JPH09512273A - 男性の勃起機能不全を改善するための剤形及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 心因性不能症または勃起機能不全は心因性男性患者において確認し得、約２．５〜約１０ｍｇのアポモルヒネを含有し、約２〜約５分以内に溶解するアポモルヒネ投与形態の舌下投与によって実質的に望ましくない副作用を伴わずに改善できる。

Description

【発明の詳細な説明】 男性の勃起機能不全を改善するための剤形及び方法 発明の分野 本発明は、その１つの態様において、心因性男性患者の勃起機能不全を改善す るための剤形及び方法に関する。本発明は、別の態様において、勃起機能不全の 診断法に関する。より具体的に言えば、本発明は、心因性男性患者の勃起機能不 全の改善及び診断のためのアポモルヒネ含有組成物の使用に関する。発明の背景 正常な勃起は、ペニスの協調的血管事象の結果として生じる。通常これは神経 的に誘発され、ペニス及びその供給動脈管における血管拡張と平滑筋弛緩とから 生起される。動脈血の流入により海綿体物質が膨張する。この膨張により静脈血 の流出が遮断され、ペニスを硬化させるに十分な高血圧が維持され得る。会陰部 の筋肉もペニスの硬化・硬さの維持を助ける。勃起は性的な思考又は幻想により 主として神経系で誘発され得、通常、反射機構により局所的に強化される。勃起 機構は女性のクリトリスにおけるものと実質的に同様である。 インポテンツ又は男性の勃起機能不全は性交に十分な勃起の達成・維持不能で あると定義されている。いずれの場合のインポテンツも、心理的障害（心因性） 、生理的異常全般（器質性）、神経性障害（神経性）、ホルモン欠乏（内分泌性 ）又はそれらの組合わせから起こり得る。 しかし、これらの説明は正確ではない。今のところ診断又は治療の標準化法は 存在していない。本明細書に用いられている心因性インポテンツとは、何ら明白 な抗しがたい器質的根拠を有さない機能性インポテンツと定義される。心因性イ ンポテンツは、ある種の刺激（例えば、自発的な夜間及び早朝のマスターベーシ ョン、エロチックビデオなど）に応答して勃起するが、他の刺激（例えば、パー トナー又は妻による親密な行動）に対しては勃起しない能力であることを特徴と し得る。 インポテンツの治療には、外部装置、例えば止血帯（米国特許第２，８１８， ８５５号参照）を含む種々の方法が示唆されている。さらに、ちょうつがい付き 杆（ｈｉｎｇｅｄ ｒｏｄ）又は中実杆（ｓｏｌｉｄ ｒｏｄ）及び膨張式スプリ ング駆動式又は油圧式モデルのような陰茎インプラントがある時期用いられた。 勃起作用剤及び強化剤の投 与が、ＬａＴｏｒｒｅの米国特許第４，１２７，１１８号に教示されている。該 特許は、ペニスに適切な血管拡張薬、特にアドレナリン作用性遮断剤又は平滑筋 弛緩剤を注射して勃起を誘発・強化することにより男性のインポテンツを治療す る方法を教示している。極く最近のＶｏｓｓらの米国特許第４，８０１，５８７ 号は、軟膏の塗布によるインポテンツの軽減を教示している。該軟膏は、血管拡 張剤である、パパベリン、ヒドララジン、ナトリウムニトロプルシド、フェノキ シベンザミン又はフェントラミンと、皮膚を介した有効成分の吸収を助けるキャ リヤーとからなっている。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５，２５６，６５ ２号は、パパベリンのような血管拡張剤とヒドロキシプロピル−β−シクロデキ ストリンとからなる水性局所性組成物の使用を教示している。 最近、心因性インポテンツに罹った男性患者のペニス膨張性に対するアポモル ヒネの効果の研究が行われた。これらの研究は、確かにアポモルヒネは心因性男 性患者に勃起を誘発させ得るが、有意な勃起応答を得るのに必要なアポモルヒネ の用量は通常、吐き気や、高血圧、上気及び発汗のような他の重大な望ましくな い副作用を伴うことを示し ている。しかし、アポモルヒネの作用によりヒト患者に勃起応答を起こさせる特 定の機構はまだ十分に解明されていない。 さらに、アポモルヒネは、経口生体内利用率が極めて低いことが示された。例 えば、Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉら，Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅ ｒ Ｄｅｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ,Ｂａｓｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｇｅｓｓａら編），第１巻，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８１） ２１９−２２８ページを参照されたい。 このように、男性患者の心因性インポテンツの効果的な治療並びにそのような 患者を識別し得る診断法について研究が続けられている。特定のアポモルヒネ送 出系により実際の治療及び／又は診断「窓」が得られると共に、望ましくない副 作用の可能性を減少させ得ることが知見された。発明の要旨 最適な勃起応答を得るためには、アポモルヒネの定常状態循環血清及び中脳組 織レベルを比較的狭く限定された範囲内に維持する必要があることが知見された 。 心因性勃起機能不全に罹っている男性患者に、吐き気や 他の望ましくない副作用を起こさせずに、性交（即ち、膣挿入）に十分な勃起を 誘発及び維持させるには、通常、約２．５〜約１０ｍｇのアポモルヒネを含み、 約２分間〜約１０分の間、好ましくは約３分〜５分の間水に溶解させる舌下アポ モルヒネ剤形が有効であることが知見された。アポモルヒネは、性交中、所定の アポモルヒネ循環血清レベル及び中脳組織レベルを維持するように、好ましくは 性交の約１５〜２０分前に舌下投与する。 上記の舌下アポモルヒネ剤形は、勃起機能不全を訴える患者が心因性病因を有 する患者であるかどうかを識別するスクリーニングにも適当である。図面の簡単な説明 図１は、アポモルヒネ用量の関数としてＲＩＧＩＳＣＡＮ^{T. M.} モニター値で 表された平均勃起機能のグラフである。 図２は、エロチック条件下及び特色のない条件下の、プラシーボ、３ｍｇアポ モルヒネ用量、４ｍｇアポモルヒネ用量についての勃起機能成功率を示す棒グラ フである。 図３は、エロチック条件下及び特色のない条件下のプラシーボ、アポモルヒネ ３ｍｇ及びアポモルヒネ４ｍｇに対 するＲＩＧＩＳＣＡＮ^{T. M.} モニタースコアに関する予備実験４で認められた勃 起機能の別の比較を表す棒グラフである。好ましい実施態様の詳細な説明 アポモルヒネは、約５ｍｇ用量で皮下投与する場合に吐剤としての使用が認め られているドーパミン受容体作動薬である。本発明の場合、アポモルヒネ又は類 似作用性ドーパミン受容体作動薬は、患者の中脳領域の細胞を興奮させるに十分 であり且つ副作用が最も少ない量で投与される。この細胞の興奮は、セロトニン 及びオキシトシンによる神経伝達を含む可能性があるカスケード刺激の一部であ ると考えられる。 患者の中脳領域のドーパミン受容体は、約２〜約１０分間にわたるアポモルヒ ネの舌下投与により、勃起を起こさせるに十分な程度まで刺激され得る。この時 間にわたって舌下投与されるアポモルヒネの量は、体重１ｋｇ当たり約２５μｇ 〜約６０μｇの範囲である。 アポモルヒネは、性交の約１５〜約２０分前に投与するのが好ましい。 アポモルヒネは、式： によって表され得、遊離塩基形態又は酸付加塩形態で存在する。本発明には、塩 酸アポモルヒネが好ましいが、他の医薬上許容し得るその部分を用いてもよい。 本明細書に用いられている「アポモルヒネ」という用語は、該化合物の遊離塩基 形態並びにその薬理的に許容し得る酸付加塩を含む。塩酸塩のほかの他の許容し 得る酸付加塩は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ ン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン 酸塩、グルコン酸塩などである。 好ましい舌下剤形を以下の表Ｉに示す。 所望なら、且つ、吸収を容易にし、それによって生体内利用率を高めるために 、現在企図されている剤形に、錠剤化賦形剤に加えて、β−シクロデキストリン 又はβ−シク ロデキストリン誘導体例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ ＰＢＣＤ）を添加してもよい。ＨＰＢＣＤを含む剤形の例を以下の表II及びIII に示す。 吐き気の発症は、吐き気を誘発させずに勃起させるに十分な循環血清レベル及 び中脳組織レベルのアポモルヒネを得るように、調節溶解率でアポモルヒネを投 与することに より予防又は遅延させ得る。上記用量範囲の中で比較的高用量又はそれに近い量 でアポモルヒネを投与する場合、ニコチン又はロベリン硫酸塩のような自律神経 剤（自律神経応答阻害剤）を同時投与することにより、吐き気発症の可能性を減 少させ得る。これを達成するための、自律神経剤に対するアポモルヒネの重量比 は、約１０〜約１の範囲である。 アポモルヒネと組み合わせて用い得る他の制吐剤は、メトクロプラミドのよう な抗ドーパミン作用剤、及びフェノチアジン、例えば、クロルプロマジン、プロ クロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、オキシペンジル塩酸塩などで ある。さらに、ドンペリドン、オダンセトロン る）などのようなセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ）拮抗 薬、バクリジン塩酸塩、シクリジン塩酸塩、ジメンヒドリナート（ドラマミン） などのようなヒスタミン拮抗薬、スコポラミンなどのような副交感神経抑制剤、 並びに、メトピマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェ ニドールなどのような制吐剤も適当である。 ニコチン含有剤形及びドンペリドン含有剤形を以下の表IVに示す。 好ましい舌下剤形は約２分〜約１０分間で溶解する。より好ましくは、現在企 図されている剤形の水への溶解時間は約３分〜約５分である。 ２つの特定の目的に焦点を当てた以下の実験により本発明をさらに説明する。 第１の目的は、「心因性」インポテンツを発症した患者（即ち、まだ勃起し得る 患者）が、舌 下アポモルヒネ（ＡＰＯ）の舌下投与後には、プラシーボ応答に比べて勃起機能 不全が改善されているか及び／又は性的欲望が強化されているかどうかを測定す ることであった。第２の目的は、種々の形態の舌下ＡＰＯのいずれの用量が患者 グループに膣挿入に十分な勃起を誘発させるのに有効であるかを測定することで あった。 実験に参加する患者は、当初にインポテンツであることを訴えた患者から選択 した。これらの患者は、泌尿器科医による完全な泌尿器科診察並びに精神科医に よる診察を受けた。勃起困難性についての診断テストは広範にわたり、生化学的 プロフィール、夜間の陰茎膨張度（ＮＲＴ）モニター、ドップラー血流実験、振 動覚測定、３重療法体内注射による身体較正テスト(ｃｏｒｐｏｒａｌ ｃａｌｉ ｂｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ)及び動的海綿体測定(ｄｙｎａｍｉｃ ｃａｖｅ ｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ)を含んでいた。これらのテストを用いて、全ての動脈、 血管又は末梢神経の事故によるインポテンツを除外した。これら３つの領域のい ずれかに異常を有する患者は試験への参加から除外された。４回全ての予備実験 に対する参加／除外基準を以下の表Ｖに示す。全ての基準に合格した患者を本来 心因性の インポテンツを有する患者と診断した。ドーパミン作用性薬剤の使用に対して何 ら既知の医療禁忌がない患者をＡＰＯ試験に参加させた。 実験臨床医によりプロトコルに関する指示が与えられ、インフォームドコンセ ントを得た。患者がペナルティーも偏見もなしにいつでも自由に試験を中断し得 ることを患者にアドバイスした。３日以上の間隔をあけて少なくとも３日間別々 の日に３種の異なる用量（プラシーボ及び２種の有効薬剤用量）で患者をテスト した。以下に記載の実験スキームを全部で４回の予備実験に用いた。 患者を安楽いすに座らせ、患者の上にＲＩＧＩＳＣＡＮ^{T. M.} 歩行可能膨張度 モニター装置（Ｄａｃｏｍｅｄ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎ ｎｅｓｏｔａ）を置き、コンピューターをリアルタイムモニターモードにセット した。ＡＰＯ又はプラシーボの投与前とテストセッションの終わりに血圧及び心 拍数を記録した。投与前と投与後（テストセッションの終わりに）の患者にビジ ュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を記入させた。これらのスケールは、患者の 幸福感、鎮静レベル、安静化、不安、覚醒及びあくび反応における全ての変化を 表すものであった。 単純盲検法で、アポモルヒネ又はプラシーボを患者に舌下投与した。有効薬剤の 用量は、投与されたアポモルヒネ（液体又は錠剤）の処方に応じて異なっていた 。吐き気の可能性及び前回の投与で経験した吐き気に対する耐性のために、患者 にはテスト毎に増大する用量を与えた。しかし、患者は、自分が受けている用量 を知らなかった（単純盲検）。患者には、薬剤を飲み込まないで舌下に含み、そ こで薬剤を吸収させるように指示した。 症状が発生する度に実験臨床医が記録した。患者が吐き気又はどのような不快 感を訴えたときにも、試験を中断したいかどうかを尋ねた。試験を中断する場合 、患者にはその時点で５０ｍｇのＧｒａｖｏｌを経口投与した。患者の副作用が 治まるまで実験臨床医が患者をモニターした。患者に、翌週同一用量で再テスト を受けるよう要請し、患者の次のセッションの前日及び当日の朝、患者にドンペ リドン １０ｍｇを１日３回経口投与して治療を開始するよう指示した。 ＡＰＯ又はプラシーボの投与後１５分以内に吐き気又は他のいかなる有意な副 作用もなかった患者には、標準化エロチックビデオ番組を見せて性的刺激を与え た。以下の一 連のビデオを見せた：１０分間のエロチックビデオ、５分〜１０分間続く特色の ないビデオ、最後に別の１０分間のエロチックビデオ。各用量レベルのテストセ ッションの期間は４５〜６０分間であった。患者に対するアポモルヒネの最も効 果的な用量を測定した後、該用量で家庭内試験をするために患者にＡＰＯを与え た。予備実験１〜４の結果 勃起応答の頻度及び強度を各用量のアポモルヒネ及びプラシーボについて記録 した。ＲＩＧＩＳＣＡＮ^{T. M.} モニターから得られたデータを移し取り、各セッ ションを走査した。次いで勃起応答をペニスの先端及び基部での硬度（％）及び 膨張度（ｃｍ）としてスコアをつけ、エロチック及び特色のないビデオ番組を見 ている間のこれらのパラメーターに対応する総スコア（以下の表VI参照）を得た 。１６点未満のスコアは、勃起機能不全及び該用量でのアポモルヒネに対する低 応答を示した。 投与前と投与後のビジュアルアナログスケール（表IX参照）を比較し、幸福感 、覚醒レベル、不安、鎮静／安定化及びあくび反応における変化を調べた。投与 前と投与後の血圧及び心拍数も比較した。 実験臨床医に報告され、該臨床医が観察したアポモルヒネの効果を２つのカテ ゴリー：副作用（即ち、上気、発汗、吐き気、嘔吐、血圧及び心拍数の変化）と 、主要効果（即ち、あくび及び勃起）とに分類した。 各予備実験を上記カテゴリーに基づいて検討した。予備実験１ 評価した最初の組成物は、舌下経路で投与した液体アポモルヒネであった。臨 床薬剤師がＡＰＯを調製し、メタ重亜硫酸ナトリウム及びエチレンジアミン四酢 酸（ＥＤＴＡ）溶液に溶解した。最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌであった。患者を ３日間異なる日に３種の別々の用量（プラシーボ；１０ｍｇ；２０ｍｇ）でテス トした。 この試験には１２人の患者が参加した。全ての患者は、１年以上もの間勃起機 能不全であると報告した。このグループの年齢幅は３８歳〜６０歳であった。１ 人の患者はプラシーボの投与後に試験を中断し、もう１人は２０ｍｇ用量で副作 用が発生した後で中断した。評価可能グループの総数は１０人となった。１０人 の患者は全て既に勃起機能不全に対して塩酸ヨヒンビンを受けていた。８人は塩 酸ヨヒンビンの試験に失敗していた。この８人のグループの中 ６人はアポモルヒネを用いて成功した。 アポモルヒネを用いて７人（７０％）が成功（特色のないものとエロチックな ビデオ番組に対して１６点以上のスコア；表VI）し、３人（３０％）は不成功に 分類された。成功した患者７人中６人は、テスト中に該患者が最も良い応答を得 た用量でアポモルヒネの家庭内試験を続行した。３人は、アポモルヒネ使用の前 日及び当日の朝、ドンペリドンでの治療を要した。家庭内使用期間は２〜７ヶ月 の範囲にわたり様々であった。 アポモルヒネの投与前及び投与後のビジュアルアナログスケールの分析により 以下の結果が示された。セッションの終わりには患者はリラックスしたが、鎮静 してはいなかった。覚醒又は不安の徴候は認められなかった。あくび反応の変化 はこれらのスケールで明らかであり、あくびの回数は投与後１５〜５０分の間に 増加し、投与を重ねる毎に増加した。各患者はセッション毎に２回〜５回あくび をした。これらの変化はプラシーボでは明白ではなかった。 あくびという主要効果は患者によっても報告され、１０ｍｇ用量でも２０ｍｇ 用量でも認められた。プラシーボではあくびの報告はなかった。両用量レベルで 副作用が報告 された。吐き気や発汗を経験しなかった２人の患者をそのプロフィールにおける 類似性について調べたが、何も検出されなかった。投与後１０〜１５分あたりで 、他の８人の患者に突然種々のレベルの吐き気（１人は吐き気と嘔吐）、発汗、 めまい、複視又は視界のぼやけ、血圧と心拍数の低下が生じるとか、顔色が青白 くなったり灰色になったりした。副作用は、遷移的で短時間のものから３０〜４ ０分間も続くものまで様々であった。１人の患者は、投与後約３０分で鼻づまり が始まり、約１０分間続いた。プラシーボの投与後には副作用は報告されなかっ た。 上記の予備実験により以下の結論を得た： １．アポモルヒネは、「心因性」インポテンツの男性にリビドーを増大させずに 勃起エピソードを誘発させるのに有効である。 ２．１０ｍｇ用量でも２０ｍｇ用量でも勃起応答が生起される。 ３．しかし、どちらの用量でも患者には容認されない副作用（吐き気、嘔吐、発 汗など）が発生した。これらの副作用はドンペリドンの使用で抑え得る。予備実験２ 評価した最初の舌下錠剤の処方は２．５ｍｇ及び５ｍｇであった。３日間別々 の日に、３種の別用量（プラシーボ、２．５ｍｇ、５ｍｇ）で患者をテストした 。 この試験には合計８人の患者が参加した。どの患者も２年以上にわたる勃起機 能不全を報告した。年齢幅は、３８歳〜６２歳であった。患者はいずれも塩酸ヨ ヒンビンの試験には失敗していた。１人の患者は５ｍｇ用量で副作用を経験した 後試験を中断した。評価可能な患者は合計７人となった。 実験室テストでは、２人（２９％）が成功（１６点以上のスコア；表VI）し、 ５人（７１％）が失敗した。成功した２人の患者は、最も有効であり且つ副作用 がなかった２．５ｍｇ用量でアポモルヒネの家庭内試験に入った。家庭で２ヶ月 以上アポモルヒネを用いた該患者はどちらも満足すべき結果を得た。 アポモルヒネの投与前及び投与後のビジュアルアナログスケールの分析により 、液体アポモルヒネ調剤の場合と同じ傾向が示された。患者はリラックスしたが 、鎮静はされなかった。覚醒又は不安の徴候は認められなかった。 あくびという主要効果はどちらの患者からも報告され、 ２．５ｍｇ用量でも５ｍｇ用量でも認められた。あくびの回数は、投与後１５〜 ４０分間に増加した。２．５ｍｇ用量でのテストに失敗した全ての患者は、セッ ション当たり１回か２回しかあくびをしなかった。５ｍｇ用量では、副作用（吐 き気、発汗、めまい、視界のぼやけ、上気、心拍数及び血圧の低下）が発生した だけでなく、あくび応答がセッション当たり３〜５回に増加した。成功した２人 の患者は、２．５ｍｇ用量でも５ｍｇ用量でも３〜５回のあくびを経験した。こ れらの変化はプラシーボでは明らかではなかった。 予備実験＃２が終了した時点で次のように結論した。 １． 投与量の有効性とあくび応答との間に相関関係が有ると考えられる。（応 答の小さい者ほどあくびをしない。） ２． 投与量２．５ｍｇも５ｍｇも何人かの患者において勃起応答を実現した。 見掛けの成功率が２８％であったのは、実験室使用のみで有効な中間投与を欠い たためであった（自宅持ち帰り用の薬物を与えなかった場合に失敗）。 ３． 場合によっては、５ｍｇの投与量は患者とそのパー トナーにとって許容しがたいような有害作用（即ち悪心、発汗等）をもたらしか ねない。そのような作用は、（例えば喫煙による）ドンペリドン（Ｄｏｍｐｅｒ ｉｄｏｎｅ）またはニコチンの投与で中和することができる。 ４． 舌下錠剤は投与しやすく、かつ５分以内に溶解した。予備実験＃３ アポモルヒネを、水性鼻腔内噴霧液（噴霧１回当たり１．２５ｍｇ）として評 価した。第一の患者は、勃起機能不全を２年間経験している不安状態の５３才男 性であった。この患者は以前にヨヒンビンの試用に失敗していた。 上記患者を、３種別々の投与量（プラシーボ； ２．５ｍｇ； ３．７５ｍｇ ）において三つの別々の場合に関して試験し、エロティックなビデオ作品とニュ ートラルなビデオ作品とのいずれに関しても評点が１６未満であった場合を失敗 と看做した。患者は投与量２．５ｍｇと３．７５ｍｇとの両方であくびを発し、 この試用に成功していたが、２ヵ月後に自身の不注意から投与量を増加させた。 投与後５分以内に有害作用が現われた［悪心及び嘔吐、眩暈、複視及び視力障害 、発汗、並びに顔面蒼白（ａｓｈｅｎ ｃ ｏｌｏｒｉｎｇ）］。この事故後、患者は薬物の再試用を拒否した。彼はこの製 剤を好まないと述べた。 第二の患者は、３年間にわたって勃起上の問題を抱えている２１才男性であっ た。彼は以前に塩酸ヨヒンビン投与に失敗していた。２．５ｍｇのアポモルヒネ を投与した１０分後に、患者は全部で５回あくびし、その後直ちに主要な血行力 学的有害作用を被った。それらの作用には、顔色の悪化及び顔面蒼白（ｐａｌｅ ａｎｄ ａｓｈｅｎ ｃｏｌｏｒｉｎｇ）、発汗、悪心及び嘔吐、視覚障害、 血圧７０／５０の低血圧が含まれた。有害作用の２０分後、生命徴候が安定した 。患者は気分が好くなり、顔色も良くなった。この患者を更に試験することはや めた。 鼻腔内投与は勃起を惹起するのに有効であったが、上記の鼻腔内投与用アポモ ルヒネ製剤を更に試験することは、過剰投与及び副作用の増大の恐れが有るため 中止した。しかし、上述の経験からすれば、確実でかつより安全な投与形態が必 要であることは明白である。予備実験＃４ アポモルヒネ量３、４及び５ｍｇの新規な舌下錠剤（先の表Ｉ）を評価した。 患者を、少なくとも３種の別々の投 与量（プラシーボ； ３ｍｇ； 及び４ｍｇ）の下で少なくとも三つの別々の場 合に関して試験した。患者によっては５ｍｇの舌下投与量も試験した。この実験 の結果は、後出の表VII及び表VIIIＡ〜Ｃにまとめる。 これまでに１２人の患者を上記製剤に関して完全に評価した。患者は全員、２ 年を越える間勃起機能不全であることを報告した。患者の年齢は３９才から６６ 才までであった。３人の患者は過去に塩酸ヨヒンビンで成功したことがあり、２ 人はこの化合物をまだ試したことがなかった。１２人の患者から成るこのグルー プ中の７人は、以前に塩酸ヨヒンビンの試用に失敗していた。この７人のうちの ４人はアポモルヒネで首尾よく治療できた。 今のところ、８人（６７％）はアポモルヒネで治療に成功している。４人（３ ３％）はアポモルヒネで失敗した。投与量３ｍｇも４ｍｇも勃起応答を招いた。 数人の患者には５ｍｇの舌下投与量まで試させたが、この投与量は勃起応答の点 でより少ない投与量よりもより有効とは見えなかった。治療に成功した８人の患 者はいずれも、家庭での使用を１〜４ヵ月間継続した。総ての患者が良好な勃起 機能と、副作用の不在とを報告した。 アポモルヒネ投与前及び投与後両方のビジュアルアナログスケールの分析はこ こでも、投与後の患者が寛いではいるが鎮静してはおらず、覚醒もしくは不安の 感覚を有しないことを示した。試験した新規な製剤（３ｍｇ； ４ｍｇ；及び５ ｍｇ）は有害な作用を有しなかった。患者は試験後気分が好く、先のアポモルヒ ネ液剤及び鼻腔内投与用製剤（予備実験＃１〜３）の投与で通常見られた何らか の有害作用を報告し、または明示した者は無かった。一次的な作用であるあくび の発生は総ての投与量においてなお報告及び観察されたが、あくびの数及び頻度 は小さかった（１または２）。 上述の予備実験は、３ｍｇ、４ｍｇ及び５ｍｇのアポモルヒネ投与量が陰茎の 勃起の誘導に有効であることを示し、またアポモルヒネを前記投与量で含有する 製剤を用いても重大な有害作用は生じないことも示している。上記のような製剤 を家庭で用いることは、患者とそのパートナーによって容易に受け容れられた。 彼らは、性的活動の約１５分前に投与するという利便性に満足した。総ての患者 が、このような投与は日常的な投与よりも受け容れやすいと述べた。 この実験で処理した１２人の患者のうち、５人は投与量３ｍｇと４ｍｇとの両方 において改善を示した。 ２人は一方の投与量でのみ応答した。 ５ｍｇの投与量では、臨床応答の改善は観察されなかった。 予備実験＃４のデータを二とおりに分析した。まず平均勃起機能を、エロティ ックとニュートラルとの２種の刺激背景下にプラシーボ並びに投与量３ｍｇ及び ４ｍｇの間で比較した。次に、勃起機能評点を二分し、１６未満の値を勃起不全 を示すものと看做した。 Ａ．平均勃起機能 表VIIIＡに、エロティックとニュートラルとの両背景下での３種の処理総てに 関して平均値及び標準誤差を示す。処理及び刺激の二つの主効果と、刺激交互作 用による処理とを含む制限最尤一般化線形モデルを用いて平均値同士を比較した 。Ａｋａｉｋｅの基準を用いる基礎統計モデルのために、適当な分散共分散構造 を確立した。表VIIIＢに、処理及び刺激の主効果、刺激交互作用による処理、並 びにエロティック及びニュートラル条件内での直交対比に関する統 計結果を示す。処理主効果（即ち、刺激背景を顧慮しない処理条件間の一般差異 ）が統計的に有意であること； 刺激の主効果（即ち、処理を顧慮しない刺激背 景間の一般差異）が有意であること； 及び刺激交互作用による処理が統計的に 有意でないことが知見され得る。これらの知見は、活性処理がプラシーボ処理よ りも有効であり、このことは、色情刺激を用いた場合の方が顕著ではあるが、刺 激背景とは無関係に真実であることを意味している（図１参照）。直交対比（統 計的に独立した対比）によって、活性処理がエロティック条件下でもニュートラ ル条件下でも統計的に有意なレベルで優れていることが確認されるが、前記対比 はまた投与量３ｍｇと４ｍｇとの差異が、この実験に用いた患者の数（１２）に 関してたまたま予測された差異を越えないものであることを示してもいる。 Ｂ．勃起機能成功率（％） 図２及び表VIIIＣに、刺激背景の如何にかかわらず活性処理がプラシーボ処理 に対して有する統計的に有意な優越性は勃起機能評点を成功（１６以上の評点） または失敗（１６未満の評点）を表わすものとして分類した場合にも維持される ことを示す。 投与量評価試験 アポモルヒネの舌下投与に対する臨床応答を、６０人の 非脈管原性（ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ）不能症患者のグループを用い て評価した。患者はいずれも少なくとも３ヵ月間の勃起機能不全の病歴を有し、 また振動覚測定応答及び海綿体測定結果は正常であった。 患者を７グループに分けた。各グループに所定投与量のアポモルヒネを２０日 間、アポモルヒネ塩酸塩錠剤の形態で性交の２０分前に投与した。七つの異なる 投与量、即ち３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ及び１０ｍｇを 評価した。錠剤成分は先の表Ｉに示したものとした。応答の評価は、自身の経験 についての患者の報告に基づいて行なった。患者が挿入を果たすのに十分な硬度 の勃起を経験した場合に、応答が陽性であると看做した。悪心及び／または嘔吐 などの副作用がもし存在すればそれも記録した。 この試験の結果を次の表Ｘにまとめる。 上記表からは、４ｍｇの投与量では４０％の患者が陽性応答を有し、５ｍｇの 投与量では５０％の患者が陽性応答を有し、６ｍｇ、７ｍｇ及び８ｍｇの投与量 では７０％の患者が陽性応答を有し、１０ｍｇの投与量では８０％の患者が陽性 応答を有したことが知見され得る。しかし、投与量を増すほどに副作用の発生率 も上昇した。 先に触れたアポモルヒネ投与形態は、男性勃起機能不全に罹患した男性患者の 診断にも適する。診断のためには、患者に少なくとも約３ｍｇのアポモルヒネを 舌下投与し、この患者を視覚的色情刺激、例えばエロティックビデオテープに晒 しながらその刺激に対する患者の応答を監視する。 診断のために望ましいと看做される場合には、約１０ｍｇまでのアポモルヒネを 患者に投与することが可能である。 特に、患者の陰茎周径の最大増加（好ましくは尖端及び基部両方）を測定し、 かつ患者の最高陰茎硬度（好ましくは尖端及び基部両方）を測定する。その後、 測定した周径増加値及び硬度値を所定の基準値と比較する。肥大性及び硬度を測 定する等価方法を用いることも可能である。 ここまでの検討及び報告した試験は本発明の説明のために示してあり、本発明 を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の思想及び範囲を逸脱しない 他の変形がなお可能であり、このような変形は当業者には直ちに明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エル−ラシデイ，ラガブ アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、エクスムーア・コート・ 130 (72)発明者 ヒートン，ジエレミー・ピー・ダブリユ カナダ国、ケイ・７・ジー・２・ブイ・ ５、オンタリオ、ガナノーク、アール・ア ール・３、マツカルパイン・ロード・ 1818、ザ・ウイロウズ (72)発明者 モラールズ，アルバロ カナダ国、ケイ・７・エム・６・アール・ ４、オンタリオ、キングストン、レイクシ ヨア・ブールバード・59 (72)発明者 アダムズ，マイケル・エイ カナダ国、ケイ・７・エム・７・テイー・ ８、オンタリオ、キングストン、レンダ・ ストリート・341

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．心因性男性患者の勃起機能不全を改善する方法であって、性的活動前の前記 患者にアポモルヒネまたはその医薬に許容可能な酸付加塩を、膣内挿入に適する 勃起の誘導には十分であるが悪心を誘導する量は下回る量で舌下投与することを 含む方法。 ２．アポモルヒネ投与量を約２．５〜約１０ｍｇとすることを特徴とする請求項 １に記載の方法。 ３．アポモルヒネ投与量を体重１ｋｇ当たり約２５〜約６０μｇとすることを特 徴とする請求項１に記載の方法。 ４．アポモルヒネを塩酸塩として投与することを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ５．少なくとも約２分であるが、約１０分よりは短い時間内に水に溶解し、実質 的に約２〜約１０ｍｇのアポモルヒネと錠剤成形用賦形剤とから成るアポモルヒ ネ舌下投与形態。 ６．更にβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とする請求項５に記載の 投与形態。 ７．β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで あることを特徴とする請求項６に記 載の投与形態。 ８．少なくとも約２分であるが、約１０分よりは短い時間内に水に溶解し、実質 的に約２．５〜約１０ｍｇのアポモルヒネと錠剤成形用賦形剤とから成るアポモ ルヒネ舌下投与形態。 ９．勃起機能不全に罹患した男性患者を診断する方法であって、 患者に少なくとも２．５ｍｇのアポモルヒネを舌下投与するステップ、並びに その後視覚的色情刺激への応答において 患者の陰茎周径の最大増加を決定するステップ、 患者の最高陰茎硬度を決定するステップ、及び 測定した最大増加値及び最高硬度値を勃起機能不全に関する所定の基準値と比較 するステップ を含む方法。 １０．陰茎周径の最大増加の決定を陰茎尖端周径及び陰茎基部周径を測定するこ とによって行ない、最高硬度の決定は陰茎尖端硬度及び陰茎基部硬度を測定する ことによって行なうことを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１．心因性男性患者において勃起を誘導する方法であっ て、（１）前記患者にアポモルヒネまたはその医薬に許容可能な酸付加塩を舌下 投与形態として、かつ勃起の誘導に十分な量で投与し、（２）この心因性男性患 者に色情刺激を付与することを含む方法。 １２．舌下投与形態が約２．５〜約１０ｍｇのアポモルヒネを含有することを特 徴とする請求項１１に記載の方法。 １３．アポモルヒネを塩酸塩として投与することを特徴とする請求項１１に記載 の方法。 １４．アポモルヒネをβ−シクロデキストリンと共に投与することを特徴とする 請求項１１に記載の方法。 １５．β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 １６．患者の中脳部のドーパミン受容体を刺激して勃起を惹起する方法であって 、患者にアポモルヒネを、体重１ｋｇ当たり約２５〜約６０μｇのアポモルヒネ を含有する舌下投与形態で約２〜約１０分掛けて投与することを含む方法。