JPH0959288A - 白金錯体 - Google Patents
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- JPH0959288A JPH0959288A JP18142695A JP18142695A JPH0959288A JP H0959288 A JPH0959288 A JP H0959288A JP 18142695 A JP18142695 A JP 18142695A JP 18142695 A JP18142695 A JP 18142695A JP H0959288 A JPH0959288 A JP H0959288A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗ガン剤を提供する。
【構成】下記構造式を有する白金錯体。
【化１】
［式中Ａ及びＢは、同一又は相異なる水酸基若しくは生
体内利用性有機化合物を意味する。］本発明にかかる化
合物は、優れた抗ガン作用を有し、特に脳腫瘍に対し優
れた効果を示す。
体内利用性有機化合物を意味する。］本発明にかかる化
合物は、優れた抗ガン作用を有し、特に脳腫瘍に対し優
れた効果を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内利用性物質が配位
した白金錯体に関する。さらに詳しくは、生体内利用性
物質が配位した抗腫瘍作用を有する白金錯体に関する。
した白金錯体に関する。さらに詳しくは、生体内利用性
物質が配位した抗腫瘍作用を有する白金錯体に関する。
【０００２】
【従来技術】抗腫瘍作用を有する白金化合物としてシス
プラチンが知られており、睾丸腫瘍、膀胱ガン、腎孟・
尿管腫瘍、前立腺ガン、卵巣ガン等の治療剤として用い
られている。
プラチンが知られており、睾丸腫瘍、膀胱ガン、腎孟・
尿管腫瘍、前立腺ガン、卵巣ガン等の治療剤として用い
られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】シスプラチンは、種々
の腫瘍に効果があるが、比較的水溶性が高いため血液-
脳関門を通過できず、脳腫瘍に対しては効果がない。本
発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を続けた結
果、比較的脂溶性の高い生体内利用性有機化合物と白金
化合物の錯体により上記課題を解決できることを見出し
本発明を完成した。
の腫瘍に効果があるが、比較的水溶性が高いため血液-
脳関門を通過できず、脳腫瘍に対しては効果がない。本
発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を続けた結
果、比較的脂溶性の高い生体内利用性有機化合物と白金
化合物の錯体により上記課題を解決できることを見出し
本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の構造式を
有する白金錯体である。
有する白金錯体である。
【化５】 ［式中Ａ及びＢは、同一又は相異なる水酸基若しくは生
体内利用性有機化合物を意味する。］
体内利用性有機化合物を意味する。］
【０００５】本発明に係る生体内利用性有機化合物と
は、ビタミン、アミノ酸、核酸、脂質等の生命の維持に
必要な化学物質であり、特に限定されないが、これらの
物質が白金原子に配位するにはアニオン性となっている
ことが必要である。従って本発明に係る生体内利用性有
機化合物は、好ましくはアニオン性となりうる化合物で
あり、さらに好ましくはカルボキシル基を有する物質で
あり、ピリドキシン酸、レチノイン酸、葉酸等を例とし
て挙げることができる。
は、ビタミン、アミノ酸、核酸、脂質等の生命の維持に
必要な化学物質であり、特に限定されないが、これらの
物質が白金原子に配位するにはアニオン性となっている
ことが必要である。従って本発明に係る生体内利用性有
機化合物は、好ましくはアニオン性となりうる化合物で
あり、さらに好ましくはカルボキシル基を有する物質で
あり、ピリドキシン酸、レチノイン酸、葉酸等を例とし
て挙げることができる。
【０００６】本発明における好ましい化合物は次のよう
な化合物である。
な化合物である。
【化６】
【０００７】本発明に係る白金錯体の製造方法は特に限
定されず、一般に使用される方法により製造できるが、
一例を挙げれば次のようである。
定されず、一般に使用される方法により製造できるが、
一例を挙げれば次のようである。
【０００８】シスジクロロジアミン白金(II)に蒸留水を
加え、さらに硝酸銀を加え、冷暗所で一晩攪拌する。生
じた塩化銀を遠心分離し、できるだけ上澄液を取り、残
さに蒸留水を少量加えて再び遠心分離を行い、上澄液を
前の上澄液をあわせる。この上澄液中にはジアミンジニ
トレート白金(II)が含まれる。次にピリドキシン酸等の
生体内利用性物質に、水酸化ナトリウム溶液を加え、さ
らに上記ジアミンジニトレート白金(II)溶液を加え、５
０〜６０℃で水を減圧留去する。残さをメタノールで洗
浄し、洗浄液を再び留去する。得られるメタノール可溶
性残さに、少量の水を加えたエタノールを加え、固体を
濾取し、濾液の溶媒を減圧留去すると本発明に係る白金
錯体が得られる。
加え、さらに硝酸銀を加え、冷暗所で一晩攪拌する。生
じた塩化銀を遠心分離し、できるだけ上澄液を取り、残
さに蒸留水を少量加えて再び遠心分離を行い、上澄液を
前の上澄液をあわせる。この上澄液中にはジアミンジニ
トレート白金(II)が含まれる。次にピリドキシン酸等の
生体内利用性物質に、水酸化ナトリウム溶液を加え、さ
らに上記ジアミンジニトレート白金(II)溶液を加え、５
０〜６０℃で水を減圧留去する。残さをメタノールで洗
浄し、洗浄液を再び留去する。得られるメタノール可溶
性残さに、少量の水を加えたエタノールを加え、固体を
濾取し、濾液の溶媒を減圧留去すると本発明に係る白金
錯体が得られる。
【０００９】本発明に係る白金錯体はシスプラチンに比
べて脂溶性が増大しているため血液-脳関門を通過する
ことができ脳腫瘍に対して優れた効果を示すことができ
る。本発明に係る白金錯体は、通常使用される技術を用
いて注射剤、錠剤、散剤等の剤形とすることができる。
べて脂溶性が増大しているため血液-脳関門を通過する
ことができ脳腫瘍に対して優れた効果を示すことができ
る。本発明に係る白金錯体は、通常使用される技術を用
いて注射剤、錠剤、散剤等の剤形とすることができる。
【００１０】
【効果】本発明に係る白金錯体の効果例を以下に示す。
ヒト脳腫瘍株であるA172およびT98G、またマウス脳腫瘍
株9L及びC6を１０％非働化牛胎児血清含有DMEM培地で培
養した。抗ガン剤はシスプラチン及び本発明に係る以下
の実施例１で得られたピリドキシン酸白金錯体(1:1)を
用いた。対数増殖期にある細胞を９６穴プレートの各we
llに103cellづつ注入し、３７℃、CO25%の条件下で２４
時間培養し、その後培養液を全て吸引除去した。あらか
じめ作成しておいた抗ガン剤添加培養液（薬剤濃度とし
て0.1〜100μM)100μlを注入し、前述の条件でさらに９
６時間培養した。培養後MTT試薬を100μlづつ各wellに
添加し、さらに２時間培養した。培養液を吸引除去し各
wellにDMSO:KOH(2N)=1:1となるよう調製した試薬を100
μlづつ加えて、マイクロプレートリーダーにより540nm
の波長における吸光度を測定した。増殖阻止率(IR)は次
式で求めた。尚、増殖阻止活性は５０％増殖阻害濃度IC
50で表示した。
ヒト脳腫瘍株であるA172およびT98G、またマウス脳腫瘍
株9L及びC6を１０％非働化牛胎児血清含有DMEM培地で培
養した。抗ガン剤はシスプラチン及び本発明に係る以下
の実施例１で得られたピリドキシン酸白金錯体(1:1)を
用いた。対数増殖期にある細胞を９６穴プレートの各we
llに103cellづつ注入し、３７℃、CO25%の条件下で２４
時間培養し、その後培養液を全て吸引除去した。あらか
じめ作成しておいた抗ガン剤添加培養液（薬剤濃度とし
て0.1〜100μM)100μlを注入し、前述の条件でさらに９
６時間培養した。培養後MTT試薬を100μlづつ各wellに
添加し、さらに２時間培養した。培養液を吸引除去し各
wellにDMSO:KOH(2N)=1:1となるよう調製した試薬を100
μlづつ加えて、マイクロプレートリーダーにより540nm
の波長における吸光度を測定した。増殖阻止率(IR)は次
式で求めた。尚、増殖阻止活性は５０％増殖阻害濃度IC
50で表示した。
【００１１】IR=(A-B)/A×100 A:対照（無処理）のOD540 B:薬剤処理検体のOD540 各癌細胞に対するIC50は以下の表１のようになった。ガ
ン細胞の種類によりピリドキシン酸白金錯体のIC50はシ
スプラチンの0.8〜4.4倍であり、明らかな抗ガン作用が
認められた。
ン細胞の種類によりピリドキシン酸白金錯体のIC50はシ
スプラチンの0.8〜4.4倍であり、明らかな抗ガン作用が
認められた。
【表１】
【００１２】
【実施例】以下に実施例を示して本発明に係る白金錯体
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限
定されるものではない。
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限
定されるものではない。
【００１３】実施例１ シスジクロロジアミン白金(II)（分子量300.06）0.9gを
30mlの共栓付三角フラスコに入れ、蒸留水20mlを加え、
暗室で硝酸銀（分子量169.88)1.02gを加え、室温暗所に
て一晩攪拌した。生じた塩化銀を遠心分離し、できるだ
け上澄液を取り、残さに蒸留水を少量加えて再び遠心分
離を行い、上澄液を前の上澄液にあわせて５０mlとし
た。この溶液の1ml中には0.06mmolのジアミンジニトレ
ート白金(II)が含まれていた。次にピリドキシン酸（分
子量183.2)1.2mmol, 219.8mg及び1N NaOH 1.2mlを加
え、前に調製したジアミンジニトレート白金(II)水溶液
(0.06mmol/ml)１０mlを２０mlに希釈して加え、攪拌後
５０〜６０℃で水を留去した。残さを約１００mlのメタ
ノールで洗浄し、洗浄液は再び留去する。メタノール可
溶性残さに少量の水を加えさらにエタノールを加えて固
体を濾取し、濾液について溶媒を減圧留去し、同様の操
作を繰り返してピリドキシン酸白金錯体の結晶を得た。 白金：ピリドキシン酸＝１：２の錯体は１：１の錯体よ
り水又はアルコールに対する溶解性が低く先に析出し
た。
30mlの共栓付三角フラスコに入れ、蒸留水20mlを加え、
暗室で硝酸銀（分子量169.88)1.02gを加え、室温暗所に
て一晩攪拌した。生じた塩化銀を遠心分離し、できるだ
け上澄液を取り、残さに蒸留水を少量加えて再び遠心分
離を行い、上澄液を前の上澄液にあわせて５０mlとし
た。この溶液の1ml中には0.06mmolのジアミンジニトレ
ート白金(II)が含まれていた。次にピリドキシン酸（分
子量183.2)1.2mmol, 219.8mg及び1N NaOH 1.2mlを加
え、前に調製したジアミンジニトレート白金(II)水溶液
(0.06mmol/ml)１０mlを２０mlに希釈して加え、攪拌後
５０〜６０℃で水を留去した。残さを約１００mlのメタ
ノールで洗浄し、洗浄液は再び留去する。メタノール可
溶性残さに少量の水を加えさらにエタノールを加えて固
体を濾取し、濾液について溶媒を減圧留去し、同様の操
作を繰り返してピリドキシン酸白金錯体の結晶を得た。 白金：ピリドキシン酸＝１：２の錯体は１：１の錯体よ
り水又はアルコールに対する溶解性が低く先に析出し
た。
【００１４】 元素分析（白金：ピリドキシン酸＝１：２） Anal. H:3.55,C:28.52,N:9.34 Pt(NH3)2(C8H8NO4)2の理論値 H:3.73,C:32.38,N:9.44 元素分析（白金：ピリドキシン酸＝１：１） Anal. H:3.12,C:20.69,N:10.28 Pt(NH3)2(C8H8NO4)2の理論値 H:3.53,C:22.43,N:9.81
【００１５】実施例２ レチノイン酸（分子量300.4)1.8mmol,540mg及び1N NaOH
1.8ml及び水５０mlを加えて溶かした溶液に、実施例１
と同様に調製したジアミンジニトレート白金(II)水溶液
(0.06mmol/ml)３０mlを加え、室温で３０分攪拌後５０
〜６０℃で水を留去した。操作は遮光下で行った。残さ
を水及びエタノールで洗浄して目的物を得た。
1.8ml及び水５０mlを加えて溶かした溶液に、実施例１
と同様に調製したジアミンジニトレート白金(II)水溶液
(0.06mmol/ml)３０mlを加え、室温で３０分攪拌後５０
〜６０℃で水を留去した。操作は遮光下で行った。残さ
を水及びエタノールで洗浄して目的物を得た。
【００１６】元素分析 Anal. H:4.64,C:31.81,N:4.48 Pt2(NH3)2(OH)3(C20H27O2)の理論値 H:4.68,C:31.01,
N:3.62 得られた錯体は、白金：レチノイン酸＝2:1である。
N:3.62 得られた錯体は、白金：レチノイン酸＝2:1である。
【００１７】実施例３ 実施例１と同様に調製したジアミンジニトレート白金(I
I)水溶液(0.06mmol/ml)１０mlを２０mlに希釈し、葉酸
（二水和物、分子量477.4)286.4mg(0.6mmol)及び1N NaO
H 1.2mlを加え、攪拌後５０〜６０℃で水を留去した。
残さに水約１０mlを加え、超音波乳化機により充分に攪
拌後、メタノールを約２０ml加えてから固形物を濾取す
る。濾取した固形物はメタノール１００mlを用いて洗浄
し、白金錯体を得た。得られた錯体は、水及びアルコー
ルにほとんど溶けなかった。
I)水溶液(0.06mmol/ml)１０mlを２０mlに希釈し、葉酸
（二水和物、分子量477.4)286.4mg(0.6mmol)及び1N NaO
H 1.2mlを加え、攪拌後５０〜６０℃で水を留去した。
残さに水約１０mlを加え、超音波乳化機により充分に攪
拌後、メタノールを約２０ml加えてから固形物を濾取す
る。濾取した固形物はメタノール１００mlを用いて洗浄
し、白金錯体を得た。得られた錯体は、水及びアルコー
ルにほとんど溶けなかった。
【００１８】元素分析 Anal. H:3.91,C:30.59,N:17.36 C19H21N9O6Pt・4H2Oの理論値 H:3.91,C:30.59,N:17.36
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安藤 英信 岐阜県各務原市蘇原清住町２ー73 (72)発明者 浅川 直樹 茨城県つくば市並木３ー26ー13
Claims (5)
- 【請求項１】次の構造式を有する白金錯体。 【化１】 ［式中Ａ及びＢは、同一又は相異なる水酸基若しくは生
体内利用性有機化合物を意味する。］ - 【請求項２】Ａ及びＢが水酸基、ピリドキシン酸残基、
レチノイン酸残基及び葉酸残基からなる群から選ばれる
物質である請求項１記載の白金錯体。 - 【請求項３】次の構造式を有する白金錯体。 【化２】
- 【請求項４】次の構造式を有する白金錯体。 【化３】
- 【請求項５】次の構造式を有する白金錯体。 【化４】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18142695A JPH0959288A (ja) | 1995-06-12 | 1995-07-18 | 白金錯体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14379395 | 1995-06-12 | ||
| JP7-143793 | 1995-06-12 | ||
| JP18142695A JPH0959288A (ja) | 1995-06-12 | 1995-07-18 | 白金錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959288A true JPH0959288A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=26475428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18142695A Pending JPH0959288A (ja) | 1995-06-12 | 1995-07-18 | 白金錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959288A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6297245B1 (en) * | 1998-08-04 | 2001-10-02 | Unitech Pharmaceuticals | Cisplatin and folic acid administered to treat breast cancer |
| JP2002527518A (ja) * | 1998-10-22 | 2002-08-27 | フィリップ・ビー・ビー・モヘノ | 新規なプテリン抗新生物薬 |
| WO2004074299A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Board Of Trustees, Ewha Womans University | Platinum(ii) complexes of n-substituted amino dicarboxylates and the preparation method thereof |
| WO2004096820A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Board Of Trustees, Ewha Womans University | Tumor selective and biodegradable polyphosphazene-platinum(ii) conjugate antitumor agent, and preparation method thereof |
| US7160908B2 (en) | 2003-03-04 | 2007-01-09 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Dynamic anticancer platinum compounds |
| KR100807358B1 (ko) * | 2007-04-18 | 2008-02-28 | (주)나노하이브리드 | 암조직 선택성과 생분해성을 갖는 고리형 삼합체포스파젠-백금(ｉｉ) 착물 컨쥬게이트 항암제 및 그 제조방법 |
-
1995
- 1995-07-18 JP JP18142695A patent/JPH0959288A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP4780834B2 (ja) * | 1998-10-22 | 2011-09-28 | フィリップ・ビー・ビー・モヘノ | 新規なプテリン抗新生物薬 |
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