解させた。キシレノールオレンジテストは陰性であった。この溶液をpH９となるまでNaOHで処理した。水を除去し、そして淡黄色残留物をメタノール（25mL）中にとった。すべての過剰のガドリニウムを不溶性Gd(OH)₃として濾過することにより除去した。揮発分を除去後に標記生成物が淡黄色固形物（840mg）として単離され、IRおよびUV-ビス（vis）分光法により特性決定された。水に再溶解した場合、キシレノールオレンジテストは陰性であることが判明した。 e) Gd-DO3A-（p-アミノベンジル）アミドの製造ガラスボンベ反応容器中でGd-DO3A-（p-アミノベンジル）アミド（実施例２(d )、730mg）を水（50mL）中に溶解させた。撹拌棒および10%Pd/C(270mg)を加え、そして黒色スラリーを水素（50psi）で加圧した。３日間撹拌後、溶液を濾過し、得られた溶液を乾固させた。標記生成物が黄褐色固形物(680mg、98%)として単離された。生成物は質量分析法、IRおよびUV-ビス分光法により特性決定した。 f) Gd-DO3A-（P-イソチオシアナ−トベンジル）アミドの製造窒素下で、Gd-DO3A-（p-アミノベンジル）アミド（実施例２(e)、680mg）を脱酸素H₂O（10mL）中に溶解させ、そして別のフラスコ中でチオホスゲン(Cl₂C=S) （１モル当量、72μL）をCHCl₃（8mL）に加えた。チオホスゲン溶液を完全にそして速やかに上記水溶液に加え、そしてこの混合物をN₂下で18時間撹拌した。粗生成物をH₂O（１×30mL）で追跡し、そして標記生成物が淡灰色固形物（620mg、収率約90%）として単離された。特性決定は質量分析法、IR、UV、カールフィッシャー（14%H₂O）およびクロライド（９%Cl^-）の分析により達成された。実施例２(e)の化合物の存在は検出されなかった。実施例３ a) ホスファゼンG_o｛NP(NH₂CH₂C[O]NHCH₂CH₂NH₂)₂｝₃の製造 100mLシュレンク（Schlenk）フラスコ中で｛NP(NH₂CH₂CO₂C₂H₅)₂｝₃（1.6g、2 .1ミリモル）をエタノール（50mL）中に溶解させた。新たに蒸留したエチレンジアミン（EPA）（150mL）およびエタノール（40mL）を別のシュレンクフラスコ中に入れ、そして生成した溶液を０℃に冷却した。両方の溶液をN₂で30分間撹拌下に完全にパージし、そして後続の反応および後処理をN₂下に実施した。次にホスファゼン溶液をカニューレから冷却EDA溶液に滴下した。０℃で３日間攪拌後、溶液を25℃に加温した。少量をとり、揮発分を除去し、そして生成した少量の油状残留物が標記生成物であると判明した(¹Hおよび³¹P NMR分光法)。反応混合物を同様に後処理し、そして粗生成物をエタノール／トルエン（1:10、100mL）で追跡した。標記生成物を真空下に乾燥して淡黄色固形物を高収率で得た。³¹P NM Rスペクトルは21.04ppm（出発物質19.58ppm参照）での１個の共鳴を含有した。 b) ホスファゼンG₀ポリ-Gd-DO3Aの製造別々のフラスコに実施例３(a)のG₀デンドリマーおよび実施例２(f)のGdDO3A-N CSを入れる。各フラスコに脱イオン水（それぞれ10mLおよび40mL）を加える。PH値に注目（10.2および9.2）し、そして２つの溶液を合一する。次にPH値を8.95に調整する。６日後、揮発分を除去し、そして次に粗製固形物をサイズ排除カラムで精製して、標記生成物を淡黄色固形物として得る。実施例４ a) [O=P(OCH₂CH₂NH₃)₃]³⁺３Cl-の製造還流冷却器、N₂-アダプターおよび温度計を備えた三ツ口フラスコ中に新たに蒸留したエタノールアミンを加える。この溶液を冷却し、そして新たに蒸留したオキシ塩化燐を反応物の温度が90℃より下に留まるような速度で加える。この混合物を２時間撹拌し、そこで生成物をトルエンで洗う。無水エタノール中で沸騰させると標記生成物が結晶化する。遊離塩基［O=P(OCH₂CH₂NH₂)₃］はHCl塩を新たに生成させたナトリウムエトキシドで処理すると得られる。 b) [O=P(OCH₂CH₂N｛CH₂CH₂CO₂Et｝₂)₃]の製造 N₂-アダプターを備えた二ツ口フラスコ中で、無水エタノールを[O=P(OCH₂CH₂N H₂)₃]（実施例４(a)）に加える。別のフラスコ中で、新たに蒸留したエチルアクリレートをエタノール中に溶解し、そして生成した溶液を前記ホスフェートエステル溶液に加える。３日間撹拌後、揮発分を真空中で除去して、標記生成物を粘稠な無色油状物として得る。 c) ホスフェート・エステルをコアとするデンドリマー-ポリ-Gd-DO3Aの製造実施例４(b)のホスフェートエステルをコアとするデンドリマーに、実施例３( b)と同様にしてGd-DO3A-NCSとの反応により、Gd-DO3Aキレート部分を担持させる。実施例５デンドリマーコアの加水分解 a) ホスファゼンG₀、｛NP(NH₂CH₂C[O]NHCH₂CH₂NH₂)₂｝₃の合成従来のPAMAMデンドリマーと比較した本発明により使用されるデンドリマー状バックボーン重合体の利点の一つは、加水分解に対する感受性が増大していることである。D₂O中におけるホスファゼンG₀（実施例３(a)の化合物）の加水分解を、³¹P NMR分光法により追跡した。下記の表にその結果を要約する。加水分解実験は５mm NMRチューブ中で実施された。PH値はチューブ中で狭い内径のPH電極を用いて測定した。PHは10%HClまたは40%NaODを用いて調整した。D₂O はAldrich Chemical Co．から購入した。温度はHg温度計を用いて記録され、補正されなかった。操作１の結果は血液中における加水分解はありそうにないことを示唆した。しかしながら、操作４の結果は、50kDをこえる分子量を有し、そして結局は肝臓により取り込まれるであろうコアに基づく血液プール剤は、肝臓中で分解されやすいことを示している。切り刻んだラットの肝臓を血液プール剤が出会うであろう酵素の粗製代表物として使用した。³¹P NMR分光法は３日後の30%分解を明らかに示した。出発ホスファゼンの20%がラット肝臓内容物に露出した最初の３時間以内に分解した。通常、酵素活性は酵素カニバリズム（cannibalism）ゆえに細胞溶解の最初の数時間後にインビトロで速やかに低下する。肝臓実験は、遠心分離によりスピンダウンさせて固形物を分離した新たにブレンドしたラット肝臓を用いて実施した。次にこのホモジネートをホスファゼンG₀ の予め調整した（pH=7）溶液に加えた。比較のために、純粋ラット肝臓（シグナルなし）および出発ホスファゼンG₀の³¹P NMRスペクトルを取った。処理されたホスファゼンG₀のスペクトルのみが新たなシグナル（2.5ppm）を含有した。実施例６ a) ^PG₀とDO3A-NCSとの反応この反応は５mm NMRチューブ中で設定し、そして反応進行を³¹P NMR分光法により監視した。当初は、反応完結に充分な6.9当量のDO3A-NCSを用いた。しかしながら、NMRスペクトルは少なくとも３個の識別可能な共鳴を含有した。さらにD O3A-NCSを加えると、最終的に、反応が単一生成物となるまで進行したことを示す１個の共鳴が存在するまで、これらの生成物比が速やかに変化した。 b) ^PG₀(N[CS]N-bz-DO3A)₆の加水分解実施例６(a)からの^PG₀(N[CS]N-bz-DO3A)₆を用いた。下記条件で３種の実験を行った。 a) マウス全血、D₂O (pH6.5)、37℃ b) マウス肝、スピニングにより精製（若干の固形物）、D₂O、37℃ c) マウス肝、ツイーン洗浄剤（膜結合酵素を遊離させるため）、スピニングにより精製（若干の固形物）、D₂O、37℃ 各実験でモノ加水分解種N₃P₃(NHR)₅(OH)として特性決定された新たな生成物が得られた。この生成物はホスファゼンコアからの１本のアームの選択的開裂から生じる。未修飾コアと大きい生体分子との相互作用による生成物形成の可能性は、Cent riprep C-10ユニットを通した限外濾過が最初の実験で見られたのと同じ分光特性を有する物質を生じたので、除外された。10,000MWカットオフフィルターを通過する生体分子（タンパク質、酵素等）はないであろう。 ³¹P NMRスペクトルの積分により追跡される加水分解の相対的速度は次のとおりである：ツイーン含有肝臓＞肝臓≫全血。最初の加水分解生成物N₃P₃(NHR)₅(OH)の形成は中性PHで安定であるが、しかし低いPH値では全く不安定であると予想された。これは事実その通りであると判明した。２種の肝臓実験からの内容物を合一し、そして濾過したのち、新たなPHは5.1であり、そしてN₃P₃(NHR)₅(OH)対ホスフェートの比がホスフェートの方に傾くよう変更された。PHをさらに2.7まで低下させると、ほとんど定量的にホスフェートに変換された（H₃PO₄を加えると³¹P N MRスペクトルにおいて１個のピークの存在を生じた）。実施例７ (a) オリゴリジンの製造小さな分枝状ホモリジンペプチドを作るのに用いられたのと同様の様式（Tam, Proc．Natl．Acad．Sci．USA，85，5409，(1988); Denkewalterら、US 4,289,87 2; Tam，WO 90/11778参照）で固相ペプチド合成（SPPS）を用いてオリゴマーリジンユニットを組み立てる。オリゴマー非分枝リジンペプチドを製造するにはLysのε-アミノを閉塞することが必要で、通常第三ブチルオキシカルボニル（Boc）を用いて、銅−錯化Lysに BOC-N₃を導入することによりなされる（Schwyzerら、Helv．Chim．Acta 44: 159 (1961)参照）。SPPSの間アミノ酸を閉塞（保護）および脱保護するための技術は充分に開発されている（Fieldsら、Int．J．Peptide Protein Res．35，161，（ 1990）参照）。オリゴマー（５〜20モノマー）が得られるまで保護リジンユニットの付加を反復し、そこで強酸（HFまたはTFMSA）またはTFAを用いて固形支持体から遊離のペプチドを開裂させる。 (b) キレート化剤-オリゴリジンの製造塩基の存在下にα-BOC-LysをClCH₂COClに加えてε-アミド誘導体となす。次にこれをアセトニトリル中TMGまたは好適な塩基の存在下にDO3A・HBrと反応させて、t-ブチルエステル DOTA-Lys誘導体化酸を生成させる。リジンの同様のE DTA誘導体は報告されている（Ramaら、Tet．Lett．33: 4521(1992)）。 (c) キレート−オリゴリジンユニットの形成 (i)実施例７(b)の生成物から−DOTAのt-ブチル基の除去を標準的技術により行い、続いてGd（Gd₂O₃から）を挿入する。生成した金属キレート-アミノ酸を標準的技術（SPPS）を用いてオリゴマー化する。 (ii)実施例７(b)のキレート-リジンモノマーユニットのオリゴマー化をSPPSを用いて行う。これに続いてGd₂O₃への添加を行う。生成した金属-キレートオリゴリジンユニットを慣用の方法により固形支持体から切り離す。 (iii)実施例７(a)の生成物から、つながれたオリゴリジンユニットをε-位で脱保護し、そして次に塩基の存在下に適切なDO3A誘導体、例えば（式中X=Cl、Br、OMe等）と反応させて、所望のキレート-オリゴリジンユニットを形成させ、これを酸性開裂後に固形支持体から単離する。これに続いてGdを挿入して、金属-キレートオリゴリジン化合物となすことができる。 (d) デンドリマーへのオリゴリジンユニットの結合によるマグニファイアーの形成リジンユニットをデンドリマーに結合するための多数の方法が存在する。 (a) 末端基（-C(O)OR（n+1/2世代）または-NH₂（第１，２，３，・・・ｎ世代）のいずれかを、それぞれオリゴリジンのN-末端またはC-末端と反応させて新たなアミド結合を形成させる。 (i) 実施例７(a)の生成物から、オリゴリジンユニットを適切な溶媒（例えば MeOH、H₂O）中でデンドリマーと反応させてオリゴリジン-デンドリマー接合物を生成させる。ε-アミン基を脱保護し、そして次に官能化されたDO3Aと反応させてキレートをペプチド鎖に結合させる。これに続いてGd₂O₃で処理してGdをキレート中に挿入してマグニファイアーを形成させる。 (ii) 実施例７(c)(iii)から、同様の反応を用いるが、金属-キレートオリゴリジンユニットを用いて出発する。 (b) ペプチド鎖をデンドリマーに結合させるのにリンカー分子を用い、こうして制御された生分解性挙動を付与する。例えば、これはデンドリマー末端基のどれかに、または予めオリゴリジンユニットに、既知方法（例えばCleggら、Bio conjugate Chem.，1: 425，(1990)参照）により、リンカーとしてのアミノ-酸（アラニン、グリシン等）の結合を介して進行でき、それにより血液プール中の保持時間を制御でき、そして代謝生成物の特性決定ができる。多数の他のリンカー分子が使用可能である（Meansら、Bioconjugate Chem．1: 2(1990); よびBrinkley，Bioconjugate Chem． 3:2(1992)参照）。実施例８ Gdマクロサイクル｛G₄(N[CS]N-bz-DO3A)₃₀｝を負荷されたPEG修飾世代４デンドリマーの製造 (i) 世代４デンドリマーの製造 Watoson（WO93/06868）におけると同じ操作を行って、世代4.0デンドリマーを生成させた。G₄（0.56g）を脱イオン（d.i.）H₂O（20mL）中に溶解させ、 g、20%過剰）をH₂O（80mL）中に溶解させ、そして5N NaOHを用いてPH8.5に調整した。後者の溶液をデンドリマー溶液中にはげしく撹拌しながらゆっくりと（少量に分けて）加えた。添加は10分以内に完了した。４日間撹拌後、溶液を中程度の多孔度のフリットに通し、そして回転蒸発により揮発分を除去した（熱設定60 ℃）。淡橙色固形物0.48gをとり、そしてCentriprep C-10フィルターを用いて濾過した。これはGPCにより、所望の生成物から低分子量不純物を効果的に分離することが示された。粗製混合物の残りをこの方法で濾過し、そして合計2.1gの生成物が単離された。¹H NMRスペクトルを積分すると63％の担持効率でデンドリマー当たり平均約30のキレート担持（y=30）が示された。この生成物はまた¹³C NM RおよびCZE分析によっても特性決定された。 (ii) ガドリニウムの挿入：実施例８(i)の生成物（551mg）をd.i．H₂O（11mL）中に溶解させる一方で、Gd (OAc)₃・4H₂O（0.90g）をH₂O ８mL中に溶解させた。ガドリニウムアセテートの全てが溶解したわけではないので、後者にデンドリマー溶液を加えた。さらにH₂O（10mL）を加え、そしてPHを調べた（5.0）。周囲温度で24時間後、溶液を 45℃に3.5時間加熱した。生成した溶液をCentreprep C-10フィルターを用いて濾過（２×45分）して未反応のガドリニウム塩の大部分を除去した。得られた溶液のPHを９まで上げて、すべての未反応のガドリニウムをGd(OH)₃として沈澱させ、そして0.45μフィルターで濾過した。遊離ガドリニウムについてのキシレノールオレンジテストは陰性であった。クロライド塩を mg）が得られた。 (iii) PEG-SPAと｛G₄(N[CS]N-bz-DO3A-Gd)₃₀｝との反応実施例８(ii)の生成物G₄(N[CS]N-bz-DO3A-Gd)₃₀（160mg，5.3×10^-6モル）およびPEG-SPA 5000（480mg，9.6×10^-5モル、Shearwater Chemical）を、脱イオン水（それぞれ10mL）が加えられた別々のフラスコ中に入れた。G₄(N[CS]N-bz-D O3A-Gd)₃₀に、わずかに混濁したPEG溶液を速やかに加え、そして生成した溶液（ pH7.8）を周囲温度で24時間撹拌した。この溶液を限外濾過（Centriprep C-10およびC-30）を用いて精製した。TLC(MeOH/CHCl₃ 1:1)では、PEG種の除去が効率的であることが示された。この生成物は慣用の分光法（NMR，IR，UV）および光散乱（LALLS，PCS）により特性決定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カンピオン，ブリアンアメリカ合衆国カリフォルニア州 92075，サラノビーチ，サウスリオス＃５ 122 (72)発明者フェルマン，ジェレ，ダグラスアメリカ合衆国カリフォルニア州 94550，リバーモーア，レキシントンウェイ 1474 (72)発明者ガリィッティ，マーサアメリカ合衆国カリフォルニア州 94618，オークランド，ロートンアベニュー 5140

Claims

【特許請求の範囲】１．それに連結する複数の診断上または治療上活性な部分を有したデンドリマー状バックボーン部分を含むデンドリマー状化合物において、該化合物の分子骨格が、少なくとも一つの生物分解切断部位を、その切断に際して該活性部分が腎臓排泄可能な形態で放出されるように含有していることを特徴とする、デンドリマー状化合物、またはその塩。２．前記活性部分がキレート化剤部分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。３．前記活性部分が、診断上または治療上有効な金属イオンで金属化されたキレート化剤部分を含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。４．前記金属イオンが常磁性金属イオン、重金属イオンおよび放射性核種のイオンから選択されることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。５．前記デンドリマー状バックボーンが第八世代までのデンドリマーであることを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。６．前記切断部位が前記デンドリマー状バックボーン内にあることを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。７．前記切断部位がデンドリマー状分岐部位にあることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。８．前記切断部位が、そのバックボーン中に炭素以外の少なくとも一つの原子を含有する多原子構造を含むことを特徴とする、請求項７の何れかに記載の化合物。９．前記デンドリマー状バックボーンの外側に、少なくとも一つの前記切断部位を有することを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。１０．生物分解産物が腎臓排泄可能であることを特徴とする、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。１１．生物分解に際して、一様な腎臓排泄が可能な生物分解産物を放出することを特徴とする、請求項１〜10の何れかに記載の化合物。１２．前記分子骨格に結合された少なくとも一つの生体分布モディファイ部分をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜11の何れかに記載の化合物。１３．前記生体分布モディファイ部分が、組織または身体部位指向性基、親水性基、親脂質性基およびタンパク質結合阻害基から選択されることをを特徴とする、請求項12に記載の化合物。１４．前記生体分布モディファイ部分が、ポリアルキレンオキシド、モディファイされたＰＥＧ、ペプチドまたは炭水化物の残基であることをを特徴とする、請求項13に記載の化合物。１５．式VII Y[XY]_q (VII) （式中、各Ｙは硼素原子、燐原子、硅素原子または窒素原子であり、原子価が指令するかまたは許容する場合には基Ｒまたは[X′Y′]_qを担持しており、各Ｘは炭素、酸素、窒素、硫黄または硅素の基であり、原子価が指令するかまたは許容する場合には基Ｒまたは[Y′X′]_qを担持しており、ただし、Ｘが炭素であるならば、これが結合するＹ基は窒素、硼素または硅素であり、Ｘが硅素であるならば、これが結合するＹ基は硅素であり、Y[XY]_qが(CN)₃環でない限り、少なくとも二つのX-Y結合（ここでＸは炭素でない）が存在しており、あるいはY[XY]_qはP[E]₃、OP[E]₃またはSP[E]₃であり、ここでＥは酸素または窒素であり、あるいは二つの非隣接Ｙ基は一緒になって単一のＹ基を表してもよく、これにより、介在するＸ基およびＹ基と一緒になって４〜10員環を作ってもよく；ｑは原子価が許容するかまたは指令するように、３までの値を有する整数であり； X′およびY′はそれぞれＸおよびＹについて定義したとおりであるが、側鎖[Y ′X′]_qまたは[X′Y′]_qを担持することができず；各Ｒは同一でも異なっていてもよく、結合、水素原子またはオキソ基を表わす）のデンドリマー状コア部分を含むことを特徴とする、請求項１〜14の何れかに記載の化合物。１６，上記コア部分が(SiC)₃、(Si)₄、(SiO)₃、(Si)₅、(Si)₆、(Si)₇、(PO)₃ 、(NC)₃、(PN)₃または(BN)₃の環、あるいは非環状のO=PN₃、O=PO₃、S=PN₃または SPO₃部分を装入していることを特徴とする、請求項15に記載の化合物。１７． 10³〜10⁵Ｄの範囲の分子量を有することを特徴とする、請求項１〜16の何れかに記載の化合物。１８．（i）複数の診断上または治療上活性な部分をデンドリマーに接合させるか；あるいは（ii）デンドリマー状バックボーン部分に結合したキレート化剤部分を、治療上または診断上有効な金属イオンで金属化することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。１９．少なくとも一つの製剤用担体または賦形剤とともに、請求項１〜17の何れかに記載のデンドリマー状化合物またはその塩を含むことを特徴とする、診断または治療用製剤組成物。２０．請求項１〜17の何れかに記載のデンドリマー状化合物またはその塩を使用して、診断または治療用製剤組成物を製造する方法。２１．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１〜17の何れかに記載のデンドリマー状化合物またはその塩をイメージ増強量で投与し、次いで該身体の少なくとも一部のイメージを生じさせることを特徴とする、ヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージを生じさせる方法。２２．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１〜17の何れかに記載のデンドリマー状化合物を治療上有効量で投与することを特徴とする、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の放射性治療方法。