JPH0959155A - コレステリルエステル転送反応阻害剤 - Google Patents
コレステリルエステル転送反応阻害剤Info
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- JPH0959155A JPH0959155A JP23596495A JP23596495A JPH0959155A JP H0959155 A JPH0959155 A JP H0959155A JP 23596495 A JP23596495 A JP 23596495A JP 23596495 A JP23596495 A JP 23596495A JP H0959155 A JPH0959155 A JP H0959155A
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- Japan
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- cholesteryl ester
- ester transfer
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 コレステリルエステル転送反応阻害剤並びに
動脈硬化予防および治療剤を提供する。 【解決手段】 ＢＭ９９−１、ＢＭ９９−２およびＢＭ
９９−３またはそれらの塩を有効成分として含有するコ
レステリルエステル転送反応阻害剤。
動脈硬化予防および治療剤を提供する。 【解決手段】 ＢＭ９９−１、ＢＭ９９−２およびＢＭ
９９−３またはそれらの塩を有効成分として含有するコ
レステリルエステル転送反応阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はペニシリウム・エス
ピー（Penicillium sp. ）ＢＭ−９９株（ＦＥＲＭ Ｐ
−１４２３１）の生産する化合物ＢＭ９９−１、ＢＭ９
９−２およびＢＭ９９−３を有効成分として含有するコ
レステリルエステル転送反応阻害剤並びに動脈硬化予防
および治療剤に関するものであり、医療の分野で利用さ
れる。
ピー（Penicillium sp. ）ＢＭ−９９株（ＦＥＲＭ Ｐ
−１４２３１）の生産する化合物ＢＭ９９−１、ＢＭ９
９−２およびＢＭ９９−３を有効成分として含有するコ
レステリルエステル転送反応阻害剤並びに動脈硬化予防
および治療剤に関するものであり、医療の分野で利用さ
れる。
【０００２】
【従来の技術】コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥ
ＴＰ）は、生体内において低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）
や高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）などの間でコレステリル
エステルやトリグリセリド、リン脂質などを輸送する蛋
白質である。ＬＤＬコレステロール値と虚血性心疾患と
は正の相関があり、ＨＤＬコレステロール値とは負の相
関があるという統計的データがある。また、ＣＥＴＰ活
性とＬＤＬ値とは正の相関があり、ＨＤＬ値とは負の相
関がある（新井洋由ら，Ｔｈｅ Ｌｉｐｉｄ，Ｖｏｌ．
２，Ｎｏ．２，１８３頁，１９９１年）。さらに、遺伝
的にＣＥＴＰ活性を欠損している家系には多くの長寿例
が見られ、そのＣＥＴＰ欠損による影響として、リポ蛋
白の組成が高ＨＤＬ、低ＬＤＬなど抗動脈硬化性の症状
を有していることが知られている（馬渕宏，細胞工学，
Ｖｏｌ．１０，Ｓｕｐｐｌ．２，１１頁，１９９１
年）。
ＴＰ）は、生体内において低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）
や高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）などの間でコレステリル
エステルやトリグリセリド、リン脂質などを輸送する蛋
白質である。ＬＤＬコレステロール値と虚血性心疾患と
は正の相関があり、ＨＤＬコレステロール値とは負の相
関があるという統計的データがある。また、ＣＥＴＰ活
性とＬＤＬ値とは正の相関があり、ＨＤＬ値とは負の相
関がある（新井洋由ら，Ｔｈｅ Ｌｉｐｉｄ，Ｖｏｌ．
２，Ｎｏ．２，１８３頁，１９９１年）。さらに、遺伝
的にＣＥＴＰ活性を欠損している家系には多くの長寿例
が見られ、そのＣＥＴＰ欠損による影響として、リポ蛋
白の組成が高ＨＤＬ、低ＬＤＬなど抗動脈硬化性の症状
を有していることが知られている（馬渕宏，細胞工学，
Ｖｏｌ．１０，Ｓｕｐｐｌ．２，１１頁，１９９１
年）。
【０００３】動脈硬化症は高齢化社会を迎えた今日にお
いて、医療上の最も重要な問題の一つである。アテロー
ム性動脈硬化症に伴う症状として動脈の内壁にコレステ
リルエステルやトリグリセリドなどが蓄積されているこ
とが知られている。そのため様々な研究機関において、
動脈硬化を予防および治療する目的で、生体内のコレス
テロールの調節をする薬剤の開発が行なわれてきてい
る。例えば、その様な薬剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤であるプラバスタチン、アンジオテンシン変
換酵素阻害剤であるアラセプリル、高脂血症治療剤であ
るプロブコール等が有る。
いて、医療上の最も重要な問題の一つである。アテロー
ム性動脈硬化症に伴う症状として動脈の内壁にコレステ
リルエステルやトリグリセリドなどが蓄積されているこ
とが知られている。そのため様々な研究機関において、
動脈硬化を予防および治療する目的で、生体内のコレス
テロールの調節をする薬剤の開発が行なわれてきてい
る。例えば、その様な薬剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤であるプラバスタチン、アンジオテンシン変
換酵素阻害剤であるアラセプリル、高脂血症治療剤であ
るプロブコール等が有る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、依然と
して動脈硬化症が完全に克服されたわけではなく、新し
い作用機序を有するより効果的な薬剤の開発が求められ
ている。
して動脈硬化症が完全に克服されたわけではなく、新し
い作用機序を有するより効果的な薬剤の開発が求められ
ている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】これらのことから、本発
明者らは、ＣＥＴＰの活性を抑制することで動脈硬化の
予防および治療の効果が得られると考え、種々の発酵産
物を用いてコレステリルエステル転送反応阻害作用を有
する化合物を探索するべく鋭意研究を重ねた結果、ＢＭ
９９−１、ＢＭ９９−２およびＢＭ９９−３にコレステ
リルエステル転送反応阻害作用を有することを発見し
た。その結果、ＣＥＴＰが関与する動脈硬化の予防およ
び治療に該化合物が有用なことを見いだし、本発明を完
成するに至った。
明者らは、ＣＥＴＰの活性を抑制することで動脈硬化の
予防および治療の効果が得られると考え、種々の発酵産
物を用いてコレステリルエステル転送反応阻害作用を有
する化合物を探索するべく鋭意研究を重ねた結果、ＢＭ
９９−１、ＢＭ９９−２およびＢＭ９９−３にコレステ
リルエステル転送反応阻害作用を有することを発見し
た。その結果、ＣＥＴＰが関与する動脈硬化の予防およ
び治療に該化合物が有用なことを見いだし、本発明を完
成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明で使用される化合物ＢＭ９
９−１およびＢＭ９９−２は公知であり、本発明者らが
第３６回天然有機化合物討論会講演要旨集７６０頁にそ
れらのホスホリパーゼＡ２阻害作用を報告している。ま
た、本発明で使用される化合物ＢＭ９９−３は、本発明
者らによる特許出願（特願平６−１９１３４６）にその
物理化学的性状を開示している。しかしながら、コレス
テリルエステル転送反応阻害作用については一切報告さ
れていない。
９−１およびＢＭ９９−２は公知であり、本発明者らが
第３６回天然有機化合物討論会講演要旨集７６０頁にそ
れらのホスホリパーゼＡ２阻害作用を報告している。ま
た、本発明で使用される化合物ＢＭ９９−３は、本発明
者らによる特許出願（特願平６−１９１３４６）にその
物理化学的性状を開示している。しかしながら、コレス
テリルエステル転送反応阻害作用については一切報告さ
れていない。
【０００７】本発明で使用される化合物ＢＭ９９−１、
ＢＭ９９−２およびＢＭ９９−３の物理化学的性状およ
び調製法は特願平６−１９１３４６に記載した通りであ
り、ＢＭ９９−１およびＢＭ９９−２の構造式は以下に
示される。
ＢＭ９９−２およびＢＭ９９−３の物理化学的性状およ
び調製法は特願平６−１９１３４６に記載した通りであ
り、ＢＭ９９−１およびＢＭ９９−２の構造式は以下に
示される。
【化３】
【化４】 また、ＢＭ９９−３の物理化学的性状は以下に示され
る。 （１）質量分析値（m/z）：805(M-H)-（ネガティブファ
ブマスによる。） （２）紫外吸収スペクトル（nm）:388,300(sh),268,212
（メタノール溶液中） （３）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ：ppm）：208.1
7, 190.66, 170.80, 166.65, 162.63, 156.79, 151.54,
145.31, 145.08, 139.27, 136.72, 133.71, 128.77, 1
22.78, 121.01, 115.74, 112.88, 106.23, 104.70, 10
1.74, 86.36, 71.26, 64.65, 62.38, 56.35, 56.01, 4
8.32, 44.66, 44.38, 43.52, 42.58, 41.94,40.66, 40.
22, 37.50, 37.39, 37.32, 34.39, 33.83, 32.38, 25.5
1, 24.27, 21.46, 20.84, 20.47, 20.13, 19.90, 18.4
3, 18.24, （重メタノール中のケミカルシフト）
る。 （１）質量分析値（m/z）：805(M-H)-（ネガティブファ
ブマスによる。） （２）紫外吸収スペクトル（nm）:388,300(sh),268,212
（メタノール溶液中） （３）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ：ppm）：208.1
7, 190.66, 170.80, 166.65, 162.63, 156.79, 151.54,
145.31, 145.08, 139.27, 136.72, 133.71, 128.77, 1
22.78, 121.01, 115.74, 112.88, 106.23, 104.70, 10
1.74, 86.36, 71.26, 64.65, 62.38, 56.35, 56.01, 4
8.32, 44.66, 44.38, 43.52, 42.58, 41.94,40.66, 40.
22, 37.50, 37.39, 37.32, 34.39, 33.83, 32.38, 25.5
1, 24.27, 21.46, 20.84, 20.47, 20.13, 19.90, 18.4
3, 18.24, （重メタノール中のケミカルシフト）
【０００８】本発明におけるＢＭ９９−１、ＢＭ９９−
２およびはＢＭ９９−３の塩としては例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属との塩、ア
ンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン等の有
機アミンとの塩またはリジン、アルギニン等の塩基性ア
ミノ酸との塩など、生理学的に許容される塩があげられ
る。
２およびはＢＭ９９−３の塩としては例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属との塩、ア
ンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン等の有
機アミンとの塩またはリジン、アルギニン等の塩基性ア
ミノ酸との塩など、生理学的に許容される塩があげられ
る。
【０００９】本発明の動脈硬化予防および治療剤として
用いる場合の投与量は、通常、投与方法、剤形によって
異なるが、成人で１日当たり１ｍｇから１ｇの範囲であ
る。この１日投与量を１日１回あるいは数回に分けて投
与する。また１日量は必要に応じて上記の量を超えて投
与してもさしつかえない。
用いる場合の投与量は、通常、投与方法、剤形によって
異なるが、成人で１日当たり１ｍｇから１ｇの範囲であ
る。この１日投与量を１日１回あるいは数回に分けて投
与する。また１日量は必要に応じて上記の量を超えて投
与してもさしつかえない。
【００１０】本発明の動脈硬化予防および治療剤は投与
方法に応じて適当な剤型を選択し、通常行われている各
種剤型の調製法により製剤され、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、水剤およびシロップ剤などの経口用製剤、
経鼻製剤、経皮製剤などの外用製剤、注射剤、坐剤など
とすることができる。これらの製剤は、通常用いられる
公知の方法により製造することができる。
方法に応じて適当な剤型を選択し、通常行われている各
種剤型の調製法により製剤され、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、水剤およびシロップ剤などの経口用製剤、
経鼻製剤、経皮製剤などの外用製剤、注射剤、坐剤など
とすることができる。これらの製剤は、通常用いられる
公知の方法により製造することができる。
【００１１】次に製剤処方例を示す。 〔製剤例１〕 ＢＭ９９−２ １００ｇ コーンスターチ ４０ｇ アビセル ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ ＢＭ９９−２、コーンスターチ、アビセルおよびステア
リン酸マグネシウムを混和し、打錠することにより、１
錠中ＢＭ９９−２を１００ｍｇ含有する錠剤を製造す
る。
リン酸マグネシウムを混和し、打錠することにより、１
錠中ＢＭ９９−２を１００ｍｇ含有する錠剤を製造す
る。
【００１２】〔製剤例２〕 ＢＭ９９−２ ２００ｍｇ ブドウ糖 ２５０ｍｇ 注射用蒸留水 適 量 注射用蒸留水にＢＭ９９−２およびブドウ糖を溶解させ
た後、アンプルに注入し窒素置換後１２１℃で１５分間
加圧殺菌し、上記組成の注射剤を得る。
た後、アンプルに注入し窒素置換後１２１℃で１５分間
加圧殺菌し、上記組成の注射剤を得る。
【００１３】
【実施例】次に、本発明化合物の生理活性について例を
挙げて説明する。
挙げて説明する。
【００１４】＜実施例１＞コレステリルエステル転送反
応阻害作用 コレステリルエステル転送反応阻害作用は、加藤らの方
法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６４，Ｎ
ｏ．７，ｐ．４０８２−４０８７）に準じて行なった。
すなわち、［14Ｃ］コレステリルエステルで標識した再
構成ＨＤＬをドナーとし、ヒト血漿より調製したＬＤＬ
をアクセプターとして、阻害物存在下でのアクセプター
に転送された放射活性の変動をその物質の阻害活性とし
て測定した。その結果、ＢＭ９９−１のＩＣ50値は１３
０μＭ、ＢＭ９９−２のＩＣ50値は１２．４μＭであっ
た。
応阻害作用 コレステリルエステル転送反応阻害作用は、加藤らの方
法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６４，Ｎ
ｏ．７，ｐ．４０８２−４０８７）に準じて行なった。
すなわち、［14Ｃ］コレステリルエステルで標識した再
構成ＨＤＬをドナーとし、ヒト血漿より調製したＬＤＬ
をアクセプターとして、阻害物存在下でのアクセプター
に転送された放射活性の変動をその物質の阻害活性とし
て測定した。その結果、ＢＭ９９−１のＩＣ50値は１３
０μＭ、ＢＭ９９−２のＩＣ50値は１２．４μＭであっ
た。
【００１５】
【発明の効果】これらの結果から明らかなように、本発
明の有効成分であるＢＭ９９−１、ＢＭ９９−２および
ＢＭ９９−３はコレステリルエステル転送反応阻害作用
を有し、コレステリルエステル転送蛋白質が関与する動
脈硬化症などの様々な病態の治療および予防に有用であ
る。
明の有効成分であるＢＭ９９−１、ＢＭ９９−２および
ＢＭ９９−３はコレステリルエステル転送反応阻害作用
を有し、コレステリルエステル転送蛋白質が関与する動
脈硬化症などの様々な病態の治療および予防に有用であ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】以下の構造式で示される化合物ＢＭ９９−
１またはその塩を有効成分として含有するコレステリル
エステル転送反応阻害剤。 【化１】 - 【請求項２】以下の構造式で示される化合物ＢＭ９９−
２またはその塩を有効成分として含有するコレステリル
エステル転送反応阻害剤。 【化２】 - 【請求項３】以下の性状を有する化合物ＢＭ９９−３ま
たはその塩を有効成分として含有するコレステリルエス
テル転送反応阻害剤。 （１）質量分析値（m/z）：805(M-H)-（ネガティブファ
ブマスによる。） （２）紫外吸収スペクトル（nm）:388,300(sh),268,212
（メタノール溶液中） （３）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ：ppm）：208.1
7, 190.66, 170.80, 166.65, 162.63, 156.79, 151.54,
145.31, 145.08, 139.27, 136.72, 133.71, 128.77, 1
22.78, 121.01, 115.74, 112.88, 106.23, 104.70, 10
1.74, 86.36, 71.26, 64.65, 62.38, 56.35, 56.01, 4
8.32, 44.66, 44.38, 43.52, 42.58, 41.94,40.66, 40.
22, 37.50, 37.39, 37.32, 34.39, 33.83, 32.38, 25.5
1, 24.27, 21.46, 20.84, 20.47, 20.13, 19.90, 18.4
3, 18.24, （重メタノール中のケミカルシフト） - 【請求項４】請求項１、２および３記載の化合物ＢＭ９
９−１、ＢＭ９９−２およびＢＭ９９−３またはそれら
の塩を有効成分として含有する動脈硬化予防および治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23596495A JPH0959155A (ja) | 1995-08-23 | 1995-08-23 | コレステリルエステル転送反応阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23596495A JPH0959155A (ja) | 1995-08-23 | 1995-08-23 | コレステリルエステル転送反応阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959155A true JPH0959155A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16993827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23596495A Pending JPH0959155A (ja) | 1995-08-23 | 1995-08-23 | コレステリルエステル転送反応阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959155A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002525351A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | モンサント カンパニー | コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な（Ｒ）−キラルなハロゲン化された１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール |
| US7276536B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-10-02 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the bioavailability of the active form of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino) phenyl] 2-methylpropanethioate |
| EP2316447A1 (en) | 2003-09-26 | 2011-05-04 | Japan Tobacco, Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
-
1995
- 1995-08-23 JP JP23596495A patent/JPH0959155A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002525351A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | モンサント カンパニー | コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な（Ｒ）−キラルなハロゲン化された１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール |
| JP2002525348A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | モンサント カンパニー | コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン |
| JP2007112804A (ja) * | 1998-09-25 | 2007-05-10 | Pharmacia Corp | コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な（Ｒ）−キラルなハロゲン化された１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール |
| JP2007126460A (ja) * | 1998-09-25 | 2007-05-24 | Pharmacia Corp | コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン |
| US7276536B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-10-02 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the bioavailability of the active form of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino) phenyl] 2-methylpropanethioate |
| EP2316447A1 (en) | 2003-09-26 | 2011-05-04 | Japan Tobacco, Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
| EP2319509A1 (en) | 2003-09-26 | 2011-05-11 | Japan Tobacco, Inc. | Method of Inhibiting remnant lipoprotein production |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
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