JPH09512798A

JPH09512798A - 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物

Info

Publication number: JPH09512798A
Application number: JP7528615A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル; サンニコロ，フランシスコ
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-04-04
Publication date: 1997-12-22
Anticipated expiration: 2023-02-06
Also published as: IL113255A0; RU2145595C1; DK0759899T3; JP4043046B2; US5861426A; KR100387359B1; EP0759899A1; CA2190087A1; CA2190087C; ATE184589T1; HU9603107D0; SI0759899T1; BR9507634A; AU702662B2; DE69512232T2; WO1995030641A1; HUT75961A; GR3032078T3; ES2139199T3; AU2215695A

Abstract

(57)【要約】消炎、鎮痛、抗血栓活性を有し、一般式（式中、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ_u）_t（ｔは０または１、ｕは０または１）、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_1C（Ｒ_1Cは１〜１０の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル）、Ｒは（Ｉａ）（Ｒ₁はアセトキシ、好ましくはＣＯに対してｎ−オルト位、Ｒ₂は水素）、またはアセチルサリルサリチル酸の誘導体、及びＸ₁は−ＹＯ−(ＹはＣ１〜２０のアルキレン、Ｃ５〜７のシクロアルキレン、オキシアルキル誘導体及びオキシメチルベンジル誘導体))である新規な化合物及びそれらの組成物。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物本発明は消炎、鎮痛および抗血栓活性を有する新規な物質に関する。特にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤に関する。ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症剤）（またＦＡＮＳとしても知られる）の抗炎症および抗血栓効果はことにすべての認容性をのぞいて炎症部位ならびに健康組織におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害活性によってかなり影響されるとみられることが知られている。例えばＦＡＳＥＢジャーナル１，８９，１９８７；Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１０８３，１，１９９１参照。ＣＯＸ阻害剤がより強ければ強いほどより効果的であると一般に信じられている。これらの物質の欠点は毒性であるということである。その上、ＣＯＸ阻害活性は、例えば酸性機能のような、分子それ自体の物理化学および構造特性に関連したいくつかの因子によるとみられることも知られている。例えばＪ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９６，２２６，１９７６；Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６０，２６１，１９８７参照。公知のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は一般構造でいうと一般に酸類である。それには次のものが含まれる。 −例えばアスピリンやトリフルサールのようなアセチル化されているか、または例えばサリチレート，ジフルニサール，サルサレートのような非アセチル化されたカルボン酸， −例えばジクロフェナック，インドメタシン，トルメチン，スリンダック，エトドラック，ケトロラックのような酢酸類； −例えばイブプロフェン，ナプロキセン，ピルプロフェン，チアプロフェン酸，ロキソプロフェン，インドプロフェン，オキサプロジン，ケトプロフェン，フェノプロフェン，フェンブフェン，フルビプロフェン，カルプロフェン，スプロフェンのようなプロピオン酸類； −例えばオキシフェンブタゾン，フェニルブタゾン，ピロキシカム，スドキシカム，テノキシカム，イソキシカム，メロキシカムのようなエノール酸類。これらの物質の欠点は非常に効果的ではあるが毒性が高いことである。酸性機能の重要性はこれらの機能がＣＯＸ阻害剤でマスクされると、そのプロスタノイド阻害性が事実上、完全に失われる事実にある（Ｄｒｕｇｓ３５，５０４，１９８８参照）。分子内に酸性機能を含有していなくてもシクロオキシゲナーゼ阻害に非常に効果的であり、かつ毒性が少ない物質も知られている。これらの物質は非酸性末端を有する硝酸エステルとして知られている。例えばＰＣＴＷＯ９４／０４４８４参照。これには周知の市販品であるジクロフェナックを含む特定の群の化合物が記載されており、かつＰＣＴ／ＥＰ９３／０３１９３には市販の製品であるフルビプロフェンやインドプロフェンを含む他の特定な群の化合物が記載されている。本出願人は、以後に定義するようにＸ₁＝−ＹＯ−のとき末端基−ＯＮＯ₂を有する他の化合物がシクロオキシゲナーゼ阻害で高い効力を有する医薬として使用される際、消炎、鎮痛および抗血栓活性を有し、かつ低毒性であることを意外にも見い出した。この発明の他の目的はＰＣＴＷＯ９４／０４４８およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０３１９３号に報告された公知の物質およびＸ₁＝−ＹＯ−を有する本願出願人によって見い出された新規な化合物が、薬物力学的欠点を有するということである。事実シクロオキシゲナーゼ阻害活性を評価する生化学テストで本出願人が行った実験によれば、１０〜４０％のオーダーにおいて高い応答変動を示した。これは一般に不安定で予測できない効力となるので正しい容量の決定が困難となる。実際上、上記の変動を補うためにより高い容量を投与しなければならなくこの欠点は副作用がより多くおこる危険が存在することになる。これらの製品の他の欠点としては、経口または非経口製剤が酸性ＦＡＮＳによる従来の製品より作ることが困難であるため、製剤上の観点から困難であることである。分子溶解性は分子薬物速度および薬物力学過程に影響する最も重要な性質のひとつであることが知られている。例えば非経口投与特に静注の場合に薬物は溶解型で製剤化されなければならない。同様に経口では溶解過程が吸収とエフェクターとの相互作用に重要である。この点に関して、特定の溶剤および／または賦形剤かつ界面活性剤等を含めてその選択が毒性学的に重要である。例えば静注製剤は血液成分と溶血または不適合性であってはならない。しかしながら、界面活性剤および非極性溶剤が刺激性であることも多くの証拠がある。例えばＰｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ７２，１０１４，１９８３参照。ニトロキシルブチルフルビプロフェンを懸濁するために０．１％ツイーン８０と１％ジメチルスルホキシドを用いての出願人による実験によれば、この溶剤は、胃粘膜に対して刺激性であることがわかった。しかしながらこの発明の一部を構成する下記のＮＯ−フルビプロフェン誘導体を使用した場合に懸濁液に要求されるツイーン８０とジメチルスルホキシドの量は溶解に関して結果は同じであったが、刺激効果が生じないような低さであることを意外にも見い出した。多くの研究の後、低毒性で高いシクロオキシゲナーゼ阻害活性および薬力学的に満足する応答性を有し、かつ薬力学的に公知の製品の約半分の平均変動計数を有する非常に制限された応答変動を有し、かつ経口または非経口製剤として製剤化が容易である後述の抗炎症物質を作ることが可能であることを予想外かつ意外にも見出した。これはＮＳＡＩＤｓの抗炎症および抗血栓効果に影響する因子が多数のパラメータによることからして全体的に意外なものでありかつ予期しないものであった。それは例えば製品の吸収分、薬力学活性、毒性やＣＯＸ阻害活性の薬力学を予測することはできず、かつとりわけ応答変動を予測したりまたは制限する推測はできないからである。本発明の目的物は医薬、特に抗炎症または抗血栓剤としての使用の一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ の化合物またはその塩類または組成物である。上式において、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ_u）_t（ｔは０または１、ｕは０または１），Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ_IC（Ｒ_ICは１〜１０の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル）Ｒは次の基から選択される。 −グループＩ），ｔ＝１，ｕ＝１である。式中Ｒ₁はＯＣＯＲ₃基（Ｒ₃はメチル，エチルまたは線状もしくは分枝状Ｃ₃〜Ｃ₅アルキル、またはＯ，ＮおよびＳから独立に選択された１以上の異原子を含有し，芳香性で部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい５または６の原子を有する単環のヘテロ環残基；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルキル、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルコキシ、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状パーフルオロアルキル（例えばトリフロロメチル）、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ；Ｒ₁とＲ₂とは両者でジオキシメチレン基であり、ただしＸ＝ＮＨのとき、Ｘ₁ はエチレンでＲ₂はＨ；Ｒ₁は、Ｒ₃がメチルのとき２の位置におけるＯＣＯＲ₃ではありえず；ｎＩは０または１である。好ましくはＩａ）において、Ｘは０または−ＮＨであり、Ｒ₁はＣＯに対してオルト位であるのが好ましいアセトキシ、Ｘ₁は（ＣＨ₂−ＣＨ₃−Ｏ）₂、Ｒ₂は水素原子である。最も好ましいのはＡ−Ｘ₁−ＮＯ₂の化合物で、３−アセトキシ −Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，４−アセトキシ−Ｎ−（２− ニトロキシエチル）−ベンズアミド，３−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−ｎ−（５−ニトロキシペンチル）− ベンズアミド，Ｎ−２−ニトロキシエチル）−２−プロピオンオキシベンズアミド，２−アセトキシ−２−ニトロキシエチルベンゾエート，２−アセトキシ−Ｎ−（シス−２−ニトロキシシクロヘキシル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，Ｎ−（２− ニトロキシエチル）−２−〔（４−チアゾリジニル）カルボニルオキシ〕ベンズアミド塩酸塩，２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−５−ニトロキシペンチルベンゾエート；好ましくはＩｂ）において、Ｒ₃がＣＨ₃、ｎＩが０，Ｘが０で、Ｘ₁がエチレンであり、このＩｂ）の場合はアセチルサリチルサリチル酸の残基である。クラスＩｃ）で、化合物Ｉｃ₁）５−アミノサリチル酸誘導体（５−アミノ− ２−ヒドロキシ安息香酸）は、−ＣＯＯＨで原子価が飽和されているときメサラミンとして知られているものがある。化合物Ｉｃ₂）において、−ＣＯＯＨの少なくとも１つがこの発明の化合物を形成するために反応させられる。２つの−ＣＯＯＨが反応したとき２官能性の化合物が得られる。化合物が−ＣＯＯＨで飽和されているときオルサラジンとして知られている。化合物Ｉｃ₃）としては、原料ラジカルが−ＣＯＯＨを有するとき、スルファサラジン（２−ヒドロキシ−５−〔（４−（（２−ピリジニルアミノ）スルフォニル）フェニール）アゾ〕安息香酸）として知られているものがある。Ｉｃ）の好ましい化合物としてはＸ＝０，ｕ＝１，Ｘ₁が−ＹＯ−ではないものがある。 −グループII）、ｔ＝１，ｕ＝１である。式中Ｒ_II5は、水素またはＣ₁〜Ｃ₃の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｒ_II6はＲ_II5と同一意味かまたはＲ_II5がＨのときベンジルであってもよい。Ｒ_I _I1 Ｒ_II2Ｒ_II3はそれぞれ水素、線状または可能なとき分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、またはＣｌ，Ｆ，Ｂｒ；Ｒ_II4はＲ_II1またはブロムである。Ｒ_II1，Ｒ_II2，Ｒ_II4が水素で、Ｒ_II3がクロルでＮＨに対してオルト位にある化合物であり、Ｒ_II5とＲ_II6がＨで、Ｘが０、Ｘ₁が（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である化合物が好ましい。 IIｂ）は２−〔（２−メチル−３−）トリフロロメチル）フェニール〕アミノ〔−３−ピリジンカルボン酸〕の残基であり、−ＣＯＯＨが存在するときフルニキシとして知られている。ｕ＝１，Ｘ＝Ｏの化合物が好ましい。 −グループIII），ｔ＝１，ｕ＝１，Ｒがである。式中Ｒ_2aとＲ_3aは水素、線状または可能なとき分枝状、置換もしくは非置換Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル、アリルであり、ただし２つの基の１つがアリルのとき他はＨで、好ましくはＲ_2aがＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルでＲ_3aが水素である。Ｒ_1aは次のものから選択される。 IIIＤ）は次の化合物である。上式の意味は次の通りである。 −式（IV）の化合物、すなわちプロフェンの残基において、Ｒ_III1は水素またはＳＲ_III3（Ｒ_III3はＣ１〜４の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｒ_III2は水素またはヒドロキシであり、Ｒ_III1とＲ_III2が水素、Ｒ_3aが水素でＲ_2aがメチル、Ｘ＝０である化合物が好ましい。 −式（ＸＸＩ）の化合物、すなわちカルプロフィンの残基において、Ｒ_XXi0は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロベンゾイル、；Ｒ_XXiは水素、ハロゲン、ヒドロキシ，ＣＮ，任意にＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アセチル、ベンゾイルオキシ、ＳＲ_XXi2（Ｒ_XX _i2 はＣ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃のパーフロロアルキル、任意にＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するジアルキルフルファモイルまたはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルを有するジフロロアルキルスルホニル；Ｒ_XXi1はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ，ＳＲ_III3（上記定義と同一意味で）、Ｃ₁〜Ｃ₃のパーフロロアルキル，ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆のカルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するモノまたはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するジアルキルスルファモイルまたは上記したごときジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲ_XX1 はＲ_XXi1とともにＣ₁〜Ｃ₆のアルキレンジオキシ基である。Ｒ_XX10が水素、結合ブリッジが２位であり、Ｒ_XXiが水素でＲ_XXi1がクロルで窒素に対してパラ位で、Ｒ_3aが水素、Ｒ_3aがエチルＸ＝０である化合物が好ましい。 −式（ＸＸＸＶ）の化合物、すなわちチアプロフェン酸の残基において、Ａｒはフェニル、任意に１以上のハロゲンで置換されたヒドロキシフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆（好ましくはＣ₁〜Ｃ₃）のトリアルアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ペテロアリール（好ましくはチエニール、任意にＯＨを有するフリール、ピリジール）である。好ましい（ＸＸＸＶ）化合物はＡｒがフェニル、Ｒ_3aが水素、Ｒ_2aがメチル、Ｘが０である化合物である。 −式（II）の化合物、すなわちスプロフェンの残基において、Ｒ_3aが水素でＲ_2a がメチルＸが０の化合物が好ましく、その均等物が米国特許第４０３５３７６号に記載され得られており、それを引用としてここに入れるが、そのような化合物もまた使用できる。 −式（VI）の化合物において、好ましいものとして、Ｒ_3aがＣＨ₃、Ｘが０、Ｒ₂ _a がＣＨ₃であるインドプロフェンとＲ_2aがＨであるインドブエンが示され、米国特許第３９９７６６９号（ここに全てを参照として導入する）に記載され得られたような均等物も使用できる。 −式（VIII）の化合物において、好ましい化合物はＲ_2aとＲ_3aが水素でＸが０であるエトドラックが示され、米国特許第３８４３６８１号（ここにこの全文を参照として導入する）に記載され、かつ得られたごときその均等物も使用できる。 −式（VII）において、好ましい化合物としてＲ_3a＝Ｘ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃、Ｘ＝０であるフェノプロフェンが示され、米国特許第３６６００４３７号（ここに全文を参照として入れる）に記載され得られた均等物も使用できる。 −式（III）の化合物において、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈで、Ｘ＝Ｏであるフェンブフェンが示され、米国特許第３７８４７０１５号（ここにこの全文を参照として導入する）に記載され得られたその均等物も使用できる。 −式（IX）において、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_2aがＣＨ₃、Ｘが０であるフルビプロフェンの残基が挙げられ； −式（Ｘ）の化合物において、Ｒ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈで、Ｘ＝Ｏであるトルメチンの残基が挙げられ、フランス特許第１５７４５７０号（ここにこの全文を参照として入れる）に記載して得られたごとき均等物も使用できる。クラスIIIＤ）においてその意味は次のとおりである。 −IIIａ） −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含有するときプラノプロフェンすなわちα−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ−〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸として知られている。好ましい化合物は、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０である。 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含有する際の酸基(XXX)はベルモプロフェン、すなわちジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢酸として知られている。好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃を有する。 −残基（XXXI）はラジカルが−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨのときＣＳ−６７０、すなわち２−〔４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル〕プロピオン酸として知られている。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０を有する。 −残基（XXXII）は，−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基を有する公知のペメドラックから誘導されるものである。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝Ｏである。 −残基（XXXIII）は−ＣＨ₂ＣＯＯＨで飽和されているときピラゾラックとして知られるものである。すなわち４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロロフェニル）−３−ピラゾイル酸誘導体である。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０を有する。 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯ−で飽和されているときの残基（XX XVI）はザルトプロフェンと知られている。残基がヒドロキシまたはアミノ基飽和されているときまたは酸の塩であるとき、ジベンゾシチ誘導体として知られている。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０である。 −残基（ＸＸＸVII）は、残基が−ＣＨ₂−ＣＯＯＨのとき公知のモフェゾラック、すなわち３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸から誘導される。好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０の化合物である。 −グループIV）ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒが次式のもの、上式中、Ｒ_IvdとＲ_Ivd1は少なくとも１つがＨであり、他はＣ₁〜Ｃ₆（好ましくはＣ₁とＣ₂）の線状または可能なとき分枝状アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₆（Ｃ₁ が好ましい）のアルキルを有するジフロロアルキル、またはＲ_IvdとＲ_Ivd1は共にエチレン基を形成する、Ｒ_Ivは次の意味を有する。さらにグループIV）の化合物は次の意味を有する。 −式（II）の化合物において、Ｒ_iv-iiはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルコキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₃のトリフロロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキルを有するジフロロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇を有するアルコキシメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキルを有するアルキルチオメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキルを有するアルキルメチルチオ、シアノ、ジフロロメチルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキルで置換されたフェニルまたはフェニルアルキル。好ましくはＲ_iv-iiは−ＣＨ₃Ｏ，Ｒ_IvdはＨ、Ｒ_Ivd1はＣＨ₃でナプロフェンの残基として知られ、Ｘ＝ＮＨでＸ₁が−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である。Ｘが０である同じ化合物も好ましい。 −式（Ｘ）の化合物において、ロキソプロフェンの残基が示され、米国特許第４１６１５３８号に記載された（ここに全体を参照として入れる）に記載された残基も均等物として使用できる。Ｒ_IvdがＨ、Ｒ_Ivd1がＣＨ₃、ＸがＮＨ、Ｘ₁が（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である化合物が好ましく、Ｘが０である同じ化合物も好ましい。式（III）の化合物において、Ｒ_iv-iiiが可能なとき分枝状でもよいＣ₂〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₂とＣ₃のアルキルオキシ、アリルオキシ、フェノオキシ、フェニルチオ、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルで１位置に置換していてもよい）；式Ｒ_iv-iiiが（Ｒ_Ivdが水素でＲ_Ivd1がメチル）である化合物が好ましく、イブプロフェン（Ｘ＝ＮＨ、Ｘ₁＝ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂）の残基として知られた化合物が好ましい。Ｘが０である同じ化合物も好ましい。 −グループ（Ｖ）クラスＶＥ）グループ（Ｖ）において、化合物は次の意味を有する。 −式（II）の化合物において、Ｒ_viiはＨまたは線状または可能なとき分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、Ｒ_vii-1はＲ_viiまたはＣ₁〜Ｃ₄の線状または可能なとき分枝状アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒで、Ｒ_vii-1の位置はｏ−，ｍ−又はｐ−である。Ｒ_viiおよびＲ_Vii-1がＨでＡ＝Ｒ，ｔ＝０である公知のケトロラックの残基であることが好ましい。 −式（Ｖ）の化合物において、公知のテニダップの残基が示され、米国特許第４５５６６７２号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。式（Ｖ）のこれらの化合物においてＡ＝Ｒおよびｔ＝０である。 −式（VII）の化合物においてＡがＲＣＯ、ｔ＝１、ｕ＝０またはＡがＲ、ｔ＝０である公知のテノキシカムの残基が示され、ドイツ特許第２５３７０７０号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。 −式（ＩＸ）の化合物において、Ａ＝Ｒ、ｔ＝０またはＡ＝ＲＣＯでｔ＝１でｕ＝０である公知のピロキシカムの残基が示され、米国特許第３５９１５８４号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。 −式（III）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝０または１、またはｔ＝０でＡ＝Ｒのもの、公知のナブメトンの残基が示され、米国特許第４０６１７７９号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られた均等物を使用できる。 −式（IV）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝１の場合で、公知のインドメタシンの残基が示され、米国特許第３１６１６５４号（ここに参照として全体を入れる）に記載して得られたごとき均等物も使用できる。 −式（Ｘ）の化合物において、残基（Ｘ）はメロキシカムとして知られている。好ましい化合物はｔ＝０のものである。 −残基（ＸＩ）は末端が−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅のとき、アムピロキシカムとして知られている。好ましい化合物はｕ＝１でＸ＝０またはｔ＝０を有する。 −ＣＨ₂ＣＯＯ−で飽和されている残基（ＸII）はブロムフェナックとして知られている。好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０でＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、またはｔ＝０を有する。 −残基（ＸIII）は電子化が１で飽和されているとき公知のロルノキシカムから誘導される。好ましい化合物はｔ＝０を有する。式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂でＸ₁は二価の結合ブリッジで次のものから選択される。 −ＹＯ− （Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲは、クラスＩｂ）とＩｃ）を除くグループＩ）の基、クラスIIｂ）を除くグループIIの基、クラスIIIＤ）を除くグループIIIの基、グループIV）の基、Ｘ）を除き式（III）と（IV）の化合物に対して−（ＣＨ₂）₄ を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外される、または、 −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中ｎｆ’は１〜６、好ましくは１〜３の整数）（式中Ｒ_1f＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である。タイプＩａ）のグループＩのＲを含有する化合物は、ＷＯ９２／０１６６８号に記載されており、その製法も記載されている。この特許を参照としてここに全文を導入する。タイプＩｂ）の化合物は、例えばアセチルサリチルサリチル酸の残基についてのメルクインデックスＸＩ版１９８９，ｐ１６，ｎ．９５に記載された方法を用いて作ることができる。式Ｉｂ）の化合物での変更はＷＯ９２／０１６６８号に記載された方法を適用して得ることができる。ラジカルがメサルアミンとして知られた５−アミノサリチル酸誘導体（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸）であるクラスＩｃ₁）の化合物Ｉｃ）は、出発ラジカルが−ＣＯＯＨを含有するとき、ｍ−ニトロ安息香酸をＺｎとＨＣｌとの還元（Ｈ．Ｗｅｌｌら，Ｂｅｒ．５５Ｂ，２６６４（１９９２参照））または電気分解還元（ＬｅＧｕｙａｄｅｒ，Ｐｅｌｃｉｅｒ，Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．２５３，２５４４（１９６１））によって作られる。これらの刊行物を参照としてここに導入する。 −ＣＯＯＨを含むときの出発ラジカルＩｃ₂）はオルサラジン、３，３’−アゾジス（６−ヒドロキシ安息香酸）として知られており、ヨーロッパ特許第３６６３６号または米国特許第４５２８３６７号（両者を参照として導入）に従って作ることができる。化合物Ｉｃ₃）は米国特許第２３９６１４５号（ここに参照として導入）に従って作られる。Ｉｃ₁）、Ｉｃ₂）とＩｃ₃）に均等の化合物は上記引例に示した置換基を含んでいる。グループＩ）の化合物に関して一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ （結合ブリッジＸ₁は上記の定義と同じ）を有するこの発明の化合物は、公知技術である上記の方法を用いるかまたは公知の方法で導入するブリッジＸ₁（これらが上記特許に記載された結合ブリッジと異なるとき）を変更させて得ることができる。ＲがグループII）のものである化合物はＷＯ９４／０４４８４号および米国特許第３５５８６９０号に記載されており、その製法も記載されている。これらの特許を参照としてここに全体を導入する。原子価が−ＣＯＯＨで飽和されているときの式IIｂ）の出発化合物（フルニキシン）は米国特許第３３３７５７０号および同第３６８９６５３号（参照としてここに導入）に従って得られる。上記特許に示した置換分を含む化合物はフルニキシンと均等である。グループII）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ₁は公知技術の方法を用いるか公知技術の方法でＸ₁がこれらの特許に記載された結合基と異なるとき導入する結合基Ｘ₁を変化させることによって得ることができる。ＲがグループIII）の化合物は次の特許に説明された方法で得られる。すなわちＰＣＴ／ＥＰ／９３０３１９３の特許出願、式（IV）の化合物についてはまた米国特許第３６４１１２７号参照、式（ＸＸＩ）の化合物について米国特許第３８９６１４５号、式（ＩＸ）の化合物フルビプロフェンの残基について米国特許第３７５５４２７号；式（II）の化合物について米国特許第４０３５３７６号；式（VI）の化合物について米国特許第３９９７６６９号；式（VIII）の化合物について米国特許第３８４３６８１号；式（VII）の化合物について米国特許第３６００４３７号；式（III）の化合物について米国特許第３７８４７０１号をそれぞれ参照。これらの特許をここに参照として全文を導入する。クラスIIIＤ）の化合物の製造法は次のとおりである。 IIIａ）残基は原子化がＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨで飽和されている酸化合物を米国特許第３９３１２０５号に従って作ることによって得られる。上記特許に示された置換基を含有する化合物は、プラノプロフェンに均等である。残基（ＸＸＸ）は、米国特許第４２３８６２０号（ここに参照として導入）に従って−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを有する化合物（ベルモプロフェン）から作られる。他の均等の化合物も上記特許に示されている。残基（ＸＸＸＩ）は米国特許第４２５４２７４号に従って対応する酸−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨから出発して作られる。均等の化合物が上記特許に示されている。残基（ＸＸＸII）は原子価が−ＣＨ₂−ＣＯＯＨで飽和されているときヨーロッパ特許第２３８２２６号（参照としてここに導入）に従って作られる。置換１，３，４，９−テトラヒドロピラン−〔３，４−ｂ〕−インドール−１−酢酸のような均等の化合物も上記特許に報告されている。残基（ＸＸＸIII）は、ヨーロッパ特許第５４８１２号（ここに参照として導入）に示されているごとくピラゾラック（原子価が−ＣＨ₂−ＣＯＯＨで飽和されている）から作られる均等物質もこの特許に示されている。残基（ＸＸＸVI）は英国特許第２０３５３１１（ここに参照として導入）に従い末端−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯ−を有するザルトプロフェンから作られる。均等物質も同特許に示されている。残基（ＸＸＸVII）の製法はモフェゾラックからのものでヨーロッパ特許第２６９２８号に従うものである。均等物質もその中に報告されている。グループIII）の化合物に関して、結合ブリッジＸ₁（上記で定義）は公知の技術の上記方法を用いるか、公知方法をＸ₁が上記特許に記載した結合ブリッジと異なるとき、導入するブリッジを変更することによって得ることができる。ＲがグループIV）の化合物は英国特許出願第９３２０５９９．５に記載されその製法も記載されている。これを参照としてここに導入する。グループIV）において式（II）の化合物については米国特許第３９０４６８２号を用い、式（Ｘ）の化合物については米国特許第４１６１５３８号に従って、式（III）の化合物については米国特許第３２２８８３１号に従って得ることもできる。グループIV）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ₁は公知の技術の上記方法を用いるかＸ₁が上記特許に記載された結合ブリッジと異なるとき導入するブリッジＸ₁を変更することによって得ることができる。ＲがグループＶ）の化合物は、イタリア特許出願第ＭＩ９４Ａ０００９１６号に記載され、その方法も記載されている。この特許を全て参照としてここに導入する。グループＶ）において式（II）の化合物は米国特許第４０８９９６９号（全てをここに参照として導入）を用い、式（Ｖ）の化合物については米国特許第４５５６６７２号（ここに全てを参照として導入）に従って得ることができる。残基（Ｘ）はドイツ特許第２７５６１１３号に従って作られる。その均等物質もその特許に挙げられている。残基（ＸＩ）はヨーロッパ特許第１４７１７７号（ここに参照として導入）に従って（末端−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）を有するアムピロキシカムから作られる。均等物質もその特許に挙げられている。残基（ＸII）はＪ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．，２７巻，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．１９８４（ワルシュら，抗炎症剤、３．２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸とその類似体の合成と薬理学的評価）（ここに参照として導入）に従って作られ、均等物質も同刊行物に挙げられている。残基（ＸIII）は原子価がＨで飽和されているロルノキシカムから英国特許第２００３８７７号に従って作られる。均等物質もその特許に記載されている。グループＶ）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ₁は公知の技術の上記方法を用いるか、またはＸ₁かその特許に記載された結合ブリッジと異なるとき導入するブリッジＸ₁を変えて作ることができる。一般にＡとＸ₁との結合が我々の得るかぎりＲがグループＩ）、II）、III）またはIV）のとき、Ｘ）で定義したごとくエステルまたはアミドタイプ（ＮＨまたはＮＲ_1C）である。これらの結合を形成する周知の合成法がこの結合を形成するのに用いることができる。グループＩ）、III）およびIV）のエステルの場合にほとんどの直接合成ルートにはアシルクロライドＲ−ＣＯ−ＣｌとＨＯ−Ｙ−Ｃｌ，ＨＯ−Ｙ−Ｂｒ，ＨＯ−Ｙ−Ｉタイプのハロゲンアルコールとを公知の実験条件下で反応させることからなる。式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｃｌ（Ｂｒ，Ｉ）の反応生成物はＲ−ＣＯ−ＯＨ酸のナトリウムまたはカルシウム塩と、一般式ＹＣｌ₂，ＹＢｒ₂またはＹＩ₂のジハロゲン誘導体とを反応させてクラスIIについて得ることもできる。反応生成物は文献の報告にしたがってアセトニトリル中ＡｇＮＯ₂と反応させて最終物質に変換される。グループＩ）、III）、IV）の一般的ルートは次のとおりである。Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ＋ＨＯ−Ｙ−Ｂｒ→Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｂｒ＋ＡｇＮＯ₃→Ａ −Ｘ₁−ＮＯ₂（上式中Ｘ₁はＹＯ）。グループII）の一般ルートは次のとおりである。Ｒ−ＣＯ−ＯＮａ＋Ｂｒ₂Ｙ→Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｂｒ＋ＡｇＮＯ₃→Ａ−Ｘ₁ ＮＯ₂（上式中Ｘ₁はＹＯ）。アミドの場合に、合成ルートには同じアシルクロライドＲＣＯＣｌと一般式ＮＨ₂−Ｙ−ＯＨまたはＮＨＲ_1C−Ｙ−ＯＨのアミノアルコールとの反応が含まれ、一般式Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ−ＯＨおよびＲ−ＣＯ−ＮＲ_1C−Ｙ−ＯＨを与えるもので公知方法に従うものである。そのアミドとハロゲン化剤、例えばＰＣｌ₅、ＰＢｒ₃、ＳＯＣｌ₂などとの反応で、一般式Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ−Ｂｒ（Ｃｌ）およびＲ−ＣＯ−ＮＲ_1C−Ｙ−Ｂｒ（Ｃｌ）のハロゲン誘導体を与える。これらを公知文献の方法に従ってアセトニトリル中、ＡｇＮＯ₃と反応させると最終物のＡ−Ｘ₁−ＮＯ₂となる。そのルートは次のごとくである。エステルを形成する他のルートとしては、酸のナトリウムまたはカリウム塩と一般式ＮＯ₂−Ｏ−Ｙ−Ｃｌ（Ｂｒ，Ｉ）のハロゲンアルコールのニトロエステルとの反応でこの発明の物質を直接得るものである。反応ルートは次のとおりである。Ｒ−ＣＯ−ＯＮａ＋Ｂｒ−Ｙ−ＯＮＯ₂→ Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ₃（上式中ＹＯはＸ₁）グループＶ）の物質Ｖａ，Ｖｂについて上記した方法に類似の合成ルートを用いることができ、ジハロゲン誘導体Ｂｒ₂Ｙが、たとえばテノキシカムまたはピロキシカムのエノレートと反応される。反応生成物は上記反応に従ってＡｇＮＯ₂ とアセトニトリル中反応させて変換される。次に示す一般ルートはグループＶ）における式（ＩＸ）のピロキシカムに関するものである。各種の基を持つ上記の物質は消炎、鎮痛および抗血栓活性として使用される。グループＩ）についてはＸ₁の意味における例外は必要とされない。グループII）、III）、IV）およびＶ）についてＸ₁の意味はいくつかの化合物に対してＲ₁＝−ＹＯ−のときこれらの用途に対して上で示したごとく制限される。本発明のさらなる目的は−ＯＮＯ₂基を含有する本発明の物質がリポサッカライド（ＬＰＳ）で誘引された炎症を阻害する効果を有することができ、そのため敗血性ショックに用いることができることを意外に見い出したことである。このことは一般に抗炎症剤がラットにおいてリポポリサッカライドで誘引されたニトロシンセターゼ活性を有意に変化させず、そのため敗血性ショックに用いることができないことがよく知られているから意外なことであった。医薬用途に使用できる物質は上記した一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ の物質で（二価の結合ブリッジＸ₁はこの場合限定がなく、すなわち公知の結合ブリッジはこの使用について先の特許に何も記載されていない限り除外されない。）各種の基を有する化合物が少なくとも１つの不斉炭素を含有するとき、ラセミ型または単一の異性体として使用しうると理解さるべきである。この発明の治療分野で一般に異性体がより活性であることが実際よく知られている。次の実施例は、説明のためで発明を限定するものではない。実施例実施例１：化学的実施例−生成物の製造実施例１ａ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂（式中、ＲはクラスＩに属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｏ）₂−）、ここではＡＳＡ．ＮＯ−ＤＥＧと称し、２−〔２−（ニトロキシ）エタノール〕エチルの２−アセトキシ−ベンゾアートの製造次式の２−〔２−（クロロ）エトキシ〕エチルの２−アセトキシ−ベンゾアートである中間体の製造水素化ナトリウム（ＮａＨ）１．０ｇ（白色鉱油中に８０％懸濁液）を、窒素流において０℃に保持しながら、アセチルサリチル酸５．６ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌの溶液に分けて加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、２，２’−ジブロモ−ジエチルエーテル１０．０ｇ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの攪拌溶液に２５℃ で５時間に渡って滴下した。混合物を連続して３日間攪拌し、次いで減圧下で乾燥した。残渣を、水５０ｍｌ及びジクロロメタン５０ｍｌで処理した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。プールした有機相を水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、獣炭（１ｇ）で脱色し、真空乾固した。残渣（１１．２ｇ）を次の反応のための粗生成物として用いた。ＡＳＡ−ＮＯ−ＤＥＧの製造硝酸銀８．６ｇを、遮光して室温に保持しながら、ＡＳＡ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）Ｃｌ１１．２ｇ及びアセトニトリル２５ｍｌの溶液に添加した。２日間攪拌後、硝酸銀２．２ｇを加えた。同じ条件下でのさらに２日後、不溶性塩を濾過し、ろ液を減圧下で溶媒除去した。７．０ｇの残渣を得、トルオール／エチルアセテート９５／５v/v 混合物で溶出させるシリカゲルカラム（シリカ５００ｇ）上クロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって均一であることを見いだしたフラクションをプールし、乾固した。ＡＳＡ−ＮＯ−ＤＥＧの収量は３．０ｇであった。¹ ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ₃）（８０ＭＨｚ）は以下の通りであった： 2.28(3H,s)，3.7(4H,m)，4.35(2H,t)，4.52(2H,t)，7.3(3H,m)，7.98(1H，dd)． IR分析（ヌジョール）は以下の通りであった。 ν_OCO=1780 ｃｍ^-1、ν_COO=1725 ｃｍ^-1、ν_ONO2=1641 ｅ1287ｃｍ^-1．マススペクトルは３１３の分子量値を示した。実施例１ｂＡ−Ｘ₁−ＮＯ₂（式中、ＲはクラスIIに属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂ −）、ここでジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧと称し、式２−〔２−（ニトロキシ）エトキシ〕エチルの２−｛Ｎ−（２，６−（ジクロロ）フェニル）アミノ｝フェニルアセテートの製造２−〔２−（ブロモ）エトキシ〕エチルの２−｛Ｎ−（２，６−（ジクロロ）フェニル）アミノ｝フェニルアセテートの次式を有する中間体の製造ジクロフェナックナトリウム塩１３．３ｇ及びジメチルホルムアミド２５ｍｌの溶液を、窒素流中室温に保持しながら、２，２’−ジブロモ−ジエチルエーテル１２．３ｇ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液に加えた。混合物を２日間反応させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をエチルアセテート（５０ｍｌ）で処理し、５％の炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣重量は１６ｇであり、精製しないで次の反応に使用した。ジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧの製造アセトニトリル１６ｍｌ中の８ｇ硝酸銀を、ジクロフェナック−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｂｒ１６ｇ及びアセトニトリル３０ｍｌの溶液に、室温に保持しながら遮光して加えた。混合物を３日間室温にて攪拌した。次いで、１日後に硝酸銀３ｇ、２日後に硝酸銀３ｇを添加した。混合物をさらに２日間攪拌した。次いで、不溶性塩を濾過し、ろ液から減圧下、溶媒を除去した。残渣をエチルアセテート（５０ｍｌ）で処理し、次いで不溶性塩を濾過し、破棄した。溶媒を減圧下ろ液から除去した。１６．２ｇの残渣を得、シリカゲルカラム（シリカ７００ｇ）で、初めトルオール、次いでトルオール／エチルアセテート９９／１v/v 混合物、最後にトルオール／エチルアセテート９８／２v/v 混合物で溶出さすクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ分析（薄層クロマトグラフィー）によって均一であることが見いだされたフラクションをプールし、乾固し、ジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧ４．３８ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ₃）（３００ＭＨｚ）は以下の通りであった： 3.69(4H,t)，3.87(2H,s)，4.3(2H,m)，4.52(2H,t)，6.55(1H,d)，6.88(1H,Ｄ₂Ｏを代えた広ｓ,NH)，6.97(2H,t)，7.11(2H,d)，7.23(2H，d)，7.35(2H,d)．マススペクトルは５８８の分子量値を示した。実施例１ｃＡ−Ｘ₁−ＮＯ₂（式中、ＲはクラスIIIに属し、式IVの化合物の残基を示し、Ｘ₁は−Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−）、ここで、ケトプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、式３−（ニトロキシメチル）フェニルの２−（３−ベンゾイル）ヘニルプロピオナートの製造。次式の中間体３−（ニトロキシメチル）フェノールの製造以下の試薬を表示量で用い、以下に述べるように反応させた。３−ヒドロキシ−ベンジルアルコール１０ｇ４８重量％ＨＢｒ５０ｍｌＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ｍｌＡｇＮＯ₃ １３．７ｇＣＨ₃ＣＮ７０ｍｌ。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３−ヒドロキシ−ベンジルアルコールをＨＢｒと室温下４時間反応させた。次いで、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した後、３０℃にて減圧下、ＣＨ₂Ｃｌ₂ を蒸発させ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。油性残渣をＣＨ₃ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ₃ＣＮの残りの量中のＡｇＮＯ₃の溶液を滴下した。フラスコは遮光した。８時間後、ＡｇＢｒ沈殿物を濾過し、有機相を減圧下で蒸発させた。このように得られた油性残渣をトルエン（４５ｍｌ）中に溶解し、その溶液をシリカゲルカラム（４００ｇ）で濾過した。溶出液を減圧下３０℃にて乾固し、３−ニトロメチルフェノール２０ｇを得た。中間体ケトプロフェン−ＣＯＣｌの製造２−（３−ベンソイル）フェニルプロピオン酸の塩化物ケトプロフェン２０ｇ、チオニルクロライド５０ｍｌを反応させ、溶液を４５分間還流した。チオニルクロライドを減圧下で蒸発除去した。２１ｇの油性黄色残渣を得、さらに精製しないで使用した。ケトプロフェン−Ａｒ−ＮＯ₂の製造以下の試薬を以下の量で使用した。ケトプロフェン−ＣＯＣｌ５．４５ｇ３−ニトロキシメチルフェノール３．９ｇＫ₂ＣＯ₃５．５ｇＡｃＯＥｔ５０ｍｌＫ₂ＣＯ₃とＡｃＯＥｔを一緒に添加した。次いで、ケトプロフェンクロライドを窒素雰囲気下、３０分においてｔ＝０で添加した。全体を室温下５時間反応させ、次いで、水（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を５％ＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発した。得られた油性残渣をシリカ上、トルオール／ＥｔＯＡｃ９．５／０．５v/v 混合物を溶出液として用いてクロマトグラフィーに付した。溶出液を蒸発させて、ケトプロフェン− Ａｒ−ＮＯ₂を８５％の収率で得た。¹ ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ₃）（３００ＭＨｚ）は以下の通りであった： 1.63(3H,d)，4.00(1H,Q)，5.37(2H,s)，7.01-7.89(m,13H)．マススペクトルは４０５の分子量値を示した。実施例１ｄ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、イブプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、Ｒは IV群に属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒはイブプロフェンの残基）、式 −（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂Ｃ₅Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₂）− の製造。実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、イブプロフェンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。実施例１ｅ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、フルルビプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIII群に属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒ_3a＝Ｈ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃、Ｒは式の製造。実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、フルルビプロフェンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。実施例１ｆ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、ケトロラック−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはＶ群に属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂−、Ａ＝Ｒ、式IIのＲ）、式の製造。実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、ケトロラックの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。実施例１ｇ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、チアプロフェン酸−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIII群に属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒは式XXXV の残基、ここでＲは、である）の製造。実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、チアプロフェン酸の残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。実施例１ｈ化合物Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂、ナプロキセン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIV 群に属し、Ｘ₁は−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒはナプロキセンの式IIの残基）、一般式の製造。実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、ナプロキセンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。実施例２：薬理学的実施例上記で用いた組成物は、薬理学的に特徴づけられた。実施例2a: 実施例1aで製造したASA-NO-DEG; 実施例2b: 実施例1bで製造したジクロフェナック-NO-DEG; 実施例2c: 実施例1cで製造したケトプロフェン-NO-DEG; 実施例2d: 実施例1dで製造したイブプロフェン-NO-DEG; 実施例2e: 実施例1eで製造したフルルビプロフェン-NO-DEG; 実施例2f: 実施例1fで製造したケトロラック-NO-DEG; 実施例2g: 実施例1gで製造したチアプロフェン酸-NO-DEG; 実施例2h: 実施例1hで製造したナプロキセン-NO-DEG;毒性急性毒性は、10匹のマウスの群に生成物の単一投与量１、３、10、30、100mg/ Kgを経口的に投与することにより評価した。致死率及び毒性症状の発生は14日間の観察を経て報告した。100mg/Kgの投与量の投与後でも、動物は顕著な毒性の兆候を示さなかった。抗炎症性活性抗炎症性活性は、ウィンターらによる文献(Proc.Soc．Exp.Biol．Med.111,544 ,1962)のカラゲーニン−浮腫方法によりラットで測定した。鎮痛的活性鎮痛的活性は、ヘンダーショットらによる文献(J.Pharmacol．Exp.Therap,125 ,237,1959)のようにスイスマウスで測定した。耐性胃の耐性は、ウォレスらによる標準的な文献(Am.J.Physiol．259，G642，1990 )にしたがって、誘導した胃病の厳しさの評定をラットへの経口投与により測定した。血小板抗凝集活性血小板抗凝集活性は、バーテルらによる記載の方法(Science．220,517,1983) にしたがって、トロンビンにより刺激されたヒト血小板についてインビトロで評価した。血管拡張活性血管拡張活性は、レイノルズらによる記載の方法(J．Pharmacol．Exp.Therap ．252,915,1990)にしたがって調製した組織中のエピネフリンによって誘導される収縮阻害の測定を単離したラットの大動脈において測定した。ＣＯＸ阻害シクロオキシゲナーゼ阻害活性は、単離した細胞で測定した。牛大動脈の内皮細胞をＣＯＸ−１の材料として用い、大食細胞系J774.2をＣＯＸ−２の材料として用いた。生長及び生育試験に対しては、ミッチェルらによる記載(Proc.Nat.Ac ad.Sci.90,11693，1993)と同じ条件を用いた。要約すると、細胞はスカラー濃度の試験生成物と30分間インキュベートし、次いで、基質（アラキドン酸）を加え、さらに15分間インキュベートした。酵素活性は、6-ケト-PGF 1アルファの組成での測定により放射線免疫学的に測定した。細胞系J774.2の場合には、細胞を内毒素と12時間インキュベートし、COX-2 の組成を促進させた。LSP によるニトロシンセターゼ阻害リポ多糖(LPS)により誘導されるニトロシンセターゼ阻害活性は、試験化合物の１つの投与後のラットの好中球及び胃において測定し、懸濁賦形剤のみでの処置後に得たそれらと比較した。要約すると、治療前に24時間絶食しているウィスターラットに試験生成物(10m g/Kg)を経口投与し、かつLPS(5mg/Kg)を静脈（下部の静脈）投与した。４時間後に動物を屠殺し、好中球の単離のために血液及び胃を摘出した。酵素活性は、アシュレイ(Br.J.Pharmacol.108,833,1993)らによる記載の方法にしたがって測定した。結果；得た結果は以下のとおりである。表１〜４に示したデータから認められるように、ニトロ誘導体の薬力学的活性（表１中のＩとII；表２）及び耐性（表１III欄）は、天然の生成物に比較してより良い均衡を示している。表４は、ジクロフェナックニトロキシブチルエステルに類似して、この特許の対象であるジクロフェナックニトロ誘導体が、シクロ−オキシゲナーゼCOX-1 及びCOX-2 を直接阻害することが可能であるが、非常に低い変異性を有していることをも示している。表１（薬理学の欄ＩとII；毒理学の欄III）カルボキシメチルセルロース懸濁液中の３〜３０mg/Kg の範囲の投与量の経口投与後の試験化合物についての抗炎症性(I)及び鎮痛的（II）特性（薬力学的）及び胃腸の耐性（III）（毒性）の研究、及び投与量応答曲線。示した結果は参考標準に比較した有効比率である。活性は、単位標準として用いた天然の生成物に比較した有効比率として示している。ニトロ誘導体は示した実施例のそれであり、天然の参照化合物を参照として示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ 31/415 9454−4Ｃ 31/415 31/42 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/42 ＡＤＺ 31/425 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＡＨ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＡＨ 31/54 ＡＢＲ 31/54 ＡＢＲＣ０７Ｃ 205/41 9450−4ＨＣ０７Ｃ 205/41 205/45 9450−4Ｈ 205/45 211/54 8828−4Ｈ 211/54 211/56 8828−4Ｈ 211/56 225/22 7457−4Ｈ 225/22 229/40 9734−4Ｈ 229/40 233/16 9547−4Ｈ 233/16 245/08 9451−4Ｈ 245/08 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/74 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/74 213/75 9164−4Ｃ 213/75 213/76 9164−4Ｃ 213/76 231/12 7019−4Ｃ 231/12 Ｃ 261/08 9639−4Ｃ 261/08 313/14 9360−4Ｃ 313/14 333/22 9455−4Ｃ 333/22 409/06 ２０９ 9159−4Ｃ 409/06 ２０９ 417/12 ２１３ 9053−4Ｃ 417/12 ２１３２７７ 9053−4Ｃ２７７ 487/04 １３７ 9271−4Ｃ 487/04 １３７ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 513/04 ３７１ 7822−4Ｃ 513/04 ３７１ // Ｃ０７Ｄ 207/08 9638−4Ｃ 207/08 209/46 9159−4Ｃ 209/46 337/14 9455−4Ｃ 337/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂の化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物、式中、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ_u）_t（ｔは０または１、ｕは０または１）、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_1C（Ｒ_1Cは１〜１０の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル）Ｒは次の基から選択される −グループＩ）、ｔ＝１，ｕ＝１であり、式中、Ｒ₁はＯＣＯＲ₃基（Ｒ₃はメチル、エチルまたは線状もしくは分枝状Ｃ₃ 〜Ｃ₅アルキル、またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択された１以上の異原子を含有し、芳香性で部分的もしくは全体にハロゲン化されていてもよい５または６の原子を有する単環のヘテロ環残基、Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルキル、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルコキシ、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状パーフルオロアルキル（たとえばトリフロロメチル）、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ；Ｒ₁とＲ₂とはジオキシメチレン基であり、ただしＸ＝ＮＨのときＸ₁はエチレンでＲ₂はＨ；Ｒ₁は２の位置におけるＯＣＯＲ₃（Ｒ₃はメチルのとき）ではありえず；ｎＩは０または１である、 −グループII）、ｔ＝１，ｕ＝１であり、式中、Ｒ_II5は水素またはＣ₁〜Ｃ₃の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｒ_II6はＲ_II5と同一意味かまたはＲ_II5がＨのとき、ベンジルであってもよく、Ｒ_II1、Ｒ_II2、Ｒ_II3はそれぞれ水素、線状または可能なとき分枝状のＣ₁〜Ｃ₆ アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ；Ｒ_II4はＲ_II1またはブロムであり、 −グループIII）、ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒがであり、式中、Ｒ_2aとＲ_3aは水素、線状または可能なとき分枝状、置換もしくは非置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アリルであり、ただし２つの基の１つがアリルのとき、他はＨ；好ましくはＲ_2aがＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルでＲ_3aが水素であり、Ｒ_1aは次のものから選択され、 IIIＤ）は次の化合物であり、式中、定義は以下の通りであり、 −式（IV）の化合物、すなわちプロフェンの残基において、Ｒ_III1は水素またはＳＲ_III3（Ｒ_III3はＣ１〜４の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｒ_III2水素またはヒドロキシであり、Ｒ_III1とＲ_III2が水素、Ｒ_3aが水素、Ｒ_2aがメチルＸ＝０である化合物が好ましい； −式（ＸＸＩ）の化合物、すなわちカルプロフィンの残基において、Ｒ_XX10は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆に結合したＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル、これらは任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロベンゾイルで置換されていてもよく；Ｒ_XXiは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アセチル、ベンゾイルオキシ、ＳＲ_XX12（Ｒ_XX ₁₂ はＣ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₃のパーフロロアルキル、任意にＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル、ＮＯ₂、アミノ、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するジアルキルフルファモイル、またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルを有するジフロロアルキルスルフォニル；Ｒ_XXi1はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ，ＳＲ₃（上記定義と同一意味）、Ｃ₁〜Ｃ₃のパーフロロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆のカルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するモノまたはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルを有するジアルキルスルファモイル、または上記したごときジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲ_XXiはＲ_XXi1とともにＣ₁〜Ｃ₆のアルキレンジオキシ基であり、Ｒ_XX10が水素、結合ブリッジが２位であり、Ｒ_XXiが水素、Ｒ_XXi1がクロルで窒素に対してパラ位であり、Ｒ_3aが水素、Ｒ_2aがメチル、Ｘ＝０である化合物が好ましく、−式（ＸＸＸＶ）の化合物、すなわちチアプロフェン酸の残基において、Ａｒはフェニル、任意に１以上のハロゲンで置換されたヒドロキシフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル及びアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆（好ましくはＣ₁〜Ｃ₃）のトリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ペテロアリール（好ましくはチエニル、任意にＯＨを有するフリール、ピリジール）であり、好ましい（ＸＸＸＶ）化合物は、Ａｒがフェニル、Ｒ_3aが水素、Ｒ_2aがメチル、Ｘが０である化合物であり、 −式（II）の化合物、すなわちスプロフェンの残基において、Ｒ_3aが水素、Ｒ_2aがメチル、Ｘが０、又はその均等物、 −式（VI）の化合物、すなわちインドプロフェンの残基において、Ｒ_2aがＣＨ₃、Ｘが０、およびその均等物、 −式（VIII）の化合物、すなわちエトドラックの残基において、Ｒ_2aとＲ_3aが水素、Ｘが０、及びその均等物、 −式（VII）の化合物、すなわちフェノプロフェンの残基において、Ｒ_3a＝Ｘ、Ｒ_2a＝ＣＨ₃、Ｘ＝０、およびその均等物、 −式（III）の化合物、すなわちフェンブフェンにおいて、Ｒ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、およびその均等物、 −式（IX）の化合物、すなわちフルビプロフェンにおいて、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_2aがＣＨ₃、Ｘが０であり、 −式（Ｘ）の化合物、すなわちトルミチンの残基において、Ｒ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈで、Ｘ＝Ｏ又はその均等物、 −−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含有するとき、式IIIａ）はプラノフェン残基、すなわちα−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ−〔２，３ｂ〕−ピリジン−７ −酢酸であり、好ましい化合物は、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０であり、 −−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨを含有するとき、化合物（ＸＸＸ）はベルモプロフェン残基、すなわちジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢酸であり、好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０、Ｒ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃であり、 −化合物（ＸＸＸＩ）はＣＳ−６７０、すなわち基が−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨのとき２−〔４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル〕プロピオン酸であり、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０であり、 −化合物（ＸＸＸII）は、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ基を有するペメドラックから誘導され、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝Ｏであり、 −化合物（ＸＸＸIII）は−ＣＨ₂−ＣＯＯＨで飽和されているときプラゾラック残基、すなわち４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロロフェニル）−３ −ピラゾイル酸誘導体であり、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０であり、−−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯ−で飽和されているときの化合物（ＸＸＸVI）は、ザルトプロフェン残基であり、残基がヒドロキシまたはアミノ基で飽和されているときまたは酸の塩であるときジベンゾチエピン誘導体であり、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｈ、Ｒ_3a＝ＣＨ₃、ｕ＝１、Ｘ＝０であり、 −残基が−ＣＨ₂−ＣＯＯＨのとき、化合物（ＸＸＸVII）はモフェゾラック、すなわち３−４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸から誘導され、好ましい化合物はＲ_2a＝Ｒ₃＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０であり、 −グループIV）、ｔ＝１、ｕ＝１、及びＲが次式のもの、（式中、Ｒ_IvdとＲ_Ivd1は少なくとも一方がＨであり、他方が線状または可能なときＣ₁〜Ｃ₆分枝状アルキル（好ましくはＣ₁及びＣ₂）、またはＣ₁〜Ｃ₆（Ｃ₁ が好ましい）のアルキルを有するジフロロアルキル、またはＲ_IvdとＲ_Ivd1は共にエチレン基を形成し、Ｒ_Ivは以下の意味であり、（式中、グループ（IV）の化合物は以下の意味を有し、式（II）の化合物において、 −Ｒ_iv-i1はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルコキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₃のトリフロロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基を有するジフロロアルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₇を有するアルコキシメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキルを有するアルキルチオメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキル基を有するアルキルメチルチオ、シアノ、ジフロロメチルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基で置換されたフェニルまたはエニルアルキル；好ましくはＲ_iv-iiは−ＣＨ₃Ｏ、Ｒ_IvdはＨ、Ｒ_Ivd1はＣＨ₃でナプロフェンの残基（Ｘ＝ＮＨ又はＯ、Ｘ₁が−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂）であり、 −式（Ｘ）の化合物において、ロキソプロフェンの残基又はその均等物、好ましくは、Ｒ_IvdがＨ、Ｒ_Ivd1がＣＨ₃、ＸがＮＨ又はＯ，Ｘ₁が（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂である化合物であり、 −式（III）の化合物において、Ｒ_iv-iiiが可能なとき分枝状でもよいＣ₂〜Ｃ₅ アルキル、Ｃ₂とＣ₃のアルキルオキシ、アリルオキシ、フェノオキシ、フェニルチオ、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキルで１位に置換していてもよい）；好ましくは、式Ｒ_iv-iiiがＲ_Ivdが水素でＲ_Ivd1がメチルである化合物であり、イブプロフェン（Ｘ＝ＮＨ又はＯ、Ｘ₁＝ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂の残基であり、 −グループ（Ｖ）クラスＶＥ）グループ（Ｖ）において、化合物は次の意味を有し、 −式（II）の化合物において、Ｒ_viiはＨまたは線状または可能なとき分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、Ｒ_vii-1はＲ_viiまたはＣ₁〜Ｃ₄の線状または可能なとき分枝状アルコキシ；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒで、Ｒ_vii-1の位置はｏ−，ｍ−又はｐ−であり、好ましいのは、ケトロラックの残基（Ｒ_viiおよびＲ_vii-1はＨ、Ａ＝Ｒ、ｔ＝０であり、 −式（Ｖ）の化合物において、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０であり、テニタップの残基又はその均等物であり、 −式（VII）の化合物において、ＡがＲＣＯ、ｔ＝１、ｕ＝０またはＡがＲ、ｔ＝０であり、テノキシカムの残基又はその均等物であり、 −式（ＩＸ）の化合物において、Ａ＝Ｒ、ｔ＝０またはＡ＝ＲＣＯでｔ＝１でｕ＝０であり、ピロキシカムの残基又はその均等物であり、 −式（III）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝０または１、またはｔ＝０でＡ＝Ｒであり、ナブメトンの残基又はその均等物、 −式（IV）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝１であり、インドメタシンの残基又はその均等物、 −式（Ｘ）の化合物、すなわちメロキシカムの残基であり、好ましい化合物はｔ＝０のものであり、 −残基（ＸＩ）、末端が−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅のときアミピロキシカムであり、好ましい化合物はｕ＝１でＸ＝０またはｔ＝０であり、 −ＣＨ₂ＣＯＯ−で飽和されているとき残基（ＸII）はブロムフェナックであり、好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０でＲ_2a＝Ｒ_3a＝Ｈ、またはｔ＝０であり、 −原子価がＨで飽和されているとき残基（ＸIII）はロルノキシカムから誘導され、好ましい化合物はｔ＝０であり、式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂におけるＸ₁は、二価の結合ブリッジで次のものから選択され、 −ＹＯ− （Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲはクラスＩｂとＩｃを除くグループＩ）の基、クラスIIｂ）を除くグループIIの基、クラスIIIｄ）を除くグループIIIの基、グループIV）の基、Ｘ）を除き式（III）と（IV）の化合物に対して−（ＣＨ₂ ）₄を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外され、または −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中ｎｆ’は１〜６、好ましくは２〜４の整数） (式中Ｒ_if＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６(好ましくは２〜４の整数))である。２．グループＩ）において、タイプＩａ）の化合物が、ＸはＯ、Ｒ₁がアセトキシ、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位であり、Ｘ₁ が（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）₂、Ｒが水素；タイプＩｂ）の化合物が、アセチルサリチル−サリチル酸の残基であり、グループIIにおいて、Ｒ_II1、Ｒ_II2及びＲ_II4がＨ、Ｒ_II3が塩素、Ｒ_II3がＮＨに対してオルト位にあり、Ｒ_II5及びＲ_II6がＨ、ＸがＯであり、Ｘ₁が（ＣＨ₂ −ＣＨ₂−Ｏ）₂である請求の範囲１記載の化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物。３．医薬品として用いる請求の範囲１又は２のいずれかに記載の化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物。４．一般式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ （式中、Ａは請求の範囲１又は２の意味と同義、Ｘ₁は以下から選択させる二価の結合ブリッヂ −ＹＯ−、 −（Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましくはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、 −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中、ｎｆ’は１〜６（好ましくは２〜４）の整数である）（式中、Ｒ_if＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である））である化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物の敗血性ショックの治療用の使用。５．式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ （式中、Ａは請求の範囲１又は２における意味と同義であり、Ｘ₁は、二価の結合ブリッジで次のものから選択され、 −ＹＯ− （Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲはクラスＩｂとＩｃを除くグループＩ）の基、クラスIIｂ）を除くグループIIの基、クラスIIIｄ）を除くグループIIIの基、グループIV）の基、Ｘ）を除き式（III）と（IV）の化合物に対して−（ＣＨ₂）₄を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外され、または −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中ｎｆ’は１〜６好ましくは１〜３の整数）（式中Ｒ_if＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である）である化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物の消炎剤としての使用。６．式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ （式中、Ａは請求の範囲１又は２における意味と同義であり、Ｘ₁は、二価の結合ブリッジで次のものから選択され、 −ＹＯ− （Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲはクラスＩｂとＩｃを除くグループＩ）の基、クラスIIｂ）を除くグループIIの基、クラス IIIｄ）を除くグループIIIの基、グループIV）の基、Ｘ）を除き式（III）と（I V）の化合物に対して−（ＣＨ₂）₄を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外され、または −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中ｎｆ’は１〜６、好ましくは２〜４の整数）（式中Ｒ_if＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である）である化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物の抗血栓剤としての使用。７．式Ａ−Ｘ₁−ＮＯ₂ （式中、Ａは請求の範囲１又は２における意味と同義であり、Ｘ₁は、二価の結合ブリッジで次のものから選択され、 −ＹＯ− （Ｙは −Ｃ₁〜Ｃ₂₀（好ましはＣ₂〜Ｃ₅）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲはクラスＩｂとＩｃを除くグループＩ）の基、クラスIIｂ）を除くグループIIの基、クラスIIIｄ）を除くグループIIIの基、グループIV）の基、Ｘ）を除き式（III）と（IV）の化合物に対して−（ＣＨ₂）₄を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外され、または −任意に置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルキレン（式中ｎ₃は０または１ないし３の整数）（式中ｎｆ’は１〜６好ましくは１〜３の整数）（式中Ｒ_if＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である）である化合物又はそれらの塩、又はそれらの組成物の鎮痛剤としての使用。