JPH09512818A - 口腔衛生組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 キトサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類の生物学的活性量を組み合わせて含有する口腔衛生組成物；ヒトを含む哺乳類における口腔衛生改善方法；および歯科的に活性な口腔衛生組成物の製造のための負に荷電した硫酸化多糖類と組み合わせたキトサンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 口腔衛生組成物 本発明は、特定の多糖類成分を組み合わせて含有する口腔衛生組成物、ヒトを 含む哺乳類における口腔衛生を改善する方法、および歯科的に活性な口腔衛生組 成物の製造のための多糖類の組み合わせの使用に関する。 本発明は一般的に口腔衛生に関するものであるが、主に歯周炎、即ち、いわゆ る歯のぐらつき、および活動性の歯垢、即ち歯表面への細菌の付着の低減を目的 とした方法に関連して説明する。 歯周炎は歯の支持組織、歯周靭帯および骨組織の崩壊をもたらすコラーゲン疾 患である。これにより付着器官の脆弱化が起こり、最終的に歯のぐらつきが起こ る。歯がぐらつく過程は炎症性のものであり、その原因は歯の表面に蓄積した細 菌性の歯垢にあることが解っており、これに対しては身体の免疫防御は十分な防 御機能を発揮することができない。 歯周炎の症状は一般的に、早期の段階では歯肉、即ち歯茎の炎症性の変化であ り、腫れと赤色化がおこり、消息子接触により僅かな出血が起こる。歯肉炎から 歯周炎への移行において、後者は疾患の原因の破壊的な部分を構成し、固定部を 包囲するコラーゲン性の繊維、即ち歯周組織が破壊され、同時に歯垢が疾患の過 程で形成された歯周ポケットに入り込む。これによりポケットの深遠化と炎症が 起こり、病理学的な歯周ポケットが深くなるに従って、歯はその固定を更に緩や かにし、移動性が増大するのである。 疾患の症状の伝統的な治療は、主に、活動性の歯垢、即ち歯の表面への細菌の 付着を対象としている。十分な口腔衛生の形体での患 者の自己管理はこの点において決定的に重要である。通常は、機械的口腔衛生、 歯磨きおよび糸や楊枝を用いた隙間の衛生がもっとも共通して有効な方法である 。しかしながら、細菌の生育や歯への細菌の付着に影響したり、予防するための 種々の化学的可能性がある。 存在する歯垢を除去し通常の歯洗浄では到達できない深い歯周ポケットを洗浄 する歯科衛生士および／または歯科医による専門的歯洗浄は、炎症を低減するか 、排除することができる。このような歯の洗浄を歯周ポケットの開口部を通じて 行った場合に所望の効果が得られないような場合、外科的処置を行わなければな らない。次に歯茎を横に折り曲げポケットを完全に解放し、完全な洗浄ができる ようにする。 種々の膜により、組織は治癒の過程中隔離しておくことができ治癒において望 まれる組織を優先させることができる。この方法は、「ガイド式組織再生（Guid ed Tissue Regeneration）」と呼ばれており、GTRと略記される。GTR治療は現在 、歯周支持組織の新しい成長を伴う歯周治癒をもたらす唯一の方法である。治癒 過程は、遅い歯周の靭帯組織を優先させる障壁により制御され、その再生速度を 変化させる物質によりこの過程を変化させることも考えられる。 特に齲歯、歯周解離および口臭の治癒のための口腔用組成物は知られている。 例えばGBA出願2132889号はキトサンを含有するこのような口腔用組成物を開示し ている。更に、特定のスルフェート化多糖類を含有する歯周解離および齲歯を抑 制また防止するための口腔用組成物は既にWOA1804453号に記載されている。 特定の負荷電多糖類を用いた歯垢への対抗はまた、例えば EPA10324720号およびGBA2215730号に既に記載されている。 例えばヘパリン、コンドロイチン硫酸およびキトサンのような１、２または数 種類のグリコースアミノグリカン類を含有する非局所用創傷治癒のための特にゲ ル形態の医薬組成物はWOA19312801号に既に記載されている。更に、キトサン、 コンドロイチン硫酸およびヘパリンのような天然のオリゴ糖または多糖類および その誘導体を含有する経口投与のための低血糖性組成物がSTN国際出願WPIDS、ST N受理番号84-198108号JAP 59112922号に既に記載されている。最後に、ケミカル アブストラクト121巻（No.３，1994年６月18日）抄録番号26652，Vopr．Med．Kh im.，1994，40（2)，37-39ページには、キトサン硫酸とヘパリンの組み合わせが リポ蛋白リパーゼの活性に影響することが記載されている。 本発明の目的は口腔衛生を改善するための新しい方法を提供することである。 本発明の別の目的は歯周炎における炎症過程を軽減するために症状を実質的に改 善する新しい口腔衛生組成物を提供し、そして歯の固定を再構築することである 。 本発明の更に別の目的は、歯の表面上の活動性の歯垢の形成を低減する口腔衛 生組成物を提供することである。 更に別の本発明の目的はヒトを含む哺乳類の口腔衛生を改善する方法を提供す ることである。 更に別の本発明の目的は、歯科的に活性な口腔衛生組成物の製造のための特定 の多糖類の組み合わせの使用を提示することである。 これらおよび以下の開示から明らかになる他の目的のために、本発明により、 キトサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類の生物学的活性量を組み合わせて含有 する口腔衛生組成物が提供される。 本発明の組成物において、キトサン：硫酸化多糖類の重量比は、約６：４〜95 .5：0.5の範囲にある。 本発明の口腔衛生組成物における有用な多糖類としては、ヘパリン、スクラル ファート、コンドロイチン‐６‐または‐４‐硫酸、デルマタン硫酸、硫酸ケラ タンおよびペントサン硫酸が挙げられる。 本発明の口腔衛生組成物においては、ヘパリンと組み合わせてキトサンを用い ることが特に好ましく、これら２成分の重量比は好ましくは約10：１〜99.5：0. 5の範囲にある。 本発明の口腔衛生組成物は、適宜、キトサンおよび硫酸化された多糖類を歯科 的に許容される担体と組み合わせて含有する。口腔衛生組成物は歯用クリーム、 練歯磨きまたは粉歯磨きの形態で存在することができる。マウスウオッシュまた はマウススプレーの形態で存在してもよい。最後に、本発明の口腔衛生組成物は 崩壊性フィルム、ゲル、パールまたは粉末の形態で存在することもできる。 本発明の組成物は好ましくは本発明の１つの特徴にしたがって、歯用クリーム 、練歯磨きまたは粉歯磨きの形態で存在する。あるいは、組成物はまたチューイ ンガム、錠剤、トローチ等のような形態で存在できる。これらの種類の組成物は 、キトサンと負に荷電した硫酸化多糖類の特殊な組み合わせの他に、従来の方法 に相当する組成を有する。本発明のキトサンと硫酸化多糖類の特殊な組み合わせ は、組成物中、適当な少量、好ましくは、組成物全体を基にして、約１〜約25重 量％、特に約５〜約15重量％の量で存在する。 組成物が練り歯磨きのような歯用治療剤の形態で存在する場合は、従来の技術 に従って研磨剤も含有してよい。このような研磨剤は伝 統的な歯科薬剤技術から得ることができ、例えばシリカ、アルミナ、ヒドロキシ アパタイト、プラスチック粒子またはこれらの混合物から構成される。研磨剤は 組成物中、少量、好ましくは５〜25重量％の範囲で存在する。 本発明の組成物は場合により更に抗齲歯作用を得るために、フッ素化合物を含 有してよい。このようなフッ素含有化合物はイオン型のものが適しており、アル カリ金属フッ化物のようなフッ化物塩から構成されることができる。好ましいフ ッ化物としては、フッ化ナトリウムが挙げられるが、相当するカリウムまたはリ チウム塩も使用できる。 従来の方法では、組成物は更に、従来の方法にしたがって種々のホスフェート 類を含有してよい。更に、本発明の組成物は、他の賦形剤、例えば界面活性剤、 ゲル化剤および他の成分、例えばフレーバー剤、甘味料および着色剤を含有して よい。更に、本発明の組成物は、練り歯磨きの形態で存在する場合、天然または 合成の物質のゲル化剤も含有してよい。このような物質としては、天然ガム、例 えばローカストビーンガム、グアガム、キサンタンガムなどが挙げられる。この ような非イオン性のガムが好ましいが、他の物質、例えば、トラガントガム、カ ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、澱粉なども 用いてよい。このようなゲル化剤は、組成物中比較的少量、例えば組成物の重量 を基にして約0.01〜３重量％の量で含有される。 マウスウオッシュの形態の本発明の口腔衛生組成物は、従来のうがい薬として 存在でき、また口腔スプレー装置として設計された容器の形態で存在することも できる。 更に、本発明の組成物は、甘味料、例えばサッカリン、フレーバー油、例えば ペパーミントオイル、メントール、そして着色剤または白色顔料、例えば二酸化 チタン、保存剤、例えば安息香酸エステル、抗菌性物質、例えばクロロヘキシジ ンを含有することができる。 本発明の別の特徴によれば、ヒトを含む哺乳類における口腔衛生改善のための 方法が提供され、そしてこの方法においては、上記した口腔衛生組成物の生物学 的活性量を治療の必要な哺乳類に経口投与する。 本発明の方法は歯周炎、歯垢および／または齲歯の治療に適している。 本発明の更に別の特徴は、上記した歯科的に活性な口腔衛生組成物の製造のた めの負に荷電した硫酸化多糖類と組み合わせたキトサンの使用である。この使用 において、キトサンがヘパリンと組み合わせて存在することが特に好ましい。 存在する成分の間の比率に関連して本文中で用いた「少量」という表現は、組 成物全体を基にして約50重量％より少ない量を指す。 本発明を以下の非限定的実施例により更に説明するが、特段の記載がない限り 、パーセントまたは比率は重量によるものである。 使用材料 キトサン キトサンは遊離およびＮ‐アセチル化されたβ‐Ｄ‐グルコサミン単位から形 成された直鎖1,4‐結合多糖類である。これは特に昆虫やカニの殻を形成する重 合体であるキチンのＮ‐脱アセチル化により製造される。脱アセチル化の程度は 、アルカリを用いた加水分 解により制御できる。今回の例では、キトサンは約20％、50％および85％のＮ‐ 脱アセチル化の市販塩酸塩の形態で使用する。 硫酸化多糖類 好ましい多糖類はプロテオグリカンヘパリン（ブタ粘膜、Kabi Vitrum）であ り、使用する他の多糖類は市販品とする。 実施例 １ キトサン‐ヘパリンフィルム 50％脱アセチル化（Pronova Biopolymers，Seacure C1 411）または85％アセ チル化（Pronova Biopolymers，Seacure C1 313）のキトサンの塩酸塩５gを蒸留 水（0.5Ｌ、１％w/v）に溶解した。フィルムは表面積54cm²のペトリ皿中で調製 した。溶液20mlをボウルに注ぎこみ、次にフィルムを16時間70℃で乾燥キャビネ ット中乾燥させた。次にフィルムをリン酸ナトリウム緩衝液0.2Ｍ、pH９を用い て中和し、室温でペトリ皿に入れた。フィルムを３〜４時間緩衝液中に放置し、 次に蒸留水50mlで３〜４回洗浄し、室温で乾燥させた。 ヘパリン溶液は下記の通り調製した。 0.15Ｍ塩化ナトリウム100mlに、25mgの亜硝酸分解ヘパリン（ブタ粘膜、Kabi Vitrum）を添加した。0.1Ｍ塩酸でpHを3.9とし、ナトリウムシアノボロハイドラ イド５mgを溶液に添加した。キトサンフィルムを一夜振とうしながらこの溶液中 に放置した。次にフィルムを蒸留水50mlで３〜４回洗浄した。 実施例 ２ キトサン‐ヘパリンのゲルパール 85％脱アセチル化キトサンの溶液（２％w/v）（Pronova Biopolymers，Seacur e C1 313）をリン酸ナトリウム緩衝液0.1Ｍ、pH7、250 ml中にキャピラリ（内径0.8mm）を通じて滴下送液した。直径約1.2mmのキトサン のゲルパールが形成された。 ガラスフィルターで濾過し、乾燥した後、ボールの直径は約0.8mmまで減少し ていた。使用した緩衝液にヘパリンを１g／Ｌ混合してイオン結合させることに よりボールにヘパリンを結合させた。 実施例 ３ キトサン‐メチルセルロース‐ヘパリンのゲル ヘパリン100mgを蒸留水100mlに混合しながら添加した。得られた溶液に撹拌し ながらメチルセルロース水溶液（２％w/v）50mlを添加した。次に、得られた水 溶液に撹拌しながらキトサン（２％w/v、50％アセチル化）50mlを添加した。更 に10分間撹拌を継続し、凝集性のゲルを得た。 実施例 ４ 共有結合したキトサン‐ヘパリンのフィルム 実施例１に記載の通り作製した中和キトサンフィルムを20ml溶液に浸漬し、24 時間そのまま維持した。溶液は水0.5Ｌ中の塩化ナトリウム4.4gおよび過ヨウ素 酸塩酸化ヘパリン125mgからなる。0.5Ｍ塩酸でpHを3.9に調整し、次にナトリウ ムシアノボロハイドライド15mgを添加した。このように処理したフィルムを次に 水で３〜４回洗浄し、乾燥させた。 実施例 ５ イオン結合したキトサン‐ヘパリンのフィルム 実施例１に記載の通り作製した中和キトサンフィルムに塩化ナトリウム4.4gを 含有する水0.5Ｌ中に溶解したヘパリン125mgを含有する溶液20mlを添加し、0.5 Ｍ塩酸を用いてpHを3.9に調整した。フ ィルムと溶液を14時間室温で放置した。次に得られたフィルムを水で３〜４回洗 浄し、乾燥させた。 実施例 ６ 練り歯磨き 練り歯磨きを下記の通り調整した。 上記成分を適切な装置中従来の方法で混合し、その後必要に応じて、pHをほぼ 中性とした。 実施例 ７ 粉歯磨き 微粉形態のヘパリン（ブタ粘膜）をキトサン（50％脱アセチル化、Pronova Bi opolymers，Seacure C1 411）と混合し、口腔衛生組成物として有用な微細粒乾 燥粉末を形成した。 実施例 ８ マウスウオッシュ 成分を記載した比率で混合し、僅かに白濁したマウスウオッシュを形成した。 実施例 ９ 粉歯磨きの臨床試験 一般的な歯の状態および被験者の歯周ポケットの状態に対する影響を調べるた めに、２ケ月間毎日歯磨き操作において実施例７の粉歯磨きを使用した。２ケ月 間の歯磨きの後の結果は歯科専門家による評価によれば以下のとおりであった。 更に、目視可能な炎症は観察されず、また被験者の前歯のＸ線写真によれば歯 の周囲に新しい組織が形成されていた。従来法によれば通常は歯周ポケットの深 長化の進行は遅延できるとしても逆転さ せることは殆どできなかったことから、上記結果は予測できなかったものであり 、本質的なものであった。 実施例 10 練歯磨きを用いた臨床試験 今回は実施例６で製造した練歯磨きを用いて実施例９の試験を反復した。得ら れた結果は実施例９の場合と同様であった。更に、歯磨き方法の変更の結果とし て、通常の練歯磨きを用いた通常の歯磨き操作と比較して明らかな歯垢減少作用 が得られた。この歯垢の減少により、歯肉の炎症は明らかに減少し、明らかなぐ らつきの減少も認められた。 実施例 11 フィルムを用いた臨床試験 実際の歯周ポケットに対して、外科的切開を行ない、対象患部領域の歯の外部 に添った歯肉と歯の内部を麻酔後にメスで切開した。歯肉を歯から外側に折り曲 げ、歯垢の付着した歯の根部の表面を露出させた。根部表面を歯垢除去装置で清 浄化し、清浄化と滅菌液清浄の後、実施例１に添って作製したキトサン‐ヘパリ ンフィルムを局所に適用し、次に歯肉を縫合して歯表面に戻した。 治癒においては、炎症の減少、病理学的ポケット深長の減少、ぐらつきの減少 および固定の改善がＸ線検査により認められた。 実施例 12 ゲルパールを用いた臨床試験 この例では実施例２に従って作成したキトサン‐ヘパリンのゲルパールを用い て実施例11の操作を反復した。同様の結果が得られた。 実施例 13 ゲルを用いた臨床試験 この例では実施例３に従って作成したキトサン‐メチルセルロース‐ヘパリン のゲルを用いて実施例11の操作を反復した。実施例11と同様の結果が観察された 。 実施例 14 マウスウオッシュ ヘパリンの代わりに硫酸化多糖類としてデルマタン硫酸を用いて実施例８を反 復した。 実施例 15 粉歯磨きを用いた臨床試験 この例ではヘパリンをコンドロイチン‐６‐硫酸と置き換えて実施例７の粉歯 磨きを用いて実施例９を反復した。 実施例 16〜20 溶液を用いた抗菌活性に関する試験 以下の溶液を調製した。 1) 硫酸デキストラン（Pharmacia，１g）を蒸留水200mlに溶解した。撹拌溶 液に、メチルセルロース水溶液（２％w/v）50mlおよびキトサン（２％w/v、脱ア セチル化度59％）250mlを添加した。 2) 水200mlにメチルセルロース水溶液（２％w/v）50mlおよびキトサン（２％ w/v、脱アセチル化度59％）250mlを添加した。 3) ヘパリン（１g）を蒸留水200mlに溶解した。撹拌溶液に、メチルセルロー ス水溶液（２％w/v）50mlおよびキトサン（２％w/v、脱アセチル化度59％）250m lを添加した。 4) ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum、１g）を蒸留水450mlに溶 解した。撹拌溶液に、メチルセルロース水溶液（２％w/v）50mlを添加した。 5) 硫酸デキストラン（Pharmacia，１g）を蒸留水450mlに溶解した。撹拌溶 液に、メチルセルロース水溶液（２％w/v）50mlを添加した。 溶液の抗菌活性を１：10希釈唾液でコーティングされ使用前30分間インキュベ ーター中で乾燥した血液ボウル内で試験した。エナメル質およびセメント質を露 出させた歯の縦方向の研磨断面を37℃で５分間各試験溶液に浸漬し、次に、滅菌 生理食塩水に移して３時間まで保持した。０分、15分、30分、１時間、２時間、 ３時間の時点で、各試験群から研磨断面１個を取り出し、２つのコーティングさ れた血液ボウルに入れた。陰性対照は各ボウルの中央に置いた。 各溶液の抗菌活性は０〜３の評点で評価した。それぞれ実施例16、17および18 の溶液１、２および３は30分の濯ぎ後も選択的抗菌活性を示し３時間の試験時間 中その抗菌活性を保持した。結果を以下の表にまとめる。 上記表によれば、メチルセルロースの他にヘパリンまたは硫酸デキストランの みを含有する溶液を用いた場合、観察可能な抗菌活性 は現れなかったのに対し、キトサンと硫酸デキストランまたはキトサンとヘパリ ンのいずれかの組み合わせによる溶液は最高評点を示した。メチルセルロースの 他にキトサンのみを用いた場合、評点は低値であったことから、試験結果はキト サンと負に荷電した硫酸化多糖類の組み合わせによる相乗効果を示しているとい える。 実施した臨床試験から明らかなとおり、本発明の方法を使用することにより歯 周炎、歯垢形成および他の炎症性症状に伴う口腔の問題に関連して治癒の過程に 関る本質的で予測できない改善が得られる。本発明は特定の科学的理論や作用機 序に限定されるものとは見なされないが、口腔衛生組成物中に存在する主要構成 成分であるキトサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類は、口腔内の細菌叢に対す る作用を有するか、または、種々の治癒過程が実質的に促進され加速されるよう な成長因子の増強をもたらすと考えられる。本発明は例示した好ましい実施態様 に限定されるものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲によってのみ特定 される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月１１日 【補正内容】 請求の範囲 １．歯周炎、歯垢および／または齲歯の治療のための歯科的に活性な口腔衛生組 成物の製造のための負に荷電した硫酸化多糖類と組み合わせたキトサンの使用。 ２．キトサン‐多糖類の重量比が約６：４〜99.5：0.5の範囲に有る請求項１記 載の使用。 ３．多糖類がヘパリン、スクラルファート、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫 酸、硫酸ケラタンおよびペントサン硫酸から選択される請求項１または２記載の 使用。 ４．多糖類がヘパリンである請求項３記載の使用。 ５．組み合わせたものがキトサンおよび多糖類および歯科的に許容される担体か らなる前記請求項の何れかに記載の使用。 ６．組み合わせたものが歯用クリーム、練歯磨きまたは粉歯磨きの形態の請求項 ５記載の使用。 ７．組み合わせたものがマウスウオッシュの形態の請求項５記載の使用。 ８．組み合わせたものがマウススプレーの形態の請求項５記載の使用。 ９．組み合わせたものが崩壊性フィルムの形態、ゲルの形態、パールの形態また は粉末形態の請求項１〜４の何れかに記載の使用。 10．キトサンが、ヘパリン、スクラルファート、コンドロイチン硫酸、デルマタ ン硫酸、硫酸ケラタンおよびペントサン硫酸から選択される多糖類との組み合わ せにおいて存在する請求項１記載の使用。 11．キトサンが、ヘパリンとの組み合わせで存在する請求項10記載 の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キトサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類の生物学的活性量を組み合わせて 含有する口腔衛生組成物。 ２．キトサン‐多糖類の重量比が約６：４〜99.5：0.5の範囲に有る請求項１記 載の口腔衛生組成物。 ３．多糖類がヘパリン、スクラルファート、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫 酸、硫酸ケラタンおよびペントサン硫酸から選択される請求項１または２記載の 口腔衛生組成物。 ４．多糖類がヘパリンである請求項３記載の口腔衛生組成物。 ５．キトサンおよび多糖類および歯科的に許容される担体を含有する前記請求項 の何れかに記載の口腔衛生組成物。 ６．歯用クリーム、練歯磨きまたは粉歯磨きの形態の請求項５記載の口腔衛生組 成物。 ７．マウスウオッシュの形態の請求項５記載の口腔衛生組成物。 ８．マウススプレーの形態の請求項５記載の口腔衛生組成物。 ９．崩壊性フィルムの形態、ゲルの形態、パールの形態または粉末形態の請求項 １〜４の何れかに記載の口腔衛生組成物。 10．前記請求項の何れかの口腔衛生組成物の生物学的活性量を哺乳類に経口投与 することを特徴とするヒトを含む哺乳類における口腔衛生を改善するための方法 。 11．歯周炎、歯垢および／または齲歯の治療のための請求項10記載の方法。 12．歯科的に活性な口腔衛生組成物の製造のための負に荷電した硫酸化多糖類と 組み合わせたキトサンの使用。 13．キトサンが、ヘパリン、スクラルファート、コンドロイチン硫 酸、デルマタン硫酸、硫酸ケラタンおよびペントサン硫酸から選択される多糖類 と組み合わて存在する請求項12記載の使用。 14．キトサンが、ヘパリンと組み合わせて存在する請求項13記載の使用。