JPH09512269A - ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体 - Google Patents

ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体

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JPH09512269A
JPH09512269A JP7527727A JP52772795A JPH09512269A JP H09512269 A JPH09512269 A JP H09512269A JP 7527727 A JP7527727 A JP 7527727A JP 52772795 A JP52772795 A JP 52772795A JP H09512269 A JPH09512269 A JP H09512269A
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マルティネス，グレゴリー・アール
レプケ，デイビッド・ビー
テイテルボーム，フィリップ・ジェイ
ウォーカー，キース・エイ・エム
グッディング，オーウェン・ダブリュー
ホワイティング，ロジャー・エル
バンサル，レクハ・ピー
ミュールドルフ，アレキサンダー・ブイ
オーヤング，カウンド
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シンテックス（ユー・エス・エイ） インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物のベンゾシクロアルキル部分がインダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルおよび６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル（ただし、ベンゾは所望により１ないし３の置換基で置換されている）から選択され、化合物のアゾールチオン部分が２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イル、５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−４−イル、および５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−１−イル（それぞれ所望により１ないし３の置換基で置換されている）から選択される、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害因子である、新規ベンゾシクロアルキルアゾールチオン化合物類、およびプロドラッグ類、医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体の混合物、並びにかかるベンゾシクロアルキルアゾールチオン化合物類の使用および製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体 発明の背景 発明の分野： 本発明は、新規ベンゾシクロアルキルアゾールチオン ドーパミンβ−ヒドロ キシラーゼ阻害因子、およびかかる阻害因子を使用および製造する方法に関する 。 該分野の説明： ドーパミンは、主に中枢神経系において特定のドーパミン作用性受容体と共に 見いだされるカテコールアミン神経伝達物質である。ノルエピネフリンは、循環 性カテコールアミンであり、末梢神経系において散在性アドレナリン作用性受容 体に働く。ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）は、ドーパミンのノルエ ピネフリンへの変換を触媒し、中枢交感神経ニューロンおよび末梢交感神経ニュ ーロンの両方に見られるものである。ＤＢＨの阻害は、同時にドーパミンレベル をその代謝を遮断することにより上昇させ、ノルエピネフリンレベルをその合成 を遮断することにより低減させる。そのため、ＤＢＨを阻害する薬剤は、低度ド ーパミンレベルに関連する疾患（例えば、パーキンソン病）を処置したり、高度 ノルエピネフリンレベルに関連する疾患（例えば、高血圧、うっ血性心不全）を 処置するのに有用である。ＤＢＨ阻害因子であるフザリン酸は、パーキンソン病 に関連する振せんおよびその他の異常を軽減する。フザリン酸はまた、高血圧患 者の血圧を下げる。しかしながら、ノルエピネフリンの副腎からの放出およびそ の結果の頻拍も観察される。その他、より選択的なＤＢＨ阻害因子が知られてい るが、不利な作用を有するものが多い。 発明の概要 本発明は、式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル 、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカ ルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルか ら選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒ ドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カ ルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１ ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、 Ｒ11およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニル で ある）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3は −ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒド ロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1 -4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カル バモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、 ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキ ルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル 、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アル キル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基（それ らのアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更 に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イ ル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択さ れる１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここ で、Ｒ11よびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロま たは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メ チルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メ チルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノであ る）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 ４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここで Ｒ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15および Ｒ16は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキル である)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17 はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは −(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4お よびＲ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチ ル、モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物に関する。 本発明のその他の態様は、式Ｉの化合物またはそれらの各異性体、異性体の混 合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量を、 １またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて、含んでなる医 薬組成物である。 本発明のその他の態様は、処置の必要な動物においてドーパミンβ−ヒドロキ シラーゼの阻害により軽減することができる症状を処置する方法であって、その 方法は、かかる動物に式Ｉの化合物、またはそれらの各異性体、異性体の混合物 、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量を投与す ることを含んでなる。 本発明のその他の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、“発明の詳 細な説明”に記載している。 本発明の他の態様は、式II： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ18はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)： 式中： Ｒ20はヒドロであり、Ｒ19はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１ 、２、３または４でありＲ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ21は−ＮＲ25Ｒ26(ここで、Ｒ25はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ26 はＬ−アラニル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−α−アスパルチ ル、Ｌ−β−アスパルチル、Ｌ−システイニル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−α−グ ルタミル、Ｌ−γ−グルタミル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルカノイル−Ｌ−α−グルタミ ル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルカノイル−Ｌ−γ−グルタミル、グリシル、Ｌ−ヒスチジ ル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−リジル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−オル ニチニル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−プロリル、Ｌ−セリル、Ｌ−トレオニル 、Ｌ−トリプトフィル、Ｌ−チロシル、Ｌ−バリル、１−アミノ−シクロプロピ ルカルボニル、１−アミノシクロブチルカルボニル、１−アミノシクロペンチル カルボニル、または１−アミノシクロヘキシルカルボニルである)であるか；ま たはＲ20およびＲ21はそれぞれヒドロであり、Ｒ19は−ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25 およびＲ26は前記定義の通りである）であるか；Ｒ21がヒドロであり、Ｒ19が ヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）で あり、Ｒ20は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りで ある）であるか；またはＲ19はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよび Ｒ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ20がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、または −Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、 ２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、２−( ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メチルスルホニルアミノ)アニリノ、 または１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノである）であり、Ｒ21は−ＣＨ2ＮＲ2 5 Ｒ26（ここで、Ｒ25よびＲ26は前記定義の通りである）であり；Ｒ22はヒドロ 、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4)アルキ ルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ23は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りである） であり； Ｒ24は−ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りである、 から選択される基である、 の化合物、およびまたはそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体類、およ び異性体の混合物に関する。 本発明のその他の態様は、式IIの化合物、またはそれらの各異性体、異性体の 混合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量を 、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて、含んでなる 医 薬組成物である。 本発明のその他の態様は、処置の必要な動物においてドーパミンβ−ヒドロキ シラーゼの阻害により軽減することができる症状を処置する方法であって、その 方法は、かかる動物に式IIの化合物、またはそれらの各異性体、異性体の混合物 、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量を投与す ることを含んでなる。 本発明のその他の態様は、式IIの化合物を製造する方法であって、“発明の詳 細な説明”に記載している。 本発明の他の態様は、式III：： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ27はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ｇ)、(ｈ)および(ｉ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、( Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1- 4 )アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキ ル カルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)ア ルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよび ヘテロアロイルから選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所 望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾ ル−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立 して選択される１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)Ｎ ＨＲ12（ここで、Ｒ11およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブ トキシカルボニルである）である｝であるか；またはＲ5はヒドロであり、Ｒ4は (Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチ ル、モルホリン−４−イルメチル、１−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ Ｈ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、 トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミ ノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1- 4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4) アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、 アロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4 )アルキルから選択される基(それらのアロイル、ヘテロアロイル、アリール およびヘテロアリールは所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ 、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている )、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りで ある)｝であるか；またはＲ4はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルア ミノ)エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ) エチルメルカプト、４−(メチルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラ ゾル−５−イルアミノである）であり、Ｒ5はヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラ ゾル−５−イル、４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イ ル メチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジ ン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ( Ｏ)Ｒ14(ここでＲ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、 Ｒ15およびＲ16は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1- 4 )アルキルである)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通り であり、Ｒ17はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ4およ びＲ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル 、モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチル、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10およ びＲ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ28は(Ｃ2-6)アルキルにのアルキルはさらに-Ｎ(Ｒ29)2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ30、− ＰＯ(ＯＲ30)2、−ＳＯ3Ｒ30、−ＳＯ2ＮＨＲ30、および−ＯＲ30（ここで、各 Ｒ29は独立してヒドロ、アセチル、またはトリフルオロアセチルであり、各Ｒ30 は独立してヒドロまたは（Ｃ1-5）アルキルである）から選択される１ないし２ の置換基により置換されている｝である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物に関する。 本発明のその他の態様は、式IIIの化合物、またはそれらの各異性体、異性体 の混合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量 を、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて、含んでな る医薬組成物である。 本発明のその他の態様は、処置の必要な動物においてドーパミンβ−ヒドロキ シラーゼの阻害により軽減することができる症状を処置する方法であって、その 方法は、かかる動物に式IIIの化合物、またはそれらの各異性体、異性体の混合 物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類、の治療上有効量を投与 することを含んでなる。 本発明のその他の態様は、式IIIの化合物を製造する方法であって、“発明の 詳細な説明”に記載している。 本発明の他の態様は、式： の化合物、即ち、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イルアミンである。 本発明のその他の態様は、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イルアミンを製造する方法であって、“発明の詳細な説明 ”に記載している。 発明の詳細な説明 定義： 本明細書で使用した： “アルキル”は、１ないし定めた数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽 和炭化水素基を意味する（例えば、(Ｃ1-4)アルキルは、メチル、エチル、プロ プ−１−イル、プロプ−２−イル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、２−メチ ルプロピル、および１,１−ジメチルエチルペンチル基を含む）。 “トリフルオロアルキル”は、トリフルオロメチル基を含有する１ないし定め た数の炭素原子を有する上記定義のようなアルキル基を意味する（例えば、トリ フルオロ(Ｃ1-4)アルキルは、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエ チル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、１,１,１−トリフルオロプロ プ−２−イル等を含む）。 “アルキルオキシ”は、Ｒが１ないし定めた数の炭素原子を有するアルキルで ある基−ＯＲを意味する（例えば、(Ｃ1-4)アルキルオキシは、メトキシ、エト キシ、プロプ−１−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ、ブト−１−イルオキ シ、ブト−２−イルオキシ、２−メチルプロプ−１−イルオキシ、および２−メ チルプロプ−２−イルオキシ基を含む）。 “アリール”は、アリールまたはアリール(Ｃ1-4)アルキルにおけるように、 ６ないし１４炭素原子を含有する芳香族炭化水素から誘導される有機基を意味し 、所望によりハロおよびシアノから独立して選択される１ないし２の置換基で更 に置換されている単環式または縮合炭素環式芳香族環（例えば、フェニル、ナフ チル、アントラセニル、フェナントレニル、等）を含むものである（例えば、ベ ンゾイル等）。 “ヘテロアリール”は、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキ ルにおけるように、５ないし１４原子を含有し、そのうち１ないし５はＮ、Ｏま たはＳから選択されるヘテロ原子である芳香族炭化水素から誘導される有機基を 意味し、所望によりハロおよびシアノから独立して選択される１ないし２の置換 基で更に置換されている単環式、縮合複素環式および縮合炭素環式および複素環 式芳香族環（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾ リル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、イソベンゾフラニル、 プリニル、イソキノリル、プテルジニル、ペルイミジニル、イミダゾリル、ピリ ジル、ピラゾリル、ピラジニル、等）を含む。 “ヘテロアロイル”は、Ｒが上記定義のヘテロアリールである基−Ｃ(Ｏ)Ｒを 意味する（例えば、ニコチノイル、２−フラノイル、ピコリノイル、等）。 “カルバモイル”は、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1- 4 )アルキルカルバモイル、またはカルバモイル(Ｃ1-4)アルキルにおけるように 、アミノカルボニルを意味する。 “アルカノイル”は、１ないし定めた数の炭素原子を有する基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意 味する（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、等）。 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、またはブロモを意味する。 “脱離基”は、合成有機化学においてそれに関する常用の意味を有し、即ち、 アルキル化条件下で置換可能な原子または基であり、ハロおよびアルカンまたは アレンスルホニルオキシ、例えばメシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベン ゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびトシルオ キシ、および同様物を含む。 “動物”は、ヒト、ヒト以外の哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、 ウマ、ヒツジ、ヤギ、豚、およびシカ、および哺乳類以外、例えば、鳥類などを 含む。 “疾患”は、特に、動物またはその一部の不健康症状を含み、動物に適用され る医学的または獣医学的治療によって引き起こされ得るまたはそれに付随する不 健康症状、即ち、かかる治療の“副作用”を含む。 “医薬的に許容され得る”は、それが一般的に安全、非毒性であり、さらに生 物学的にもその他の面でも不都合なものではない医薬組成物の製造に有用である ことを意味し、獣医学的用途ならびにヒト用医薬の用途に許容され得ることを含 む。 “医薬的に許容され得る塩”は、上記定義のように、医薬的に許容され得る、 および所望の生理学的活性を有する塩類を意味する。かかる塩類は、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同等物、またはなどの無機酸、またはギ酸、 酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、 グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸 、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−(４−ヒドロキシベンゾイル)安 息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２− エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ −クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ[２.２.２]オクト−２−エン −１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４'−メチレンビス(３−ヒドロキシ −２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、 第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフ トエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、および同種物などの有機酸で形 成 される酸付加塩を含む。 医薬的に許容され得る塩類は、また無機または有機塩基と反応する能力がある 酸性プロトンが存在する場合に形成され得る塩基付加塩も含む。許容され得る無 機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アル ミニウム、および水酸化カルシウムがある。許容され得る有機塩基には、エタノ ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ− メチルグルカミン、および同種物がある。 “治療上有効量”は、疾患を処置するために動物に投与した場合に、かかる疾 患の処置に効果をもたらすに十分な量を意味する。 疾患を“処置する”または疾患の“処置”は： (１) 疾病素因があり得るが、疾病症状をまだ経験していないかまたは現れて いない動物において、疾病が発生するのを予防すること、 (２) 疾病を抑止する、即ち、その進行を抑止すること、または (３) 疾病を和らげる、即ち、疾病の緩解を引き起こすこと を含む。 式ＩでＲ3、Ｒ5、またはＲ8がアミノであり、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ7がアミノメ チルである化合物群は、アミノ酸と反応して、式IIの化合物を生成することがで きる。適切なアミノ酸には、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン 、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、 グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ −メチオニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セ リン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリン 、およびアキラルなシクロアミノ酸、例えば、１−アミノ−１−シクロプロパン カルボン酸、１−アミノ−１−シクロプタンカルボン酸、１−アミノ−１−シク ロペンタンカルボン酸（シクロロイシン）、または１−アミノ−１−シクロヘキ サンカルボン酸がある。アミノ酸基は、分子に親水性特性を付与する。親水性は 、分子の水溶解度を高める。アミド結合は、タンパク質分解により、結果的にイ ンビボで切断される。従って、式IIの化合物群は、式ＩでＲ3、Ｒ5、またはＲ8 が アミノであり、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ7がアミノメチルである化合物群の水溶性プ ロドラッグである。 式ＩでＲ3、Ｒ6、またはＲ8がヒドロである化合物群は反応して、(Ｃ2-6)アル キル基とのジチオ結合を形成でき、これは−Ｎ(Ｒ29)2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ30、−Ｐ Ｏ(ＯＲ30)2、−ＳＯ3Ｒ30、−ＳＯ2ＮＨＲ30、および−ＯＲ30から独立して選 択される１または２の置換基により置換される。(ここで、各Ｒ29は、独立して ヒドロ、アセチル、またはトリフルオロアセチルであり、各Ｒ30は独立してヒド ロまたは(Ｃ1-5)アルキルである。置換されたアルキル基は、分子に親水性特性 を付与する。親水性は、分子の水溶解度を高める。ジチオ結合は、化学的、酵素 的、または代謝的トランスフォーメーションによりにより、結果的にインビボで 切断される。従って、式IIIの化合物は、式ＩでＲ3、Ｒ6、またはＲ8がヒドロで ある化合物群の水溶性プロドラッグである。 式Ｉ、II、およびIIIの化合物群は、分子のベンゾシクロアルキル部分が一般 式： であるベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体であり、より具体的に定義す ると下記の通りである： （１）ｎが０であり、一価炭素が１−または２−位（即ち、α−またはβ−位） にある下式： を有する基は、それぞれ所望により置換されたインダン−１−イルまたはインダ ン−２−イルとして表す； （２）ｎが１であり、一価炭素が１−または２−位（即ち、α−またはβ−位） にある下式： を有する基は、それぞれ所望により置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフ チレン−１−イルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルとし て表す； （３）ｎが２であり、一価炭素が５−、６−または７−位にある下式： を有する基は、それぞれ所望により置換された６,７,８,９−テトラヒドロ−５ Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ ンゾシクロヘプテン−６−イル、または６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ ンゾシクロヘプテン−７−イルとして表す。 ベンゾシクロアルキル基の一価炭素は、キラル中心であり得る。従って、式Ｉ の化合物群およびそれらの合成に用いる化合物類が、反対にキラリティーを有す る一対のエナンチオマーのいずれか１つとして、またはかかるエナンチオマーの 混合物として存在し得る。式IIおよびIIIは、それぞれ１または２つのキラル中 心を含有する。２つのキラル中心を含有する式IIおよびIIIの化合物群は、２対 のエナンチオマー（即ち、４つのジアステレオマー）を有し、エナンチオマーの いずれか１つとしてまたはそれらの混合物として存在し得る。エナンチオマー類 は、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けし、カーン、インゴールド、 およびプレログのＲ−およびＳ−順位規則により記載する。２つのキラル中心が 存在する場合、各キラル中心の配置に、適切なようにＲまたはＳの記号を与える 。常用の立体化学命名法、立体化学測定法および立体異性体分離法は、当分野で はよく知られている（例えば、“Advanced Organic Chemistry”第３版、３月、 Jerry,John Wiley & Sons,New York,1985）。特記しない限り、明細書または請 求の範囲における式Ｉ、II、III、１−６、８−３２、４４−４６、および４８ の特 定のキラル化合物の例示、説明、または命名は、それらの個々のエナンチオマー の両方および混合物、ラセミ体、またはその他を含むことを意図する。 分子のアゾールチオン部分（即ち、式Ｉ、II、およびIIIの化合物群それぞれ のＲ2、Ｒ18、およびＲ27基）は、イミダゾールチオンまたはトリアゾールチオ ン基である。例えば、Ｒ2を具体的に定義すれば、下記の通りである： （１）式（ａ）： の基は、親名称を形成する場合１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンとし て、また親名称の接頭辞を形成する場合２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾリルとして表す： （２）式（ｂ）： の基は、親名称を形成する場合２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３− チオンとして、また親名称の接頭辞を形成する場合５−チオキソ−４,５−ジヒ ドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾリルとして表す： （３）式（ｃ）： の基は、親名称を形成する場合２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３− チオンとして、また親名称の接頭辞を形成する場合５−チオキソ−４,５−ジヒ ドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾリルとして表す。 ある種のＲ2およびＲ18基は、チオキソおよびメルカプト互変異性体（tautome rs）間で互変平衡状態で存在する（例えば、Ｒ3がヒドロである、式(ａ)の基） 。いずれかの互変異性体として存在し得る基を含有する式ＩまたはIIの化合物群 は、本願においては、チオン類またはチオキソ置換誘導体類として命名、例示、 その他の記載を行う。しかしながら、それらの命名、例示、その他の記載により メルカプト互変異性体も包含されていると理解されるべきである。 式Ｉ、II、およびIIIの化合物群は、有機化合物の構造図式から直接、IUPAC系 統命名を与える完全自動コンピューター化システム、Beilstein-Institutおよび Springer-Verlag Berlin HeidelbergによるAUTONOM版１.０により命名する。例 えば、式Ｉでｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ2がβ位に結合しており、かつ式 （ａ）の基である化合物、即ち、式： の化合物は、Ｒ5がアミノメチルである場合、５−アミノメチル−１−(１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール− ２−チオンと命名し、Ｒ5がカルボキシである場合、３−(１,２,３,４−テトラ ヒドロ−ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−４−カルボン酸と命名する。 式Ｉでｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ2がβ位に結合しており、かつ式（ｂ ）の基である化合物は、Ｒ6がアミノメチルである場合、５−アミノメチル−４ −(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２ ,４]トリアゾール−３−チオンと命名する。 式Ｉでｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ2がβ位に結合しており、かつ式（ｃ ）の基である化合物は、Ｒ7がアミノである場合、４−アミノ−２−(１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾ ール−３−チオンと命名し、Ｒ7がアセチルアミノである場合、Ｎ−[１−(１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−チオキソ−４,５−ジヒドロ [１,２,４]トリアゾール−４−イル]アセトアミドと命名する。 式IIでｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ18がβ位に結合しており、かつ式（ｄ ）の基であり、Ｒ21がＬ−α−アスパルチルアミノメチルである化合物、即ち、 式： の化合物は、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ルメチル]スクシンアミド酸と命名する。 式IIでｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ27がβ位に結合しており、かつ式（ｇ ）の基であり、Ｒ5がアミノメチルであり、Ｒ28が２−アミノ−２−カルボキシ エチルである化合物、即ち、式： の化合物は、２−アミノ−３−[５−アミノメチル−１−(１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−１Ｈ−アミヂゾル−２−イルジスルファニル]プ ロピオン酸と命名する。 目下好ましい実施態様： 本発明により意図される化合物群の外延は、発明の概要のところに記載したが 、式Ｉ、II、およびIIIの化合物群のなかでも好ましい化合物群がある。式Ｉの 好ましい化合物群は、Ｒ2が式(ａ)の基であるものであり、式Ｉ(ａ)の化合物と して表す。式Ｉ(ａ)の好ましい化合物群は、Ｒ2がβ位で分子のベンゾシクロア ルキル部分に結合しているものであり、好ましくは、式中、ｎが０または１であ り、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペ リジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル メチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、または−ＣＨ2ＮＨ Ｒ10である。式Ｉ(ａ)の最も好ましい化合物群は、Ｒ2がβ位に結合しており、 ｎが１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロで、好ましくは、５位および７ 位であり、Ｒ5が−ＣＨ2ＮＨＲ10であり、Ｒ10がヒドロ、カルバモイル、または (Ｃ1-4)アルカノイル、好ましくはアセチルであるものであり、特にそれらのＳ −エナンチオマーである。 式ＩでＲ2が式(ｂ)の基である化合物群は、式Ｉ(ｂ)の化合物群として表す。 式Ｉ(ｂ)の好ましい化合物群は、Ｒ2がβ位に結合しているものであり、好まし くは、式中、ｎが０または１であり、Ｒ7がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピ ロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イ ルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１ −イルメチル、または−ＣＨ2ＮＨＲ10である。式Ｉ(ｂ)の最も好ましい化合物 群は、Ｒ2がβ位に結合しており、ｎが１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオ ロで、好ましくは、５位および７位であり、Ｒ7がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチ ル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン− ４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジ ン−１−イルメチル、または−ＣＨ2ＮＨＲ10であるものであり、特にそれらの Ｓ−エナンチオマーである。 式ＩでＲ2が式(ｃ)の基である化合物群は、式Ｉ(ｃ)の化合物群として表す。 式Ｉ(ｃ)の好ましい化合物群は、Ｒ2がβ位に結合しているものであり、好まし くは、式中、ｎが０または１であり、Ｒ8が−ＮＨ2である。式Ｉ(ｃ)の最も好ま しい化合物群は、Ｒ2がβ位に結合しており、ｎが１であり、ｔが２であり、各 Ｒ1がフルオロで、好ましくは、５位および７位であり、Ｒ8が−ＮＨ2であるも のであり、特にそれらのＳ−エナンチオマーである。 式IIの好ましい化合物群は、Ｒ18が式(ｄ)の基であり、かつβ位に結合してい るものであり、好ましくは、式中ｎが０または１であり、Ｒ21は−ＣＨ2ＮＨＲ2 6 である。最も好ましいのは、式IIでＲ18が式(ｄ)の基であり、かつβ位に結合 しており、ｎが０または１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロで、好まし くは、５位および７位であり、Ｒ21が−ＣＨ2ＮＨＲ26であるものであり、好ま しくはＲ26がアルギニル、α−アスパルチル、β−アスパルチル、ヒスチジル、 またはオルニチニルである。 式IIIの好ましい化合物群は、Ｒ27が式(ｇ)の基であり、かつβ位に結合して いるものであり、好ましくは、式中ｎが０または１であり、Ｒ5はジ(Ｃ1-4)アル キルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル 、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)ア ルキルピペラジン−１−イルメチル、または−ＣＨ2ＮＨＲ10であるものである 。最も好ましいのは、式IIIでＲ27が式(ｇ)の基であり、かつβ位に結合してお り、ｎが０または１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロで、好ましくは、 ５位および７位であり、Ｒ5はジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジン−１ −イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピ ペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル 、または−ＣＨ2ＮＨＲ10であり、Ｒ28がエチル、１,１−ジメチルエチル、およ びプロピルから選択される基（この基は、さらにカルボキシ、メトキシカルボニ ル、アミノ、およびトリフルオロアセチルアミノから独立して選択される１ない し２置換基で置換されている）であるものであり、好ましくはＲ28が(Ｒ)−２− アミノ−２−メトキシカルボニルエチル、(Ｒ)−２−アミノ−２−カルボキシエ チル、(Ｒ)−２−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル 、 ２−アミノエチル、(Ｓ)−２−アミノ−２−カルボキシ−１,１−ジメチルエチ ル、または３−アミノ−３−カルボキシプロプ−１−イルである。 薬理学および有用性： 本発明の化合物は、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼの阻害因子である。従っ て、本発明の化合物は、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼの阻害により軽減する ことができる疾患を処置するのに有用である。例えば、本発明の化合物がノルエ ピネフリン生合成を遮断するのと同程度に、これらは、過剰交感神経性症状によ り引き起こされるまたは悪化する疾患を処置するのに有用である。特に、本発明 の化合物は、末梢血管拡張因子であるため、うっ血性心不全の処置における後負 荷還元剤として有用である。更に、本発明の化合物は、ノルエピネフリンレベル を低減するため、過剰交感神経活性がうっ血性心不全の際に産生する心筋層に対 する損傷作用を緩和する。このため、本発明の化合物は、後負荷を低減すること による心拍出量の初期改善および心筋組織におけるノルエピネフリンレベルを減 少することによる心機能の持続性改善を生じることから、特に、うっ血性心不全 を処置するのに有用である。 試験化合物群のドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害因子特性は、チラミンか らオクトパミンへのＤＢＨ触媒化変換および試験化合物によるＤＢＨ活性の阻害 に依存する人工認識（art-recognized）インビトロアッセイにより測定でき、実 施例６３に具体的に記載している。試験化合物群のドーパミンβ−ヒドロキシラ ーゼ阻害因子特性もまた、ドーパミンおよびノルエピネフリン組織濃度およびそ こでの試験化合物の作用に依存する人工認識インビボアッセイ（例えば、著書： B.A.Berkowitz等、1988，J.Pharm.Exp.Ther.245,850-857参照）により測定でき 、実施例６４に具体的に記載している。試験化合物の血圧低下特性は、自発性高 血圧ラットを利用するインビボアッセイにより測定でき、これは実施例６５に具 体的に記載している。 投与および医薬組成物： 一般的に本発明の化合物群は、単独か、または他の化合物または他の治療剤と 組み合わせるかのいずれかで、当分野では知られている通常および許容可能なあ らゆるモードを介して治療上有効量で投与する。治療上有効量は、疾患の深刻さ 、患者の年齢および相対的な健康度、使用する化合物の効能、および他の要因に よって広範囲に変わり得る。治療上有効量は、１日につき体重Ｋg当たりおよそ ０.１ミリグラム（mg／kg）ないし３０mg／kg体重の範囲であり得る。好ましく は、その量は、およそ１.０ないし１０mg／kg／日である。従って、７０kgのヒ トの場合の治療上有効量は、７.０から２１００mg／日の範囲、好ましくは７０ ないし７００mg／日の範囲であり得る。 かかる疾患を扱う当業者ならば、不要な実験を行う事なく、かつ個人的知識お よび本願の開示に従って所定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を定 めることができるであろう。一般的に、本発明の化合物群は、下記の経路：経口 、全身（例えば、経皮、経鼻、または坐薬による）または非経口（例えば、筋肉 内、静脈内、または皮下）の１つにより医薬組成物として投与できる。組成物は 、錠剤類、丸薬類、カプセル類、半固体類、粉末類、持続放出製剤類、溶液類、 、懸濁液類、エリキシル類、エアロゾル類、またはその他の適切な組成物の形態 を取ることができ、一般的に、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤と 組み合わせた本発明の化合物からなる。許容され得る賦形剤は、非毒性であり、 投与を補助し、式Ｉの化合物の治療的利点に不利に影響しないものである。かか る賦形剤は、一般的に当業者には入手可能な固体、液体、半固体、または、エア ロゾル組成物の場合は気体状賦形剤であることができる。 固体の医薬賦形剤には、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース 、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、 塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、および同等物がある。液体および半固体賦 形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および石油、 動物性油、植物性油、または合成品を含む様々な油（例えば、ピーナッツ油、大 豆 油、鉱物油、ゴマ油、等）から選択できる。好ましい液体担体には、特に注射溶 液の場合、水、塩水、水性デキストロース、およびグルコール類がある。 圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させることがで きる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、酸化窒素等である。 その他の適切な医薬用担体およびそれらの製剤は、A.R.Alfonso，Remington's P harmaceutical Sciences，1985，第１７版、ペンシルバニア州イーストン：Mack Publishing Companyに記載されている。 組成物中の本発明化合物の量は、製剤の型、単位投与量の規模、賦形剤の種類 、および製薬化学分野の当業者には知られている他の要因によって広範囲に変わ り得る。一般的に、最終組成は、化合物１０％wから９０％w、好ましくは２５％ wから７５％wを含み、残りは１種または複数の賦形剤である。 好ましくは、医薬組成物は、連続処置用の単一用量ユニット形態で、または症 状の軽減が特に必要とされる場合は任意の単一用量ユニット形態で投与する。式 Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例６７に記載している。 化学： 式Ｉ(ａ)の化合物群： Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉ(ａ)の化合物群の製法は、下 記反応式Ｉに式示する。 式中、Ｌは保護基であり、Ｒ31はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであ り、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ発明の概要で式Ｉについて定義した通りである 。 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉ(ａ)（式１）の化合物群は、 式２の化合物を適切な溶媒中、典型的にはアルコール（例えば、メタノール、エ タノール、適切なアルコールの混合物等）および好ましくはメタノール中で、チ オシアン酸と反応させることにより、製造できる。反応は、水性酸（例えば、希 塩酸、リン酸、または硫酸等）の存在下、５０ないし１００℃、典型的には７０ ないし９０℃および好ましくはおよそ８０℃で、チオシアン酸カリウムを用いて 行い、１ないし５時間を要する。 式２の化合物群は、式３の化合物を用いるジアルキルオキシアセトアルデヒド 、好ましくはジメトキシアセトアルデヒドまたはジエトキシアセトアルデヒドの 還 元的アミノ化により、製造できる。還元的アミノ化は、適切な溶媒（例えば、メ タノール、エチノール、酢酸エチル、適切な溶媒の好適な混合物）中、化学還元 剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）また は触媒的水素付加（例えば、Ｈ2とパラジウム炭素、Ｈ2とラネー（登録商標）ニ ッケル等）の存在下で行う。所望により、反応混合物から標準手法によって水を 除去する（例えば、分子ふるいなどの乾燥剤の使用または共沸混合による）。更 に、ここおよび前段落に記載した反応工程の詳細は、下記実施例９に示す。これ とは別に、式２の化合物群は、２,２−ジアルキルオキシエチルアミン、好まし くは２,２−ジメトキシエチルアミンまたは２,２−ジエトキシエチルアミンを用 いる式７： の化合物の還元的アミノ化により製造できる（更なる詳細については、下記実施 例１２参照）。 式３の化合物群は、商業的に入手できるか、または式５の化合物を適切な溶媒 （例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）等）中、適切なアジ化塩（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウ ム等）と反応させて式４のアジ化物を得、次いで還元することにより、製造でき る。アジ化塩との反応は、５０ないし９０℃、典型的には５０ないし６０℃およ び好ましくはおよそ５０℃で行い、１２ないし１８時間を要する。式４の化合物 の還元は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール等）中の触媒的水素添 加（例えば、Ｈ2と１０％パラジウム炭素、またはＨ2と白金炭素等）により達成 できる。更に、この段落に記載した反応工程の詳細は、下記実施例８に示す。 式５の化合物群は、式６の化合物を好適な薬剤で処理して、脱離基Ｌを与える ことにより、製造する。例えば、Ｌがメシルオキシである式５の化合物は、式６ の化合物を適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）、塩化メチレン、適切な溶媒の好適な混合物等）中、メタンスルホニルクロ リドと反応させることにより、製造できる。反応は、トリエチルアミンの存在下 、−２０ないし５℃、典型的には、−１５ないし−５℃および好ましくはおよそ −１０℃で行い、３ないし１５時間を要する（更に、詳細は下記実施例７参照） 。 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉ(ａ)の化合物群を製造するた めの別法は、下記反応式IIに式示する。 式中、Ｒ31はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、ｎ、ｔおよびＲ1 はそれぞれ発明の概要のところで式Ｉについて定義した通りである。 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉ(ａ)の化合物群は、式９の化 合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１,３−ジメチル−３,４,５,６ −テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等）中で２,２−ジアル キルオキシエチルアミン、好ましくは２,２−ジメトキシエチルアミン、または ２,２−ジエトキシエチルアミンと反応させて、式８の化合物を得、次いで式８ の化合物を酸（例えば、塩酸）で処理して閉環させることにより製造できる。ア ミンとの反応は、２０ないし９０℃、典型的には７０ないし９０℃および好まし くはおよそ８５℃で行い、１ないし２.５時間を要する。酸での処理およびその 結果の閉環は、２０ないし９０℃、典型的には７０ないし８５℃および好ましく はおよそ８０℃で行い、３ないし７２時間を要する。更に、この段落に記載した 反応工程の詳細は、下記実施例１１に示す。 式９の化合物群は、式３の化合物を適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、アセト ニトリル、アセトン、塩化メチレン、適切な溶媒の好適な混合物等）中で１,１' −チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、製造できる。反応は 、０ないし５０℃、典型的には１０ないし３０℃および好ましくはおよそ２０℃ で行い、３ないし１８時間を要する(更に、詳細については下記実施例１０参照) 。 Ｒ3が−(ＣＨ2)qＲ9である式Ｉ(ａ)の化合物群の製法は、下記反応式IIIに式 示する。 式中、Ｌは脱離基であり、ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ9は、発明の概要のと ころで式Ｉについて定義したとおりである。 Ｒ3が−(ＣＨ2)qＲ9である式Ｉ(ａ)（式１０）の化合物群は、式１１の化合物 を式Ｌ−(ＣＨ2)qＲ9のアルキル化剤でアルキル化し、対応するイミダゾリウム 塩を得、次いで硫化することにより、製造できる。アルキル化は、適切な溶媒（ 例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、適切な溶媒の好適な混合物）中、好 ましくはアセトニトリルまたはＤＭＦ中、０ないし１６０℃、典型的にはおよそ ２５℃ないし還流温度で行い、１ないし１６時間を要する。硫化は、適切な穏や かな塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、穏やかな塩基の好適な混合物 等、好ましくはトリエチルアミンとピリジンの混合物）中、５０ないし１２５℃ 、典型的には８０ないし１００℃および好ましくはおよそ９０℃でラック硫黄を 用い て行い、１ないし８時間を要する。同様の仕方で、Ｒ3がアミノである式Ｉ(ａ) の化合物群は、式１１の化合物をアミノアリールまたはアルキルカルホネート（ 例えば、Ｏ−メシチレンスルホニル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−メタンスルホニ ルヒドロキシルアミン、またはＯ−ヒドロキシルアミンスルホン酸）で反応させ て対応する３−アミノイミダゾリウム塩を得、次いで硫化することにより、製造 できる。スルホネートとの反応は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化 メチレン、ＴＨＦ、適切な溶媒の好適な混合物等、好ましくはアセトニトリル） 中、０ないし４０℃、典型的には、１０ないし３０℃および好ましくはおよそ２ ０℃で行い、０.５ないし１８時間を要する。更に、この段落に記載した反応工 程の詳細は、下記実施例１５に示す。 式１１の化合物群は、対応する式５の化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、 ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）中、好適な置換イミダゾールと反応させることに より製造できる。反応は、５０ないし１００℃、好ましくはおよび８５℃で行い 、８ないし２４時間を要する（更に、詳細については下記実施例１３参照）。同 様の仕方で、ｎが１であり、分子のイミダゾール部分がβ位に結合している式１ １の化合物群は、好適な置換２−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−１−オンを好適な置換イミダゾールと反応させ、次いで還元することにより 、製造できる。還元は、適切な酸性溶媒（例えば、硫酸、酢酸、酸の好適な混合 物等）中、１５ないし１００psi、典型的には４０ないし６０psiおよび好ましく はおよそ５０psiでの触媒的水素添加（例えば、Ｈ2と水酸化パラジウム）により 行うことができ、１ないし２４時間を要する。 別法として、式１１の化合物は、対応する式Ｉの化合物をラネー（登録商標） ニッケルで処理することにより、製造できる。ラネー（登録商標）ニッケルでの 処理は、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸、水、適切な溶媒 の好適な混合物等、好ましくはエタノール）中、０ないし１００℃、典型的には 、２５ないし８０℃および好ましくはおよそ８０℃で行い、０．２５ないし４時 間を要する（更に、詳細については下記実施例１４参照）。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、またはモルホリン−４−イルメチルである式Ｉ(ａ)の化 合物は、Ｒ4およびＲ5が両方ともヒドロである式１１の化合物を適切なＮ,Ｎ− 二置換メチレンアンモニウム塩（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウ ムクロリド、Ｎ,Ｎ−ジエチルメチレンアンモニウムクロリド、および同等物； １−メチレンピペリジニウムクロリド、４−メチレンモルホリニウムクロリド等 のようなＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキルメチレンアンモニウム塩）でアルキル化し、 次いで硫化することにより、製造できる。アルキル化は、適切な溶媒（例えば、 ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、アセトニトリル、適切な溶媒の好適な混合物等、好ましくは ＤＭＦ）中、５０ないし１００℃、典型的には８０ないし１００℃および好まし くはおよそ９５℃で行い、４ないし１８時間を要する。 Ｒ3はヒドロである式Ｉ(ａ)の化合物群は、式１１の化合物を適切な溶媒（例 えば、１,２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、２−メトキシエチルエーテル等）中 で強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ Ａ）等）と反応させ、対応する２−イミダゾリドを得、次いで硫化することによ り、製造できる。塩基との反応は、式１２の化合物の溶液を０および−７８℃の 間、典型的には−５０および−７８℃の間および好ましくはおよそ−７８℃まで 冷却し、塩基を加え、次いで、反応を０.２５ないし３時間進行させることによ り、行う。硫化は０ないし−７８℃、典型的には−５０ないし−７８℃および好 ましくはおよそ−７８℃で行い、２ないし１８時間を要する。更に、この段落に 記載した反応工程の詳細は、下記実施例１６に示す。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がアミノである式Ｉ(ａ)の化合物の製法は 、下記反応式ＩＶに式示する。 式中、ｎ、ｔおよびＲ1は、発明の概要で式Ｉについて定義した通りである。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がアミノである式Ｉ(ａ)（式１２）の化合 物群は、式１３の化合物をアルカリ塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化 ナトリウム）で処理して転位させることにより、製造できる。塩基での処理およ びそれに伴う転位は、０ないし４０℃、典型的には１０ないし３０℃および好ま しくはおよそ２０℃で行い、０.１ないし２時間を要する。 式１３の化合物群は、式９の化合物を適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン 、アセトニトリル中トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、またはジメチル スルホキシド）中でアミノアセトニトリル塩酸塩と反応させることにより、製造 できる。反応は、２０ないし１００℃、典型的には１０ないし３０℃および好ま しくはおよそ２０℃で行い、１２ないし２４時間を要する。更に、この段落およ び前段落に記載した反応工程の詳細は、下記実施例１７に示す。 Ｒ3がヒドロであり、Ｒ4がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルキルオ キシカルボニルであり、Ｒ5がシアノまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルで ある式Ｉ(ａ)の化合物群の製法は、下記反応式Ｖに式示する。 式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロ、アルキルオキシ、アシルオキシ、アリールオ キシ等）であり、Ｒ32はシアノまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルであり 、Ｒ33はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルであ り、ｎ、ｔおよびＲ1は発明の概要で式Ｉについて定義した通りである。 Ｒ3がヒドロであり、Ｒ4がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルキルオ キシカルボニルであり、Ｒ5がシアノまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルで ある式Ｉ(ａ)（式１４）の化合物群は、式１６の化合物を式Ｒ33Ｃ(Ｏ)Ｌの化合 物と反応させて、式１５の化合物を得、次いで、式１５の化合物をチオシアン酸 と反応させることにより、製造できる。式Ｒ33Ｃ(Ｏ)Ｌの化合物との反応は、塩 基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、ＬＤＡ等）の存在下および適切な溶媒 （例えば、ＴＨＦ、１,２−ジエトキシエタン、ジエチルエーテル、適切な溶媒 の好適な混合物等）中で行う。 例えば、Ｒ4がヒドロである式１５の化合物は、式１６の化合物をカリウムter t−ブトキシドの存在下でアルキルまたはアリールホルメート（例えば、エチル ホルメート、フェニルホルメート等）と反応させることにより、製造できる。ホ ルメートとの反応は、−４０ないし６５℃、典型的には−３０ないし０℃および 好ましくはおよそ−１５℃で行い、３ないし２４時間を要する（更に、詳細につ いては下記実施例２４参照）。Ｒ4が(Ｃ1-4)アルキルである式１５の化合物は、 式１６の化合物をＬＤＡの存在下(Ｃ2-5)アルカン酸クロリドまたは無水物（例 えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、無水酢酸等）と反応させることにより 、製造できる。酸クロリドまたは無水物との反応は、−７８℃ないし−１５℃、 典型的には−５０ないし−７８℃および好ましくはおよそ−７８℃で行い、１な いし２４時間を要する（更に、詳細については下記実施例２５参照）。チオシア ン酸との反応は、水性酸（例えば、水性塩酸、水性硫酸、水性リン酸等）の存在 下５０ないし１００℃、典型的には７５ないし９５℃および好ましくはおよそ８ ５℃でチオシアン酸カリウムを用いて行い、１ないし５時間を要する。 式１６の化合物群は、式１７の化合物をｎ−ブチルホルメート中、７０ないし １０５℃の温度、好ましくはおよそ１０５℃で３ないし２４時間加熱することに より、製造できる。別法として、式１６の化合物群は、式１７の化合物を適切な 溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、ＴＨＦ等）中で酢酸ギ酸無水物 と反応させることにより、製造できる。酢酸ギ酸無水物との反応は、−１５ない し２５℃、好ましくはおよそ０℃で行い、０.５ないし３時間を要する。 Ｒ32がエトキシカルボニルである式１７の化合物群は、式３の化合物を用いる グリオキサル酸エチルの還元的アミノ化により製造できる。還元的アミノ化は、 適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、適切な溶媒の好適 な混合物等）中、化学還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化 ホウ素ナトリウム等）または触媒的水素添加（例えば、Ｈ2とパラジウム炭素； Ｈ2とニッケル等）の存在下で行う。所望により、反応混合物から標準手法（例 えば、分子ふるいなどの乾燥剤の使用または共沸混合）により水を除去する。更 に、この段落および前段落に記載した反応工程の詳細については、下記実施例２ ３参照。 Ｒ32がシアノである式１７の化合物群は、式３の化合物を適切な溶媒（例えば 、水、水性エタノール等）中でホルムアルデヒドナトリウム重亜硫酸塩錯体およ びシアン化カリウムと反応させることにより、製造できる。反応は、５０ないし ８０℃、典型的には５０ないし６０℃および好ましくはおよそ５０℃で行い、０ .５ないし２時間を要する（更に、詳細については下記実施例１９参照）。 Ｒ3およびＲ5がヒドロであり、Ｒ4がホルミルである式Ｉ(ａ)の化合物群の製 法は、下記反応式ＶＩに式示する。 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ発明の概要で式Ｉについて定義した通りであ る。 Ｒ3およびＲ5がヒドロであり、Ｒ4がホルミルである式Ｉ(ａ)（式１８）の化 合物群は、式１９の化合物を酸化することにより製造する。酸化は、適切な溶媒 （例えば、酢酸−ベンゼン、酢酸−トルエン、酢酸、適切な溶媒の好適な混合物 ）中、０ないし８０℃、典型的には２０ないし４０℃および好ましくはおよそ２ ５℃で適切な酸化剤（例えば、四酢酸鉛、過ヨウ素酸等）を用いて行い、０．２ ５ないし４時間を要する。 式１９の化合物群は、式９の化合物をＤ−(＋)−グルコサミンと反応させるこ とにより製造する。反応は適切な溶媒、典型的にはアルコール（例えば、エタノ ール、メタノール、アルコールの好適な混合物等）および好ましくはエタノール 中で５０ないし８０℃、典型的には７０ないし８０℃および好ましくはおよそ８ ０℃で行い、１ないし２時間を要する。更に、この段落および前段落に記載した 反応工程の詳細は、下記実施例２２に示す。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物群 は、式３の化合物またはそれらの酸付加塩を、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル 、ＴＨＦ、ジオキサン、適切な溶媒の好適な混合物等、好ましくは酢酸エチル） 中でチオシアン酸およびジヒドロキシアセトンと反応させ、次いで、所望により 反応混合物を硫酸で処理（硫酸での処理は純度を高める）することにより、製造 できる。反応は、窒素雰囲気下、酸（例えば、氷酢酸、プロピオン酸等、好まし くは氷酢酸）の存在下、チオシアン酸カリウムを用いて２０ないし５０℃で０． ５ないし３時間行う（更に、詳細については下記実施例１８参照）。 式Ｉ(ｂ)の化合物群： Ｒ7がヒドロ、アミノチメル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アル キルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル 、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは４−(Ｃ1-4 )アルキルピペラジン−１−イルメチルである式Ｉ(ｂ)の化合物群の製法は、下 記反応式VIIに式示する。 式中、Ｒ34はヒドロ、アミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4) アルキルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメ チル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、または４− (Ｃ1-4)アルキルピペリジン−１−イルメチル、またはそれらの保護誘導体であ り、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ、発明の概要で式Ｉについて定義した通りであ る。 Ｒ7がヒドロ、アミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アル キルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル 、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、または４−(Ｃ1 -4 )アルキルピペラジン−１−イルメチルである式１(ｂ)（式２０）の化合物群 は、式２１の化合物またはそれらの保護誘導体を適切な溶媒、典型的にはアルコ ール（例えば、エタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、適切なアルコ ールの好適な混合物等）および好ましくはエタノール中で塩基（例えば、ナトリ ウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）と反応させて、閉環させ、次いで 存在する保護基をはずすことにより、製造できる。塩基との反応およびその結果 の閉環は、０ないし７５℃、好ましくはおよそ２０℃で行い、１ないし２４時間 を要する。脱保護は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル中１５％無水塩化水素、 塩化メチレン中トリフルオロ酢酸等）中で酸で処理することにより、達成できる 。 式２１の化合物群は、式９の化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチ ル、適切な溶媒の好適な混合物等）中で式Ｈ2ＮＨＮＣ(Ｏ)Ｒ34のヒドラジドま たはそれらの保護誘導体と反応させることにより、製造できる。反応は、５０な いし１００℃、典型的には７０ないし９０℃および好ましくはおよそ８０℃で行 い、１ないし４時間を要する。 式Ｈ2ＮＨＮＣ(Ｏ)Ｒ34のヒドラジド類は、対応するアミノ酢酸メチルまたは それらの保護誘導体を適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、 適切な溶媒の好適な混合物等）中でヒドラジンと反応させることにより、製造で きる。反応は、２０ないし８０℃、典型的には５０ないし７０℃および好ましく はおよそ６５℃で行い、４８ないし９６時間を要する。適切なアミノ酢酸メチル は、商業的に入手できるか、または有機合成で知られている方法により容易に製 造できる。例えば、アミノ酢酸メチルの保護誘導体は、Ｎ−(tert−ブトキシカ ルボニル)グリシンのエステル化により製造できる。その他のアミノエステル類 は、対応するクロロ酢酸メチルを適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノ ール、ＤＭＦ、適切な溶媒の好適な混合物等）中で、式ＮＨＲ36Ｒ37（ここで、 Ｒ36およびＲ37は、独立して(Ｃ1-4)アルキルであるか、または一緒になって−( ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)2ＮＲ38(Ｃ Ｈ2)2−であり、Ｒ38はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）のアミンと反応さ せることにより製造できる。反応は、０ないし１００℃、典型的には６５ないし ９５℃および好ましくはおよそ８０℃で行い、１ないし４８時間を要する。更に 、この段落および前２段落に記載した反応工程の詳細は、実施例２６に示す。 式Ｉ(ｃ)の化合物群： Ｒ7がヒドロである式Ｉ(ｃ)の化合物群の製法は、下記反応式VIIIに式示する 。 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ、発明の概要で式Ｉについて定義した通りで ある。 Ｒ7がヒドロある式Ｉ(ｃ)（式２２）の化合物群は、式２３の化合物を適切な 塩基（例えば、１０％水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）と反応さ せることにより、製造できる。塩基との反応およびその結果の閉環は、２０ない し１００℃、典型的には５０ないし９０℃および好ましくはおよそ７０℃で行い 、１ないし２４時間を要する。 式２３の化合物群は、式２４の化合物を適切な溶媒（例えば、トルエン、１, ２−ジメトキシエタン、適切な溶媒の好適な混合物等）中でイソチオシアネート （例えば、トリメチルシリルイソチオシアネート等）と反応させることにより、 製造する。反応は、２０ないし１１０℃、典型的には５０ないし９０℃および好 ましくはおよそ７０℃で行い、１８ないし２４時間を要する。式２４の化合物群 は、式７の化合物を適切な溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール等）中 でギ酸ヒドラジドと反応させ、次いで還元することにより、製造する。ヒドラジ ドとの反応は、酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸、トリフル オロ酢酸等）の存在下、２０ないし１００℃、典型的には６０ないし９０℃およ び好ましくはおよそ７５℃で行い、１ないし５時間を要する。還元は、適切な溶 媒、典型的にはアルコール(例えば、エタノール、アルコールの好適な混合物等) 、好ましくはエタノール中、２０ないし８０℃で化学還元剤（例えば、水素化ホ ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）を 用いて達成でき、８ないし２４時間を要する。更に、この段落および前段落に記 載した反応工程の詳細は、下記実施例２７に示す。 Ｒ7がアミノである式Ｉ(ｃ)の化合物群は、式５の化合物を１,２,４−トリア ゾル−４−イルアミノと反応させ、対応する４−アミノトリアゾリウム塩を得、 次いで硫化することにより、製造できる。４−アミノ[１,２,４]トリアゾールを 用いる反応は、５０ないし１００℃、典型的には８０ないし９０℃および好まし くはおよそ９０℃で行い、１ないし８時間を要する。硫化は、穏やかな塩基（例 えば、トリエチルアミン等）の存在下、５０ないし１２５℃、典型的には８０な いし１００℃および好ましくはおよそ９０℃で行い、１ないし８時間を要する( 更に詳細については、下記実施例２８参照)。 式Ｉの化合物群のその他の製法： Ｒ5が１Ｈ−テトラゾル−５−イルである式Ｉの化合物群は、Ｒ5がシアノであ る式Ｉの化合物をアジ化水素酸誘導体（例えば、アジ化トリブチルスズ、アジ化 トリフェニルシリル、アジ化ｔ−ブチルジフェニルシリル等）と反応させること により、製造できる。反応は、１００ないし１５０℃、典型的には１２０ないし １４０℃および好ましくはおよそ１３０℃で行い、２ないし１８時間を要する（ 更に詳細については、下記実施例２１参照）。 Ｒ5がカルバモイルである式Ｉの化合物群は、Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物 を加水分解することにより製造できる。加水分解は、水性塩酸を用いて１００な いし１４０℃、典型的には１２５ないし１３５℃および好ましくはおよそ１３０ ℃で行い、２ないし１８時間を要する。前記のように処理して、５,６−ジフル オロインダン−２−イル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル −４−イル−カルボキサミド、融点＞２８０℃を製造した。 Ｒ5が−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16である式Ｉの化合物群は、Ｒ5がシアノである式Ｉ の化合物を、適切な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、テトラ クロロエタン、適切な溶媒の好適な混合物等）中で式(ＣＨ3)2ＡｌＮＲ15Ｒ16の 試薬と反応させることにより製造できる。反応は、２０ないし１３０℃、典型的 には６０ないし１００℃および好ましくはおよそ８０℃で行い、１ないし１８時 間を要する。式(ＣＨ3)2ＡｌＮＲ15Ｒ16の試薬は、式ＮＨＲ15Ｒ16のアミンをト リメチルアルミニウムと反応させることにより製造する。前記のように処理して 、５−(アミノイミノメチル)−１−(５,６−ジフルオロインダニル−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび１−(５,６−ジフルオロイ ンダン−２−イル)−５−[イミノ−(２,２,２−トリフルオロエチルアミノ)メチ ル]−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、融点１９９−２００℃を製造 した。 Ｒ5が４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イルである式Ｉの化合物群は、Ｒ5が シアノである式Ｉの化合物を、エチレンジアミンと反応させることにより製造で きる。反応は、反応物をｐ−トルエンスルホン酸の存在下、１００ないし２５０ ℃、典型的には１８０ないし２２０℃および好ましくはおよそ２００℃で１ない し３時間加熱することによって実施できる。前記のように処理して、１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル−５−(４,５−ジヒドロイミダゾル−２ −イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、融点１３０−１４５℃を 製造した。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉの化合物群は、 Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を還元することにより製造できる。還元は、化 学還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、ＴＨＦ中ボラン、水素化アル ミニウム等）を用いて適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,２−ジメトキシエタン 、２,２−ジメトキシエチルエーテル、適切な溶媒の好適な混合物等）中、０な いし６５℃、典型的には０ないし２０℃および好ましくはおよそ０℃で達成でき 、１ないし５時間を要する。（更に詳細については、下記実施例２０参照）。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉの化合物群の好 ましい製法は、下記反応式ＩＸに式示する。 式中、Ｒ35はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルであ り、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ発明の概要で式Ｉについて定義した通りである 。 Ｒ3およびＲ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉ（式２ ５）の化合物の酸付加塩は、Ｒ5がホルミルアミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルカル ボニルアミノメチルまたはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルカルボニルアミノメチ ルである式Ｉ（式２６）の対応する化合物の酸触媒化加水分解により製造できる 。加水分解は、適切な溶媒、典型的にはアルコール（例えば、イソプロパノール 、エタノール、メタノール、アルコールの好適な混合物等）および好ましくはイ ソプロパノール中、窒素雰囲気下６５ないし８２℃、好ましい還流温度で行い、 ０.５ないし４時間を要する。 Ｒ3およびＲ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉの化合 物群の医薬的に許容され得る酸付加塩は、医薬的に許容され得る酸（例えば、２ ないし８当量の濃塩酸、好ましくはおよそ５当量）を用いて加水分解を行うこと により製造できる。別法として、式２５の酸付加塩形態は、許容され得る無機ま たは有機塩基と反応させて対応する遊離塩基形態に変換させ、次いで、適切な医 薬的に許容され得る酸と反応させることにより、医薬的に許容され得る酸付加塩 に変換させることができる。更に、この段落および前段落に記載した反応工程の 詳細は、下記実施例３１に示す。 Ｒ5がホルミルアミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニルアミノメチルまたは トリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルカルボニルアミノメチルである式Ｉの化合物群は 、Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉ（式２７）の対応する化合物を、式Ｈ2ＮＣ (Ｏ)Ｒ35の第１級アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロ アセトアミド等）と反応させることにより、製造できる。反応は、式２７の化合 物をアミドに加え、次いで、混合物を窒素流下、０.５ないし２時間１５０ない し１９０℃で加熱することにより、実施する。好ましくは、アミドはホルムアミ ドであり、反応は１７０ないし１７５℃でおよそ１時間加熱することにより行う 。第１級アミドの代わりに尿素を用いる以外は同様に処理して、Ｒ5がウレイド メチルである式Ｉの化合物を製造できる。更に、この段落に記載した反応工程の 詳 細は、下記実施例２９に示す。 式２６の化合物群の好ましい製法は、式２７の化合物を式ＮＨ４+-ＯＣ(Ｏ)Ｒ35 のアンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフル オロ酢酸アンモニウム等、好ましいギ酸アンモニウム）と反応させることを含む 。例えば、式２７の化合物は、ギ酸アンモニウムと反応して、Ｒ35がヒドロであ る式２４の化合物を与えることができる。反応は、ニートでまたはホルムアミド 中で、好ましくはホルムアミド中で、１００ないし１８０℃、好ましくは１２０ ないし１５０℃で行い、１ないし２時間を要する（更に、詳細については下記実 施例３０参照）。 Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5がアミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメ チル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、または４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチルである式Ｉの化 合物群は、Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を式２８： 式中、Ｌは脱離基であり、ｎ、ｔおよびＲ1は、発明の概要で式Ｉについて定義 した通りである、 の化合物に変換し、この式２８の化合物を式ＨＮＲ36Ｒ37、ここでＲ36およびＲ37 は独立して(Ｃ1-4)アルキルであるか、または一緒になって−(ＣＨ2)4−、−( ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)2ＮＲ38(ＣＨ2)2−（ここでＲ3 8 はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）である、のアミンと反応させることに より、製造できる。式２８の化合物への変換は、適切な溶媒（例えば、塩化メチ レン、クロロホルム、ＴＨＦ、適切な溶媒の好適な混合物等）中で適切な脱離基 を形成する適切な薬剤（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化チオニル、五塩化 リン、酸塩化リン等）を用いて行う。アミンとの反応は、適切な溶媒（例えば、 ＴＨＦ、１,２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、適切な溶媒の好適な混合 物等）中、−１０ないし２０独立で行い、１ないし４時間を要する。更に、この 段落に記載した反応工程の詳細は、下記実施例３２に示す。 Ｒ4がアミノメチルである式Ｉの化合物は、Ｒ4がホルミルである対応する式Ｉ の化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、対応するオキシムを得、次い で還元することにより製造できる。塩酸ヒドロキシルアミンとの反応は、好適な 塩基(例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム等)の存在下、および好適な溶 媒、典型的にはアルコール(例えば、エタノール、メタノール、好適なアルコー ルの適切な混合物等)またはアルコールと水の混合物(例えば、エタノール／水( １：１)等)中、２０から１００℃、典型的には５０から７０℃および好ましくは 約６０℃で行い、１から８時間を要する。オキシムの還元は、化学的還元剤(例 えば、水素化リチウムアルミニウム等)で、好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、好適な 溶媒の適切な混合物等)中、−５０から５０℃、典型的には−２０から２０℃お よび好ましくは約０℃で行うことができる。本段落に記載の反応工程の更なる詳 細は、下記実施例４７参照。 Ｒ4が−ＣＨ2ＮＨＲ10(式中、Ｒ10は式Ｉについて発明の要約で定義した意味) である式Ｉの化合物は、Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物の、式ＮＨ2Ｒ10で示 されるアミン(例えば、グリシンtert−ブチルエステル塩酸塩、グリシンアミド 塩酸塩、フェネチルアミン、４−(２−アミノ−エチル)安息香酸メチル等)によ る還元的アミノ化により製造できる。還元的アミノ化は、化学的還元剤(例えば 、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下または 触媒的水素化(例えば、Ｈ2とパラジウム炭素、Ｈ2とラネーニッケル等)により、 好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、水、酢酸エチル、アルコール、溶媒の好適な混合 物等)、典型的にはアルコール(例えば、エタノール、メタノール、好適なアルコ ールの適切な混合物)中、２０から１００℃、好ましくは約５０℃で行い、１か ら８時間を要する(更なる詳細は、下記実施例４８参照)。 Ｒ4が１−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルである式Ｉの化合物は、Ｒ4がホルミル である対応する式Ｉの化合物を、好適なアルキル化剤(例えば、塩化メチルマグ ネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化ｎ−プロピルマグネシウム等)と反応 させることにより製造できる。アルキル化は−２０から６０℃、典型的には０か ら２５℃および好ましくは約０℃で行う(更なる詳細は、下記実施例４０参照)。 Ｒ3、Ｒ5またはＲ8が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12である式Ｉの化合物もしくは Ｒ4、Ｒ5またはＲ7が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12である式Ｉの化合物(式中 、Ｒ11はヒドロ、アセチルまたはtert−ブトキシカルボニルおよびＲ12はアセチ ルまたはtert−ブトキシカルボニル)は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8がアミノ またはアミノメチルである式Ｉの化合物を、好適な置換アミジン(例えば、Ｎ1− (tert−ブトキシカルボニル)メチルチオアミジン、Ｎ1,Ｎ2−ジ(tert−ブトキシ カルボニル)メチルチオアミジン、Ｎ1,Ｎ2−ジ(アセチル)メチルチオアミジン等 )と反応させることにより製造できる。反応は、好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、メ タノール、エタノール、ＤＭＦ、水、好適な溶媒の適切な混合物等、好ましくは ＴＨＦ)中、０℃から還流温度、典型的には２０℃から還流温度、好ましくは約 ５０℃で、不活性雰囲気中で行い、１から２４時間を要する(更なる詳細は、下 記実施例４９参照)。 Ｒ3、Ｒ5またはＲ8が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12である式Ｉの化合物もしくは Ｒ4、Ｒ5またはＲ7が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12である式Ｉの化合物(式中 、Ｒ11およびＲ12はヒドロ)は、Ｒ11および／またはＲ12がアセチルまたはtert −ブトキシカルボニルである対応する式Ｉの化合物を、好適な酸(例えば、トリ フルオロ酢酸(ＴＦＡ)、塩酸、臭化水素酸、硫酸等、好ましくはＴＦＡ)とおよ び所望により好適な共溶媒(例えば、エタノール)で処理することにより製造でき る。酸処理は、０から１２０℃、典型的には０から８０℃および好ましくは約２ ５℃で行い、０.５から１２時間を要する(更なる詳細は、下記実施例５０参照) 。 Ｒ3およびＲ5がヒドロおよびＲ4がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジ ン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである式Ｉの化合物は、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉの化合物を、適当にはＮ,Ｎ−二 置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化することにより製造する。アルキル化 は好適な溶媒(例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、好適な溶媒の適切な混合物等 、好ましくはＤＭＦ)中、５０から１３０℃、典型的には８０から１１０℃およ び好ましくは約９５℃で行い、１から２４時間を要する。 Ｒ4がヒドロ、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イル メチルまたはモルホリン−４−イルメチルおよびＲ3がヒドロ以外である式Ｉの 化合物は、Ｒ5がヒドロである対応する式Ｉの化合物を、適当なＮ,Ｎ−二置換メ チレンアンモニウム塩約１モル等量でアルキル化することにより製造できる。ア ルキル化は、好適な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、アセトニトリル、好適な 溶媒の適切な混合物等、好ましくはＤＭＦ)中、０℃から還流温度、典型的には ２５から１００℃および好ましくは約８０℃で行い、１から２４時間を要する( 更なる詳細は、下記実施例３５参照)。 Ｒ3およびＲ4がヒドロおよびＲ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジ ン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである式Ｉの化合物は、 Ｒ5がヒドロである対応する式Ｉの化合物のチオ保護誘導体(例えば、その３−( イミダゾル−２−イルチオ)プロピロン酸誘導体)を、適切なＮ,Ｎ−二置換メチ レンアンモニウム塩約１モル等量でアルキル化し、次いで脱保護することにより 製造できる。アルキル化は、好適な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、アセトニ トリル、好適な溶媒の適切な混合物、好ましくはＤＭＦ)中、５０から１３０℃ 、好ましくは８０から１００℃で行い、１から２４時間を要する。脱保護は、好 適な塩基(例えば、ナトリウムエトキシド等のようなナトリウムアルコキシド、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、好ましくはナトリウムエトキシド)で、 ０から５０℃、好ましくは約２５℃で行うことができる。 好適なチオ保護誘導体は、Ｒ3がヒドロである式Ｉの化合物を、アクリル酸エ チルと反応させ、３−(イミダゾル−２−イルチオ)プロピオン酸誘導体を得るこ とにより製造できる。保護工程は、酸(例えば、無水塩酸)の存在下、好適な溶媒 、典型的にはアルコール(例えば、メタノール、エタノール、好適なアルコール の適切な混合物等)および好ましくはエタノール中、０℃から還流温度、典型的 に は５０℃から還流温度および好ましくは約８０℃で行う。 Ｒ3がヒドロおよびＲ4およびＲ5がそれぞれジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、 ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである式Ｉの化 合物は、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである対応する式Ｉの化合物の保護誘導 体を、適当なＮ,Ｎ−二置換メチレンアンモニウム塩２から１５モル等量、典型 的には５から１０モル等量および好ましくは約７モル等量でアルキル化し、次い で脱保護することにより製造できる。アルキル化は、好適な溶媒(例えば、ＤＭ Ｆ、ＤＭＰＵ、アセトニトリル、好適な溶媒の適切な混合物等、好ましくはＤＭ Ｆ)中、５０から１３０℃、典型的には９０から１１０℃および好ましくは約１ ００℃で行い、１から２４時間を要する(更なる詳細は、下記実施例３６参照)。 Ｒ4および／またはＲ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物は、Ｒ4および ／またはＲ5がエトキシカルボニルである式Ｉの化合物を還元することにより製 造できる。還元は、化学的還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ ウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等、好ま しくは塩化カルシウム存在下の水素化ホウ素ナトリウム)で、好適な溶媒(例えば 、ＴＨＦ、ジグリム、ジオキサン、好適な溶媒の適切な混合物等、好ましくはＴ ＨＦ)中、−２０℃から還流温度、典型的には０から８０℃および好ましくは約 ５０℃で行うことができ、１から７２時間を要する(更なる詳細は、下記実施例 ３３参照)。 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がアロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選択され る基(これらのアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは、 １Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基で更に置換されている)である式Ｉの化合物 は、シアノ置換基で更に置換されているアロイル、ヘテロアロイル、アリールお よびヘテロアリールである対応する式Ｉの化合物を、ヒドラゾ酸誘導体(例えば 、トリブチルチンアジド)と反応することにより製造できる。反応はそのままま たは好適な溶媒(例えば、キシレン、トルエン、ベンゼン、好適な溶媒の適切な 混合物、好ましくはキシレン)中、８０から１５０℃、典型的には８０から１３ ０℃ および好ましくは還流温度で行い、４から２４時間を要する(更なる詳細は、下 記実施例３９参照)。 Ｒ5またはＲ4とＲ5の両方が１Ｈ−テトラゾル−５−イル−アミノカルバモイ ル、２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−イ ルカルボニル、メチルスルホニルアニリノカルボニルまたは２−(ジメチルアミ ノ)エチルメルカプトカルボニルである式Ｉの化合物は、Ｒ5またはＲ4とＲ5の両 方がカルボキシである式Ｉの化合物またはその酸誘導体を、好適なアミンまたは チオール(すなわち、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール、２−(ジメチルアミノ) エチルアミン、４−メチルピペリジン、４−メチルスルホニルアミノアニリンま たは２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩)と反応させることにより製造で きる。例えば、Ｒ5が１Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイルである式Ｉの化 合物は、対応するカルボン酸を酸ハライドに変換し、次いで酸ハライドを５−ア ミノ−１Ｈ−テトラゾールと反応させることにより製造できる。５−アミノ−１ Ｈ−テトラゾールとの反応は、好適な溶媒(例えば、ピリジン、ＤＭＦ、好適な 溶媒の適切な混合物等)中、０から４０℃、典型的には２０から３０℃および好 ましくは約２５℃で行い、１から２４時間を要する(更なる詳細は、下記実施例 ４１参照)。 Ｒ5が２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１ −イルカルボニルまたは２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプトカルボニルであ る式Ｉの化合物は、対応するカルボン酸を、カップリング剤(例えば、１,１'− カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾ ール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (ＰｙＢＯＰ)等)で好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、好適な 溶媒の適切な混合物等)中処理し、次いで好適なアミンまたはチオールと反応さ せることにより製造できる。アミンまたはチオールとの反応は、０から８０℃、 典型的には２０から３０℃および好ましくは約２５℃で行い、１から２４時間を 要する(更なる詳細は、下記実施例４２参照)。 Ｒ3、Ｒ6またはＲ8が２−(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルエチルである式Ｉ の化合物は、Ｒ3、Ｒ6またはＲ8がそれぞれヒドロである式Ｉの化合物を、(Ｃ1- 4 )アルキルアクリレート(例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル等)と反 応させることにより製造できる。反応は、塩基(例えば、ナトリウムエトキシド 、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水素化ナトリウム等)の存在下、好 適な溶媒(例えば、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド、アセトニトリル等)中、５０から１００℃、好ましくは約８０ ℃で行い、１から６時間を要する(更なる詳細は、下記実施例３４参照)。 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8置換基がカルボキシまたは更にカルボキシ 置換基で置換されている基である式Ｉの化合物は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7ま たはＲ8置換基が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルまたは更に(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニルで置換されている基である対応する式Ｉの化合物を加水分解し て製造できる。加水分解は、水性塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ ウム、水酸化リチウム等)で、好適な溶媒、典型的にはアルコール(例えば、エタ ノール、メタノール、イソプロパノール、好適なアルコールの適切な混合物等) および好ましくはエタノール中、または水性酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢 酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等)で、好適な溶媒(例えば、塩化メチレン、酢酸エ チル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等)中、２０から１２０℃、典型的には９０ から１１０℃および好ましくは約１００℃で行い、４から２４時間を要する(更 なる詳細は、下記実施例３７参照)。 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がカルバモイルまたは更にカルバモイル置 換基で置換されている基である式Ｉの化合物は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7また はＲ8がカルボキシ基または更にカルボキシ置換基で置換されている基である対 応する式Ｉの化合物のアミノ化により製造できる。アミノ化は、カルボン酸を対 応する酸クロライドに変換し、次いで酸クロライドと水性水酸化アンモニウムを 反応させることにより行うことができる。酸の酸クロライドへの変換は、好適な 塩化剤(例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リン等)で、好適な溶媒 (例えば、ＤＭＦ、塩化メチレン、ジクロロエタン、好適な溶媒の適切な混合物 等、好ましくはＤＭＦ)中、１０から４０℃、典型的には１５から３０℃および 好ましくは約２０℃で行い、２から１８時間を要する。酸クロライドと水性水酸 化アンモニウムの反応は、０から５０℃、典型的には２０から３０℃および好ま しくは約２５℃で行い、０.５から２４時間を要する。本段落に記載の反応工程 の更なる詳細は、下記実施例３８に記載する。 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルまた は(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル記載で更に置換されている基である式Ｉの 化合物は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がカルボキシまたはカルボキシ基 で更に置換されている基である対応する式Ｉの化合物を、(Ｃ1-4)アルコールと 反応させることにより製造できる。反応は２０から１１０℃、好ましくは約８５ ℃で行い、８から７２時間を要する。 Ｒ10が(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイ ル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1 -4 )アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミ ノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、アロ イルまたはヘテロアロイルである式Ｉの化合物は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8 がアミノまたはアミノメチルである対応する式Ｉの化合物と、好適なアシル化 剤(例えば、塩化ジメチルカルバミル、塩化ベンゾイル、塩化ニコチノイル等の ようなアシルハライド、無水酢酸等のような酸無水物、クロロギ酸メチル等のよ うな活性化エステル等)またはその保護誘導体を反応させることにより製造でき る。反応は、好適な溶媒(例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ピリジン、水、好適 な溶媒の適切な混合物等、好ましくはピリジン)中、−１０から４０℃、典型的 には１５から３５℃および好ましくは約２５℃で行い、０.５から８時間を要す る(更なる詳細は、下記実施例４４参照)。 別法として、Ｒ10がカルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1- 4 )アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アル カノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、アロイルまたはヘテロアロイルである式Ｉの化合物 は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8がアミノまたはアミノメチルである対応する 式Ｉの化合物を、好適な酸(例えば、ピコリン酸等)またはその保護誘導体(例え ば、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン等)と反応させて、製造できる。 反応は、非求核塩基(例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、 Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等、好ましくはＤＩＥＡ)および好適なカ ップリング剤(例えば、ＰｙＢＯＰ、１,１'−カルボニルジイミダゾール、ジシ クロヘキシルカルボジイミド等、好ましくはＰｙＢＯＰ)の存在下、好適な溶媒( 例えば、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、アセトニトリル、ＴＨＦ、塩化メチレン、好適な溶 媒の適切な混合物、好ましくはＤＭＦ)中、−２０から８０℃、典型的には０か ら３０℃および好ましくは約２５℃で行う(更なる詳細は、下記実施例４５参照) 。 別法として、Ｒ3、Ｒ5またはＲ8が−ＮＨＲ10である式Ｉの化合物またはＲ4、 Ｒ5またはＲ7が−ＣＨ2ＮＨＲ10である式Ｉの化合物(ここで、Ｒ10は(Ｃ1-4)ア ルキルカルバモイル)は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8がアミノまたはアミノメ チルである対応する式Ｉの化合物と、(Ｃ1-4)アルキルイソシアナートを反応さ せて製造できる。反応は所望により塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン 等)の存在下、好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、ベンゼン、塩化メチレン、好適な溶 媒の適切な混合物等、好ましくはＴＨＦ)中、０℃から還流温度、典型的には２ ５から８０℃および好ましくは約５０℃で行う(更なる詳細は、下記実施例４６ 参照)。 Ｒ1がヒドロキシおよび／またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がアロイ ル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)ア ルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは 、更に１個または２個のヒドロキシ置換基で置換されている)からなる群から選 択される式Ｉの化合物は、Ｒ1がメトキシおよび／またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、 Ｒ7またはＲ8がアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘ テロアリール(Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールお よびヘテロアリールは、更に１個または２個のメトキシ置換基で置換されている )を脱メチル化することにより製造できる。脱メチル化は、三臭化ホウ素で、好 適な溶媒(例えば、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、ニトロメタン、好適 な溶 媒の適切な混合物等、好ましくは塩化メチレン)中、−１０から２０℃、典型的 には−５から５℃および好ましくは約０℃で行うことができ、０.５から４時間 を要する。本段落に記載の工程についての更なる詳細は、下記実施例４３参照。 式Ｉの化合物は、光学活性溶解剤とそのラセミ混合物を反応させ、ジアステレ オ化合物のペアを作り、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオ マーを分離することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマ ーの溶解が式Ｉの化合物の二価ジアステレオマー誘導体を使用して行うことがで きるが、分離可能複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩)。塩 基性アミン基を含む式Ｉの化合物において、このような結晶性ジアステレオ異性 体塩は、好適な光学活性酸(例えば、酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、一般に２ −アリールプロピオン酸、カンファースルホン酸等)を溶解剤として使用して製 造できる。 ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等) を有し、これらの相違点を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、ク ロマトグラフィーまたは好ましくは、溶解性の差異に基づいた分離／溶解技術に より分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化に影響し ない実際的な手段で溶解剤と一緒に回収する。そのラセミ混合物からの化合物の 立体異性体の溶解に適用可能な技術の更なる詳述は、Ｊean Ｊacques，Ａndre Ｃollet，Ｓamuel Ｈ．Ｗilen，Ｅnantiomers，Ｒacemates and Ｒesolutions， Ｊohn，Ｗiley & Ｓons，Ｉnc.(1981)に見ることができる。 要約すれば、本発明の実施態様は、式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル 、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカ ルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルか ら選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒ ドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カ ルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１ ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、 Ｒ11およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニル である）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3 は−ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒ ドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義 の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1 -4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カル バモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、 ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキ ルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル 、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アル キル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基(それら のアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更に 、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル 、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択され る１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで 、Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロま たは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メ チルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メ チルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノであ る）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 ４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここで Ｒ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16 は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルであ る)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17は ヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまた は−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 およびＲ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメ チル、モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物、またはそれらのプロドラッグ、の製法であって、 (ａ)式３： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義の通りである、 の化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加の存在下ジアルキルオキシアセ トアルデヒドと反応させ、次いでチオシアン酸で処理し、Ｒ2が式(ａ)で示され る基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロである)である、式Ｉの化合 物を得るか；または (ｂ)ｎ、ｔおよびＲ1がそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、式３の 化合物またはその酸付加塩を、チオシアン酸およびジヒドロキシアセトンと反応 させ、続いて所望により反応混合物を硫酸で処理し、Ｒ3およびＲ4が水素であり 、 Ｒ5がヒドロキシメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ｃ)式５： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、１,２,４−トリアゾル−４−イルアミノと反応させ、次いで硫化し て、Ｒ2が式(ｃ)で示される基(ここで、Ｒ8はアミノである)である、式Ｉの化合 物を得るか；または (ｄ)式７： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加の存在下２,２−ジアルキルオ キシエチルアミンと反応させ、次いで、チオシアン酸で処理し、Ｒ2が式(ａ)で 示される基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロである)である、式Ｉ の化合物を得るか；または (ｅ)式９： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を２,２−ジアルキルオキシエチルアミンと反応させ、次いで、酸で処 理し、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロ である)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｆ)式９の化合物を、アミノアセトニトリル塩酸塩と反応させ、次いで、塩基で 処理し、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3およびＲ4はそれぞれヒドロであ り、Ｒ5はアミノである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｇ)式９の化合物を、Ｄ−(＋)−グルコサミンと反応させ、次いで、酸化し、Ｒ2 が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ4は ホルミルである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｈ)式９の化合物を、式Ｈ2ＮＨＮＣ(Ｏ)Ｒ34(ここで、Ｒ34はヒドロ、アミノメ チル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリ ジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメ チル、ピペラジン−１−イルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１ −イルメチルである)で示されるヒドラジドまたはその保護誘導体と反応させ、 次いで、塩基で処理し、必要な場合は脱保護して、Ｒ2が式(ｂ)で示される基(こ こで、Ｒ6はヒドロであり、Ｒ7はヒドロ、アミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミ ノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピ ペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イ ルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチルである)である 、式Ｉの化合物を得るか；または (ｉ)式１１： 式中、ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りで ある、 の化合物を、強塩基と反応させ、次いで硫化して、Ｒ3がヒドロである式Ｉの化 合物を得るか；または (ｊ)ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りであ る式１１の化合物を、式Ｌ−(ＣＨ2)qＲ9(ここで、Ｌは遊離基であり、ｑおよび Ｒ9はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである)の化合物を反応させ、次い で硫化して、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3は−(ＣＨ2)qＲ9である)で ある、式Ｉの化合物を得るか；または (ｋ)Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉに ついて前記定義した通りである式１１の化合物を、アミノアリール−またはアル キルスルホネートと反応させ、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3はアミノ である)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｌ)Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロであり、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉに ついて前記定義した通りである式１１の化合物を、適当なＮ,Ｎ−二置換メチレ ンアンモニウム塩と反応させ、次いで硫化して、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここ で、Ｒ5はジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたは モルホリン−４−イルメチルであり)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｍ)式１６： 式中、Ｒ32はシアノまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルであり、ｎ、ｔお よびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、式Ｒ33Ｃ(Ｏ)Ｌの化合物と反応させ、次いでチオシアン酸で処理し て、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3がヒドロ、Ｒ5がシアノまたは(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ4がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルまたは(Ｃ1-4)アルキルである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｎ)式２４： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物をイソチオシアネートと反応させ、次いで、塩基で処理して、Ｒ2が式( ｃ)で示される基(ここで、Ｒ8はヒドロである)である、式Ｉの化合物を得るか； または (ｏ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、式Ｈ2Ｎ(Ｏ)Ｒ31または式Ｎ Ｈ4 +ＯＣ(Ｏ)Ｒ31(ここで、Ｒ31は水素、Ｃ1-4アルキルまたはトリフルオロ(Ｃ1 -4 )アルキルである)で示される式のアンモニウム塩と反応させ、Ｒ5がホルミル アミノメチル、Ｃ1-4アルキルカルボニル−アミノメチルまたはトリフルオロ(Ｃ1-4 )アルキルカルボニルアミノメチルでである式Ｉの化合物を得、その化合物を 更に所望により加水分解して、Ｒ3およびＲ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がア ミノメチルである、式Ｉの化合物の酸付加塩を得るか；または (ｐ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を尿素と反応させ、Ｒ5がウレイ ドメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ｑ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物をヒドラゾ酸誘導体と反応させ、Ｒ5が１Ｈ −テトラゾル−５−イルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｒ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を還元し、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉの 化合物を得るか；または (ｓ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を加水分解し、Ｒ5がカルバモイルである式 Ｉの化合物を得るか；または (ｔ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物をエチレンジアミンと反応させ、Ｒ5が４, ５−ジヒドロイミダゾル−２−イルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｕ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を、式(ＣＨ3)2ＡｌＮＲ15Ｒ16の化合物と 反応させ、Ｒ5が−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16は式Ｉについて 前記定義した通りである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｖ)Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がエトキシカルボニルである式Ｉの化合物を 還元し、Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物 を得るか；または (ｗ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、式２８： 式中、Ｌは遊離基であり、ｎ、ｔおよびＲ1は発明の概要で式Ｉについて定義し た通りである、 の化合物に変換し、式２８の化合物を式ＨＮＲ36Ｒ37[式中、Ｒ36およびＲ37は 独立して(Ｃ1-4)アルキルであるかまたは一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5 −、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)2ＮＲ38−(ＣＨ2)2−(ここで、Ｒ38 はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである)である]のアミンと反応させ、Ｒ5がア ミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、 ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４− イルメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジ ン−１−イルメチルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｘ)Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、 Ｒ4がアミノメチルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｙ)Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加 の存在下、式ＮＨ2Ｒ10のアミンと反応させ、Ｒ4が−ＣＨ2ＮＨＲ10(ここで、Ｒ10 は式Ｉについて前記定義の通りである)である、式Ｉの化合物を得るか；また は (ｚ)Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物をアルキル化し、Ｒ4が１−ヒドロキシ( Ｃ1-4)アルキルである、式Ｉの化合物を得るか；または (aa)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、好適な置換アミジンと反応させ、Ｒ3、Ｒ5または Ｒ6が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2 ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11はヒドロ、アセチルまたはtert−ブトキ シカルボニルであり、Ｒ12はアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルである) である、対応する式Ｉの化合物を得るか；または (bb)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12であるか、もしくはＲ4、Ｒ5 またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11はヒドロ、アセチル またはtert−ブトキシカルボニルであり、Ｒ12はアセチルまたはtert−ブトキシ カルボニルである)の化合物を酸で処理し、Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＣ(ＮＨ) ＮＨ2であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である 、式Ｉの化合物を得るか:または (cc)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、好適なアシル化剤またはその保護誘導体でアシル 化し、次いで、必要な場合脱保護して、Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＲ10である か、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＲ10[ここで、Ｒ10が(Ｃ1-4)アル カノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモ イル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイ ル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、またはアロイルおよびヘテ ロアロイルからなる群から選択される基(ここで、アロイルおよびヘテロアロイ ルは、所望により更に(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、カルボキシおよび(Ｃ1- 4 )アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選ばれる１または２の置換 基で置換される)である]である、式Ｉの化合物を得るか；または (dd)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、(Ｃ1-4)アルキルイソシアネートと反応させ、Ｒ3 、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＲ10であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2Ｎ ＨＲ10(ここで、Ｒ10は(Ｃ1-4)アルキルカルバモイルである)である、式Ｉの化 合物を得るか；または (ee)Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉの化合物を、好適なＮ,Ｎ− 二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、Ｒ3およびＲ5がそれぞれヒドロ であり、Ｒ4がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルま たはモルホリン−４−イルメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ff)Ｒ4がヒドロであり、Ｒ3がヒドロ以外である式Ｉの化合物を、好適なＮ,Ｎ −二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミ ノメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルであ る、式Ｉの化合物を得るか；または (gg)Ｒ3がヒドロである式Ｉの化合物をチオール保護基で保護し、好適なＮ,Ｎ− 二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、次いで脱保護して、Ｒ3および Ｒ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジ ン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルであるか、もしくはＲ3 がヒドロであり、Ｒ4およびＲ5の両方がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペ リジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである、式Ｉの化合 物を得るか；または (hh)Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がカルボキシである式Ｉの化合物またはその 酸誘導体を、好適なアミンまたはチオールと反応させ、Ｒ5またはＲ4およびＲ5 の両方が１Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル、２−(ジメチルアミノ)エチ ルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルまたは２−(ジメ チルアミノ)エチルメルカプトである、式Ｉの化合物を得るか；または (ii)Ｒ3、Ｒ6またはＲ8がヒドロである式Ｉの化合物を、(Ｃ1-4)アルキルアクリ レートと反応させ、Ｒ3、Ｒ6またはＲ8が２−(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル エチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (jj)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルま たは更に(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルで置換されている基である式Ｉの化 合物を、加水分解し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7または8がカルボキシまたは更に カルボキシ置換基で置換されている基である、式Ｉの化合物を得るか；または (kk)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またＲは8がカルボキシまたは更にカルボキシ置換 基で置換されている基である、式Ｉの化合物をアミノ化し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 、Ｒ7または8がカルバモイルまたは更にカルバモイル置換基で置換されている基 である、式Ｉの化合物を得るか；または (ll)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がカルボキシまたは更にカルボキシ基で 置換されている基である、式Ｉの化合物を(Ｃ1-4)アルコールと反応させ、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルまたは更に( Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル基で置換されている基である、式Ｉの化合物を 得るか；または (mm)Ｒ1がメトキシである、および／またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8 がアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール( Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロア リールは、更に１または２個のメトキシ置換基で置換されている)である、式Ｉ の化合物を脱メチル化し、Ｒ1がヒドロキシである、および／またはＲ3、Ｒ4、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキ ルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、 アリールおよびヘテロアリールは、更に１または２個のヒドロキシ置換基で置換 されている)である、式Ｉの化合物を得るか；または (nn)Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6またはＲ8が−ＮＨＲ10であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ7 が−ＣＨ2ＮＨＲ10[ここで、Ｒ10はアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1- 4 )アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロア ロイル、アリールおよびヘテロアリールは、更にシアノ置換基で置換されている )]である式Ｉの化合物を、ヒドラゾ酸誘導体と反応させ、Ｒ10がアロイル、ヘテ ロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル( ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは、更に１ Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基で置換されている)である、式Ｉの化合物を得 るか；または (oo)式Ｉの化合物の対応する非塩形態を、医薬的に許容可能な無機または有機酸 もしくは塩基と反応させ、医薬的に許容可能な塩を得るか：または (pp)式Ｉの化合物の対応する酸付加塩または塩基付加塩形態を好適な塩基または 酸とそれぞれ反応させ、遊離酸または遊離塩基を得るか；または (qq)式Ｉの化合物の立体異性体の混合物を分離し、単一立体異性体を得る ことを含む方法である。 式３の化合物： ｎが１であり、アミンが独立したβ−位に結合している、各(Ｓ)−エナンチオ マーとしての式３の化合物の好ましい製造法を、下記反応式Ｘにより式示する。 式中、各ｔおよびＲ1は、発明の概要で式Ｉについて定義した通りである。 ｎが１であり、アミンがβ−位に結合している式３の化合物は、式２９の化合 物の加水分解により、各(Ｓ)−エナンチオマー(式３(ａ))として得られる。加水 分解は、水性塩基(例えば、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸カリウム等、好ましくは水酸化リチウム一水和物)で、好適な 溶媒中、典型的にはアルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ ノール)および好ましくはメタノール中、２５から１００℃、好ましくは還流温 度で行うことができ、０.５から５時間を要する。 式２９の化合物は、式３０の化合物の水素化分解により製造する。水素化分解 は、(ｉ)式３０の化合物に、対応する１−ナフトールへの変換が完了するまで水 素添加し、(ii)硫酸を添加し、水素添加を続け、式２９の化合物を得ることを含 む２工程で達成できる。式３０の化合物の１−ナフトールへの水素添加は、好適 な触媒(例えば、パールマン触媒(Pearlman's catalyst)、パラジウム炭素等、好 ましくはパールマン触媒)の存在下、酢酸またはトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)、好 ましくは酢酸中、１から１３０psigおよび１０から３０℃で行い、０.５から４ 時間を要する。１−ナフトールの水素添加は、１から１０等量、好ましくは４か ら６等量の硫酸または過塩素酸を加え、同様な条件下で水素添加を３から１２０ 時間続けることにより行う。別法として、水素化分解は、酢酸中、好適な触媒お よび硫酸または過塩素酸のいずれかの存在下、化合物３０の水素化分解を行うこ とを含む１工程で行う。１工程水素化分解は、１から１３０psigおよび１０から ３０℃で行い、３から１２０時間を要する。 式３０の化合物は、分子内フリーデル・クラフト反応により式３１の化合物か ら製造する。反応は、式３１を対応する酸クロライドに変換し、次いで、酸クロ ライドを好適なルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、フッ化水素、好ましくは 塩化アルミニウム)で処理し、式３０の化合物を得る。酸クロライドへの変換は 、好適な塩化剤(例えば、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等、好ま しくは五塩化リン)で、塩化メチレン中、０から１０℃、好ましくは５から１０ ℃で行うことができ、０.５から２時間を要する。ルイス酸での処理および得ら れる閉環は、０から１０℃、好ましくは５から１０℃で行い、１から３時間を要 する。好ましくは、粗生産物をメタノール／水またはイソプロパノール／水混合 物から結晶化し、必要であれば、トルエン／ヘプタン混合物から再結晶化するこ とにより単離する。 式３１の化合物は、式３２の化合物の水素化分解により製造する。水素化分解 は、氷酢酸中、好適な触媒(例えば炭素中の２０％水酸化パラジウム(パールマン 触媒)、パラジウム炭素等、好ましくはパールマン触媒)および１から５等量、好 ましくは１.５から２当量の硫酸の存在下、１から６０psigおよび５から３０℃ で行い、２から４８時間を要する。 式３２の化合物は、所望により置換されていてもよいベンゼンのＮ−(トリフ ルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸無水物によるフリーデル・クラフトアル キル化により製造する。アルキル化は、ルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、 塩化スズ、フッ化水素等、好ましくは塩化アルミニウム)の存在下、および好適 な溶媒(例えば、塩化メチレン等、好ましくは塩化メチレン)中、２５から４０℃ 、好ましくは還流温度で行い、２から５時間を要する。 Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸無水物は、Ｌ−アスパラギ ン酸とトリフルオロ酢酸無水物(ＴＦＡＡ)との反応により製造する。反応は、非 常に発熱性であり、１００ｇ以上の反応物を使用する場合、熱の放散を制御する 条件下で行うべきである。例えば、反応を行うのに簡便な方法は、２から４等量 、好ましくは２.３から２.５当量のＴＦＡＡを３０から４０℃、好ましくは還流 温度に熱し、次いで１等量のＬ−アスパラギン酸を反応が容易に進むが、反応に よる熱産生が還流により放散されるような速度で添加する。好ましくは、Ｌ−ア スパラギン酸をＴＦＡＡに、ＴＦＡ中の溶液として３０から６０分にわたり添加 する。 反応式XIIIに記載した工程を、ただしＬ−アスパラギン酸をＤ−アスパラギン 酸に代えて進めることにより、式３(ａ)の化合物の(Ｒ)−エナンチオマーが製造 できる。反応式XIIについて上記した反応工程の更なる詳細は、実施例６に示す 。 式６の化合物： 式６の化合物は、対応する式７の化合物を還元することにより製造できる。還 元は、水素化ホウ素ナトリウムのような化学的還元剤で、適当な溶媒、典型的に はアルコール(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、好適なア ルコールの適切な混合物等)中、または水素化アルミニウムリチウム(ＬＨＡ)で 好適な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１,２−ジメトキシエタン、好 適な溶媒の適切な混合物等)中で、０から８０℃で行い、１から２時間を要する( 更なる詳細は、下記実施例１参照)。 ｎが０または１であり、ヒドロキシがβ−位に結合している式６の化合物の製 造法の別法は、以下の反応式ＸIにより式示する： 式中、ｎは０または１であり、Ｒ1は発明の概要で式Ｉについて定義した通りで ある。 ｎが０または１であり、ヒドロキシがβ−位に結合している式６の化合物(式 ６(ｂ))は、式３４の化合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸(ｍ−ＣＰＢＡ) と反応させて、式３３のエポキシドを得、次いで、エポキシドを還元して対応す るβ−アルコールを得ることにより製造できる。ｍ−ＣＰＢＡとの反応は、好適 な溶媒(例えば、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、好適な溶媒の適切な 混合物等)中で、０から２０℃、好ましくは約０℃で行い、０.５から５時間を要 する。エポキシドの還元は、触媒的水素添加(例えば、Ｈ2、１０％パラジウム炭 素等)で、好適な溶媒(例えば、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、好 適な溶媒の適切な混合物等)中で行うことができる。 式３４の化合物は、式６(ａ)のα−アルコールとｐ−トルエンスルホン酸との 、好適な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、塩化メチレン等) 中、２０から１１０℃、典型的には６０から１００℃および好ましくは約８０℃ で、１から５時間の反応により製造できる。本段落および前段落の反応工程の更 なる 詳細は、実施例２に示す。 式Ｉの化合物は、出発物質の各立体異性体から、その各立体異性体として製造 できる。出発物質は、各立体異性体として、上記の分割技術または当業者に既知 の方法により製造できる。例えば、式６の化合物は、好適な酵素(例えば、ブタ 膵臓リパーゼ、カンジダ・クリンドラセア、パンクレアチン等)による動的酵素 的分割により、各立体異性体として製造できる。 別法として、式Ｉの化合物の製造のためのある種の出発物質が、その各立体異 性体として、キラル合成により製造できる。例えば、式６の化合物はその個々の 立体異性体として、対応する式７の化合物の還元により製造できる。ヒドロキシ がα−位に結合している式６の化合物は、ＴＨＦ中、(Ｓ)−１−アザ−２−ボロ −３−オキサ−４,４−ジフェニル[３.３.０]ビシクロオクタンの存在下、水素 化ホウ素による対応する式７の化合物の還元により、(Ｒ)−エナンチオマーとし て製造できる。同様に、(Ｓ)−エナンチオマーは、(Ｒ)−１−アザ−２−ボロ− ３−オキサ−４,４−ジフェニル[３.３.０]ビシクロオクタンの存在下、式７の 化合物を還元することにより製造できる。 ヒドロキシがβ−位に結合している式６の化合物は、(１Ｒ,２Ｓ)−Ｎ−メチ ルエフェドリンおよび２−エチルアミノピリジンの存在下、水素化リチウムアル ミニウムで対応する式７の化合物を還元することにより(Ｒ)−エナンチオマーと して製造できる。反応は、ジエチルエーテル中で、−７８からから−６５℃、好 ましくは約−７８℃で行い、２から３時間を要する(更なる詳細は、下記実施例 ３参照)。同様に、(Ｓ)−エナンチオマーは(１Ｓ,２Ｒ)−Ｎ−メチルエフェドリ ンおよび２−エチルアミノピリジンの存在下、式７の化合物を還元することによ り製造できる。 式７の化合物： 式７の化合物は、市販されているかまたは当業者が容易に製造できる。例えば 、好適な式７の化合物は、入手可能な式６の化合物を酸化することにより製造で きる。式６の化合物の酸化は、好適な酸化剤(例えば、デス−マーチン試薬(Dess -Martin reagent))で、好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン等)中、２０ か ら５０℃で行うことができる。 ｎが０または１であり、オキソがα−位に結合している式７の化合物は、下記 の反応式ＸIIにより式示する。 式中、ｎは０または１であり、Ｒ1は発明の概要で式Ｉについて記載した通りで ある。 ｎが０または１であり、オキソがα−位に結合している式７の化合物(式７(ａ ))は、式３５の化合物をルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ ム、三フッ化ホウ素、フッ化水素等)と、好適な溶媒(例えば、塩化メチレン、二 硫化炭素、ニトロベンゼン、好適な溶媒の適切な混合物等)中で反応させること により製造できる。反応は二硫化炭素の存在下２０から４５℃、典型的には３０ から４５℃および好ましくは約４５℃で行い、１から８時間を要する。 式３５の化合物は、式３６の化合物を塩素化剤(例えば、塩化オキザリル、塩 化チオニル、五塩化リン等、好ましくは塩化オキザリル)と、好適な溶媒(例えば 、塩化メチレン、ジクロロエタン、好適な溶媒の適切な混合物等)中、２０から ４０℃、典型的には１０から３０℃および好ましくは約２０℃で、２から１８時 間反応させることにより製造できる。本段落および前段落に記載の反応工程の更 な る詳細は、実施例１に示す。 ｎが０である式３６の化合物は、所望により置換されていてもよいブロモまた はヨードベンゼンとアクリル酸エチルを、好適な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ジメチ ルアセトアミド、ＤＭＰＵ、好適な溶媒の適切な混合物等)中で反応させ、還元 し、次いで加水分解することにより製造できる。アクリル酸エチルとの反応は、 好適なパラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィンパラジウム(II)ク ロリド))の存在下、７０から１１０℃、典型的には８０から１００℃および好ま しくは約９０℃で行い、４から７２時間を要する。還元は、標準条件下での触媒 的水素添加により行う。加水分解は、好適な溶媒中の水性塩基または酸(例えば 、エタノール中の水性水酸化ナトリウム、ジオキサン中の水性硫酸等)により行 うことができる。 同様に、ｎが１である式３６の化合物は、所望により置換されていもよいブロ モまたはヨードベンゼンと３−ブチン−１−オールを、好適な溶媒(例えば、Ｄ ＭＦおよびトリエチルアミン等)中で反応させ、還元および酸化することにより 製造できる。３−ブチン−１−オールとの反応は、好適なパラジウム触媒(例え ば、ビス(トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド))の存在下、８０か ら９０℃、好ましくは約８５℃で行い、４から２４時間を要する。続く還元は、 触媒的水素添加により行うことができる。酸化は、好適な酸化剤(例えば、二ク ロム酸カリウム(VI)、過マンガン酸カリウム等)で行うことができる。 ｎが１であり、オキソがβ−位に結合している式７の化合物の製造法は、下記 の反応式ＸIIIにより式示する。 式中、ｔおよびＲ1は発明の概要で式Ｉについて定義した通りである。 ｎが１であり、オキソがβ−位に結合している式７の化合物(式７(ｂ))は、式 ３８の化合物を対応する酸クロライド(式３７)に変換し、次いで酸クロライドを ルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、ボロントリフルオリド、臭化アルミニウ ム等)の存在下エチレンと反応させることにより製造できる。酸クロライドへの 変換は、好適な塩化剤(例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リン等) で、好適な溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、好適な溶媒の適切な 混合物等)中、２０から４０℃、典型的には２０から３０℃および好ましくは約 ２０℃で行い、２から１８時間を要する。エチレンとの反応は、好適な溶媒(例 えば、塩化メチレン、二硫化炭素、好適な溶媒の適切な混合物等)中で、酸クロ ライドをルイス酸に、反応混合物が−４０℃以下、好ましくは−６０℃以下にな るような速度で添加し、次いで、混合物をエチレンガスで０.１から０.５時間、 −７８℃から−４０℃、典型的には−６０から−７８℃および好ましくは約−７ ８℃でバブリングすることにより行う。 ｎが２であり、オキソがβ−位に結合している式７の化合物の製造法は、以下 の反応式ＸIＶにより式示する。 式中、tおよびＲ1はそれぞれ発明の概要で、式Ｉについて定義した通りである。 ｎが２であり、オキソがβ−位に結合している式７の化合物(式７(ｄ))は、式 ３９の化合物を、好適な溶媒(例えば、酢酸−水、トリフルオロ酢酸−水、酢酸 −エタノール等)中、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより製造できる。反 応は、−１５から２０℃、典型的には−１０から０℃および好ましくは約０℃で 行い、１から１８時間を要する。 式３９の化合物は、式７(ｃ)の化合物を、トリメチルシリルシアニド(ＴＭＳ ＣＮ)および塩化亜鉛とそのまま、または好適な溶媒(例えば、塩化メチレン、好 適な溶媒の適切な混合物等)中で反応させ、式４０の化合物を得、次いで還元す ることにより製造する。ＴＭＳＣＮとの反応は０から２０℃、典型的には１０か ら２０℃および好ましくは約２０℃で行い、１から１８時間を要する。還元は、 好適な溶媒中、化学的還元剤で行うことができる。本段落および前段落に記載の 反応工程の更なる詳細は、実施例４に示す。 ｎが２であり、オキソがγ−位に結合している式７の化合物の製造法を、下記 反応式ＸＶにより式示する。 式中、tおよびＲ1はそれぞれ発明の概要で式Ｉについて定義した通りである。 ｎが２であり、オキソがγ−位に結合している式７の化合物(式７(ｅ))は、式 ４２の化合物をナトリウムエトキシドで処理し、閉環を行い、式４１の化合物を 得、式４１の化合物を加水分解して対応する酸を得、次いで酸を脱カルボキシル 化することにより製造できる。ナトリウムエトキシドとの反応および得られる閉 環は、好適な溶媒(例えば、トルエン、エタノール、好適な溶媒の適切な混合物 等)中、８０から１１０℃、典型的には９０から１１０℃および好ましくは約１ ００℃で行い、３から１８時間を要する。加水分解は、水性塩基または酸中で加 熱することにより行うことができる。脱カルボキシル化は、８０から１２５℃、 典型的には９０から１１０℃および好ましくは約１００℃に加熱することにより 行い、４から８時間を要する。式４２の化合物は、式４３の化合物の還元により 製造できる。還元は、触媒的水素添加(例えば、Ｈ2、１０％パラジウム炭素等) により行うことができる。 式４３の化合物は、所望により置換されていてもよいジブロモまたはジヨード ベンゼンとアクリル酸エチルとの反応により製造できる。アクリル酸エチルとの 反応は、好適なパラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィンパラジウ ム(II)クロリド)等)の存在下、好適な溶媒(例えば、ＤＭＦ、好適な溶媒の適切 な混合物等)中、７５から１３０℃、典型的には８５から１０５℃および好まし くは約９５℃で行い、７２から１６８時間を要する。本段落および前段落に記載 の反応工程の更なる詳細は、実施例５に示す。 式IIの化合物の製造： Ｒ18が式(ｄ)で示される基(式中、Ｒ21は−ＣＨ2Ｒ25Ｒ26)である式IIの化合 物の製造法を、下記反応式ＸＶIにより式示する。 式中、ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ25およびＲ26はそれぞれ発明の概要で式IIについて定義 した通りである。 Ｒ18が式(ｄ)で示される基(式中、Ｒ21が−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26(式４４))である 式IIの化合物は、Ｒ5が−ＣＨ2ＮＨＲ25(式４５)である式Ｉ(ａ)の化合物と、Ｌ −アミノ酸の保護誘導体との好適な溶媒(例えば、ＤＦＭ、塩化メチレン、ＴＨ Ｆ、好適な溶媒の適切な混合物等)中の反応、次いで存在するすべての保護基を 除去することにより製造できる。Ｌ−アミノ酸との反応は、非求核塩基(例えば 、ＤＩＥＡ、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等)およびペプチドカップリ ング剤(例えば、ＰｙＢＯＰ、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス(ジメチ ルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド、ブトモトリス(ピロリジン−１−イル)ホスホニウムヘキサイ フルオロホスフェート等)の存在下、２０から８０℃、好ましくは約２０℃で行 い、８から２４時間を要する(更なる詳細は、下記実施例５１参照)。 保護Ｌ−アミノ酸は、好適なＬ−アミノ酸を、好適な保護剤(例えば、ジ−ter t−ブチルジカルボネート、９−フルオレニルメチルサクシンイミジルカルボネ ート等)と反応させて製造する。例えば、Ｌ−リジンの保護誘導体は、Ｌ−リジ ンをジ−tert−ブチルジカルボネートと、好適な溶媒(例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ 、好適な溶媒の適切な混合物等)中、反応させることにより製造する。反応は０ から２０℃、好ましくは約２０℃で行い、８から４８時間を要する。保護基の除 去は、好適な溶媒(例えば、酢酸エチル、１,２−ジメトキシエタン、好適な溶媒 の適切な混合物等)中で、酸加水分解(例えば、１５％塩化水素)を行うことによ りできる。９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基は、ＤＭＦ中のピペリジ ンにより除去できる。カルボベンジルオキシ保護基は、パラジウム炭素による水 素添加により除去できる。 同様な工程で、Ｒ18が式(ｄ)で示される基(式中、Ｒ20は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26) である式IIの化合物は、Ｒ4が−ＣＨ2ＮＨＲ25である式Ｉ(ａ)の化合物から製造 する。Ｒ18が式(ｄ)で示される基(式中、Ｒ21は−ＮＲ25Ｒ26)である式IIの化合 物は、Ｒ5が−ＮＨＲ25である式Ｉ(ａ)の化合物から製造する。Ｒ18が式(ｅ)で 示される基(式中、Ｒ23は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26)である式IIの化合物は、Ｒ7が−Ｃ Ｈ2ＮＲ25である式Ｉ(ｂ)の化合物から製造する。Ｒ18が式(ｄ)で示される基(式 中、Ｒ19は−ＮＲ25Ｒ26)である式IIの化合物は、Ｒ3が−ＮＨＲ25である式Ｉ( ａ)の化合物から製造できる。Ｒ18が式(ｆ)で示される基(式中、Ｒ15は−ＮＲ25 Ｒ26)である式IIの化合物は、Ｒ8が−ＮＨＲ25である式Ｉ(ｃ)の化合物から製造 できる。 式IIIの化合物の製造： Ｒ27が式(ｇ)で示される基である式IIIの化合物の製造法は、下記反応式ＸVII により式示する。 式中、ｎ、ｔ、Ｒ1およびＲ28はそれぞれ発明の概要で式IIIについて定義した通 りである。 Ｒ27が式(ｇ)である式IIIの化合物(式４６)は、Ｒ3がヒドロである式Ｉ(ａ)の 化合物(式４８)と式４７またはその保護誘導体の、好適な溶媒(例えば、酢酸エ チル、二塩化エチレン、ＴＨＦ、好適な溶媒の適切な混合物等)中の反応、次い で存在するすべての保護基を除去することにより製造できる。式４７との反応は 、２０から１１０℃、好ましくは約８０℃で行い、１から４時間を要する。 式４７の化合物は、式Ｘ−ＳＲ28(式中、Ｘはハロ)の化合物またはその保護誘 導体と、カリウムフタルイミドの好適な溶媒(例えば、二塩化エチレン、四塩化 炭素、１,１,２,２−テトラクロロエタン等)中の反応により製造できる。反応は −３０から２０℃、好ましくは約−２０℃で行い、１から３時間を要する。式Ｘ −ＳＲ28の化合物は、当業者には容易に製造できる。例えば、Ｘがブロモ、Ｒ28 が２−tert−ブトキシカルボニル−２−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ) エチルである式Ｘ−ＳＲ28の化合物は、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)システ インを臭素と、好適な溶媒(例えば、ジクロロエタン等)中で反応させることによ り製造できる。反応は−４０から２０℃、好ましくは約−２３℃で行い、１から ３時間を要する。反応式ＸVIIに記載した反応工程の更なる詳細は、下記実施例 ５２に示す。 同様にして、Ｒ27が式(ｈ)で示される基である式IIIの化合物は、式Ｉ(ｂ)の 化合物から製造する。Ｒ27が式(ｉ)で示される基である式IIIの化合物は、Ｒ8が ヒドロである式Ｉ(ｃ)の化合物から製造する。 実施例１ ５,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダン 以下は、ｎが０であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および６位でフルオロである 式６で示される化合物の製造である。 ３−(３,４−ジフルオロフェニル)プロピオン酸（８０.０g、０.４３モル）を 、３滴のＤＭＦおよび３５０mlのメチレンクロリドに溶かした。オキサリルクロ リド（７５ml、０.８６０モル）を加え、混合物を室温で窒素下約３時間撹拌し た。過剰のオキサリルクロリドを蒸発除去し、残留物を２００mlの四塩化炭素と ２回共濃縮すると、油状物として残留物９５.０gが得られた。 塩化アルミニウム（２００g）を、８００mlの二硫化炭素に懸濁し、懸濁液を ０℃に冷却した。３００mlの二硫化炭素に残留物を溶かした溶液を２０分にわた って懸濁液に加え、混合物を４時間還流温度で撹拌した。混合物を砕いた氷２kg に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。二硫化炭素層および酢 酸エチル抽出物を両方とも硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで合わせた 。溶媒を濃縮除去し、残留物をイソプロピルエーテルから結晶化すると、固体と して５４.３gの５,６−ジフルオロインダン−１−オンが得られた。母液をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：１０％酢酸エチル／ヘキサン）により 精製すると、さらに５.２gの５,６−ジフルオロインダン−１−オンが得られた 。 ５,６−ジフルオロインダン−１−オン（５９.３g、０.３５３モル）を、１リ ットルのエタノールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（６.６８g、０.１７６ モル）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、エタノールを減圧下濃縮除去した。 残留物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した 。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を濃縮すると、油状物と して５,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダン（５９.８g）が得られた。 実施例１と同様に行うが、３−(３,４−ジフルオロフェニル)プロピオン酸の 代わりに異なる出発物質を用いると、式６で示される下記化合物が製造された： ３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロピオン酸を用いると、５,７−ジフルオ ロ−１−ヒドロキシ−インダンが得られ（mp１０２−１０３℃）、 ４−(２,４−ジフルオロフェニル)酪酸を用いると、油状物として５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ４−(３,４−ジフルオロフェニル)酪酸を用いると、油状物として６,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ４−(４−フルオロフェニル)酪酸を用いると、油状物として７−フルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ４−(３−フルオロフェニル)酪酸を用いると、油状物として６−フルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ４−(３,５−ジフルオロフェニル)酪酸を用いると、６,８−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンが得られた（mp１０２−１ ０３℃）。 実施例２ ５,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシインダン 以下は、ｎが０であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および６位でフルオロである で示される式６の化合物の製造である。 実施例１に従い製造された５,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダン（５ ９.８g、３５６ミリモル）を、６００mlのベンゼンに溶かし、ｐ−トルエンスル ホン酸１水和物（３.３６g、１７.６６ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃ に加熱し、約２時間蒸留し、次いで放冷した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え 、ベンゼン層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、ベンゼン層を濾過し、濾 過残留物をジエチルエーテルで洗浄した。 ベンゼン／ジエチルエーテル混合物を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（７５.５g 、０.３５モル）を１５分間かけて加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ジ エチルエーテルを回転蒸発により除去し、４００mlの塩化メチレンを加え、混合 物を２時間撹拌した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（３０.０g、０.１４モル）を加え、 混合物を２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１５０mlの水に混ぜたヨウ化 カリウム（４５g）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、次いで１５０mlの水 に混ぜたチオ硫酸ナトリウム（４０g）を加えた。クーゲルロール蒸留（沸点６ ０ −９０℃［０.１mm］）により、油状物として３０gの不純な１,２−エポキシ− ５,６−ジフルオロインダンが得られた。 不純な１,２−エポキシ−５,６−ジフルオロインダン（４.５ｇ）を１００ml のエタノールに溶かし、１０％パラジウム炭素（４５０mg）で１５分間水素化し た。混合物を濾過し、濃縮すると、５,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシインダ ン（２.７２g、１５.９ミリモル）が得られた、５７−５８℃。 実施例２と同様に行うが、５,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダンの代 わりに異なる出発物質を用いると、式６で示される下記化合物が製造された： ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン を用いると、５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ ナフタレンが得られ（ｍｐ９３−９４℃）、 ４,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダンを用いると、４,６−ジフルオロ −２−ヒドロキシインダンが得られ（ｍｐ５２−５６℃）、 ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレンを 用いると、油状物として６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ヒドロキシナフタレンが得られ、そして ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン を用いると、６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ ナフタレンが得られた。 実施例３ (Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン 以下は、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロである式６で示される 化合物の製造である。 ３,５−ジフルオロフェニル酢酸（１００g、０.５８ミリモル）および塩化チ オニル（１３.７モル、１００ml、１.３７モル）から成る混合物を、室温で１５ 時間撹拌した。濃縮すると、油状残留物として３,５−ジフルオロフェニルアセ チルクロリドが得られた。塩化アルミニウム（１５４g、１.１６ミリモル）およ び１リットルのメチレンクロリドから成る撹拌懸濁液を−６５℃に冷却し、２０ ０mlのメチレンクロリドに混ぜた酸塩化物を、反応温度が−６０℃を越えること のないようにして滴下した。エチレンガスを、−６５℃で１０分間速い速度で懸 濁液に吹き込んだ。反応混合物を２時間かけて０℃に放暖し、次いで−１０℃に 冷却し、５００mlの水で処理した。有機層を分離し、１００mlの塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を 減圧下濃縮した。残留物を真空蒸留すると（沸点９０−１１０℃［１.０−０.７ mm］）、澄明留出液が得られた。再蒸留（沸点１００−１０５℃［０.３mm］） すると、白色固体として５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−オン（７３.５６g、０.３４２モル）が得られた（ｍｐ４６℃）。 １.２リットルの無水ジエチルエーテルに(１Ｒ,２Ｓ)−Ｎ−メチルエフェドリ ン（８１.３g、０.４５４モル）を溶かした溶液を、４５分間かけて水素化アル ミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１.０モル、４１６ml、０.４１６モル） に加えた。混合物を１時間還流加熱し、次いで室温に放冷した。１００mlの無水 ジエチルエーテルに２−エチルアミノピリジン（１１０.７g、０.９０７モル） を溶かした溶液を、４５分間かけて加えた。混合物を１時間還流加熱し、次いで −６５℃に冷却した。１００mlのジエチルエーテルに５,７−ジフルオロ−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オン（２３.０g、０.１０７モル）を 溶かした溶液を、反応温度が−６０℃を越えることのないようにして滴下した。 混合物を−６５℃〜−６８℃で３時間撹拌し、次いで反応温度が−６０℃を越え ることのないようにして１００mlのメタノールを加えた。混合物を−６５℃〜− ６８℃で１０分間撹拌し、次いで−２０℃に放暖し、反応温度が３５℃を越える ことのないようにして３.０リットルの３Ｎ塩酸を加えた。ジエチルエーテル層 を分離し、２００mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。２０mlのジエチルエーテルおよび２ ００mlのヘキサンから結晶化し、真空乾燥すると、(Ｒ)−５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン（１０.８７ｇ、０.０ ５モル）が得られた(ｍｐ８５℃)。［α］D 25＝＋３６.０３°(ｃ＝１.５９、Ｃ ＨＣｌ3)。 実施例３と同様に行うが、３,５−ジフルオロフェニル酢酸の代わりに異なる 出発物質を用いると、式６で示される下記化合物が製造された： ３−フルオロフェニル酢酸を用いると、(Ｒ)−７−フルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ（ｍｐ５９−６１℃）、[α]D 25 ＝＋４８.８°(ｃ＝２.０、ＣＨＣｌ3)、 ４−フルオロフェニル酢酸を用いると、(Ｒ)−６−フルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ、［α］D 25＝＋４９.２°( ｃ＝１.８４、ＣＨＣｌ3)、 フェニル酢酸を用いると、油状物として(Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ− ２−ヒドロキシナフタレンが得られ、[α]D 25＝＋６２.２°(ｃ＝１.６、ＣＨＣ ｌ3）、および ３,４−ジフルオロフェニル酢酸を用いると、(Ｒ)−６,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られた（ｍｐ８８−９ ２℃）、[α]D 25＝＋３９.０°(ｃ＝２.２、ＣＨＣｌ3)。 実施例３と同様に行うが、(１Ｒ,２Ｓ)−Ｎ−メチルエフェドリンの代わりに( １Ｓ,２Ｒ)−Ｎ−メチルエフェドリンを用いると、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られた（ｍｐ８４ −８５℃）、［α］D 25＝−３７.４°(ｃ＝２.６、ＣＨＣｌ3)。 実施例３と同様に行うが、３,５−ジフルオロフェニル酢酸の代わりに異なる 出発物質を用い、(１Ｒ,２Ｓ)−Ｎ−メチルエフェドリンまたは２−エチルアミ ノピリジンの存在無しに還元すると、式６で示される下記化合物が製造された： ４−ブロモフェニル酢酸を用いると、油状物として６−ブロモ−１,２,３,４ −テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ４−クロロフェニル酢酸を用いると、油状物として６−クロロ−１,２,３,４ −テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−ナフタレンが得られ、 ３−クロロフェニル酢酸を用いると、７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ（ｍｐ７９−８１℃）、 ３,５−ジクロロフェニル酢酸を用いると、５,７−ジクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ（ｍｐ８４−８６℃）、 ３,５−ジフルオロフェニル酢酸を用いると、５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ３,４−ジフルオロフェニル酢酸を用いると、６,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ、 ３,４−ジクロロフェニル酢酸を用いると、６,７−ジクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られ（ｍｐ１０３−１０５℃）、 そして ４−フルオロフェニル酢酸を用いると、６−フルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンが得られた。 実施例４ １,３−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ −６−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン 以下は、ｔが２であり、Ｒ1が１および３位でフルオロである式６で示される 化合物の製造である。 ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（４. ０g、２２.０ミリモル）、ヨウ化亜鉛（２２.０mg、６８.９ミリモル）およびト リメチルシリルシアニド（３.２３ml、２４.２ミリモル）から成る混合物を、室 温で１８時間アルゴン下で撹拌した。ＴＭＳＣＮを真空濃縮し、残留物（６.１ ３g）を４５mlの無水ジエチルエーテルに溶かした。ジエチルエーテル中水素化 アルミニウムリチウム（１.０モル、２４.２ml、２４.２ミリモル）を、緩やか な還流が維持される程度の速度で溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、 次いで０.８４mlの水、０.８４mlの１５％水酸化ナトリウムおよび追加の水１. ６３mlを逐次加えた。水層を１０分間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで抽出 した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、４.２１gの残 留物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０％メタノール／メ チレンクロリド）により残留物を精製すると、１−アミノメチル−５,７−ジフ ルオロ−１−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（３.６７g、 １７.２ミリモル）が得られた。 ８mlの酢酸および２０mlの水中１−アミノメチル−５,７−ジフルオロ−１− ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（３.５８ｇ、１６.８ミリ モル）および亜硝酸ナトリウム（２.３２g、３３.６ミリモル）から成る混合物 を−５℃で加熱し、次いで室温に放暖し、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮除去し 、３.１４gの残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：５０％ヘキサン／ メチレンクロリド）により精製すると、１.８gの残留物が得られた。精製残留物 、ＬＡＨ（９.２ml、９.２ミリモル）およびＴＨＦから成る混合物を、０℃で１ ８時間撹拌し、次いで０.６４mlの水、０.６４mlの１５％水酸化ナトリウムおよ び追加の水１.３mlを逐次加えた。ＴＨＦ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、１.８ gの残留物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離：メチレンクロリ ド）により精製すると、１,３−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−６− ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン(１.４ｇ、７.０６ミリモル)が得られ た。 実施例５ １,３−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ −７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン 以下は、ｔが２であり、Ｒ1が１および３位でフルオロである式６で示される 化合物の製造である。 ３００mlのＤＭＦ中１,２−ジブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン（２４.７g 、９１.６ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ リド（２.５７g、３.６６ミリモル）およびトリエチルアミン（５１.０ml、３６ ６ミリモル）から成る混合物を、アルゴン下約８５℃で１５分間撹拌した。ヒド ラジン水和物（３６６μｌ、７.５４ミリモル）を加え、混合物をさらに１０分 間撹拌した。アクリル酸エチル（３９.７ml、３６６ミリモル）を加え、混合物 をアルゴン下約８５℃で約１４４時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮除去し、残留 物を１.０リットルの酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル溶液を水で３回洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮すると、粗３−｛３,５−ジフルオ ロ−２−[２−(エトキシカルボニル)ビニル]フェニル｝アクリル酸エチル（３６ ｇ）が 得られた。 ２５０mlの酢酸エチルに混ぜた３−｛３,５−ジフルオロ−２−[２−(エトキ シカルボニル)ビニル]フェニル｝アクリル酸エチル（５.７g、１８.４ミリモル ）を、６０psiで４時間１０％パラジウム炭素（０.５７g）で水素化し、次いで 混合物をセライトで濾過した。溶媒を濃縮すると、無色油状物として３−｛３, ５−ジフルオロ−２−[２−(エトキシカルボニル）エチル]フェニル｝プロピオ ン酸エチル（５.７３g、２２.４ミリモル）が得られた。 ＤＭＦ中カリウム・ｔ−ブトキシド（１６７ml、０.１６７モル）を４００ml のトルエンに加え、ＤＭＦを濃縮除去した。３−｛３,５−ジフルオロ−２−[２ −(エトキシカルボニル)エチル]フェニル｝プロピオン酸エチル（５.６５g、１ ８.０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下で８時間１００℃で撹拌した。混 合物を０℃に冷却し、１１.５mlの酢酸で酸性化し、水で３回洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、１,３−ジフルオロ−６,７,８,９− テトラヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−６−カルボン酸エ チルおよび１,３−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−７−オキソ−５Ｈ −ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸エチル（４.３g）から成る混合物が得 られた。 カルボン酸異性体（４.２g）を２０mlの酢酸および１０mlの９Ｎ塩酸に溶かし 、溶液を１０時間還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１×２ ００ml、次いで１×５０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、１０％炭酸ナトリウ ム水溶液１２０mlと混合した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒 を蒸発除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：５０％メチレ ンクロリド／ヘキサン）により精製すると、１,３−ジフルオロ−６,７,８,９− テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（１.５g、７.６ミリモ ル）が得られた。 １,３−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ ン−７−オン（１.５g、７.６ミリモル）を、３０mlの乾燥ＴＨＦに溶かし、溶 液をアルゴン下０℃に冷却し、ＴＨＦ中１モルのＬＡＨ（７.５ml、７.５ミリモ ル）を２分間にわたって加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで０.２８m lの水、０.２８mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液および０.９mlの水を逐次加 えた。混合物を５分間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を濃縮すると、油状物として１,３−ジフルオロ−６,７,８,９ −テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１.５５g、７ .８ミリモル）が得られた。 実施例６ (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロである 式３で示される化合物の製造である。 (ａ) トリフルオロ酢酸無水物（７.７kg、５.３リットル、３７.５モル）を加 熱還流し、９リットルのトリフルオロ酢酸にＬ−アスパラギン酸（２.０kg、１ ５.０モル）を溶かした溶液（徐々に６５℃に加熱し、３時間撹拌することによ り製造）を、３０分にわたって還流しているＴＦＡＡに加えた。次に、混合物を 蒸留し、９リットルのＴＦＡを除去した。残存混合物を窒素下８リットルの冷ヘ キサンに加えた。ヘキサン混合物を氷浴中で３時間撹拌すると、結晶物質が得ら れた。この物質を濾過により分離し、濾過残留物を約２５リットルのヘキサンで 洗浄した。窒素気体ブリード（bleed）下５０℃で真空オーブンにおいて恒量に なるまで乾燥すると、Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸無水物 （２.９kg、１３.７モル）が得られた（ｍｐ１４０−１４１℃）。［α］D−２ ７.４（ｃ＝３.２８、ＴＨＦ）。 (ｂ) ５リットルの塩化メチレンに１,３−ジフルオロベンゼン（２.３kg、２ ０.０モル）を溶かした溶液を、Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギ ン酸無水物（４.２kg、２０.０モル）、塩化アルミニウム（７.４kg、５５.５モ ル）および２５リットルの塩化メチレンから成る混合物に加えた。反応混合物の 温度を１.５時間かけて徐々に高め、さらに３時間還流を維持した。次いで混合 物を冷却し、１０リットルの水および２０リットルの６Ｎ塩酸を、充分に振盪し ながら加えた。塩化メチレン層を分離し、水、次いで食塩水により洗浄し、揮発 性物質を大気圧での蒸留により除去した。 残留物を４０リットルのトルエンに溶かし、混合物を真空蒸留することにより ８リットルの揮発性物質を除去した。溶液を５０℃に加熱し、８リットルのヘキ サンを加えた。混合物を３０℃に冷却し、９０リットルのヘキサンを加えた。次 いで、混合物を２５℃で３時間撹拌すると、結晶性物質が得られた。この物質を 濾過により単離し、濾過残留物をヘキサン（３×１０リットル）で洗浄した。窒 素ブリード下室温で真空オーブンにおいて恒量になるまで乾燥すると、(Ｓ)−２ −[(トリフルオロアセチル)アミノ]−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−４− オキソブタン酸（５.２kg、１６.０モル）（ｍｐ８２.４−８４.０℃）が得られ た。［α］D＋１５.２°(ｃ＝０.９５６、ＣＨ3ＯＨ)。 (ｃ) ５リットルの酢酸中(Ｓ)−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−４−( ２,４−ジフルオロフェニル)−４−オキソブタン酸（４.８kg、１４.７モル）お よび活性炭、ダルコ（商標）（０.４kg）から成る混合物を、室温で１時間撹拌 した。混合物をパールマン触媒（０.５kg、５０％湿性）で濾過し、１５リット ルの氷酢酸で洗浄した。１リットルの氷酢酸に混ぜた硫酸（１.２リットル、２ １.８モル）を混合物中へ濾過し、２.８リットルの氷酢酸で洗浄した。反応容器 を、窒素で３回、次いで水素で６回１０psigになるまで真空／加圧パージした。 混合物を水素下大気圧、室温で２４時間激しく撹拌した。次いで、反応容器を窒 素でパージし、混合物を４.６ｋgの酢酸ナトリウム３水和物上へ濾過した。フィ ルターを１０リットルの氷酢酸で洗浄した。混合物を真空蒸留することにより氷 酢酸を除去した。 残留物を、２０リットルの塩化メチレンおよび４０リットルの水間に分配した 。水層を１０リットルの塩化メチレンで抽出し、塩化メチレンを合わせ、１０リ ットルの水で洗浄した。次いで、塩化メチレン混合物を硫酸ナトリウム（１０kg ）で乾燥し、濾過した。溶媒を真空除去し、残留物を５リットルの塩化メチレン に溶かした。この溶液を、窒素下ヘキサン混合物の温度を０〜５℃間に維持する ような速度で１５リットルのヘキサンに加えた。混合物を１時間放置すると、結 晶 性物質が得られた。この物質を濾過により単離し、濾過残留物を１０リットルの ヘキサンで洗浄した。窒素ブリードにより２５℃で真空中恒量になるまで乾燥す ると、(Ｓ)−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−４−(２,４−ジフルオロフ ェニル)ブタン酸（３.３kg、１０.４モル）（ｍｐ６２−８３.５℃）が得られた 。分析上純粋な試料は８６−８９℃の融点であった。［α］D＋６.８°(ｃ＝０. ９９５、ＣＨ3ＯＨ)。 (ｄ) １２リットルの塩化メチレン中五塩化リン（２.２kg、１０.６モル）の 懸濁液を５℃に冷却し、１２リットルの塩化メチレンに混ぜた(Ｓ)−４−(２,４ −ジフルオロフェニル)−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブタン酸（３.１ kg、９.９モル）を２０分間にわたって加えた。メタノールで失活させたアリコ ートの薄層クロマトグラフィーにより、ブタン酸が対応する酸塩化物に変換され たことが確認された。 混合物を３０分間撹拌し、次いで塩化アルミニウム（４.３kg）および３８.８ リットルの塩化メチレンから成るスラリーに、スラリーの温度が１〜５℃間に維 持されるような速度で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで２８kgの氷お よび５.３kgの濃塩酸に加えた。混合物を１時間撹拌し、温度を２０℃まで上昇 させた。 水層を分離し、塩化メチレン（２×１５リットル）で抽出した。塩化メチレン 層を水で１回洗浄し、塩化メチレン抽出物と合わせた。次いで、塩化メチレンを 合わせ、水で洗浄した。重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、水相のｐ Ｈを６に調節した。塩化メチレン層を水、次いで食塩水で洗浄した。塩化メチレ ンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。混合物を大気圧で蒸発により濃縮し、 残留物を１５リットルのメタノールに溶かした。メタノール溶液を蒸留して残留 塩化メチレンを除去し、次いで９.９リットルの水を加えた。混合物を５６℃に 温め、室温に放冷し、次いで約１２時間撹拌した。得られた結晶物質を、濾過に より単離した。濾過残留物を１５リットルの水で洗浄した。単離された物質を、 窒素ブリードにより室温で真空中恒量になるまで乾燥した。 この物質を９０℃の温度で５リットルのトルエンに溶かし、８０℃の温度で１ ０リットルのヘプタンと合わせた。混合物の温度を１.５時間にわたって徐々に 低下させた。次いで、混合物を５℃で約１２時間撹拌すると、結晶物質が得られ た。この物質を濾過により単離し、濾過残留物を１５リットルのヘプタンで洗浄 した。窒素ブリードにより室温で真空中恒量になるまで乾燥すると、(Ｓ)−５, ７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−(２ Ｈ)−ナフタレン−１−オン（２.０kg、６.８モル）が得られた（ｍｐ１４２.４ −１４４.６℃）。［α］D−５９.４°(ｃ＝０.９９４、ＣＨ3ＯＨ）。 (ｅ) (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−３, ４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ナフタレン−１−オン（１.１kg、３.８モル）、パール マン触媒（０.５５kg、５０％湿性）および１１リットルのＴＦＡから成る混合 物を含む反応容器を、窒素で８回、次に水素で８回１１psigになるまで真空／加 圧パージした。混合物を、水素下（１２５psig）室温で２４時間激しく撹拌した 。薄層クロマトグラフィーにより、ナフタレン−１−オンは(Ｓ)−１−ヒドロキ シ−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−３,４−ジヒド ロ−(２Ｈ)−ナフタレンに変換されたことが確認された。 (ｆ) 次に、１リットルのＴＦＡに混ぜた硫酸（１.１リットル、１９.４モル ）を加え、混合物を水素下（１２５psig）室温でさらに２４時間撹拌した。次い で、反応容器を窒素でパージし、混合物をセライトにより濾過し、１１リットル のＴＦＡにより洗浄した。濾液を２.８kgの酢酸ナトリウム３水和物および８０ リットルの水と合わせた。混合物を１０℃に冷却すると、結晶性物質が得られた 。この物質を濾過により単離し、濾過残留物を１０リットルの氷水で洗浄した。 乾燥すると、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ] −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（０.８kg、２.９モル）が得られた（ ｍｐ１５９.９−１６０.９℃）。［α］D−５６.０°(ｃ＝１.０１、ＣＨ3ＯＨ) 。 (g) 水酸化リチウム１水和物（７.８ｇ、０.２モル）を、１８７mlのメタノー ルおよび２１mlの水に(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル) アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２０.８g、７４.５ミリモル ）を溶かした溶液に加えた。混合物を３０分間還流撹拌し、２００mlのメタノー ル で希釈した。次いで、この希釈混合物を、６０mlの水、２４.８mlの濃塩酸およ び４.２gの活性炭、ダルコ（商標）と合わせた。混合物を３０分間撹拌し、次に セライトで濾過した。上部温度が７５℃に達するまで濾液を蒸留した。残存混合 物を放冷し、約６０時間放置した。次いで、混合物を氷浴中で冷却すると、結晶 性物質が得られた。この物質を濾過により単離し、濾過残留物を水で洗浄した。 窒素気流下室温で真空中恒量になるまで乾燥すると、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（１４.８g、 ６７.６モル）が得られた（ｍｐ＞２８０℃）。［α］D−６６.２°(ｃ＝０.１ ６２、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例７ (Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル メタンスルホネート 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、およびＬがメシルオキシである式５で示される化合物の製造である。 実施例３で製造された(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ヒドロキシナフタレン（５９.０ｇ、０.３２モル）およびトリエチルアミ ン（１３.８モル、７４.２ml、０.５３モル）および１.７８リットルのジエチル エーテルから成る混合物を、メタノール／氷浴を用いて冷却した。メタンスルホ ニルクロリド（１２.９モル、３７.２ml、０.４８モル）を、５−１０分間かけ てアルゴン下で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびエー テル間に分配し、エーテル層を分離し、水層をエーテルで抽出した。エーテル層 を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水の各々で１回洗浄 し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、オフホワイトの固体とし て粗(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イルメタンスルホネート（８７.１２g）が得られた（ｍｐ７９−８０℃）。［α ］D 25＝＋１６.７７°(ｃ＝２.０、ＣＨＣｌ3)。 実施例７と同様に行うが、(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−ヒドロキシナフタレンの代わりに異なる出発物質を用いると、式５で 示される下記化合物が製造された： １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンを用いると、１,２, ３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 (Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンを用いると、( Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタンスルホネートが得 られ、 (Ｒ)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレ ンを用いると、(Ｓ)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イルメタンスルホネートが得られ、 (Ｒ)−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレ ンを用いると、(Ｓ)−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イルメタンスルホネートが得られ、 (Ｒ)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレ ンを用いると、(Ｓ)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イルメタンスルホネートが得られ、 ６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンを 用いると、２−６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イルメタンスルホネートが得られ、 (−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフ タレンを用いると、(−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン を用いると、６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イルメタンスルホネートが得られ、 (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフ タレンを用いると、(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン を用いると、５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イルメタンスルホネートが得られ、 ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン を用いると、６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イルメタンスルホネートが得られ、 (Ｒ)−６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシナフ タレンを用いると、(Ｓ)−６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メト キシナフタレンを用いると、６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ− ７−メトキシナフタレン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ２−ヒドロキシインダンを用いると、インダン−２−イルメタンスルホネート が得られ、 ４,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシインダンを用いると、４,６−ジフルオロ インダン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ５,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシインダンを用いると、５,６−ジフルオロ インダン−２−イルメタンスルホネートが得られ、 ５,６−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダンを用いると、５,６−ジフルオロ インダン−１−イルメタンスルホネートが得られ、そして ５,７−ジフルオロ−１−ヒドロキシインダンを用いると、５,７−ジフルオロ インダン−１−イルメタンスルホネートが得られた。 実施例８ (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロである 式３で示される化合物の製造である。 実施例７に従い製造された(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イルメタンスルホネート（５４.０g）、アジ化リチウム（ １５.８g、０.３２２モル）および４００mlのＤＭＦから成る混合物を、アルゴ ン下５０℃で１６時間撹拌した。反応を２００mlの水で止め、混合物を１リット ルのペンタンで抽出した。抽出物を５０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。３５℃で減圧下濃縮すると、黄色油状残留物として粗(Ｓ)−２−アジド −５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンが得られた（５９ .８g）。 アジ化物残留物を、１.２リットルの酢酸エチルに溶かし、毎時水素を再添加 して放出された窒素ガスを除去しながら、６時間１０％パラジウム炭素（６g） で水素化した。次に混合物をセライトで濾過し、エーテル性塩化水素（１Ｎ、２ ５０ml）と撹拌すると、結晶性物質が得られた。この物質を４時間かけて濾過に より単離し、濾過残留物を酢酸エチルで洗浄した。残存している溶媒を真空除去 すると、白色固体として(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（４８.２g、０.２２モル）が得られた（ｍ ｐ＞２８０℃）。［α］D 25＝−６０.１５°(ｃ＝２.７、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例８と同様に行うが、(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イルメタンスルホネートの代わりに異なる出発物質を用い ると、式３で示される下記化合物が製造された： １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタンスルホネートを用い ると、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（ｍｐ２ ３９−２４２℃）が得られ、 (Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタンスルホネート を用いると、(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩 酸塩(ｍｐ２４１−２４４℃)が得られ、 (Ｒ)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタ ンスルホネートを用いると、(Ｓ)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩(ｍｐ＞２８０℃)が得られ、 (Ｒ)−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタ ンスルホネートを用いると、(Ｓ)−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩(ｍｐ２６４−２６５℃)が得られ、 (Ｒ)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタ ンスルホネートを用いると、(Ｓ)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩(ｍｐ＞２８０℃)が得られ、 ６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタンス ルホネートを用いると、６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イルアミン塩酸塩(ｍｐ＞２８０℃)が得られ、 (−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル メタンスルホネートを用いると、(−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタン スルホネートを用いると、６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル メタンスルホネートを用いると、(Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩(＞２８０℃)が得られ、 ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタン スルホネートを用いると、５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタン スルホネートを用いると、６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 (Ｒ)−６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル メタンスルホネートを用いると、(Ｓ)−６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタレン− ２−イルメタンスルホネートを用いると、６,８−ジフルオロ−７−メトキシ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩が得られ、 ２−インダン−２−イルメタンスルホネートを用いると、インダン−２−イル アミン塩酸塩が得られ、 ４,６−ジフルオロインダン−２−イルメタンスルホネートを用いると、４,６ −ジフルオロインダン−２−イルアミンが得られ、 ５,６−ジフルオロインダン−２−イルメタンスルホネートを用いると、５,６ −ジフルオロインダン−２−イルアミン塩酸塩(ｍｐ＞２８０℃)が得られ、 ５,６−ジフルオロインダン−１−イルメタンスルホネートを用いると、５,６ −ジフルオロインダン−１−イルアミン塩酸塩が得られ、 ５,７−ジフルオロインダン−１−イルメタンスルホネートを用いると、５,７ −ジフルオロインダン−１−イルアミン塩酸塩が得られた。 実施例９ ５,７−ジフルオロ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、並びにＲ3、Ｒ4およびＲ5が各々ヒド ロであり、Ｒ1が５および７位でフルオロである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製 造である。 実施例８の記載に従い製造された(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イルアミン（２.０５g、１１.２ミリモル）、ジメ トキシアセトアルデヒド（１.７３ｇ、１３.１ミリモル）および５０mlのエタノ ールから成る混合物を、１８時間１０％パラジウム炭素（５００mg）で水素化し た。混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。残留物を、３０mlの１Ｎ塩酸および ２０mlのエタノール中チオシアン化カリウム（１.５７g、１６.２ミリモル）と 合わせ、この混合物を７０−８０℃で１８時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却 すると、結晶性物質が得られ、これを濾過により単離した。酢酸エチル／ヘキサ ンから再結晶化すると、１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１.２７g 、４.７６ミリモル）が得られた（ｍｐ２５０−２５１℃）。 実施例９と同様に行うが、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イルアミンの代わりに異なる出発物質を用いると、式Ｉで 示される下記化合物が製造された： ７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用 いると、１−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル )−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２１５−２１７℃）が得ら れ、 ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン を用いると、１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２４２−２４３ ℃）が得られ、 ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン を用いると、１−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２６０−２６１ ℃）が得られ、 ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン−２−イル ）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２３３−２３５℃）が得 られ、 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−イル ）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２２６−２２７℃）が得 られ、 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタレン−２−イル ）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２７１−２７３℃）が得 られ、 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−８−メトキシナフタレン−２−イル )−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２４９−２５１℃）が得ら れ、 ６,８−ジフルオロ−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イルアミンを用いると、１−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−７−メトキシナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオン（ｍｐ２２８−２３０℃）が得られ、 ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン−１−イル ）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１７６−１７７℃）が得 られ、 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル )−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１９０−１９２℃）が得ら れ、 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミンを用 いると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタレン−１−イル )−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１４２−１４３℃）が得ら れ、 ４,６−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、１−(４,６−ジフ ルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ １８５−１８６℃）が得られ、 ５,６−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、１−(５,６−ジフ ルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ ２５５−２５７℃）が得られ、 ５−メトキシインダン−１−イルアミンを用いると、１−(５−メトキシイン ダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１９５−１ ９６℃）が得られ、 (−)−４,６−ジフルオロインダン−１−イルアミンを用いると、(＋)−１−( ４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２− チオン（ｍｐ１９１−１９３℃）が得られ、 (＋)−４,６−ジフルオロインダン−１−イルアミンを用いると、(−)−１−( ４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２− チオン（ｍｐ１８１−１９１℃）が得られ、 ５,６−ジフルオロインダン−１−イルアミンを用いると、１−(５,６−ジフ ルオロインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ １８３−１８７℃）が得られ、そして ５,７−ジフルオロインダン−１−イルアミンを用いると、１−(５,７−ジフ ルオロインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ ２１２−２１５℃）が得られた。 実施例１０ (−)−６,７−ジフルオロ−２−イソチオシアノ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が６および７位でフルオロである 式９で示される化合物の製造である。 実施例８の記載に従い製造された(−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イルアミン（０.５６g、３.０６ミリモル）、１,１ '−チオカルボニルジイミダゾール（０.８２g、４.５９ミリモル）および１５ml の酢酸エチルから成る混合物を、反応が完了するまで撹拌した。溶媒を濃縮除去 した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：５％アセトン／メチレンク ロリド）により残留物を精製すると、(−)−６,７−ジフルオロ−２−イソチオ シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（０.５５g、２.４２ミリモル） が得られた。［α］D 25−１５.５°(ｃ＝１.０、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例１０と同様に行うが、(−)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イルアミンの代わりに異なる出発物質を用いると、式９ で示される下記化合物が製造された： １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用いると、油状物 として２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンが得られ、 (＋)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル アミンを用いると、(＋)−６,７−ジフルオロ−２−イソチオシアノ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン（ｍｐ２０６−２０７℃）が得られた。 実施例１１ (−)−６,７−ジフルオロ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が各々ヒドロであ り、Ｒ1が６および７位でフルオロである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造であ る。 実施例１０の記載に従い製造された(−)−６,７−ジフルオロ−２−イソチオ シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（０.４９g、２.２ミリモル）、 ２,２−ジメトキシエチルアミン（０.２３g、２.２ミリモル）およびＤＭＦから 成る混合物を、アルゴン下８５℃で２.５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残 留物を２〜３mlのエタノールおよび２０mlの４Ｎ塩酸に溶かした。溶液を約４８ 時間８５℃で加熱し、冷却すると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過によ り単離し、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：３％メタノ ール／メチレンクロリド）により精製すると、(−)−６,７−ジフルオロ−１−( １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾ ール−２−チオン（０.２２５g、０.８４ミリモル）（ｍｐ２００−２０５℃） が得られた。［α］D 25−７７.９°(ｃ＝０.６、２：１ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ) 。 実施例１１と同様に行うが、(＋)−６,７−ジフルオロ−２−イソチオシアノ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンの代わりに(＋)−６,７−ジフルオロ− ２−イソチオ−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンを用いると、(＋ )−６,７−ジフルオロ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ ル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（０.２２５g、０.８４ミリモ ル）（ｍｐ２０６−２０７℃）が得られた。［α］D 25８６.９８°(ｃ＝１.０６ 、２：１ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ)。 実施例１２ １−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが０であり、ｔが２であり、Ｒ1が４および６位でフルオロであり 、更にＲ3、Ｒ4およびＲ5が各々ヒドロである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造 である。 ４,６−ジフルオロインダン−１−オン（１１.３g、６７.２６ミリモル）、２ ,２−ジメトキシエチルアミン（７.０７g、６７.２６ミリモル）、シアノ水素化 ホウ素ナトリウム（４.２３g）および７５mlのメタノールから成る混合物を、緩 やかな還流状態で加熱し、窒素下で約１８時間撹拌した。追加のシアノ水素化ホ ウ素ナトリウム（２.１２g）を加え、混合物を６５℃で２０時間加熱した。溶媒 を濃縮除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：２.５％メタノ ール／塩化メチレン）により残留物を精製すると、(４,６−ジフルオロインダン −１−イル)−(２,２−ジメトキシエチル)アミンが得られた。 (４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−(２,２−ジメトキシエチル)アミン （１１.６８g、４５.９ミリモル）、チオシアン化カリウム（４.４６g、４５.９ ミリモル）、２１.６mlの１２Ｎ塩酸、８６mlのエタノールおよび８６mlの水か ら成る混合物を、８０〜８５℃で１５時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、 水で希釈すると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過により単離し、濾過残 留物を冷エタノール（２×２５ml）および５０mlのジエチルエーテルですすいだ 。乾燥すると、１−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオン（５.６５ｇ、２２.２ミリモル）が得られた（ｍｐ２ ０５−２０７℃）。 実施例１２と同様に行うが、４,６−ジフルオロインダン−１−オンの代わり に異なる出発物質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が製造された： １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを用いると、１−(１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオン（ｍｐ１８８−１８９℃）が得られ、 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを用いると 、１−(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１９０−１９２℃）が得られ、 ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを用いると 、１−(５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１７６−１７７℃）が得られ、 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを用いると 、１−(７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１４２−１４３℃）が得られ、 インダン−２−オンを用いると、１−(インダン−２−イル)−１,３−ジヒド ロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ２１０−２１１℃）が得られ、そして インダン−１−オンを用いると、１−(インダン−１−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオン（ｍｐ１３６−１３７℃）が得られた。 実施例１３ １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾール 以下は、ｎが１であり、ｔが０である式１１で示される化合物の製造である。 実施例７の記載に従い製造された１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イルメタンスルホネート（１５.７４g、６９.６ミリモル）、イミダゾール（ ２３.６８g、３４９ミリモル）および１００mlのＤＭＦから成る混合物を、アル ゴン下８０〜９０℃で２４時間加熱した。溶媒を回転蒸発により真空除去した。 残留物を５００mlの酢酸エチルに溶かし、溶液を水（５×２５０ml）で洗浄した 。水層を合わせ、５００mlの酢酸エチルで抽出し、次いで抽出物を水（５×２５ ０ml）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶離：５％メタノール／メチレンクロリド）により 精製すると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾ ール（５.１８g、２６.１ミリモル）が得られた（ｍｐ９３−９５℃）。 実施例１３と同様に行うが、イミダゾールの代わりに４−メチルイミダゾール および１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメタンスルホネートの 代わりに２−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを用い 、次いで還元すると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル ）−４−メチルイミダゾールが得られた。 実施例１４ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、Ｒ4がヒドロである式１１で示される化合物の製造である。 実施例２９の記載に従い製造されたホルムアミド、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（１. ３８g、４.２７ミリモル）、活性化ラネー(商標)ニッケル（１１ｇ）および５０ mlのエタノールから成る混合物を、８０℃で１時間急速撹拌した。混合物をセラ イトで濾過し、濾液を濃縮すると、白色固体（０.９８g）が得られた。固体を酢 酸エチル／メタノールから再結晶化すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミドが得られた（ｍｐ１９４−１ ９５℃）。 実施例１４と同様に行うが、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミドの代わりに異なる出発物質を 用いると、式１１で示される下記化合物が得られた： (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩 を用いると、(Ｓ)−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ アミン（ｍｐ２７３−２７４℃）が得られ、そして １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオンを用いると、１−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾールが得られた。 実施例１５ ３−アミノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3がアミノであり、Ｒ4およびＲ5が 各々ヒドロである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 実施例１３の記載に従い製造された１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)イミダゾール（１９８mg、１ミリモル）、Ｏ−メシチレンスルホ ニルヒドロキシルアミン（２１５mg、１ミリモル）およびアセトニトリルから成 る混合物を、１８時間アルゴン下で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで 希釈すると、油状物として沈澱物が得られた。溶媒をデカントし、残留物をジエ チルエーテル（２×１０ml）で洗浄した。残留溶媒を真空濃縮した。１mlのピリ ジンおよび０.５mlのトリエチルアミン中、上記残留物およびラック硫黄（３２m g、１.０ミリモル）から成る混合物を、アルゴン下約９０℃で４時間加熱した。 溶媒を濃縮留去し、残留物をトルエンと共濃縮した。残留物を、塩化メチレンで 溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−アミノ− １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイ ミダゾール−２−チオン（５.１８ｇ、２６.１ミリモル）が得られた（ｍｐ１８ ７−１８９℃）。 実施例１５と同様に行うが、Ｏ−メシチレンスルホネートヒドロキシルアミン および／または１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)イミ ダゾールの代わりに異なる出発物質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が製 造された： ブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いると、３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタ レン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１− イル酢酸ｔ−ブチル（ｍｐ１６７−１６９℃）が得られ、 ４−ブロモ酪酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−イル）イミダゾールを用いると、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −１−イル]酪酸メチルが得られ、 ５−ブロモメチルピコリン酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、油状物として５−[３−(１,２ ,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]ピコリン酸メチルが得られ、 ４−ブロモメチル安息香酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナ フタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、４−[３−(１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イルメチル]安息香酸メチル（ｍｐ１３３−１３５℃）が得られ、 ３−ブロモメチル安息香酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナ フタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、３−[３−(１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イルメチル]安息香酸メチル（ｍｐ１３０−１３２℃）が得られ、 ３,４−ジメトキシベンジルクロリドおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ −ナフタレン−２−イル）イミダゾールを用いると、３−(３,４−ジメトキシベ ンジル)−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジ ヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１２９−１３１℃）が得られ、 ４−ブロモメチル安息香酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナ フタレン−２−イル)−４−メチルイミダゾールを用いると、４−[３−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−メチル−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息香酸メチル（ｍｐ１ ４０−１４１℃）が得られ、 ６−ジメチルアミノ−３−ブロモピリダジンおよび１−(１,２,３,４−テトラ ヒドロ−ナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、３−(６−ジメチルア ミノピリダジン−３−イル)−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１９８−１９９℃） が得られ、 ２−ブロモエチルベンゼンおよび１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)イミダゾールを用いると、３−(２−フェニルエチル)−１−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール− ２−チオン（ｍｐ１４０−１４２℃）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)安息香酸メチルおよび１−(１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、４−｛２−[３−(１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−１−イル]エチル｝安息香酸メチル（ｍｐ１５９−１６１℃ ）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)安息香酸および１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)イミダゾールを用いると、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イルエチル]安息香酸（ｍｐ２２７−２３０）が得られ、 ３,４−ジメトキシ−１−(２−ブロモエチル)ベンゼンおよび１−(１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、３−[２−３ ,４−ジメトキシフェニル）エチル]−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ９７−１０１ ℃）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)安息香酸および(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イミダゾールを用いると、(Ｓ) −４−{２−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ]エチル}安息香酸（ｍｐ２２２−２２４℃）が得られ、そしてメタノール中水酸 化カリウムで処理し、濃縮乾固し、メタノール／イソプロパノールから再結晶化 すると、(Ｓ)−４−{２−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−１−イル]エチル}安息香酸カリウム（ｍｐ＞２８０℃）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)−１−シアノベンゼンおよび(Ｓ)−１−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾールを用い ると、(Ｓ)−３−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミ ダゾール−２−チオン（ｍｐ１３０−１３３℃）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)ベンゼンおよび(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、(Ｓ) −３−(２−フェニルエチル)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（ ｍｐ１３１−１３３℃）が得られ、 ４−(２−ブロモエチル)−１−シアノベンゼンおよび１−(１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾールを用いると、３−[２−(４−シア ノフェニル)エチル]−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１６９−１７０℃）が得ら れ、 ４−(２−ブロモエチル)安息香酸および(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミドを用いると、(Ｓ)−４−{２−[ ４−ホルミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル]エチル}安息香酸が得られ、 ３−ブロモプロピオン酸エチルおよび(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミドを用いると、(Ｓ)−３−[４−ホル ミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナ フタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール− １−イル]プロピオン酸エチルが得られた。 実施例１６ １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が各々ヒドロであ る式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 実施例１３の記載に従い製造された１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)イミダゾール（１.６g、８.１ミリモル）および３０mlのＴＨＦか ら成る溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６ml、９.７ミリモル ）を１５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ラック硫黄（０ . ３４g、１０.５ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、 次いで室温で放暖した。混合物を１００mlの水に注ぐと、結晶性物質が得られた 。この物質を濾過により単離し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥した。濾液を塩 化メチレン（２×１００ml）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー［溶離：１.５％メタノール(２％濃水酸化アンモニウム含有)］により精製 した。結晶性物質を合わせると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（０.８１g、３.５ミリ モル）（ｍｐ２３３−２３４℃）が得られた。 実施例１７ ５−アミノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、Ｒ5が アミノである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 実施例１０の記載に従い製造された２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン（１.９２g、１０.１ミリモル）、アミノアセトニトリル塩 酸塩（０.９４g、１０.１ミリモル）および１.４１mlのトリエチルアミンから成 る混合物を、６０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をフラッシュクロ マトグラフィー（溶離：塩化メチレン、次いで塩化メチレン中３％メタノール） により精製した。精製された残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化した 。残留物（１.０６g）および４４mlの０.１Ｎ水酸化カリウムを、窒素下で１５ 分間撹拌した。残留物を濾過により分離し、水で洗浄し、風乾し、次いで塩化メ チレンと共に撹拌した。濾過し、乾燥すると、５−アミノ−１−(１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオ ン（ｍｐ１６９−１７１℃）が得られた。 実施例１８ (Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 チオシアン化カリウム（１５.９g、１６２.６ミリモル）を窒素下で１７５℃ に加熱乾燥し、次いで数回窒素充填しながら真空下３５℃に冷却した。ジヒドロ キシアセトン（１５.９g、１７６.７ミリモル）および実施例６の記載に従い製 造された(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イルアミン塩酸塩（３０.０g、１３７.０ミリモル）および５４０mlの酢酸エ チルから成る混合物を、乾燥チオシアン化カリウムに加えた。反応容器を窒素充 填し、４０.８３gの氷酢酸を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、１０ ０mlの１.０モル硫酸を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却 し、混合物がｐＨ７になるまで２.５モルの水酸化ナトリウムを加えた。有機層 を５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで５０mlの食塩水で洗浄した。有 機層を蒸留により４８０mlに濃縮し、混合物を６℃に冷却し、そのまま１２時間 放置すると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過により分離し、濾過残留物 を冷酢酸エチルで洗浄し、分離された物質を乾燥した。 この物質を６５０mlの酢酸エチルおよび２５mlの水に溶かした。混合物を蒸留 して５００mlの揮発性物質を除去した。混合物を室温に冷却し、４５分間撹拌す ると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過により単離し、濾過残留物を冷酢 酸エチルで洗浄した。窒素ブリードしながら真空乾燥すると、(Ｓ)−５−ヒドロ キシメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（３０.４g、１０７. ４モル）（ｍｐ２０６−２０７℃）が得られた。［α］D−４０°(ｃ＝０.６８ ２、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例１８と同様に行うが、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩の代わりに(Ｓ)−６,７−ジクロロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩を用いると、(Ｓ )−５−ヒドロキシメチル−１−(６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（ｍｐ２ ４７−２４８℃）が得られた。 実施例１９ (Ｓ)−５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、Ｒ3およびＲ4が各々ヒドロであり、さらにＲ5がシアノである式Ｉ(ａ)で示さ れる化合物の製造である。 実施例８と同様にして製造された(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（５０.３g、０.２３モル）およ び水酸化ナトリウム（１０.０g、０.２５モル）を４５０mlの水に溶かした溶液 を、５０℃に加熱し、次いでホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム複合体（３０ .８g、０.２３モル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、シアン化カリウム（ １５.０g、０.２３モル）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌し、 室温に冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。濃縮すると、油状残留物（５１. ３g）が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：５％メタノー ル／塩化メチレン）により精製すると、(Ｓ)−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル−アミノ)アセトニトリル（３９.４g） および(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２ −イルアミン（７.１２g）が得られた。上記と同様に行い、採取した出発物質を 再循環させ、収量を合わせると、(Ｓ)−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル−アミノ)アセトニトリル（４４.８g、０.２０ モル）(ｍｐ７３−７６℃)が得られた。［α］D 25＝−５８.０４°(ｃ＝１.６、 ＣＨＣｌ3)。 蟻酸ブチルに(Ｓ)−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル−アミノ)アセトニトリルを溶かした溶液（８.７モル、２４０ml 、２.１０モル）を加熱還流し、窒素下で１９時間撹拌した。溶媒を減圧除去し 、 トルエンを加え、次いで濃縮した。乾燥すると、油状残留物（５３.２g）として 、(Ｓ)−Ｎ−(シアノメチル)−Ｎ−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)ホルムアミドが得られた。ホルムアミド(５３.２g )、蟻酸エチル（１２.４モル、４８.７ml、.６０４モル）および０.９２５リッ トルの無水ＴＨＦから成る撹拌混合物を、−１５℃に冷却した。ＴＨＦにカリウ ム・ｔ−ブトキシドを溶かした溶液(１.０モル、３０２ml、０.３０２モル)を２ ０分間かけて加え、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を濃縮すると、残留物とし てカリウム・(Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−オキシビニル)−Ｎ−(５,７−ジフル オロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ホルムアミドが得られ た。 ０.９９リットルの１Ｎ塩酸および０.４９７リットルのエタノール中カリウム ・(Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−オキシビニル)−Ｎ−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ホルムアミドおよびチオシアン 化カリウム（７８.１ｇ、０.８０モル）からなる混合物を８５℃に加熱し、１３ ５分間撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、形成された沈澱物をスラリー として集めた。ヘキサンにパックしたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー （溶離：１０％アセトン／塩化メチレン）により精製すると、(Ｓ)−５−シアノ −１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１８.１g、０.０６モル）（ｍｐ ２４１−２４９℃）が得られた。［α］D 25＝−６９.１°(ｃ＝１.２０、ＤＭＳ Ｏ)。 実施例１９と同様に行うが、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩の代わりに異なる出発物質を用いると 、式Ｉで示される下記化合物が得られた： ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン を用いると、５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン(ｍｐ２ ５５℃)(分解)が得られ、 (Ｒ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル アミンを用いると、(Ｒ)−５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チ オンが得られ、 (Ｓ)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミ ンを用いると、(Ｓ)−５−シアノ−１−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンが得ら れ、 (Ｓ)−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミ ンを用いると、(Ｓ)−５−シアノ−１−(６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンが得ら れ、 (Ｓ)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミ ンを用いると、(Ｓ)−５−シアノ−１−(５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンが得ら れ、 (Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを用いると、( Ｓ)−５−シアノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１ ,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンが得られ、 ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン を用いると、５−シアノ−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンが得られ 、 (Ｓ)−６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル アミンを用いると、(Ｓ)−５−シアノ−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チ オンが得られ、そして ５,６−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、５−シアノ−１−( ５,６−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２− チオンが得られた。 実施例２０ (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオキソ塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、さらにＲ5がアミノメチルである式Ｉ(ａ)で示 される化合物の製造である。 実施例１９の記載に従い製造された(Ｓ)−５−シアノ−１−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミ ダゾール−２−チオン(５.０ｇ、０.０１７モル)を７５mlのＴＨＦに溶かした溶 液を氷浴中アルゴン下で撹拌し、ＬＡＨをＴＨＦに溶かした溶液（１.０モル、 ３４.３ml、３４.３ミリモル）を１０分間かけて滴下した。混合物を０℃に冷却 し、３０分間撹拌し、室温に放暖し、１.５時間放置した。混合物を０℃に冷却 し、次いで混合物が自由に撹拌され得るように充分な量の飽和酒石酸カリウムナ トリウム溶液を加えた。さらに３０mlの飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液およ び塩化メチレン中１０％メタノール２００mlを加え、混合物を１５分間撹拌し、 次いで１００−１５０mlの水を加えた。有機層を分離し、水相を塩化メチレン中 １０％メタノールで２回（２×１２５ml）抽出した。抽出物を合わせ、７５mlの 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮すると、残留物（５. ２g）が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：５％メタノー ル／塩化メチレン）により精製すると、(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒ ドロイミダゾール−２−チオン（２.９２ｇ、１０.０ミリモル）が得られた。 (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンをメタ ノールに溶かし、エチルエーテル中１.５当量の無水塩化水素で処理した。酢酸 エチルとの共濃縮により溶媒を除去すると、(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５, ７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩(ｍｐ２４５℃)が得られた。[α]D 25 ＝１１.３０°（ｃ＝０.５、ＤＭＳＯ）。 実施例２０と同様にして行うが、(Ｓ)−５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオンの代わりに異なる出発物質を用いると、式Ｉで示される下記 化合物が得られた： ５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、５−ア ミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍｐ１７２−１７８ ℃）および５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸 塩（ｍｐ２６５−２７０℃）が得られ、 (Ｒ)−５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、 (Ｒ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩が 得られ、 (Ｓ)−５−シアノ−１−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、(Ｓ)− ５−アミノメチル−１−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（ｍｐ２３７− ２４７℃）が得られ、 (Ｓ)−５−シアノ−１−(６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、(Ｓ)− ５−アミノメチル−１−(６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（ｍｐ２４０− ２４９℃）が得られ、 (Ｓ)−５−シアノ−１−(５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、(Ｓ)− ５−アミノメチル−１−(５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（ｍｐ２７３− ２７６℃）が得られ、 (Ｓ)−５−シアノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、(Ｓ)−５−アミノメ チル−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒド ロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（ｍｐ２５５−２５８℃）が得られ、 ５−シアノ−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、５−ア ミノメチル−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩(ｍｐ２６０− ２６３℃)(分解)が得られ、 (Ｓ)−５−シアノ−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、 (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（ ｍｐ２５３−２７０℃）が得られ、そして ５−シアノ−１−(５,６−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオンを用いると、５−アミノメチル−１−(５,６−ジフル オロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩( ｍｐ＞２８０℃)(分解)が得られた。 実施例２１ １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５(１Ｈ)− テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、さらにＲ5が１Ｈ−テトラゾール−５−イルである式Ｉ(ａ)で示される化合物 の 製造である。 実施例１９の記載に従い製造された５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（０.５５４g、１.９ミリモル）および１.６mlのアジ化トリブチ ル錫から成る混合物を、窒素雰囲気下１３０℃で２.５時間加熱し、次いで１０m lのトルエンを加えた。混合物を室温に放冷し、約５mlのジエチルエーテルを加 えた。混合物を０℃に冷却し、次いで約１５分間ジエチルエーテル中１Ｎの塩化 水素１０mlにより処理した。混合物を、１５〜２０mlの水および７５mlの酢酸エ チルにフッ化カリウム１水和物（１５.０g）を溶かした溶液に注いだ。酢酸エチ ル層を２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、水層を塩化メチレンで６回洗浄した。水 層を濃塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮すると、１− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５( １Ｈ)−テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン （０.５７g、１.７ミリモル）（ｍｐ２１４−２１５℃）が得られた。 実施例２１と同様に行うが、５−シアノ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオンの代わりに異なる出発物質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が得 られた： ５−シアノ−１−(５,６−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオンを用いると、１−(５,６−ジフルオロインダン−２− イル)−５(１Ｈ)−テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール− ２−チオン（ｍｐ１４２−１４７℃）が得られ、そして ５−シアノ−１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用いると、１−( ６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５(１ Ｈ)−テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｍ ｐ１９５−２１２℃）が得られた。 実施例２２ ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3およびＲ5が各々ヒドロであり、さ らにＲ4がホルミルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 実施例１０の記載に従い製造された２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン（１.８９g、１０ミリモル）およびＤ−(＋)−グルコサミン （１.７８g、１０ミリモル）から成る混合物を、均一になるまで９０℃で撹拌し 、次いで０.８mlの酢酸を加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いで冷 却した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をトルエン（２×２５ml）と共濃 縮した。残留物を酢酸に溶かし、９０〜１００℃で３０分間加熱した。混合物を 冷却し、アセトンにより磨砕すると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過に より分離し、濾過残留物をアセトンで洗浄した。乾燥すると、４−(１Ｒ,２Ｒ, ３Ｓ,４)−テトラヒドロキシブタ−１−イル)−１−(１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１.４ ８g、４.２３ミリモル）が得られた。 ４−(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４)−テトラヒドロキシブタ−１−イル)−１−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール− ２−チオン（０.２５２g、０.７２ミリモル）、四酢酸鉛（０.８５１g、１.９２ ミリモル）および１５mlの３３％酢酸／ベンゼンから成る懸濁液を、混合物が均 一になるまで３０分間撹拌した。反応混合物を１２５mlの飽和炭酸ナトリウム溶 液中に注ぎ、混合物を濾過した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。残留物を４０mlのＴＨＦおよび２mlの亜硫酸（６％ＳＯ2）に溶かし た。溶媒を濃縮すると、３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル )−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド （０.１５g、０.５９ミリモル）（ｍｐ２０６−２１０℃）が得られた。 実施例２２と同様に行うが、２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレンの代わりに(Ｓ)−２−イソチオシアノ−５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレンを用いると、(Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（ｍｐ＞２８５℃）が得ら れた。 実施例２３ [(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチル 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、さらにＲ32がエトキシカルボニルである式１７で示される化合物の製造である 。 実施例８に従い製造された５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イルアミン（６.０g、３２.８ミリモル）、グリオキシル酸エチ ル（４.６g、３６.０ミリモル）および３００mlのエタノールから成る混合物を 、１０時間１０％パラジウム炭素（０.７５g）により水素化した。混合物を濾過 し、蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 離：３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、油状物として[(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)アミノ]酢酸 エチル（７.５g、２７.９ミリモル）が得られた。 アルゴン下２０mlの塩化メチレンに[(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]酢酸エチル（７.１５g、２５.６ミリモ ル）を溶かした溶液を、約０℃に冷却した。酢酸蟻酸無水物（９.７ml、６７.３ ミリモル）を０℃に冷却し、５〜１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２時間 撹拌し、次いで室温に放暖した。溶媒をトルエン（３×５０ml）との共濃縮によ り除去した。高度減圧下残留物を結晶化すると、[(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチル(７ .６８g、２５.０ミリモル)が得られた。 実施例２３と同様に行うが、５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イルアミンの代わりに異なる出発物質を用いると、式１７で示 される下記化合物が得られた： ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン を用いると、[(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルが得られ、 ４,６−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、[(４,６−ジフルオ ロインダン−２−イル)−(ホルミル)アミノ]酢酸エチルが得られ、 ５,７−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、[(５,７−ジフルオ ロインダン−２−イル)−(ホルミル)アミノ]酢酸エチルが得られ、 ５,６−ジフルオロインダン−２−イルアミンを用いると、[(５,６−ジフルオ ロインダン−２−イル)−(ホルミル)アミノ]酢酸エチルが得られた。 実施例２４ ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、さらにＲ5がエトキシカルボニルである式Ｉ(ａ )で示される化合物の製造である。 実施例２３に従い製造された[(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチル（７.５８g、２４.７ミ リモル）、蟻酸エチル（５.９１ml、７２.７ミリモル）および６０mlのＴＨＦか ら成る混合物を、アルゴン下で−１０℃に冷却した。４５mlのＴＨＦ中カリウム ・ｔ−ブトキシド（４.０８g、３６.４ミリモル）を加え、混合物を−１０℃で ２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に放暖し、さらに４時間撹拌した。溶媒 を濃縮除去し、残留物を７５mlの１Ｎ塩酸および５０mlのエタノールに溶かした 。チオシアン化カリウム（２.６５g、７５ミリモル）を加え、混合物を８５℃で １５時間撹拌した。混合物を冷却し、１２５mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出 した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを回転蒸発により除去し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：２.５％メタノール ／塩化メチレン）により精製すると、３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テト ラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−４−カルボン酸エチル（８.０７g、２４.６ミリモル）（ｍｐ１５９ −１６１℃）が得られた。 実施例２４と同様に行うが、[(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルの代わりに異なる出発物 質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が得られた： [(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)(ホ ルミル)アミノ]酢酸エチルを用いると、３−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｍｐ１８７−１８９℃）が得られ、 (１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)(ホルミル)アミノ酢酸エ チルを用いると、３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ ｍｐ７０−７２）が得られ、 (７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)(ホルミル )アミノ酢酸エチルを用いると、３−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−４−カルボン酸エチルが得られ、 [(４,６−ジフルオロインダン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルを用 いると、３−(４,６−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルが得られ、 [(５,７−ジフルオロインダン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルを用 いると、３−(５,７−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルが得られ、そして [(５,６−ジフルオロインダン−２−イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルを用 いると、３−(５,６−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルが得られた。 実施例２５ ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−５−メチル−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3がヒドロであり、Ｒ4がメチルであ り、Ｒ5がエトキシカルボニルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 アルゴン下３０mlの乾燥ＴＨＦにジイソプロピルアミン（１.５４ml、１１ミ リモル）を溶かした溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６.２５ml、１ ０ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、２０mlのＴＨＦ中実施例２ ３の記載に従い製造された[(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −(ホルミル)アミノ]酢酸エチル（１.３３ｇ、５.０ミリモル）を、１５分かけ て加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、アセチルクロリド（０.４２７ml 、６.０ミリモル）を５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、 次いで１時間かけて室温になるまで温めた。溶媒を濃縮除去し、残留物を２５ml の１Ｎ塩酸および２５mlのエタノールに溶かした。チオシアン化カリウム（１. ９４g、２０ミリモル）を加え、混合物を７５−８０℃で１８時間撹拌した。混 合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを黒ずんだ 油状物になるまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 離：２％メタノール／塩化メチレン）により精製し、酢酸エチル／イソプロピル エーテルにより磨砕すると、明黄色固体として３−(１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−５−メチル−２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｍｐ２２５−２２７℃）が得られた。 実施例２５と同様に行うが、[(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)(ホルミル)アミノ]酢酸エチルおよび／またはアセチルクロリドの代わりに 異なる物質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が得られた： イソブチリルクロリドを用いると、３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−５−プロパ−２−イル−２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｍｐ１９５−１９７℃）が得られ、 トリメチルアセチルクロリドを用いると、泡状物として３−(１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(１,１−ジメチルエチル)−２−チオキ ソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルが得られ、 (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)(ホ ルミル)−アミノ酢酸エチルを用いると、３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−メチル−２−チオキソ−１,３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｍｐ２０７−２０９℃） が得られ、そして エチルオキサリルクロリドを用いると、３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−エトキシカルボニル−２−チオ キソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｍｐ１ ６０−１６１℃）が得られた。 実施例２６ ５−アミノメチル−４−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ7がアミノメチルである式Ｉ(ｂ)で 示される化合物の製造である。 窒素下、実施例１０の記載に従い製造された２−イソチオシアノ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン(０.１９g、１.０ミリモル)、(ｔ−ブチルオキシカ ルボニル)アミノアセチル−ヒドラジド（０.１９g、１.１ミリモル）および５ml のＤＭＦから成る混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。溶媒を回転蒸発によ り除去した。残留物を窒素下室温で撹拌し、ナトリウムエトキシドの混合物（０ .４６gのナトリウムおよび４５mlのエタノールから製造）４.５mlを加えた。反 応混合物を窒素下で約２４時間還流させ、放冷し、次いで濾過した。溶媒を回転 蒸発により除去し、残留物を水に溶かした。溶液を１０％塩酸によりｐＨ３に酸 性化し、次いで濾過した。減圧下で水を蒸発させると、５−(ｔ−ブチルオキシ カルボニル)アミノメチル−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２ −イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン（０.２０３g、 ０.５６ミリモル）が得られた。 無水塩化水素（４.２２g）を、氷−メタノール浴において１５mlの酢酸エチル 中に吹き込んだ。５−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル−４−(１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリ アゾール−３−チオン（０.１７８g、０.４９ミリモル）を加え、混合物を室温 で撹拌した。エーテルを加え、混合物を窒素下で濾過した。減圧下で溶媒を蒸発 させると、５−アミノメチル−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン塩酸塩（０. １２５g、０.４１ミリモル）（ｍｐ２７９−２８１℃）が得られた。 実施例２６と同様に行うが、２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレンおよび／または(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノアセチルヒド ラジドの代わりに異なる出発物質を用いると、式Ｉで示される下記化合物が得ら れた： ２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンおよび４−メチ ルピペラジン−１−イルアセチルヒドラジドを用いると、５−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−４−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン（ｍｐ２１７−２１８℃ ）が得られ、そして (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−イソチオシアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレンおよび（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノアセチルヒドラジドを 用いると、(Ｓ)−５−アミノメチル−４−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール −３−チオンおよび(Ｓ)−５−アミノメチル−４−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]ト リアゾール−３−チオン塩酸塩（ｍｐ＞２８０℃）が得られた。 実施例２７ ２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル) −２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ8がヒドロである式Ｉ(ｃ)で示され る化合物の製造である。 １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オン(３.５g、２４.０ミリモル) 、蟻酸ヒドラジド（１.５６g、２６.０ミリモル）、２５mlのエタノールおよび １滴の濃塩酸から成る混合物を、７０℃で１時間加熱した。混合物を室温になる まで冷却すると、結晶性物質が得られた。この物質を濾過により単離し、エタノ ールで洗浄した。乾燥すると、２−ホルミルヒドラゾノ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン（３.５g、８.７ミリモル）が得られた。 ２−ホルミルヒドラゾノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（３.０g、 １６.０ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム（１.２g、３１.６ミリモル）およ び２５mlのエタノールから成る混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物の反 応を水で止めし、次いで酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。酢酸エチル抽出 物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、 フラッシュクロマトグラフィー（溶離：２％メタノール／塩化メチレン）により 精製すると、２−ホルミルヒドラゾ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（ ２g、１０.７ミリモル）が得られた。 ２−ホルミルヒドラゾ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２.０g、１ ０.７ミリモル）、イソチオシアン酸トリメチルシリル（２.８g、２１.０ミリモ ル）および２０mlのトルエンから成る混合物を、６０〜６５℃で２０時間撹拌す ると、結晶性物質が得られた。濾過し、乾燥すると、Ｎ−[(１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)(アミノチオ−カルボニル)アミノ]ホルムアミド （０.６g、２.４ミリモル）が得られた。 １０mlの１０％水酸化ナトリウムにＮ−[(１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)(アミノチオ−カルボニル)−アミノ]ホルムアミド（０.６g、２ .４ミリモル）を溶かした溶液を、７０℃で３０分間加熱した。この溶液を冷却 し、希塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン から再結晶化し、濾過すると、２−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン（０.２５g、１ .０ ６ミリモル）（ｍｐ２００.５℃）が得られた。 実施例２８ ４−アミノ−２−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４ −ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ8がアミノである式Ｉ(ｃ)で示され る化合物の製造である。 ２−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(１.０６g、５ミリモル) 、４−アミノ[１,２,４]トリアゾール（２.１g、２５ミリモル）および８mlのＤ ＭＦから成る混合物を、９０℃で加熱し、２時間撹拌した。溶媒を濃縮除去し、 残留物を５mlのピリジンに溶かした。ラック硫黄（０.１６g、５ミリモル）およ び２.５mlのトリエチルアミンを加え、混合物を約９０℃で加熱し、アルゴン下 で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をトルエン（×２）と共濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離：３−５％メタノール／塩化メチ レン）により精製すると、４−アミノ−２−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオン（０. ３５g、１.４２ミリモル）（ｍｐ１４７−１５０℃）が得られた。 実施例２９ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、さらにＲ5がホルミルアミノメチルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造で ある。 ホルムアミド（２５０ml、６.３モル）を１７５℃に加熱し、実施例１８に従 い製造された(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオン（２５.０g、８８.３ミリモル）を、３０分間にわたり分割して加え、 反応混合物を窒素掃引下で１時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、２.５gの 活性炭素ダルコ（商標）を加えた。混合物を３０℃に冷却し、セライトで濾過し 、２５mlのホルムアミドで洗浄した。濾液を９５℃に加熱し、次いで１リットル の水を滴下した。混合物を放冷し、次いで室温で１２時間撹拌した。混合物を０ ℃に冷却すると、結晶物質が得られた。この物質を濾過により分離し、乾燥した 。 この物質を５分間約５倍重量の７０％ＴＨＦ／３０％ヘキサンと共に撹拌した 。この物質を濾過により分離し、濾過残留物を５０％ＴＨＦ／５０％ヘキサンで 洗浄した。恒量になるまで乾燥すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（１９.５g、６２. ７ミリモル）（ｍｐ２４５−２４６℃）が得られた。[α]D＋４８.９°(ｃ＝０. ６１３、ＤＭＳＯ)。 実施例２９と同様に行うが、(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオンまたはホルムアミドの代わりに異なる出発物質を用い ると、式Ｉ(ａ)で示される下記化合物が得られた： (Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを用 いると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４ −イルメチル]ホルムアミドが得られ、そして 尿素を用いると、(Ｓ)−５−ウレイドメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（ｍｐ２５８−２６０℃）、[α]D＋３４.３°(ｃ＝０.５７４、 ＤＭＳＯ)が得られた。 実施例３０ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、さらにＲ5がホルミルアミノメチルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造で ある。 実施例１８の記載に従い製造された(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル-１−(５,７ −ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジ ヒドロイミダゾール−２−チオン（１.０g、３.５ミリモル）および蟻酸アンモ ニウム（１０g、１５８.６ミリモル）から成る混合物を、約１２５℃で１時間撹 拌した。次いで、混合物を約１３８℃に加熱し、さらに３５分間撹拌した。混合 物を２５mlの水で希釈し、室温に放冷した。混合物を約１８時間熟成させると、 結晶物質が得られた。この物質を濾過により分離し、濾過残留物を水で洗浄した 。恒量になるまで乾燥すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（０.９２g、２.９６ミリモル ）が得られた。 実施例３０と同様に行うが、蟻酸アンモニウムの代わりに酢酸アンモニウムを 用いると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール− ４−イルメチル]アセトアミド、ｍｐ２７５.５−２７６℃（分解）、[α]D＋４ １.３°(ｃ＝１.００、ＤＭＳＯ)が得られた。 実施例３１ (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５および７位でフルオロであり 、さらにＲ5がアミノメチルである式Ｉ(ａ)で示される化合物の製造である。 実施例３０に従い製造された(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド(１９.１g、５９.０ミリモル) 、 ２５mlの濃塩酸（１２.０モル、２５ml、３００ミリモル）および４００mlのイ ソプロパノールから成る混合物を、１２分間にわたって加熱還流させ、１時間４ ０分間撹拌した。混合物を蒸留して１５０mlのイソプロパノールを除去した。混 合物を室温になるまで徐々に冷やし、３時間４５分間撹拌した。この物質を濾過 により分離し、濾過残留物を７５mlのイソプロパノールにより洗浄した。窒素ブ リーディングしながら１１０〜１２５℃で真空乾燥すると、(Ｓ)−５−アミノメ チル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２ −イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（１５.６g、４７. １ミリモル）（ｍｐ２５１.９℃）が得られた。[α]D＋１０.２°(ｃ＝０.５０ ０、ＤＭＳＯ)。 実施例３１と同様に行うが、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミドの代わりに異なる出発物質を 用いると、式Ｉで示される下記化合物が得られた： (Ｓ)−Ｎ−[３−(６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル− メチル]ホルムアミドを用いると、(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(６,７−ジク ロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイ ミダゾール−２−チオン塩酸塩、ｍｐ１９０℃（分解）が得られ、 (Ｓ)−４−{２−[４−ホルミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]エチル}安息香酸を用いると、(Ｓ)−４− {２−[４−アミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−１−イル]エチル}安息香酸塩酸塩（ｍｐ２４６−２４８℃）が得られ、そし て (Ｓ)−３−[４−ホルミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸を用いると、(Ｓ)−３−[４−アミ ノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル] プロピオン酸、ｍｐ１９１℃（eff.）が得られた。 実施例３２ (Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−５−ピロリジン−１−イルメチル−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、そしてＲ5がピロリジン−１−イルメチルで ある、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 ＴＨＦ２０ｍＬおよびＤＭＦ１滴中、実施例１８で製造した(Ｓ)−１−(５,７ −ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−ヒドロ キシメチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１４０mg、０.４７ミ リモル）の溶液を０および５℃の間に冷却し、塩化チオニル（１３.７Ｍ、１０ ９μＬ、１.４９ミリモル）を窒素雰囲気下に滴下した。混合物を室温で０.５時 間、還流下に０.５時間、そして再度室温で０.５時間攪拌した。次にこの混合物 を０および５℃の間に冷却し、ピロリジン（１２.０Ｍ、８１８μＬ、９.８ミリ モル）を滴下した。混合物を還流下に１.５時間攪拌した。溶媒を蒸発により除 去し、残留物を水で希釈した。この希釈液に酢酸エチルを加え、混合物をｐＨ７ に調節した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラ フィーによる残留物の精製は、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジビドロ−５−(ピロリジン−１ −イルメチル)−イミダゾール−２−チオン（１００mg、０.２９ミリモル）を与 えた。［α］D 25＝−１０.９６°(ｃ＝１.３、ＤＭＳＯ)。 ジエチルエーテル中の１Ｍ無水塩化水素２モル当量による処理は、(Ｓ)−１− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)イミダゾール−２−チオンヒ ドロクロリド（１００mg、０.２６ミリモル）を与えた。m.p.１８７−１８９℃ 。 (Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンの 代わりに異なる出発物質を用いる以外は実施例３２と同様に進めて、以下の式Ｉ の化合物を得た： メチルアミンを代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(メチルアミノメチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.２５０−２６０℃、および(Ｓ)−１− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５− (メチルアミノメチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩、m.p .２５０℃、［α］D 25＝＋７.７°(ｃ＝２.４、ＤＭＳＯ)を得； ジメチルアミンを代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(ジメチルアミノメチル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(ジメチルアミノメチ ル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩、m.p.２０７−２０８℃ を得； ピペリジンを代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(ピペリジン−１−イルメチル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(ピペリジン−１ −イルメチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩、m.p.１６９ −１７０℃を得； モルホリンを代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(モルホリン−４−イルメチル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.１９８−２０１、［α］D 25＝ −７.５６°(ｃ＝２.３８、ＤＭＳＯ)および(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(モルホリン−４−イル メチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩、m.p.１８２−１８ ４℃を得；そして、 １−メチルピペラジンを代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１ , ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−(４−メチルピペラジン− １−イルメチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−１− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５− (４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオン塩酸塩、m.p.２３７−２４５℃を得た。 実施例３３ １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ４,５−ジ(ヒドロキシメチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3がヒドロであり、そしてＲ4および Ｒ5が各々ヒドロキシメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中水素化ホウ素ナトリウム（０.２２g、５.８ミリモル） および無水塩化カルシウム（０.３４g、３.１ミリモル）の混合物をおよそ２５ ℃で１時間攪拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中、実施例２５で製造した３− (１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−エトキシカルボニル −２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチ ル（０.３７ｇ、１ミリモル）を加えた。混合物を５０℃でおよそ７２時間攪拌 し、次いで濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム２０ｍＬおよび酢酸エチ ル５０ｍＬで処理し、濾過し、そして水相を酢酸エチルで再び抽出した（３×５ ０ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮した。残留物を塩化メチ レン／メタノール（９３：７）と共に攪拌し、混合物を濾過した。上の水相を蒸 発乾固し、残留物をメタノールと共に攪拌した。メタノール混合物を濾過し、次 いで塩化メチレン／メタノール濾液と合わせた。合わせた混合物を濃縮し、そし て残留物を塩化メチレン／メタノール（９３：７ないし９６：４）で溶出するシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１−(１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４,５−ジ(ヒドロキシメチル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（３５mg、０.１２ミリモル）、m.p.１ ９９−２００℃が得られた。 実施例３４ ３−［３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−１−イル］プロピオン酸エチル 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3が２−エトキシカルボニルエチル であり、そしてＲ4およびＲ5が各々ヒドロである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造であ る。 実施例９で製造した１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１.３g、５.６ミリモル）、およ びエタノール１４ｍＬ中のアクリル酸エチル（３.１ｍＬ、２８.２ミリモル）お よびメタノール中のＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（２.８ ミリモル）１.２８ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に８０℃で２時間加熱した。 混合物を放冷し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残留物をヘキサン ／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精 製して、３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チ オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸エチル （１.２g、３.７ミリモル）、m.p.７１−７３℃を得た。 １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイ ミダゾール−２−チオンの代わりに異なる出発物質を用いる以外は実施例３４と 同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た： ４−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−チオキソ−１, ５−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチルアミノギ酸tert−ブチル を代わりに用いて、３−[４−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−５−チオキソ−１,５−ジ ヒドロ[１,２,４]トリアゾール−１−イル]プロピオン酸エチルを得；そして、 (Ｓ)−(１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、(Ｓ)− ３−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピ オン酸エチル、m.p.１０５−１０７℃を得た。 実施例３５ ３−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル） −４−ジメチルアミノメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピオン酸エチル 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3が２−(エトキシカルボニル)エチ ルであり、Ｒ4がヒドロであり、そしてＲ5がジメチルアミノメチルである、式Ｉ (ａ)の化合物の製造である。 実施例３４で製造した３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プ ロピオン酸エチル（０.５ｇ、１.５ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジメチルメチレ ンアンモニウムクロリド（０.１７ｇ、１.８ミリモル）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合 物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間加熱した。次にこの混合物を飽和重炭酸ナ トリウム溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、 乾燥（ＮaＳＯ4）し、濾過し濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出す るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−[３−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−ジメチルアミノメチル−２− チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸エチ ル（２７７mg、０.７ミリモル）、m.p.１２８−１３０℃を得た。 ３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸エチルの代わ りに４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−メチル −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息 香酸メチルを用いる以外は実施例３５と同様に進めて、４−[３−(１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−ジメチルアミノ−５−メチル−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息香酸 メチルを泡状物として得た。 実施例３６ １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４,５ −ジ(ジメチルアミノ)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3がヒドロであり、そしてＲ4および Ｒ5が各々ジメチルアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 実施例９で製造した１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（１g、４.３ミリモル）、アクリ ル酸エチル（４.７ｍＬ、４３ミリモル）および塩酸（エーテル中１Ｎ、８.７ｍ Ｌ、８.７ミリモル）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下に８０℃ でおよそ５時間加熱した。混合物を放冷し、濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウ ム溶液および塩化メチレン間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し 、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９９：１）で溶出す るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−[１−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾール−２−イル−チオ]プ ロピオン酸エチル（１.３６ｇ、４.１ミリモル）を得た。 ３−[１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−イミダゾール −２−イルチオ]プロピオン酸エチル（１.３６ｇ、４.１ミリモル）およびＮ,Ｎ −ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（１.６６ｇ、１７.７ミリモル）のＤ ＭＦ２５ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下に１００℃でおよそ２２時間加熱した。 反応混合物をおよそ９０℃まで放冷し、次いで追加のＮ,Ｎ−ジメチルメチレン アンモニウムクロリド（０.８３ｇ、８.８ミリモル）を加えた。混合物を３１. ５時間加熱し、次に重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間に分配した。有機層を 分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、濃縮した。残留物を塩化 メチレン中５−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーにより精製して、３−[１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−４,５−ジ(ジメチルアミノメチル)イミダゾール−２−イルチオ]プロ ピオン酸エチル（０.５５ｇ、１.２ミリモル）を得た。 ３−[１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４,５−ジ(ジ メチルアミノメチル)イミダゾール−２−イルチオ]プロピオン酸エチル（０.５ ５g、１.２ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール４５ｍＬ中ナト リウム４５０mgから製造した溶液３.５ｍＬ、１.４ミリモル）のエタノール５ｍ Ｌ中の混合物をおよそ２５℃で１.７５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水 および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ2Ｃ Ｏ3）し、濾過し濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９７：３）で 溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−(１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４,５−ジ(ジメチルアミノ)−１ ,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（０.２４ｇ、０.７ミリモル）、m.p. １８２−１８４℃を得た。 実施例３７ ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、Ｒ3およびＲ4がヒドロであり、そしてＲ5がカルボキシである、式Ｉ(ａ)の 化合物の製造である。 実施例２４で製造した３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −４−カルボン酸エチル（４.６g、１３.６ミリモル）、および水酸化カリウム （３.１４g、４７.６ミリモル）のエタノール／水（１０：３）１３０ｍＬ中の 混合物を８５−９０℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水 に溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化して結晶物質を得た。濾過に よりこの物質を分離すると、３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ール−４−カルボン酸（３.８６ｇ、１２.５ミリモル）、m.p.２５０−２５２℃ が得られた。 ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチ ルの代わりに異なる出発物質を用いる以外は実施例３７と同様に進めて、以下の 式Ｉ(a)の化合物を得た： ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを代わりに用いて、 ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、m.p.２３１−３３２℃（分 解）を得； ３−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを 代わりに用いて、３−(７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ ン酸、m.p.２０７−２０９℃を得； ３−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチ ルを代わりに用いて、３−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール− ４−カルボン酸、m.p.２０７−２０８℃を得、そしてメタノール中の水酸化カリ ウムによる処理、蒸発乾固、およびメタノール／イソプロパノールからの再結晶 により、３−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン 酸カリウム、m.p.１６０−１６３℃を得； ３−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを代わりに用いて、３−(４,６ −ジフルオロインダン−１−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−４−カルボン酸を得、そしてメタノール中の水酸化カリウムによる 処理、蒸発乾固、およびメタノール／イソプロパノールからの再結晶により、３ −(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸カリウム、m.p.１６３−１７３℃を得； ３−(５,７−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを代わりに用いて、３−(５,７ −ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−４−カルボン酸、m.p.２３０−２３２℃を得、そしてメタノール中 の水酸化カリウムによる処理、蒸発乾固、およびメタノール／イソプロパノール からの再結晶により、３−(５,７−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオ キソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸カリウム、m.p. １７０−１７４℃を得； ３−(５,６−ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを代わりに用いて、３−(５,６ −ジフルオロインダン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−４−カルボン酸、m.p.２３３−２３４℃を得； ３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息香酸メチルおよ び水酸化ナトリウムを代わりに用いて、３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −１−イルメチル]安息香酸、m.p.２５２−２５４℃を得； ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息香酸メチルおよ び水酸化ナトリウムを代わりに用いて、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −１−イルメチル]安息香酸、m.p.２１１−２１２℃を得； ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]酪酸メチルを代わりに用い て、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキ ソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]酪酸、m.p.１５６−１５ ８℃を得； ５−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]ピコリン酸メチルを 代わりに用い、さらにエタノール中の塩酸の溶液から再結晶して、５−[３−(１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]ピコリン酸塩酸塩、m.p.２０４− ２０５℃を得； ３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸メチルを代わ りに用いて、３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸、 m.p.１６７−１６８℃を得； ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−メチル− ２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]安息香 酸メチルを代わりに用いて、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−５−メチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−１−イルメチル]安息香酸、m.p.１８１−１８２℃を得； ３−[４−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−(tert− ブトキシカルボニルアミノメチル)−５−チオキソ−１,５−ジヒドロ[１,２,４] トリアゾール−１−イル]プロピオン酸エチルを代わりに用いて、３−[４−(１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−(tert−ブトキシカルボニ ルアミノメチル)−５−チオキソ−１,５−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−１ −イル］プロピオン酸、m.p.７６−７８を得； (Ｓ)−３−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ]プロピオン酸エチルを代わりに用いて、(Ｓ)−３−[３−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸、m.p.１８２−１８４℃ を得； ３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−ジメチル アミノメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イ ル]プロピオン酸エチルを代わりに用いて、３−[３−(１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−４−ジメチルアミノメチル−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸、m.p.１７１−１７４ ℃を得； (Ｓ)−４−{２−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ] エチル}安息香酸メチルを代わりに用いて、(Ｓ)−４−{２−[３−(１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチルアミノ]エチル}安息香酸塩酸塩、m.p.２４０− ２４１℃を得；そして、 (Ｓ)−３−[４−ホルミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸エチルを代わりに用いて、(Ｓ)−３ −[４−ホルミルアミノメチル−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル]プロピオン酸を得た。 ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチ ルの代わりに異なる出発物質を用いて、酸触媒加水分解を実施する以外は実施例 ３７と同様に進めて、以下の式Ｉ(ａ)の化合物を得た： ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル酢酸tert−ブチルおよびトリフル オロ酢酸を代わりに用いて、３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−酢酸 、m.p.２２８−２３０℃を得； １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミ ノ酢酸tert−ブチルおよび塩酸を代わりに用いて、１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ酢酸塩酸塩、m.p.２１４−２ １６℃を得； (Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ルアミノ酢酸tert−ブチルおよび塩酸を代わりに用いて、(Ｓ)−１−(５,７−ジ フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ酢酸塩酸塩、m.p .２１４℃（eff.）を得；そして、 １−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ酢酸tert−ブチルお よび塩酸を代わりに用いて、１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル アミノ酢酸塩酸塩、m.p.２０８−２１１℃を得た。 実施例３８ ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−１−イル]ブチルアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3が４−(カルバモイル)プロピルで あり、そしてＲ4およびＲ5が各々ヒドロである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である 。 実施例３７で製造した４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]酪 酸（１００mg、０.３２モル）、塩化オキサリル（２Ｍ、０.３２ｍＬ、０.６４ モル）およびＤＭＦ５滴の塩化メチレン１０ｍＬ中の混合物を２時間攪拌した。 溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発により除去し、そして残留物を３０％水 酸化アンモニウム水５ｍＬで処理し、１６時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナ トリウム水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し 、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９９：１ないし９６：４）で 溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−[ ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ブチルアミド（７０mg、０.２２ミ リモル）を泡状物として得た。 ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]酪酸の代わりに異なる出発 物質を用いる以外は実施例３８と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た： ４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル]安息香酸を代わりに 用いて、４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チ オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル]ベンズアミド 、m.p.１５８−１６０℃を得；そして、 ３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオン酸を代わりに用 いて、３−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオ キソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオンアミド、m. p.１８０−１８１℃を得た。 実施例３９ ３−[２−(４(１Ｈ)−テトラゾール−５−イルフェニル)エチル] −１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3が２−(４(１Ｈ)−テトラゾール− ５−イルフェニル)エチルであり、そしてＲ4およびＲ5が各々ヒドロである、式 Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 実施例１５で製造されたような３−[２−（４−シアノフェニル）エチル]−１ −(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン（０.５ｇ、１.４ミリモル）、およびトリブチルスズアジド （１.３９ｇ、４.２ミリモル）のキシレン３ｍＬ中の混合物を、窒素雰囲気下に １２０℃でおよそ１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン／メタノールで溶出 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、精製産物を酢酸エチル／ メタノールから再結晶して、３−[２−(４(１Ｈ)−テトラゾール−５−イルフェ ニル)エチル]−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３ −ジヒドロイミダゾール−２−チオン（０.５ｇ、１.４ミリモル）、m.p.２１８ −２２０℃を得た。 実施例４０ (Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ)エチル−１−(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3およびＲ5が各々ヒドロであり、そ してＲ4が１−ヒドロキシエチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 実施例２２で製造した(Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−５−カルボアルデヒド（１７８mg、０.６ミリモル）、およびメチルマ グネシウムクロリド（３Ｍ、０.４ｍＬ、１.２ミリモル）の混合物を、およそ０ ℃で１時間、そしておよそ２５℃でさらに１時間攪拌した。混合物を希硫酸５ｍ Ｌで処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4） し、濃縮し、残留物を塩化メチレン／メタノール（９８：２）で溶出するシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した残留物をさら に、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上の分取薄層 クロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ)エチル−１− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（２２mg、０.１ミリモル）、m.p.２１ ０−２１１℃を得た。 メチルマグネシウムクロリドの代わりにｎ−プロピルマグネシウムクロリドを 用いる以外は実施例４０と同様に進めて、(Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ)ブト−１ −イル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.１５４−１５６℃を 得た。 実施例４１ Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−３−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5が１Ｈ−テトラゾール−５−イル−カルバモイルである、式Ｉ(ａ )の化合物の製造である。 実施例３７で製造した３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −４−カルボン酸（１g、３.３３ミリモル）を塩化オキサリル１５ｍＬおよびＤ ＭＦ１滴に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。過剰の塩化オキ サリルをロータリーエバポレーターにより除去し、残留物を四塩化炭素（２×２ ５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を０℃に冷却し、乾燥５−アミノ−１Ｈ −テトラゾール（０.８５ｇ、１０ミリモル）およびピリジン２５ｍＬを加えた 。混合物を室温まで昇温させ、次いで１６時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去 し、残留物をトルエンと共に同時蒸発させた。１％酢酸を含有する５％メタノー ル／塩化メチレンに詰めたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる残留 物の精製により、粗生成物０.９ｇを得た。この粗生成物を炭酸カリウム水に溶 解し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水層を酸性化すると固体物質が得られ た。この物質を濾過により分離すると、Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−３ −(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０. ５４g、１.５６ミリモル）が明るい橙色固体として得られた。m.p.２２８−２３ ０℃。 実施例４２ (４−メチルピペラジン−１−イル)[３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メタノン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5が４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニルである、式Ｉ(ａ )の化合物の製造である。 実施例３７で製造した３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −４−カルボン酸（０.７５ｇ、２.４２ミリモル）および１,１'−カルボニルジ イミダゾール（０.４３ｇ、２.６５ミリモル）のＴＨＦ６ｍＬ中の混合物をアル ゴン雰囲気下に室温でおよそ１８時間攪拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０.２ ９ｍＬ、２.６５ミリモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に室温でおよそ １８時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンおよび水の間に分配した。塩化メ チレン層を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮 した。残留物を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、(４−メチルピペラ ジン−１−イル)[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４− イル]メタノン(０.６９ｇ、１.７６ミリモル)、２４８−２５０℃が得られた。 ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およ び／またはＮ−メチルピペラジンの代わりに異なる出発物質を用いる以外は実施 例４２と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た： ３−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を代 わりに用いて、油状物としての(４−メチルピペラジン−１−イル)[３−(６,８ −ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキ ソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メタノンを得； ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およ びＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを代わりに用いて、Ｎ−(２−ジメチルアミ ノエチル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ キサミド、m.p.１２５℃を得； ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−１,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およ びｐ−メチルスルホニルアミノアニリンを代わりに用いて、Ｎ−[４−(メチルス ルホニルアミノ)フェニル]−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ール−４−カルボキサミド、m.p.２２５−２３０℃を得； ジクロロヘキシルカルボジイミドの存在下で３−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−１,３−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびジメチルアミノエタンチオールヒ ドロクロリドを代わりに用いて、３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−４−カルボチオ酸Ｓ−(２−ジメチルアミノエチル)エステル、m.p.２ ０４−２０６℃を得；そして、 ジクロロヘキシルカルボジイミドの存在下で３−（６,８−ジフルオロ−１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−チオキソ−１,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびジメチルアミノエタンチオール ヒドロクロリドを代わりに用いて、３−（６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−４−カルボチオ酸Ｓ−(２−ジメチルアミノエチル)エステル、m. p.２７５−２７７℃を得た。 実施例４３ ３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−１−(１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3が３,４−ジヒドロキシベンジルで あり、そしてＲ4およびＲ5が各々ヒドロである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である 。 実施例１５で製造した３−(３,４−ジメトキシベンジル)−１−(１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チ オン（９００mg、２.３７モル）の塩化メチレン中溶液を窒素雰囲気下で０℃に 冷却し、次いで、さらに１０ｍＬの塩化メチレンに入れた三臭化ホウ素（１Ｍ、 ７.１ｍＬ、７.１ミリモル）を滴下した。混合物を室温まで放冷し、１６時間攪 拌し、次いで徐々に水に添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９６：４） で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで メタノール／エタノール／ヘキサンから再結晶して、３−(３,４−ジヒドロキシ ベンジル)−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン(５２０mg)、m.p.１７３−１７４℃を得た。 ３−(３,４−ジメトキシベンジル)−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンの代わりに異なる 出発物質を用いる以外は実施例４３と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た ： ３−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−１−(１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代 わりに用いて、３−[２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル]−１−(１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール− ２−チオン、m.p.１６５−１６７℃を得； １−(５−メトキシインダン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２ −チオンを代わりに用いて、１−(５−ヒドロキシインダン−１−イル)−１,３ −ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.２０８−２０９℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.２１３−２１５℃を得： １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−５−ヒドロキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.１８８−１９０℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタレン−１−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−７−ヒドロキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.１９５−１９６℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.２６３−２６５℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.２４０−２４１℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.２４８−２５０℃を得； １−(１,２,３,４−テトラヒドロ−８−メトキシナフタレン−２−イル)−１, ３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、１−(１,２,３,４− テトラヒドロ−８−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン、m.p.２７４−２７６℃を得；そして、 １−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタ レン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて 、 １−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシナフタ レン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.２５８−２ ６０℃を得た。 実施例４４ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]−４−ブチルベンズアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5が４−ブチルベンゾイルアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物 の製造である。 実施例３１で製造した(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（０.３０g、１ミリモル）、および４−ブチルベンゾイルクロリ ド（０.２１ｍＬ、１.１ミリモル）の乾燥ピリジン１０ｍＬ中の混合物をアルゴ ン雰囲気下におよそ０℃で１時間、次いでおよそ２５℃でさらに２時間攪拌した 。混合物を濃縮し、残留物を水で処理した。この混合物を酢酸エチル（３×）で 抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮した。残留物を酢酸エチル から再結晶すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル]−４−ブチルベンズアミド（０.２５ｇ、０.５５ミリ モル）、m.p.２４２−２４３℃が得られた。 (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび ／または４−ブチルベンゾイルクロリドの代わりに異なる出発物質を用いる以外 実施例４４と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た： ニコチノイルクロリドヒドロクロリドを代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５ ,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チ オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−ニコチンア ミド、m.p.２１８−２２１℃を得； 塩化ベンゾイルを代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ベンズアミド、m.p.２６０−２６１ ℃を得； ジメチルカルバミルクロリドを代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジ フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ジメチルカルバミド、 m.p.２１８−２２０℃を得； クロロ蟻酸メチルを代わりに用いて、(Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルカルバミン酸メチル、m.p.２２０−２２ ２℃を得； (Ｓ)−３−アミノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび無水酢酸を代わりに用いて 、Ｎ−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]アセトアミド、m.p.１９６ −２００℃を得； ２−フランカルボン酸クロリドを代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−２−フランカルボ キサミド、m.p.２２７−２３１℃を得；そして、 ４−アミノ−２−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４ −ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンおよび無水酢酸を代わりに用い て、Ｎ−[１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−チオキ ソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]アセトアミド 、m.p.１９９−２０１℃を得た。 実施例４５ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]ピコリンアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5がピコリノイルアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造で ある。 実施例３１で製造した(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（２９５mg、１ミリモル）、ピコリン酸（１２３mg、１ミリモル ）およびＰyＢＯＰ（６２０mg、１.２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合 物をアルゴン雰囲気下におよそ２５℃で５分間攪拌し、次いでＮ,Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（０.５８ｍＬ、３.３ミリモル）を加えた。混合物をおよそ １２時間攪拌し、次に水１０ｍＬを加えた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ） で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、そして濃縮した 。残留物をヘキサン／ＴＨＦ（１：１ないし８：２）で溶出するシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２ ,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ピコリンアミド（８０mg 、０.２ミリモル）、m.p.２１６−２１７℃を得た。 ピコリン酸の代わりに異なる出発物質を用いる以外は実施例４５と同様に進め て、以下の式Ｉの化合物を得た： Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンを代わりに用い、さらに脱保護して 、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル メチル]アミノアセトアミド、m.p.１４４−１５３℃を得； Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−２−メチルアラニンを代わりに用い、さら に脱保護して、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル]−２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドトリフルオロ アセタート、m.p.１５８℃を得；そして、 ５−ブチルピコリン酸を代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−５−ブチルピコリンアミ ド、m.p.９９−１０４℃を得た。 実施例４６ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]エチルカルバミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5がエチルウレイドメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である 。 実施例３１で製造した(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（２９４mg、１ミリモル）、およびイソシアン酸エチル（０.１ ６ｍＬ、２ミリモル）のＴＨＦ１０ｍＬ中の混合物を、アルゴン雰囲気下におよ そ５０℃でおよそ６０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチ ル／メタノールから再結晶して、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]エチルカルバミド（１１０mg、０.３ミ リモル）、m.p.２１９−２２０℃を得た。 実施例４７ ４−アミノメチル−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが０であり、Ｒ3およびＲ5が各々ヒドロであり、そ してＲ4がアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０.２５ｇ、１.０ ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０.０９ｇ、１.３ミリモル）および水酸 化ナトリウム（０.０６４ｇ、１.６ミリモル）のエタノール２ｍＬおよび水２ｍ Ｌ中の混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して結晶物質を得た。こ の物質を濾過により分離し、乾燥した。濾液を酢酸エチルと共に攪拌すると、さ らに結晶物質が生成した。この物質を濾過によって分離し乾燥した。この結晶物 質を合わせると、１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２ −チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドオ キシム（０.１８６ｇ、０.６８ミリモル）が得られた。 実施例２２で製造した３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル )−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒ ドオキシム（０.１５８ｇ、０.５８ミリモル）のＴＨＦ２０ｍＬ中の懸濁液を０ ℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１.０Ｍ、１.１６ｍＬ、１.１６ミリモル）を 徐々に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム、水お よび酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸 エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー(溶出：３−１０％メタノール／塩化メチレン)により精製し て、４−アミノメチル−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル )−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.１９７−２００℃を得た。 実施例４８ (Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)−４−(２−フェニルエチル)アミノメチル− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ4が２−(フェニル)エチルアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物 の製造である。 実施例２２で製造した(Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−５−カルボアルデヒド（１４７mg、０.５ミリモル）、フェネチルアミ ン（７５μＬ、０.６ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７mg 、０.７５ミリモル）のメタノール１０ｍＬ中の混合物をおよそ６０℃で２時間 攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン／メタノール（９７：３）で 溶 出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製され た物質を濃縮し、塩酸塩に変換し、そして酢酸エチル／メタノールから再結晶す ると、(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −２−イル)−４−(２−フェニルエチル)アミノメチル−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン塩酸塩（６８mg、０.２ミリモル）、m.p.２２７−２２９℃ が得られた。 (Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボア ルデヒドおよび／またはフェネチルアミンの代わりに異なる出発物質を用いる以 外は実施例４８と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得た： ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒ ドおよびグリシンtert−ブチルエステルヒドロクロリドを代わりに用いて、３− (５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２− チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルアミノ酢酸t ert−ブチルを得； (Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボア ルデヒドおよびグリシンtert−ブチルエステルヒドロクロリドを代わりに用いて 、(Ｓ)−３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチ ルアミノ酢酸tert−ブチルを得； ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドおよびグリシンtert −ブチルエステルヒドロクロリドを代わりに用いて、３−(１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イルメチルアミノ酢酸tert−ブチルを得； グリシンアミドヒドロクロリドを代わりに用いて、(Ｓ)−３−(５,７−ジフル オロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルアミノアセトアミド、m.p. ２１２−２１３℃を得；そして、 ４−(２−アミノエチル)安息香酸メチル塩酸塩を代わりに用いて、(Ｓ)−４− {２−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル アミノ]エチル}安息香酸メチル、m.p.１５９−１６０℃を得た。 実施例４９ (Ｓ)−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ− ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル] −Ｎ1,Ｎ2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ホルムアミジン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5がＮ1,Ｎ2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミジノアミノメチル である、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である。 実施例３１で製造した(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２−イル)−５−アミノメチル−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（０.６ｇ、２ミリモル）、およびＮ1,Ｎ2−ジ(tert−ブトキシ カルボニル)メチルチオアミジン（０.６５ｇ、２.２ミリモル）のＴＨＦ１５ｍ Ｌおよび水０.３ｍＬ中の混合物を、アルゴン雰囲気下におよそ５０℃で４時間 攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を５％重炭酸ナトリウム水と合わせた。この 混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留 物を塩化メチレン／メタノール（９９：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製すると、(Ｓ)−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−Ｎ1,Ｎ2−ジ（tert−ブトキ シカルボニル）ホルムアミジン（５４ｇ、１ミリモル）、m.p.１５５℃（eff.） が得られた。 Ｎ1,Ｎ2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)メチルチオアミジンの代わりに異な る出発物質を用いる以外は実施例４９と同様に進めて、以下の式Ｉの化合物を得 た： Ｎ1,Ｎ2−ジ(アセチル)メチルチオアミジンを代わりに用いて、(Ｓ)−Ｎ3−[ ３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−Ｎ1, Ｎ2−ジ(アセチル)ホルムアミジン、m.p.２１３−２１４℃を得；そして、 Ｎ1−(tert−ブトキシカルボニル)メチルチオアミジンを代わりに用いて、(Ｓ )−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル]−Ｎ1−(tert−ブトキシカルボニル)ホルムアミジン、m.p.＞２８０℃を得た 。 実施例５０ (Ｓ)−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミジン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ5がアミジノアミノメチルである、式Ｉ(ａ)の化合物の製造である 。 実施例４９で製造した(Ｓ)−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−４−イルメチル]−Ｎ1,Ｎ2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）ホ ルムアミジン（０.３４ｇ、０.６ミリモル）のトリフルオロ酢酸２０ｍＬ中の溶 液を、およそ２５℃で１.５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をジエチ ルエーテル１００ｍＬと合わせた。このジエチルエーテルをデカンテーションに より除去し、残留物をジエチルエーテル１００ｍＬと合わせた。混合物を濾過し 、濾過された残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を濃縮し、排出し、得られた 泡状物をジエチルエーテルで処理した。この混合物を濾過すると、トリフルオロ 酢酸(Ｓ)−Ｎ3−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４− イ ルメチル]ホルムアミジン（０.２８ｇ、０.６ミリモル）、m.p.１０３℃（eff. ）が得られた。 実施例５１ ２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[３ −(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン− ２Ｒ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル]プロピオンアミド塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ18が式(ｄ)[式中、Ｒ21はＬ−ヒスチジルアミノメチルである]で示 される基である、式IIの化合物の製造である。 実施例３１で製造した(Ｒ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾー ル−２−チオン（０.５５ｇ、１.８６ミリモル）、(Ｓ)−２−(tert−ブトキシ カルボニル)アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール −４−イル)プロピオン酸（０.７６ｇ、１.８６ミリモル）およびＰyＢＯＰ（１ .０７g、２.０５ミリモル）のＤＭＦ６.２ｍＬ中の混合物を、アルゴン雰囲気下 で均質となるまで攪拌した。ジエチルイソプロピルエチルアミン（１.０７ｍＬ 、６.１５ミリモル）を加え、混合物をおよそ１８時間攪拌した。この混合物を 水および酢酸エチル間に分配し、有機層を二回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出：５％メタノール／ 塩化メチレン）による残留物の精製により、２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル) アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル) −Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｒ −イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル]プロピオンアミド（１.００３ｇ）を泡状物として得た。 ２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボ ニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｒ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]プロピオンアミド（０.９３５ｇ）を ３０％無水塩化水素／酢酸エチル４５ｍＬに溶解し、混合物を１８時間攪拌する と、結晶物質が得られた。この物質を濾過により分離し、減圧下に６０℃で乾燥 して、２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[３−(５,７ −ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｒ−イル)−２−チオ キソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]プロピオンアミ ド塩酸塩（０.６５５ｇ、１.２４ミリモル）、m.p.２２８℃を得た。 (Ｒ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび ／または(Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−(３−tert−ブト キシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオン酸の代わりに異な る出発物質を用いる以外は実施例５１と同様に進めて、以下の式IIの化合物を得 た： ５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)− ３−tert−ブトキシカルボニル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオ ン酸を代わりに用いて、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]スクシンアミド酸塩酸塩、m.p.２２０ ℃を得； ５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)− ３−(tert−ブトキシカルボニル)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロ ピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]スクシンアミド酸塩酸塩、m.p.２２ ０℃を得； ５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)− ２,５−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)吉草酸を代わりに用いて、２Ｓ,５ −ジアミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４− イルメチル]バレルアミド塩酸塩、m.p.２１２−２１６℃を得； ５−アミノメチル−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−２,５−ジ（tert−ブ トキシカルボニルアミノ）吉草酸を代わりに用いて、２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[ ３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]バレルアミド塩酸塩、m.p. １９１−２０５℃を得； ５−アミノメチル−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−２−ジ(tert−ブトキ シカルボニルアミノ)−５−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ吉草酸を代 わりに用いて、２Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ルメチル]−５−グアニジノバレルアミド塩酸塩、m.p.１６０℃を得； ３−アミノ−１−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３ −ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボ ニル)アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４− イル)プロピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾール −４−イル)−Ｎ−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]プロピオンア ミド塩酸塩、m.p.１９７−２０５℃を得； ５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび(Ｓ)− ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボニル −３Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ−アミ ノ−３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]プロピオンアミド塩酸塩、m.p.１９ ５−２３８℃を得； (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボ ニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ− アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]プロピオンアミド塩酸塩、m .p.２２５℃を得； (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−４−アセチルアミノ−４−tert−ブトキシカルボニル酪酸を代わりに用い て、２Ｓ−アセチルアミノ−４−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−４−イルメチルアミノカルボニル]酪酸、m.p.１５９℃を得； (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−２,５−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸を代わりに用い て、２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−４−イルメチル]バレルアミド塩酸塩、m.p.２３３−２３７℃を得； (Ｒ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−２,５−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸を代わりに用い て、２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン−２Ｒ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−４−イルメチル]バレルアミド塩酸塩、m.p.１２８−１５０℃を得； (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミ ノ)プロピオン酸を代わりに用いて、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]スクシンアミド酸塩酸塩 、m.p.１９４℃を得； (Ｒ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンおよび (Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミ ノ)プロピオン酸を代わりに用いて、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｒ−イル)−２−チオキソ−２, ３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]スクシンアミド酸塩酸塩 、m.p.１９３℃を得； ４−アミノ−２−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンおよび( Ｓ)−２,５−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)吉草酸を代わりに用いて、２ Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]ト リアゾール−４−イル]バレルアミド塩酸塩を得； ４−アミノ−２−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンおよび( Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−(３−tert−ブトキシカルボ ニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ− アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−Ｎ−[１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−チオキソ−４,５− ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]プロピオンアミド塩酸塩 、m.p.２２１−２２４℃を得； (Ｓ)−５−メチルアミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン および(Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(tert−ブトキシカルボニ ルアミノ)プロピオン酸を代わりに用いて、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジ フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ −２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−Ｎ−メチルスクシ ンアミド酸塩酸塩を得；そして、 ４−アミノ−２−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンおよび( Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニル)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ )プロピオン酸を代わりに用いて、２Ｓ−アミノ−Ｎ−[１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５−チオキソ−４,５− ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]スクシンアミド酸塩酸塩 、m.p.１９３−１９６℃を得た。 実施例５２ ２Ｒ−アミノ−３−[１−(４,６− ジフルオロインダン−１−イル)−１−Ｈ− イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオン酸塩酸塩 以下は、ｎが０であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ27が式（ｇ）[式中、Ｒ4およびＲ5は各々ヒドロであり、そしてＲ2 8 は２−アミノ−２−カルボキシエチルである]で示される基である、式IIIの化 合物の製造である。 エチレンジクロリド５ｍＬ中の(Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−( tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピオン酸tert−ブチル](１.０６ｇ、２. ０ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下で−２３℃に冷却した。臭素（５１.３ μＬ、１.０ミリモル）を滴下し、混合物をおよそ２０分間攪拌し、次いでエ チレンジクロリドさらに２ｍＬで希釈した。エチレンジクロリド５ｍＬ中のフタ ルイミドカリウム（３７０ｍｇ、２.０ミリモル）の懸濁液をおよそ−２３℃に 冷却し、ジスルフィド混合物を加えた。混合物を−２３℃で１時間攪拌し、次い で４５分間かけて室温まで加温した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物を ベンゼンに溶解した。クロマトグラフィーによる精製して、(Ｒ)−Ｎ−[２−(te rt−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(tert−ブトキシカルボニル)エチルスル ファニル]フタルイミド（６８４mg）を油状物として得た。 (Ｒ)−Ｎ−[２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(tert−ブトキシカ ルボニル)エチルスルファニル]フタルイミド（６６０mg、１.６１ミリモル）お よび実施例９で製造した１−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−チオン（４００mg、１.５９ミリモル）の酢酸エチ ル８ｍＬ中の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流した。混合物を室温ま で放冷して結晶性沈澱を得、次に溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残った 半固体をベンゼンと共に磨砕し、このベンゼン混合物を濾過した。ベンゼン溶液 を蒸発により濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると、２Ｒ− (tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−[１−(４,６−ジフルオロインダン− １−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオン酸tert− ブチル（６７２mg）が得られた。 トリフルオロ酢酸１５ｍＬ中の２Ｒ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３ −[１−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ルジスルファニル]プロピオン酸tert−ブチル（６７２mg）および塩化メチレン １５ｍＬの混合物を窒素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発により除 去し、残留物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と共に同時蒸発させた。 エーテル性塩化水素による処理は、２Ｒ−アミノ−３−[５−アミノメチル− １−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ジスルファニル]プロピオン酸塩酸塩（７６８mg、１.７４ミリモル）、m.p.１４ ７−１５４℃を固体として得た。 (Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニル)ア ミノプロピオン酸tert−ブチル]および／または１−(４,６−ジフルオロインダ ン−１−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンの代わりに異なる出 発物質を用いる以外は実施例５２と同様に進めて、以下の式IIIの化合物を得た ： (Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニル)ア ミノプロピオン酸メチル]を代わりに用いて、２Ｒ−アミノ−３−[５−アミノメ チル−１−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)イミダゾール−２−イルジ スルファニル]プロピオン酸メチル塩酸塩、m.p.１５５−１５７℃を得； ３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル] を代わりに用いて、２−(２−アミノエチルスルファニル)−１−(４,６−ジフル オロインダン−１−イル)イミダゾール塩酸塩、m.p.１７５−１７７℃を得； (Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(トリフルオロアセチル)アミノ プロピオン酸メチル]を代わりに用いて、２−(トリフルオロアセチル)アミノ− ３−[１−(４,６−ジフルオロインダン−１−イル)イミダゾール−２−イルジス ルファニル]アミノプロピオン酸メチルを油状物として得； (Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニル)ア ミノプロピオン酸tert−ブチル]を代わりに用いて、２Ｒ−アミノ−３−[１−( ４,６−ジフルオロインダン−２−イル)イミダゾール−２−イルジスルファニル ]プロピオン酸塩酸塩、m.p.１４５−１５０℃を得； １−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール −２−チオンを代わりに用いて、２Ｒ−アミノ−３−[１−(４,５−ジフルオロ インダン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオ ン酸塩酸塩、m.p.１４０℃を得； １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、２Ｒ−アミノ −３−[１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオン酸塩酸塩、m. p.１３０℃を得； １−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、２Ｒ−アミノ −３−[１−(６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオン酸塩酸塩、m. p.１４１℃を得； １−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンを代わりに用いて、２Ｒ−アミノ −３−[１−(６,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルファニル]プロピオン酸塩酸塩、m. p.１３０℃を得； １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２−チオキソ−１,３−ジヒドロイミダゾール−５−カルボン酸を代わりに用 いて、２Ｒ−アミノ−３−[５−カルボキシ−１−(５,７−ジフルオロ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)イミダゾール−２−イルジスルファ ニル]プロピオン酸塩酸塩、m.p.１２９−１３８℃を得； １−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール −２−チオンおよび(Ｓ,Ｓ')−４,４'−ジスルファニルビス[tert−ブチル２−( tert−ブトキシカルボニル)アミノ酪酸tert−ブチル]を代わりに用いて、２Ｓ− アミノ−４−[１−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)イミダゾール−２− イルジスルファニル]酪酸塩酸塩、m.p.１４６℃を得； １−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール −２−チオンおよび３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニ ル)アミノエチル]を代わりに用いて、２−(２−アミノエチルジスルファニル)− １−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)イミダゾール塩酸塩、m.p.５９℃ を得； １−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール −２−チオンおよび(Ｓ,Ｓ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキ シカルボニル)アミノ−３−メチル酪酸tert−ブチル]を代わりに用いて、２Ｓ− アミノ−３−[１−(４,５−ジフルオロインダン−２−イル)−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イルジスルファニル]−３−メチル酪酸塩酸塩、m.p.１４３−１４ ９℃を得； １−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −５(１Ｈ)−テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チ オンおよび３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert−ブトキシカルボニル)アミ ノエチル]を代わりに用いて、２−(２−アミノエチルジスルファニル)−１−(５ ,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−５(１Ｈ )−テトラゾール−５−イル−１,３−ジヒドロイミダゾール塩酸塩、m.p.１６５ ℃（分解）を得；そして、 (Ｓ)−５−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル−１−(５,７−ジフルオ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミ ダゾール−２−チオンおよび(Ｒ,Ｒ')−３,３'−ジスルファニルビス[２−(tert −ブトキシカルボニル)アミノプロピオン酸tert−ブチル]を代わりに用いて、２ Ｒ−アミノ−３−[５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルジスルフ ァニル]プロピオン酸塩酸塩、m.p.１７９−１８０℃を得た。 実施例５３ Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸無水物 無水トリフルオロ酢酸（７.７kg、５.３Ｌ、３７.５モル）を還流温度に加熱 し、この還流している無水トリフルオロ酢酸に、トリフルオロ酢酸９Ｌ中のＬ− アスパラギン酸（２.０kg、１５.０モル）の溶液（徐々に６５℃まで加熱し、３ 時間攪拌することにより製造）を３０分間かけて加えた。次にこの混合物を蒸留 し、９Ｌのトリフルオロ酢酸を除去した。残った混合物を、窒素雰囲気下で冷ヘ キサン８Ｌに加えた。ヘキサン混合物を氷浴中で３時間攪拌すると、結晶物質が 得られた。この物質を濾過により分離し、フィルターの残留物をおよそ２５Ｌの ヘキサンで洗浄した。窒素ガス掃流下に５０℃の真空乾燥器で恒量となるまで乾 燥すると、Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸無水物（２.９kg 、１３.７モル）、m.p.１４０−１４１℃が得られた。[α]D−２７.４°(ｃ＝３ . ２８、ＴＨＦ）。 実施例５４ (Ｓ)−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−４−(２,４− ジフルオロフェニル)−４−オキソブタン酸 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が２位および４位でフルオ ロである、式３１の化合物の製造である。 塩化メチレン５Ｌ中の１,３−ジフルオロベンゼン（２.３kg、２０.０モル） の溶液を、実施例５３で製造したＮ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−アスパラギ ン酸無水物（４.２kg、２０.０モル）および塩化アルミニウム（７.４kg、５５. ５モル）の塩化メチレン２５Ｌ中の混合物に添加した。反応混合物の温度を１. ５時間かけて徐々に上げ、さらに３時間、還流温度に維持した。次にこの混合物 を冷却し、水１０Ｌおよび６Ｎ塩酸２０Ｌを、良く攪拌しながら加えた。塩化メ チレン層を分離し、水、次いで塩水で洗浄し、常圧で蒸留することにより揮発成 分を除去した。 残留物をトルエン４０Ｌに溶解し、この混合物を減圧蒸留することにより揮発 成分８Ｌを除去した。溶液を５０℃に加熱し、ヘキサン８Ｌを加えた。混合物を ３０℃に冷却し、ヘキサン９０Ｌを加えた。次いで混合物を２５℃で３時間攪拌 すると結晶物質が生成した。この物質を濾過により分離し、フィルター残留物を ヘキサン（３×１０Ｌ）で洗浄した。窒素掃流の下に室温の真空乾燥器で恒量と なるまで乾燥すると、(Ｓ)−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−４−(２,４ −ジフルオロフェニル)−４−オキソブタン酸(５.２kg、１６.０モル)、m.p.８ ２.４−８４.０℃が得られた。[α]D＋１５.２°(ｃ＝０.９５６、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例５５ (Ｓ)−２−[（トリフルオロアセチル）アミノ]−４−(２,４− ジフルオロフェニル)ブタン酸 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が２位および４位でフルオ ロである、式３０の化合物の製造である。 実施例５４で製造した(Ｓ)−２−[（トリフルオロアセチル）アミノ]−４−( ２ ,４−ジフルオロフェニル)−４−オキソブタン酸（４.８kg、１４.７モル）およ び活性炭、ダルコ(商標)(０.４kg)の酢酸５Ｌ中の混合物を、室温で１時間攪拌 した。混合物をパールマン触媒（０.５kg、５０％湿潤）上に濾過し、氷酢酸１ ５Ｌで洗い込んだ。この混合物中に氷酢酸１Ｌ中の硫酸（１.２Ｌ、２１.８モル ）を濾過し、氷酢酸２.８Ｌで洗い込んだ。反応容器を窒素で３回、次いで水素 で６回、１０psigとなるまで真空／加圧パージした。混合物を水素雰囲気下に、 常圧、室温で２４時間激しく攪拌した。次に、反応容器を窒素でパージし、混合 物を酢酸ナトリウム三水和物４.６kg上に濾過した。フィルターを氷酢酸１０Ｌ で洗浄した。混合物を減圧蒸留することにより氷酢酸を除去した。 残留物を塩化メチレン２０Ｌおよび水４０Ｌの間に分配した。水層を塩化メチ レン１０Ｌで抽出し、合わせた塩化メチレンを水１０Ｌで洗浄した。次にこの塩 化メチレン混合物を硫酸ナトリウム（１０kg）で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧 で除去し、残留物を塩化メチレン５Ｌに溶解した。この溶液を、窒素雰囲気下に 、ヘキサン混合物の温度が０および５℃の間に維持されるような速度で、ヘキサ ン１５Ｌに添加した。混合物を１時間放置すると結晶物質が生成した。この物質 を濾過により分離し、フィルター残留物をヘキサン１０Ｌで洗浄した。窒素掃流 しつつ２５℃の減圧下で恒量となるまで乾燥すると、(Ｓ)−２−[(トリフルオロ アセチル)アミノ]−４−(２,４−ジフルオロフェニル)ブタン酸（３.３kg、１０ .４モル）、m.p.６２−８３.５℃が得られた。分析的に純粋な試料は８６−８９ ℃の融点を有していた。[α]D＋６.８°(ｃ＝０.９９５、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例５６ (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチル)アミノ］ −３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が５位および７位でフルオ ロである、式２９の化合物の製造である。 塩化メチレン１２Ｌ中の五塩化リン（２.２kg、１０.６モル）の懸濁液を５℃ に冷却し、塩化メチレン１２Ｌ中の、実施例５５で製造した(Ｓ)−４−(２,４− ジフルオロフェニル)−２−[（トリフルオロアセチル）アミノ]ブタン酸（３.１ kg、９.９モル）を２０分間かけて加えた。メタノールで失活させたアリコート の薄層クロマトグラフィーにより、このブタン酸が対応する酸クロリドに変換さ れたことが確認された。 この混合物を３０分間攪拌し、次いで、塩化メチレン３８.８Ｌ中の塩化アル ミニウム（４.３kg）のスラリーに、スラリーの温度が１および５℃の間に維持 されるような速度で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いでこれを氷２８kg および濃塩酸５.３kgに加えた。混合物を１時間攪拌し、温度を２０℃まで昇温 させた。 水層を分離し、塩化メチレン（２×１５Ｌ）で抽出した。塩化メチレン層を１ 回水洗し、塩化メチレン抽出物と合わせた。次に、合わせた塩化メチレンを水で 洗浄した。重炭酸ナトリウム水溶液の添加により水相のｐＨを６に調節した。塩 化メチレン層を水、次いで塩水で洗浄した。この塩化メチレンを硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過した。混合物を常圧で蒸発により濃縮し、そして残留物をメタノ ール１５Ｌに溶解した。このメタノール溶液を蒸留して、残留する塩化メチレン を除去し、次いで水９.９Ｌを加えた。混合物を５６℃に加温し、室温まで放冷 し、次いでおよそ１２時間攪拌した。結晶物質が得られ、これを濾過により分離 した。フィルター残留物を水１５Ｌで洗浄した。分離された物質を、窒素掃流し つつ減圧下に室温で恒量となるまで乾燥した。 この物質を９０℃の温度でトルエン５Ｌに溶解し、８０℃の温度でヘプタン１ ０Ｌと合わせた。混合物の温度は１.５時間かかって徐々に低下した。次にこの 混合物を５℃でおよそ１２時間攪拌すると、結晶物質が生成した。この物質を濾 過により分離し、フィルター残留物をヘプタン１５Ｌで洗浄した。窒素掃流しつ つ減圧下に室温で恒量となるまで乾燥すると、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[ (トリフルオロアセチル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ナフタレン−１− オン（２.０kg、６.８モル）、m.p.１４２.４−１４４.６℃が得られた。[α]D −５９.４°(ｃ＝０.９９４、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例５７ (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[（トリフルオロアセチル）アミノ］ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が５位および７位でフルオ ロである、式２８の化合物の製造である。 実施例５６で製造されたような(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオ ロアセチル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ナフタレン−１−オン（１.１ kg、３.８モル）、およびパールマン触媒（０.５５kg、５０％湿潤）のＴＦＡ１ １Ｌ中の混合物を入れた反応容器を、窒素で８回、次いで水素で８回、１１psig となるまで真空／加圧パージした。混合物を水素雰囲気下（１２５psig）に室温 で２４時間激しく攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより、ナフタレン−１− オンが(Ｓ)−１−ヒドロキシ−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオロアセチ ル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ナフタレンに変換されたことが確認さ れた。 次に、ＴＦＡ１Ｌ中の硫酸（１.１Ｌ、１９.４モル）を加え、混合物を水素雰 囲気下（１２５psig）に室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、反応容器を窒 素でパージし、混合物をセライトで濾過し、ＴＦＡ１１Ｌで洗浄した。濾液を酢 酸ナトリウム三水和物２.８kgおよぴ水８０Ｌと合した。混合物を１０℃に冷却 すると結晶物質が生成した。この物質を濾過により分離し、フィルター残留物を 氷水１０Ｌで洗浄した。乾燥により(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフル オロアセチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（０.８kg、２. ９モル）、m.p.１５９.９−１６０.９℃を得た。[α]D−５６.０°(ｃ＝１.０１ 、 ＣＨ3ＯＨ)。 実施例５８ (Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が５位および７位でフルオ ロである、式３の化合物の製造である。 実施例５７で製造されたような(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−２−[(トリフルオ ロアセチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２０.８g、７４. ５ミリモル）の、メタノール１８７ｍＬおよび水２１ｍＬ中の溶液に、水酸化リ チウム一水和物（７.８g、０.２モル）を加えた。混合物を３０分間加熱還流し 、メタノール２００ｍＬで希釈した。次に、この希釈した混合物を、水６０ｍＬ 、濃塩酸２４.８ｍＬおよび活性炭、ダルコ（商標）４.２gと合わせた。混合物 を３０分間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を頂点温度が７５℃に達す るまで蒸留した。残りの混合物を放冷し、およそ６０時間放置した。次に、この 混合物を氷浴で冷却すると結晶物質が得られた。この混合物を濾過により分離し 、フィルター残留物を水で洗浄した。窒素気流下で減圧下に室温で恒量となるま で乾燥すると、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン−２−イルアミン塩酸塩（１４.８g、６７.６モル）、m.p.＞２８０℃が得ら れた。[α]D−６６.２°(ｃ＝０.１６２、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例５９ (Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が５位および７位でフルオ ロである、式２７の化合物の製造である。 チオシアン酸カリウム（１５.９g、１６２.６ミリモル）を窒素雰囲気下に１ ７５℃まで加熱することにより乾燥し、次いで数回窒素パージしながら減圧下に ３５℃まで冷却した。この乾燥チオシアン酸カリウムに、ジヒドロキシアセトン （１５.９g、１７６.７ミリモル）および実施例５８で製造した(Ｓ)−５,７−ジ フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（３ ０.０g、１３７ミリモル）の酢酸エチル５４０ｍＬ中の混合物を加えた。反応容 器を窒素でパージし、氷酢酸４０.８３gを加えた。反応混合物を３５℃で２時間 攪拌し、１.０Ｍ硫酸１００ｍＬを加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで氷 浴中で冷却し、混合物がｐＨ７となるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。 有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬ、次いで塩水５０ｍＬで洗浄した。 有機層を蒸留により４８０ｍＬに濃縮し、混合物を６℃に冷却し、１２時間放置 すると、結晶物質が生成した。この物質を濾過により分離し、フィルター残留物 を冷酢酸エチルで洗浄し、分離された物質を乾燥した。 この物質を酢酸エチル６５０ｍＬおよび水２５ｍＬに溶解した。混合物を、５ ００ｍＬの揮発成分が除去されるまで蒸留した。混合物を室温に冷却し、４５分 間攪拌すると結晶物質が生成した。この物質を濾過により分離し、フィルター残 留物を冷酢酸エチルで洗浄した。窒素掃流しつつ減圧で乾燥すると、(Ｓ)−５− ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（３０.４g、１ ０７.４モル）、m.p.２０６−２０７℃が得られた。[α]D−４０°(ｃ＝０.６８ ２、ＣＨ3ＯＨ)。 実施例６０ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ2が水素である、式２６の化合物の製造である。 ホルムアミド（２５０ｍＬ、６.３モル）を１７５℃に加熱し、実施例５９で 製造した(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チ オン（２５.０g、８８.３ミリモル）を少しずつ３０分間かけて加え、反応混合 物を窒素で掃流しながら１時間攪拌した。混合物を５０℃に冷却し、活性炭、ダ ルコ（商標）２.５gを加えた。混合物を３０℃に冷却し、セライトで濾過し、そ してホルムアミド２５ｍＬで洗浄した。濾液を９５℃に加熱し、次いで水１Ｌを 滴下した。混合物を放冷し、次いで室温で１２時間攪拌した。混合物を０℃に冷 却すると結晶物質が生成した。この物質を濾過により分離し乾燥した。 この物質を、およそ５倍重量の７０％ＴＨＦ／３０％ヘキサンと共に５分間攪 拌した。物質を濾過により分離し、フィルター残留物を５０％ＴＨＦ／５０％ヘ キサンで洗浄した。恒量となるまで乾燥すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２ ,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（１９.５g 、６２.７ミリモル）、m.p.２４５−２４６℃が得られた。[α]D＋４８.９°(ｃ ＝０.６１３、ＤＭＳＯ)。 ホルムアミドの代わりに尿素を用いる以外は実施例６０と同様に進めて、(Ｓ) −５−ウレイドメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、m.p.２５ ８−２６０℃、[α]D＋３４.３°(ｃ＝０.５７４、ＤＭＳＯ)を得た。 実施例６１ (Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、Ｒ1が５位および７位でフルオロであ り、そしてＲ2が水素である、式２６の化合物の製造である。 実施例５９で製造した(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン（１.０g、３.５ミリモル）および蟻酸アンモニウム（１０g 、１５８.６ミリモル）の混合物をおよそ１２５℃で１時間攪拌した。次いで混 合物をおよそ１３８℃に加熱し、さらに３５分間攪拌した。混合物を水２５ｍＬ で希釈し、室温まで放冷した。混合物をおよそ１８時間熟成させると、結晶物質 が 得られた。この物質を濾過により分離し、フィルター残留物を水で洗浄した。恒 量となるまで乾燥すると、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（０.９２g、２.９６ミリモル）が 得られた。 蟻酸アンモニウムの代わりに酢酸アンモニウムを用いる以外は実施例６１と同 様に進めて、(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチルアセトアミド、m.p.２７５.５−２７６℃（分解）を得た。[α ]D＋４１.３°(ｃ＝１.００、ＤＭＳＯ)。 実施例６２ (Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)− ２,３−ジヒドロ−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 以下は、ｎが１であり、ｔが２であり、そしてＲ1が５位および７位でフルオ ロである、式２５の化合物の製造である。 実施例６０で製造した(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−４−イルメチル]ホルムアミド（１９.１g、５９.０ミリモル）、お よび濃塩酸２５ｍＬ（１２.０Ｍ、２５ｍＬ、３００ミリモル）のイソプロパノ ール４００ｍＬ中の混合物を、還流するまで１２分間かけて加熱し、１時間４０ 分間攪拌した。混合物を蒸留してイソプロパノール１５０ｍＬを除去した。混合 物を室温まで徐々に冷却し、そして３時間４５分間攪拌した。この物質を濾過に より分離し、フィルター残留物をイソプロパノール７５ｍＬで洗浄した。窒素掃 流しつつ１１０ないし１２５℃の減圧下に乾燥すると、(Ｓ)−５−アミノメチル −１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン ヒドロクロリド（１５.６g、４ ７.１ミリモル）、m.p.２５１.９℃が得られた。[α]D＋１０.２°(ｃ＝０.５０ ００、ＤＭＳＯ)。 実施例６３ インビトロのドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害 以下に、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）を阻害する化合物を同定 するインビトロアッセイを記載する。このアッセイは、チラミンからオクトパミ ンへのＤＢＨにより触媒される変換、および被験化合物によるＤＢＨ活性の阻害 に依るものである。 ウシ副腎ＤＢＨ(１３.８m単位／ｍＬ)、Ｃu2+(２mＭ)、アスコルビン酸(１０m Ｍ)、カタラーゼ(２００μg／ｍＬ)、および被験化合物を５０mＭ酢酸ナトリウ ム緩衝液（ｐＨ４.５）０.６５ｍＬ中に含む混合物を、３７℃で１０分間インキ ュベートした。チラミンを加え、反応混合物を３７℃で１０分間インキュベート した。濃水酸化アンモニウム０.１ｍＬで反応を停止させた。オクトパミン生成 物は、２％メタ過ヨウ素酸ナトリウム０.２ｍＬを加え、さらに４分間インキュ ベートすることにより、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに酸化された。過剰の メタ過ヨウ素酸ナトリウムを１０％重亜硫酸ナトリウム０.２ｍＬで還元し、ｐ −ヒドロキシベンズアルデヒド濃度を３３０ナノメーターの波長の分光光度計に より測定した。 別法として、ウシ副腎ＤＢＨ（０.０２m単位／ｍＬ）、０.１２５Ｍ酢酸ナト リウム、１０mＭフマレート、０.５μＭ ＣuＳＯ4、１００μg／ｍＬカタラーゼ および１０mＭチラミンＣu2+（２mＭ）を含む混合物を３０℃で５分間インキュ ベートし、次いでＮ,Ｎ−ジメチル−１,４−フェニレンジアミン（ＤＭＰＤ）を 加えて反応を開始させた。５１５ナノメーターの波長の分光光度計により、吸収 を持続的に監視した。 被験化合物を広範囲の濃度にわたりアッセイし、ＤＢＨ活性の５０％阻害をも たらすのに要する被験化合物の濃度を内挿した（ＩＤ50）。 実施例６３に従って進めて本発明化合物を試験し、ＤＢＨ阻害活性を有するこ とが見いだされた。例えば、５−(Ｓ)−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダ ゾール−２−チオン塩酸塩は、８.５ｎＭのＩＤ50を有する。 実施例６４ インビボドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害 以下に、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）を阻害する化合物を同定 するインビボアッセイを記載する。このアッセイは、ドーパミンおよびノルエピ ネフリンの組織濃度およびそれらに及ぼす被験化合物の影響に依るものである。 雄の正常血圧または特発性高血圧症ラットに、ベヒクル（１ないし１０ｍＬ／ kg）または被験化合物（０.３ないし１００mｇ／kg）を経口または静脈内投与し た。何匹かのラットには、１日に１ないし２回、２４日まで投与した。最終投与 後２ないし１２時間で、ラットをハロセインで麻酔し、断頭した。選択した組織 （例えば、脳皮質、髄質、腸間膜動脈および左心室）を速やかに採取し、秤量し 、そして冷過塩素酸０.４ｍＬ中に入れた。ドーパミンおよびノルエピネフリン の組織濃度をＨＰＬＣおよび電気化学的検出法により測定した。 被験化合物を広範囲の用量にわたってアッセイし、それらの効果を対照と比較 した。ＤＢＨ阻害は、ノルエピネフリン濃度の統計学的に有意な（ｐ≦０.０５ ）低下、同時に起こるドーパミン濃度の増大およびノルエピネフリンに対するド ーパミンの比率の増大として定義された。 実施例６４に従って処理して、本発明化合物を試験すると、ＤＢＨ阻害活性を 有することが見いだされた。１２時間毎に３回経口投与された後の特発性高血圧 症ラットの左心室におけるドーパミンおよびノルエピネフリン（g/g(組織)）な らびにドーパミン／ノルエピネフリン比（g/g）に及ぼす５−(Ｓ)−アミノメチ ル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩の効果を、以下の表にま とめる。数値は、平均（９匹のラット／群）±標準偏差として表す。 実施例６５ 血圧降下作用 以下に、血圧を降下させる化合物を同定するアッセイを記載する。 雄の特発性高血圧症ラットを麻酔し、持続的血圧監視のため大腿または頸動脈 にカニューレを挿入した。ラットを３０ないし６０分間麻酔から回復させ、次い で基礎血圧レベルを得た。ラットにベヒクル(１０ｍＬ／kg)または被験化合物( ０.３ないし３０mg／kg)を経口または静脈内投与し、４ないし６時間追跡した。 被験化合物を広範囲の用量にわたってアッセイし、血圧降下活性を、ベヒクル で処置されたラットに比較して統計学的に有意な（ｐ≦０.０５）血圧の降下と 定義した。 実施例６５に従って処理し、本発明化合物を試験すると、血圧降下活性を有す ることが見いだされた。例えば、拘束された特発性高血圧症ラットへの１回の経 口用量（mg／kg）の投与前から投与後４時間までの平均動脈血圧の変化に及ぼす ５−(Ｓ)−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩の 効果を、以下の表にまとめる。 用量(mg/kg) 平均動脈圧の変化 ０ ２０mmＨg ０.３ ２７mmＨg １.０ ３２mmＨg ３.０ ４１mmＨg １０ ５３mmＨg 実施例６６ 毒性 ５−(Ｓ)−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩 は一連のアッセイにおいて突然変異誘発性が無かった。この化合物の致死経口用 量はマウスにおいて１０００mg／kgであり、ラットおよびイヌにおいてそれぞれ ２５００および４００mg／kgより大であった。 実施例６７ 以下は、式Ｉの化合物を含有する代表的医薬製剤である。 経口製剤 経口投与用の代表的な溶液は、以下の成分を含有する： 式Ｉの化合物 ７０−７００mg クエン酸一水和物 １０５mg 水酸化ナトリウム １８mg 香料 水 適量加えて１００ｍＬとする 静脈内投与用製剤 静脈内投与用の代表的な溶液は、以下の成分を含有する： 式Ｉの化合物 ７−７０mg デキストロース一水和物 適量加えて等張とする クエン酸一水和物 １.０５mg 水酸化ナトリウム ０.１８mg 注射用水 適量加えて１.０ｍＬとする 錠剤 式Ｉの化合物の代表的な錠剤形態は、以下の成分を含有し得る： 式Ｉの化合物 ２５％ 微結晶性セルロース ５４％ ステアリン酸 ２０％ コロイドシリカ １％ 実施例６７に従って処理し、式IIまたは式IIIの化合物を含有する代表的医薬 製剤を製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 217/74 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０９ 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０９ 249/14 ５０５ 7822−4Ｃ 249/14 ５０５ 257/04 7822−4Ｃ 257/04 Ｌ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＢ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＢ 31/415 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＥＤ Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ４０３，２０９ (32)優先日 1995年３月17日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 レプケ，デイビッド・ビー アメリカ合衆国95305カリフォルニア州 ミルピタス、サウス・テンプル・ドライブ 406番 (72)発明者 テイテルボーム，フィリップ・ジェイ アメリカ合衆国95006カリフォルニア州 ボールダー・クリーク、トレードウィン ズ・ドライブ181番 (72)発明者 ウォーカー，キース・エイ・エム アメリカ合衆国94022カリフォルニア州 ロス・アルトス・ヒルズ、カナリオ・ウェ イ 12798番 (72)発明者 グッディング，オーウェン・ダブリュー アメリカ合衆国95030カリフォルニア州 ロス・ガトス、ロマ・チキタ・ロード 32040番 (72)発明者 ホワイティング，ロジャー・エル アメリカ合衆国94022カリフォルニア州 ロス・アルトス、ノース・サン・アントニ オ・ロード 697番 (72)発明者 バンサル，レクハ・ピー アメリカ合衆国95050カリフォルニア州 サンタ・クララ、ラムケ・プレイス2416番 (72)発明者 ミュールドルフ，アレキサンダー・ブイ アメリカ合衆国94087カリフォルニア州 サニーベイル、ドナ・アベニュー756番 (72)発明者 オーヤング，カウンド アメリカ合衆国94087カリフォルニア州 サニーベイル、ベリンガム・ウェイ1420番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル 、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカ ルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1- 4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルから 選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カル ボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１な いし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、Ｒ1 1 およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニルで ある）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3は −ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒド ロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13にこでＲ13はヒドロ、(Ｃ1-4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバ モイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ (Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキル アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、 カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキ ル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4 )アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基(それらの アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更に、 ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される １ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、 Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロまた は−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メ チルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メ チルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノであ る）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 ４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここで Ｒ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16 は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルであ る)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17は ヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは−( ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4および Ｒ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、 モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物、またはそれらのプロドラッグ。 ２．式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はβ−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル 、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカ ルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルか ら選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒ ドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カ ルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１ ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、 Ｒ11およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニル で ある）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3は −ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒド ロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1 -4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カル バモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、 ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキ ルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル 、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アル キル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基(それら のアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更に 、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル 、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択され る１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで 、Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロま たは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メ チルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メ チルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノであ る）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 ４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここで Ｒ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15および Ｒ16は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキル である)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17 はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは −(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4お よびＲ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチ ル、モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物、またはそれらのプロドラッグ。 ３．Ｒ2が式（ａ）の基であり、β−位に結合している、請求の範囲第２項記 載の化合物。 ４．ｎが０または１であり、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジ ン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチ ル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イル メチル、または−ＣＨ2ＮＨＲ10である、請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｒ5がウレイドメチル、アミノメチル、またはアセチルアミノメチルであ る、請求の範囲第４項記載の化合物。 ６．ｎが１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロである、請求の範囲第５ 項記載の化合物。 ７．Ｒ1が５位および７位でフルオロである、請求の範囲第６項記載の化合物 。 ８．Ｒ5がアミノメチルである、即ち、５−アミノメチル−１−(５,７−ジフ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロ イミダゾール−２−チオンおよびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請 求の範囲第７項記載の化合物。 ９．(Ｓ)−５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩 酸塩である、請求の範囲第８項記載の化合物。 10．Ｒ5がウレイドメチルである、即ち、５−ウレイドメチル−１−(５,７− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒ ドロイミダゾール−２−チオンである、請求の範囲第７項記載の化合物。 11．(Ｓ)−５−ウレイドメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン である、請求の範囲第１０項記載の化合物。 12．Ｒ5がアセチルアミノメチルである、即ち、Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル]アセトアミドである、請求の範 囲第５項記載の化合物。 13．(Ｓ)−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−４−イ ルメチル]アセトアミドである、請求の範囲第１２項記載の化合物。 14．Ｒ2が式（ｂ）の基であり、β−位に結合している、請求の範囲第２項記 載の化合物。 15．ｎが０または１であり、Ｒ7がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジ ン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチ ル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イル メチル、または−ＣＨ2ＮＨＲ10である、請求の範囲第１４項記載の化合物。 16．ｎが１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロである、請求の範囲第１ ５項記載の化合物。 17．Ｒ1が５位および７位でフルオロである、請求の範囲第１６項記載の化合 物。 18．Ｒ6がヒドロであり、Ｒ7がアミノメチルである、即ち、５−アミノメチル −４−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル) −２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンおよびそれらの医薬的 に許容され得る塩類。 19．(Ｓ)−５−アミノメチル−４−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフト−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４］トリアゾール−３− チオン塩酸塩である、請求の範囲第１８項記載の化合物。 20．Ｒ2が式（ｃ）の基であり、β−位に結合している、請求の範囲第２項記 載の化合物。 21．ｎが０または１であり、Ｒ8がアミノである、請求の範囲第２０項記載の 化合物。 22．ｎが１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロである、請求の範囲第２ １項記載の化合物。 23．Ｒ1が５位および７位でフルオロである、即ち、４−アミノ−２−(５,７ −ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２,４−ジ ヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンである、請求の範囲第２２項記載の 化合物。 24．(Ｓ)−４−アミノ−２−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフト−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４]トリアゾール−３−チオンで ある、請求の範囲第２３項記載の化合物。 25．請求の範囲第１項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 26．請求の範囲第３項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 27．請求の範囲第１４項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 28．請求の範囲第２０項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 29．処置の必要な動物において、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを阻害する 薬剤により改善され得る症状を処置する方法であって、式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒトロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル 、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカ ルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ア ミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルか ら 選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カル ボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１な いし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、Ｒ1 1 およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニルで ある）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3は −ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒド ロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1 -4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カル バモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、 ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキ ルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル 、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アル キル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基(それら のアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更に 、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル 、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択され る１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで 、Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロま たは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4 はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メ チルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メ チルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノであ る）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 ４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリ ジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここで Ｒ14は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16 は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルであ る)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17は ヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは−( ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4および Ｒ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、 モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物、またはそれらのプロドラッグ、の治療上有効量を動物に投与すること を含んでなる、方法。 30．症状がうっ血性心不全から選ばれる、請求の範囲第２９項記載の方法。 31．化合物が５−アミノメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求の範囲第３０項記載の方法 。 32．化合物が５−ウレイドメチル−１−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−チオ ンである、請求の範囲第３０項記載の方法。 33．化合物がＮ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−４− イルメチル]−アセトアミドである、請求の範囲第３０項記載の方法。 34．化合物が５−アミノメチル−４−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフト−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４］トリアゾール−３ −チオンまたはそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第３０項 記載の方法。 35．化合物が４−アミノ−２−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフト−２−イル)−２,４−ジヒドロ[１,２,４］トリアゾール−３−チオ ンである、請求の範囲第３０項記載の方法。 36．式II： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ18はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)： 式中： Ｒ20はヒドロであり、Ｒ19はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１ 、２、３または４でありＲ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、１Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり 、Ｒ21は−ＮＲ25Ｒ26(ここで、Ｒ25はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ26 はＬ−アラニル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−α−アスパルチ ル、Ｌ−β−アスパルチル、Ｌ−システイニル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−α−グ ルタミル、Ｌ−γ−グルタミル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルカノイル−Ｌ−α−グルタミ ル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルカノイル−Ｌ−γ−グルタミル、グリシル、Ｌ−ヒスチジ ル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−リジル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−オル ニチニル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−プロリル、Ｌ−セリル、Ｌ−トレオニル 、Ｌ−トリプトフィル、Ｌ−チロシル、Ｌ−バリル、１−アミノ−シクロプロピ ルカルボニル、１−アミノシクロブチルカルボニル、１−アミノシクロペンチル カルボニル、または１−アミノシクロヘキシルカルボニルである)であるか；ま たはＲ20およびＲ21はそれぞれヒドロであり、Ｒ19は−ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25 およびＲ26は前記定義の通りである）であるか；Ｒ21がヒドロであり、Ｒ19が ヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）で あり、Ｒ20は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りで ある）であるか；またはＲ19はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよび Ｒ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ20がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、または −Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、 ２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、２−( ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メチルスルホニルアミノ)アニリノ、 または１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノである）であり、Ｒ21は−ＣＨ2ＮＲ2 5 Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りである）であり；Ｒ22はヒド ロ、 ２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニルエチルであり； Ｒ23は−ＣＨ2ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りである） であり； Ｒ24は−ＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は前記定義の通りである、 から選択される基である、 の化合物、およびまたはそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体類、およ び異性体の混合物である、請求の範囲第１項記載のプロドラッグ。 37．Ｒ18が式（ｄ）の基であり、β−位に結合している、請求の範囲第３６項 記載の化合物。 38．ｎが０または１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロであり、Ｒ21が −ＣＨ2ＮＨＲ26である、請求の範囲第３７項記載の化合物。 39．Ｒ1が５位および７位でフルオロであり、Ｒ26がＬ−アルギニル、Ｌ−α −アスパルチル、Ｌ−β−アスパルチル、Ｌ−ヒスチジル、またはＬ−オルニチ ニルである、請求の範囲第３８項記載の化合物。 40．Ｒ26がＬ−α−アスパルチルである、即ち、３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５ ,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チ オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル]スクシンアミド 酸およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第３９項記載の 化合物。 41．３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ル−４−イルメチル]スクシンアミド酸塩酸塩である、請求の範囲第４０項記載 の化合物。 42．Ｒ26がＬ−ヒスチジニルである、即ち、２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミ ダゾル−４−イル)−Ｎ−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]プロピオ ンアミドおよびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第３９項 記載の化合物。 43．２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−Ｎ−[３−(１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾル−１−イル]プロピオンアミド二塩酸塩である、請求の範囲第 ４２項記載の化合物。 44．Ｒ26がＬ−オルニチニルである、即ち、２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[３−( ５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２− チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル]バレルアミド およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第３９項記載の化 合物。 45．２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２Ｓ−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾル−４−イルメチル]バレルアミド二塩酸塩である、請求の範囲第４４項 記載の化合物。 46．請求の範囲第３６項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 47．請求の範囲第４０項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 48．請求の範囲第４２項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 49．請求の範囲第４４項の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 50．プロドラッグが請求の範囲第３６項記載の式IIの化合物である、請求の範 囲第２９項または３０項記載の方法。 51．化合物が３Ｓ−アミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テ トラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾル−４−イルメチル]スクシンアミド酸またはそれらの医薬的に許容され 得る塩類である、請求の範囲第５０項記載の方法。 52．化合物が２Ｓ−アミノ−３−(３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−Ｎ−[３−( １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]プロピオンアミドまたはそれらの医薬的 に許容され得る塩類である、請求の範囲第５０項記載の方法。 53．２Ｓ,５−ジアミノ−Ｎ−[３−(５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン−２−イル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾル−４−イルメチル]バレルアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩 類である、請求の範囲第５０項記載の方法。 54．式III： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ27はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ｇ)、(ｈ)および(ｉ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ5はヒドロまたは-ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4 )アルカノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4) アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキル カルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)ア ルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよび ヘテロアロイルから選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所 望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾ ル−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立 して選択される１ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)Ｎ ＨＲ12（ここで、Ｒ11およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブ トキシカルボニルである）である｝であるか；またはＲ5はヒドロであり、Ｒ4は (Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチ ル、モルホリン−４−イルメチル、１−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ Ｈ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、 トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミ ノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1- 4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4) アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、 アロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4 )アルキルから選択される基(それらのアロイル、ヘテロアロイル、アリール およびヘテロアリールは所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ 、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている )、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11およびＲ12は、前記定義の通りで ある)｝であるか：またはＲ4はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルア ミノ)エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ) エチルメルカプト、４−(メチルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラ ゾル−５−イルアミノである）であり、Ｒ5はヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラ ゾル−５−イル、４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イ ルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラ ジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、− Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(こ こで、Ｒ15およびＲ16は独立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオ ロ(Ｃ1- 4 )アルキルである)、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通り であり、Ｒ17はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ4およ びＲ5は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル 、モルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチル、または-ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ28は(Ｃ2-6)アルキル｛このアルキルはさらに−Ｎ(Ｒ29)2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ30、 −ＰＯ(ＯＲ30)2、−ＳＯ3Ｒ30、−ＳＯ2ＮＨＲ30、および−ＯＲ30（ここで、 各Ｒ29は独立してヒドロ、アセチル、またはトリフルオロアセチルであり、各Ｒ30 は独立してヒドロまたは（Ｃ1-5）アルキルである）から選択される１ないし ２の置換基により置換されている｝である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物である、請求の範囲第１項記載のプロドラッグ。 55．Ｒ27が式(ｇ)の基であり、β−位に結合している、請求の範囲第５４項記 載の化合物。 56．ｎが０または１であり、ｔが２であり、各Ｒ1がフルオロである、請求の 範囲第５５項記載の化合物。 57．Ｒ1が５位および７位でフルオロである、請求の範囲第５６項記載の化合 物。 58．Ｒ28がエチル、１,１−ジメチルエチル、およびプロピルから選択される 基であり、更に基はカルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、およびトリフル オロアセチルアミノから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されてい る、請求の範囲第５７項記載の化合物。 59．Ｒ28が(Ｒ)−２−アミノ−２−メトキシ−カルボニルエチル、(Ｒ)−２− アミノ−２−カルボキシエチル、(Ｒ)−２−トリフルオロアセチルアミノ−２− メトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、(Ｓ)−２−アミノ−２−カルボ キシ−１,１−ジメチルエチル、または３−アミノ−３−カルボキシプロプ−１ −イルである、請求の範囲第５８項記載の化合物。 60．治療上有効量の請求の範囲第５４項記載の化合物を含んでなる、医薬組成 物。 61．プロドラッグが請求の範囲第５４項記載の式IIIの化合物である、請求の 範囲第２９項または３０項記載の方法。 62．式Ｉ： 式中： ｎは０、１または２であり； ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシであり；さらに 、 Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9｛ここで、ｑは０、１、 ２、３または４であり、Ｒ9はカルボキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、 カルバモイルか、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される基である （それらの基は所望により更に、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ 、 １Ｈ−テトラゾ−５−イル、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボ ニルから独立して選択される１ないし２の置換基で置換されている）｝であり、 Ｒ5はヒドロまたは−ＮＨＲ10｛ここで、Ｒ10はヒドロ、(Ｃ1-4)アルカノイル、 トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミ ノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1- 4 )アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイルか、アロイルおよびヘテロアロイルから 選択される基(それらのアロイルおよびヘテロアロイルは所望により更に、ヒド ロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カル ボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１な いし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12（ここで、Ｒ1 1 およびＲ12は独立してヒドロ、アセチル、またはtert−ブトキシカルボニルで ある）である｝であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ3は −ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；またはＲ5はヒド ロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は前記定義の 通りである）であり、Ｒ4は(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル 、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ホルミル、１− ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＮＨＲ13｛ここでＲ13はヒドロ、(Ｃ1 -4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルカノイル、トリフルオロ（Ｃ1-4)アルカノイル、カル バモイル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、 ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキ ルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル 、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル(Ｃ1-4)アル キル、カルバモイル(Ｃ1-4)アルキルか、アロイル、ヘテロアロイル、アリール( Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキルから選択される基(それら のアロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは所望により更に 、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル 、カルボキシ、および(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルから独立して選択され る１ ないし２の置換基で置換されている)、または−Ｃ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11 およびＲ12は、前記定義の通りである)｝であるか；またはＲ3はヒドロまたは −(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4は ヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロ キシ、(Ｃ1-4)アルキルオキシ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メチ ルピペラジン−１−イル、２−(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メチ ルスルホニルアミノ)アニリノまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノである ）であり、Ｒ5はシアノ、ヒドロキシメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、４, ５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン −１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル 、４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14(ここでＲ14 は前記定義の通りである)、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16は独 立してヒドロ、(Ｃ1-4)アルキル、またはトリフルオロ(Ｃ1-4)アルキルである) 、または−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10は前記定義の通りであり、Ｒ17はヒ ドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは−(Ｃ Ｈ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4およびＲ5 は独立してジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、またはヒドロキシメチルであり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7はヒドロ、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モ ルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−(Ｃ1-4)アルキ ルピペラジン−１−イルメチルまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ17（ここで、Ｒ10および Ｒ17は前記定義の通りである）であり；さらに、 Ｒ8はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−(Ｃ1-4)ア ルキルオキシカルボニルエチル、または−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の 通りである）である、 から選択される基である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、各異性体、および異性体 の混合物、またはそれらのプロドラッグ、の製法であって、 (ａ)式３： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義の通りである、 の化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加の存在下ジアルキルオキシアセ トアルデヒドと反応させ、次いでチオシアン酸で処理し、Ｒ2が式(ａ)で示され る基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロである)である、式Ｉの化合 物を得るか；または (ｂ)ｎ、ｔおよびＲ1がそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、式３の 化合物またはその酸付加塩を、チオシアン酸およびジヒドロキシアセトンと反応 させ、続いて所望により反応混合物を硫酸で処理し、Ｒ3およびＲ4が水素であり 、Ｒ5がヒドロキシメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ｃ)式５： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、１,２,４−トリアゾル−４−イルアミノと反応させ、次いで硫化し て、Ｒ2が式(ｃ)で示される基(ここで、Ｒ8はアミノである)である、式Ｉの化合 物を得るか；または (ｄ)式７： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加の存在下２,２−ジアルキルオ キシエチルアミンと反応させ、次いで、チオシアン酸で処理し、Ｒ2が式(ａ)で 示される基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロである)である、式Ｉ の化合物を得るか；または (ｅ)式９： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を２,２−ジアルキルオキシエチルアミンと反応させ、次いで、酸で処 理し、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロ である)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｆ)式９の化合物を、アミノアセトニトリル塩酸塩と反応させ、次いで、塩基で 処理し、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3およびＲ4はそれぞれヒドロであ り、Ｒ5はアミノである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｇ)式９の化合物を、Ｄ−(＋)−グルコサミンと反応させ、次いで、酸化し、Ｒ2 が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3およびＲ5はそれぞれヒドロであり、Ｒ4は ホルミルである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｈ)式９の化合物を、式Ｈ2ＮＨＮＣ(Ｏ)Ｒ34(ここで、Ｒ34はヒドロ、アミノメ チル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリ ジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメ チル、ピペラジン−１−イルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１ −イルメチルである)で示されるヒドラジドまたはその保護誘導体と反応させ、 次いで、塩基で処理し、必要な場合は脱保護して、Ｒ2が式(ｂ)で示される基(こ こで、Ｒ6はヒドロであり、Ｒ7はヒドロ、アミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミ ノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピ ペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イ ルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジン−１−イルメチルである)である 、式Ｉの化合物を得るか；または (ｉ)式１１： 式中、ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りで ある、 の化合物を、強塩基と反応させ、次いで硫化して、Ｒ3がヒドロである式Ｉの化 合物を得るか；または (ｊ)ｎ、ｔ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りであ る式１１の化合物を、式Ｌ−(ＣＨ2)qＲ9(ここで、Ｌは遊離基であり、ｑおよび Ｒ9はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである)の化合物を反応させ、次い で硫化して、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3は−(ＣＨ2)qＲ9である)で ある、式Ｉの化合物を得るか；または (ｋ)Ｒ4およびＲ5はそれぞれヒドロであり、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉに ついて前記定義した通りである式１１の化合物を、アミノアリール−またはアル キルスルホネートと反応させ、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3はアミノ である)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｌ)Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロであり、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉに ついて前記定義した通りである式１１の化合物を、適当なＮ,Ｎ−二置換メチレ ンアンモニウム塩と反応させ、次いで硫化して、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここ で、Ｒ5はジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたは モルホリン−４−イルメチルであり)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｍ)式１６： 式中、Ｒ32はシアノまたは(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルであり、ｎ、ｔお よびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物を、式Ｒ33Ｃ(Ｏ)Ｌの化合物と反応させ、次いでチオシアン酸で処理し て、Ｒ2が式(ａ)で示される基(ここで、Ｒ3がヒドロ、Ｒ5がシアノまたは(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ4がヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルオキシカル ボニルまたは(Ｃ1-4)アルキルである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｎ)式２４： 式中、ｎ、ｔおよびＲ1はそれぞれ式Ｉについて前記定義した通りである、 の化合物をイソチオシアネートと反応させ、次いで、塩基で処理して、Ｒ2が式( ｃ)で示される基(ここで、Ｒ8はヒドロである)である、式Ｉの化合物を得るか； または (ｏ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、式Ｈ2Ｎ(Ｏ)Ｒ31または式Ｎ Ｈ4 +ＯＣ(Ｏ)Ｒ31(ここで、Ｒ31は水素、Ｃ1-4アルキルまたはトリフルオロ(Ｃ1 -4 )アルキルである)で示される式のアンモニウム塩と反応させ、Ｒ5がホルミル アミノメチル、Ｃ1-4アルキルカルボニル−アミノメチルまたはトリフルオロ(Ｃ1-4 )アルキルカルボニルアミノメチルでである式Ｉの化合物を得、その化合物を 更に所望により加水分解して、Ｒ3およびＲ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がア ミノメチルである、式Ｉの化合物の酸付加塩を得るか；または (ｐ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を尿素と反応させ、Ｒ5がウレイ ドメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ｑ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物をヒドラゾ酸誘導体と反応させ、Ｒ5が１Ｈ −テトラゾル−５−イルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｒ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を還元し、Ｒ5がアミノメチルである式Ｉの 化合物を得るか；または (ｓ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を加水分解し、Ｒ5がカルバモイルである式 Ｉの化合物を得るか；または (ｔ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物をエチレンジアミンと反応させ、Ｒ5が４, ５−ジヒドロイミダゾル−２−イルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｕ)Ｒ5がシアノである式Ｉの化合物を、式(ＣＨ3)2ＡｌＮＲ15Ｒ16の化合物と 反応させ、Ｒ5が−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ15Ｒ16(ここで、Ｒ15およびＲ16は式Ｉについて 前記定義した通りである)である、式Ｉの化合物を得るか；または (ｖ)Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がエトキシカルボニルである式Ｉの化合物を 還元し、Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物 を得るか；または (ｗ)Ｒ5がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、式２８： 式中、Ｌは遊離基であり、ｎ、ｔおよびＲ1は発明の概要で式Ｉについて定義し た通りである、 の化合物に変換し、式２８の化合物を式ＨＮＲ36Ｒ37［式中、Ｒ36およびＲ37は 独立して(Ｃ1-4)アルキルであるかまたは一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2) 5 −、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)2ＮＲ38−(ＣＨ2)2−(ここで、Ｒ38 はヒドロまたは(Ｃ1-4)アルキルである)である]のアミンと反応させ、Ｒ5がア ミノメチル、(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、 ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４− イルメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは４−(Ｃ1-4)アルキルピペラジ ン−１−イルメチルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｘ)Ｒ4ホルミルである式Ｉの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、Ｒ4 がアミノメチルである式Ｉの化合物を得るか；または (ｙ)Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物を、化学的還元剤または触媒的水素添加 の存在下、式ＮＨ2Ｒ10のアミンと反応させ、Ｒ4が−ＣＨ2ＮＨＲ10(ここで、Ｒ10 は式Ｉについて前記定義の通りである)である、式Ｉの化合物を得るか；また は (ｚ)Ｒ4がホルミルである式Ｉの化合物をアルキル化し、Ｒ4が１−ヒドロキシ( Ｃ1-4)アルキルである、式Ｉの化合物を得るか；または (aa)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、好適な置換アミジンと反応させ、Ｒ3、Ｒ5または Ｒ6が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2 ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11はヒドロ、アセチルまたはtert−ブトキ シカルボニルであり、Ｒ12はアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルである) である、対応する式Ｉの化合物を得るか；または (bb)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12であるか、もしくはＲ4、Ｒ5 またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＲ11)ＮＨＲ12(ここで、Ｒ11はヒドロ、アセチル またはtert−ブトキシカルボニルであり、Ｒ12はアセチルまたはtert−ブトキシ カルボニルである)の化合物を酸で処理し、Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＣ(ＮＨ) ＮＨ2であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である 、式Ｉの化合物を得るか:または (cc)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、好適なアシル化剤またはその保護誘導体でアシル 化し、次いで、必要な場合脱保護して、Ｒ3、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＲ10である か、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2ＮＨＲ10[ここで、Ｒ10が(Ｃ1-4)アル カノイル、トリフルオロ(Ｃ1-4)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ1-4)アルキル オキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ1-4)アルキルカルバモ イル、アミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイ ル、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルカノイル、またはアロイルおよびヘテ ロアロイルからなる群から選択される基(ここで、アロイルおよびヘテロアロイ ルは、所望により更に(Ｃ1-4)アルキルオキシ、シアノ、カルボキシおよび(Ｃ1- 4 )アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選ばれる１または２の置換 基で置換される)である]である、式Ｉの化合物を得るか；または (dd)Ｒ3、Ｒ5またはＲ6がアミノであるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8がアミノ メチルである式Ｉの化合物を、(Ｃ1-4)アルキルイソシアネートと反応させ、Ｒ3 、Ｒ5またはＲ6が−ＮＨＲ10であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ8が−ＣＨ2Ｎ ＨＲ10(ここで、Ｒ10は(Ｃ1-4)アルキルカルバモイルである)である、式Ｉの化 合物を得るか；または (ee)Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれヒドロである式Ｉの化合物を、好適なＮ,Ｎ− 二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、Ｒ3およびＲ5がそれぞれヒドロ であり、Ｒ4がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルま たはモルホリン−４−イルメチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (ff)Ｒ4がヒドロであり、Ｒ3がヒドロ以外である式Ｉの化合物を、好適なＮ,Ｎ −二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミ ノメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルであ る、式Ｉの化合物を得るか；または (gg)Ｒ3がヒドロである式Ｉの化合物をチオール保護基で保護し、好適なＮ,Ｎ− 二置換メチレンアンモニウム塩でアルキル化し、次いで脱保護して、Ｒ3および Ｒ4がそれぞれヒドロであり、Ｒ5がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペリジ ン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルであるか、もしくはＲ3 がヒドロであり、Ｒ4およびＲ5の両方がジ(Ｃ1-4)アルキルアミノメチル、ピペ リジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである、式Ｉの化合 物を得るか；または (hh)Ｒ5またはＲ4およびＲ5の両方がカルボキシである式Ｉの化合物またはその 酸誘導体を、好適なアミンまたはチオールと反応させ、Ｒ5またはＲ4およびＲ5 の両方が１Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル、２−(ジメチルアミノ)エチ ルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルまたは２−(ジメ チルアミノ)エチルメルカプトである、式Ｉの化合物を得るか；または (ii)Ｒ3、Ｒ6またはＲ8がヒドロである式Ｉの化合物を、(Ｃ1-4)アルキルアクリ レートと反応させ、Ｒ3、Ｒ6またはＲ8が２−(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル エチルである、式Ｉの化合物を得るか；または (jj)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルま たは更に(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルで置換されている基である式Ｉの化 合物を、加水分解し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7または8がカルボキシまたは更に カルボキシ置換基で置換されている基である、式Ｉの化合物を得るか；または (kk)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またＲは8がカルボキシまたは更にカルボキシ置換 基で置換されている基である、式Ｉの化合物をアミノ化し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 、Ｒ7または8がカルバモイルまたは更にカルバモイル置換基で置換されている基 である、式Ｉの化合物を得るか；または (ll)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がカルボキシまたは更にカルボキシ基で 置換されている基である、式Ｉの化合物を(Ｃ1-4)アルコールと反応させ、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が(Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニルまたは更に( Ｃ1-4)アルキルオキシカルボニル基で置換されている基である、式Ｉの化合物を 得るか；または (mm)Ｒ1がメトキシである、および／またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8 がアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール( Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロア リールは、更に１または２個のメトキシ置換基で置換されている)である、式Ｉ の化合物を脱メチル化し、Ｒ1がヒドロキシである、および／またはＲ3、Ｒ4、 Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよ びヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリー ルおよびヘテロアリールは、更に１または２個のヒドロキシ置換基で置換されて いる)である、式Ｉの化合物を得るか；または (nn)Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6またはＲ8が−ＮＨＲ10であるか、もしくはＲ4、Ｒ5またはＲ7 が−ＣＨ2ＮＨＲ10[ここで、Ｒ10はアロイル、ヘテロアロイル、アリール(Ｃ1- 4 )アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル(ここで、アロイル、ヘテロア ロイル、アリールおよびヘテロアリールは、更にシアノ置換基で置換されている )]である式Ｉの化合物を、ヒドラゾ酸誘導体と反応させ、Ｒ10がアロイル、ヘテ ロアロイル、アリール(Ｃ1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ1-4)アルキル( ここで、アロイル、ヘテロアロイル、アリールおよびヘテロアリールは、更に１ Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基で置換されている)である、式Ｉの化合物を得 るか；または (oo)式Ｉの化合物の対応する非塩形態を、医薬的に許容可能な無機または有機酸 もしくは塩基と反応させ、医薬的に許容可能な塩を得るか：または (pp)式Ｉの化合物の対応する酸付加塩または塩基付加塩形態を好適な塩基または 酸とそれぞれ反応させ、遊離酸または遊離塩基を得るか；または (qq)式Ｉの化合物の立体異性体の混合物を分離し、単一立体異性体を得るか：ま たは (rr)Ｌ−アミノ酸の保護誘導体を式Ｉ： の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、個々の異性体、または異性 体の混合物[ここでｎ、ｔおよびＲ1は前記請求の範囲第３６項記載の式IIについ て定義した通りであり；Ｒ2はα−、β−またはγ−位に結合していて、式(ａ) 、(ｂ)および(ｃ)： 式中： Ｒ4はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑおよびＲ9は 前記定義の通りである）であり、Ｒ5は−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10はヒドロまた は(Ｃ1-4)アルキルである）であるか；またはＲ4およびＲ5はそれぞれヒドロで あり、Ｒ3は−ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義の通りである）であるか；また はＲ5はヒドロであり、Ｒ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここでｑおよびＲ9は 前記定義の通りである）であり、Ｒ4は−ＣＨ2ＮＨＲ10（ここでＲ10は前記定義 の通りである）であるか；またはＲ3はヒドロまたは−(ＣＨ2)qＲ9（ここで、ｑ およびＲ9は前記定義の通りである）であり、Ｒ4はヒドロ、(Ｃ1-4)アルキルま たは−Ｃ(Ｏ)Ｒ14（ここで、Ｒ14はアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルオキ シ、２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、２ −(ジメチルアミノ)エチルメルカプト、４−(メチルスルホニルアミノ)アニリノ または１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノである）であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＮＨＲ10 （ここで、Ｒ10は前記定義の通りである）であり； Ｒ6はヒドロ、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、または２−(Ｃ1-4 )アルキルオキシカルボニルエチルであり； Ｒ7は−ＣＨ2ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の通りである）であり；さらに 、Ｒ8は−ＮＨＲ10（ここで、Ｒ10は前記定義の通りである）である、 から選択される基である］ を反応させて、請求の範囲第３６項記載の式IIのプロドラッグを形成させ、更に 所望により、式IIの対応する非塩形態を医薬的に許容され得る無機または有機酸 または塩基と反応させて、医薬的に許容され得る塩を得るか、または；所望によ り更に、式IIの化合物の対応する酸付加塩または塩基付加塩形態を適切な塩基ま たは酸とそれぞれ反応させて、遊離酸または遊離塩基を得るか；または所望によ り更に、式IIの化合物の立体異性体の混合物を分離して、単一立体異性体を得る か、または、 (ss)式４７： の化合物、またはそれらの保護誘導体（ここで、Ｒ28は前記式IIIについて定義 した通りである）を式Ｉ： の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、個々の異性体、または異性 体の混合物（ここで、ｎ、ｔおよびＲ1は前記定義の通りであり、Ｒ2はα−、β −またはγ−位に結合していて、式(ａ)、(ｂ)および(ｃ)： 式中、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8はヒドロであり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記式IIIにつ いて定義した通りである）と反応させ；必要な場合脱保護して、請求の範囲第５ ４項記載の式IIIのプロドラッグを形成させ、更に所望により、式IIIの化合物の 対応する非塩形態を医薬的に許容され得る無機または有機酸または塩基と反応さ せて、医薬的に許容され得る塩を得るか；または所望により、式IIIの化合物の 対応する酸付加塩または塩基付加塩形態を適切な塩基または酸とそれぞれ反応さ せて、遊離酸または遊離塩基を得るか；または所望により、更に式IIIの化合物 の立体異性体の混合物を分離して、単一立体異性体を得る、 ことを含んでなる、製法。 63．式： で示される、即ち、(Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン−２−イルアミンである、化合物。 64．式３(ａ)： 式中： ｔは０、１、２または３であり； Ｒ1は独立してハロ、ヒドロキシ、または(Ｃ1-4)アルキルオキシである、 のＳ−エナンチオマーの製法であって、 (a)２Ｓ−ジメチルアミノ−１Ｒ−フェニルプロパノールおよび２−エチルアミ ノピリジンの存在下、式７(ｂ)： の化合物を還元して、式６(ｃ)： の(Ｒ)−エナンチオマーを得、 (b)式６(ｃ)の(Ｒ)−エナンチオマーをメタンスルホニルクロリドで処理し、次 いで、アジド塩と反応させて、式４(ａ)： の(Ｓ)−エナンチオマーを得、さらに (c)還元する ことを含んでなる、製法。 65．ｔが２であり、Ｒ1が５−および７−位でフルオロである、請求の範囲第 ６４項記載の製法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040063A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
JP2002293753A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Dainippon Ink & Chem Inc シクロヘキサ−３−エン−１−オール誘導体の製造方法
JP2006507261A (ja) * 2002-10-11 2006-03-02 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
JP2010527997A (ja) * 2007-05-21 2010-08-19 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． クロマン誘導体の製造方法
JP2016504286A (ja) * 2012-11-14 2016-02-12 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための１，３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐チオン誘導体
JP2019529459A (ja) * 2016-09-23 2019-10-17 ビアル−ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ ドーパミン−ｂ−ヒドロキシラーゼ阻害剤
JP2021088587A (ja) * 2016-07-28 2021-06-10 チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド 癌の処置のためのドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤およびセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストの使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2201945B1 (en) 1997-11-21 2013-03-06 Purdue Neuroscience Company Use of substituted 2-aminoacetamides for treating or ameliorating anxiety
GB2393958A (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Portela & Ca Sa Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
GB0600709D0 (en) * 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
BRPI0718351A2 (pt) 2006-12-12 2019-09-24 Bial Portela & Ca Sa "processo para a preparação do enantiômero s ou r, processo para formar um composto r ou s, uso de um catalisador quiral, composto, sal tartrato do enantiômero s ou r de um composto, complexo de metal de transição e catalisador"
US20100093817A1 (en) * 2007-02-01 2010-04-15 Bial - Portela & Ca S.A. Compounds
EP1977646A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Bayer CropScience AG Insecticidal hydroxyethyl thlourea derivatives
GB0708818D0 (en) * 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
TW200927740A (en) * 2007-11-13 2009-07-01 Bial Portela & Ca Sa Process
JP5981539B2 (ja) 2011-06-29 2016-08-31 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． プロセス
WO2019112457A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
GB201908044D0 (en) 2019-06-05 2019-07-17 Bial Portela & Ca Sa Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors
AU2022213938A1 (en) 2021-01-26 2023-09-07 Asieris Pharmaceuticals (Shanghai) Co., Ltd. Pathway modulator, pharmaceutical composition having same, use thereof, and therapeutic method using same
CN113527108B (zh) * 2021-09-16 2022-10-25 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种制备光学纯的5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺及其盐的方法
CN114920906B (zh) * 2022-05-23 2023-03-21 华南理工大学 一种含咪唑硫酮单元的聚氨酯及其制备方法和应用
WO2024056079A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 江苏亚虹医药科技股份有限公司 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4434174A (en) * 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
SU1598877A3 (ru) * 1986-12-31 1990-10-07 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных 5-имидазолкарбоновой кислоты, или их стереоизомеров, или их солей

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040063A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
JP2002293753A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Dainippon Ink & Chem Inc シクロヘキサ−３−エン−１−オール誘導体の製造方法
JP2006507261A (ja) * 2002-10-11 2006-03-02 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
JP2010527997A (ja) * 2007-05-21 2010-08-19 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． クロマン誘導体の製造方法
JP2016504286A (ja) * 2012-11-14 2016-02-12 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための１，３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐チオン誘導体
JP2021088587A (ja) * 2016-07-28 2021-06-10 チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド 癌の処置のためのドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤およびセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストの使用
JP2019529459A (ja) * 2016-09-23 2019-10-17 ビアル−ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ ドーパミン−ｂ−ヒドロキシラーゼ阻害剤

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