JPH0972901A - 肝疾患群の評価法 - Google Patents
肝疾患群の評価法Info
- Publication number
- JPH0972901A JPH0972901A JP22558095A JP22558095A JPH0972901A JP H0972901 A JPH0972901 A JP H0972901A JP 22558095 A JP22558095 A JP 22558095A JP 22558095 A JP22558095 A JP 22558095A JP H0972901 A JPH0972901 A JP H0972901A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liver disease
- liver
- fas antigen
- soluble fas
- cirrhosis
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 慢性肝疾患から肝硬変、原発性肝癌へと移行
する可能性の高い患者を予め予見し、対策を講じること
により肝疾患の悪化を押さえる為に、肝疾患悪化の可能
性が高い患者を早期に把握することを課題とする。 【解決手段】 肝疾患群の評価法（肝疾患の進行の危険
率の決定等）において、血中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度
を測定する。肝疾患群としては慢性肝炎、肝硬変、また
は原発性肝癌である。
する可能性の高い患者を予め予見し、対策を講じること
により肝疾患の悪化を押さえる為に、肝疾患悪化の可能
性が高い患者を早期に把握することを課題とする。 【解決手段】 肝疾患群の評価法（肝疾患の進行の危険
率の決定等）において、血中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度
を測定する。肝疾患群としては慢性肝炎、肝硬変、また
は原発性肝癌である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は慢性肝炎、肝硬変、
原発性肝癌等の肝疾患の検知法に関する。また本発明
は、継続的に測定することにより肝疾患の病状の指標と
なる検知法に関する。また慢性肝炎から肝硬変、原発性
肝癌と移行する可能性を推測する検知法に関する。
原発性肝癌等の肝疾患の検知法に関する。また本発明
は、継続的に測定することにより肝疾患の病状の指標と
なる検知法に関する。また慢性肝炎から肝硬変、原発性
肝癌と移行する可能性を推測する検知法に関する。
【０００２】
【従来技術】近年アポトーシス（apoptosis）という細
胞の自殺現象のメカニズムが解明されてきており、その
メカニズムにおいてＦａｓ抗原という蛋白質が注目を浴
びている。Ｆａｓ抗原は胸腺細胞や活性化Ｔ細胞などの
リンパ系細胞、心臓、肝臓、腎臓などに発現されてお
り、細胞表面にＦａｓ抗原が提示されることにより、ア
ポトーシスが起こるとされている。
胞の自殺現象のメカニズムが解明されてきており、その
メカニズムにおいてＦａｓ抗原という蛋白質が注目を浴
びている。Ｆａｓ抗原は胸腺細胞や活性化Ｔ細胞などの
リンパ系細胞、心臓、肝臓、腎臓などに発現されてお
り、細胞表面にＦａｓ抗原が提示されることにより、ア
ポトーシスが起こるとされている。
【０００３】最近、劇症肝炎など一部の肝細胞死にＦａ
ｓ抗原が関与している可能性が動物実験で示唆されてい
るが、肝疾患による肝細胞死にアポトーシスが関与して
いるとの推察から、肝疾患の検出テストに肝細胞中のＦａ
ｓ抗原を測定することは考えられている。
ｓ抗原が関与している可能性が動物実験で示唆されてい
るが、肝疾患による肝細胞死にアポトーシスが関与して
いるとの推察から、肝疾患の検出テストに肝細胞中のＦａ
ｓ抗原を測定することは考えられている。
【０００４】一方上記の細胞膜に組み込まれたＦａｓ抗
原とは別に可溶性のものが１９９４年に発見され（J.Ch
engら (1994) SCIENCE vol.263 p1759）、soluble-Fas
antigen（本明細書において、「可溶性Ｆａｓ抗原」と
する。）と命名されている。
原とは別に可溶性のものが１９９４年に発見され（J.Ch
engら (1994) SCIENCE vol.263 p1759）、soluble-Fas
antigen（本明細書において、「可溶性Ｆａｓ抗原」と
する。）と命名されている。
【０００５】現在この可溶性Ｆａｓ抗原の血清中濃度と
自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデスの活動性と
の関係が示唆されている。また可溶性Ｆａｓ抗原はアポ
トーシスを阻害する機構が推察されており、生体内にお
いて膜結合型Ｆａｓ抗原とは全く異なった役割を持って
いると考えられている。従って肝疾患と関連するという
報告はない。
自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデスの活動性と
の関係が示唆されている。また可溶性Ｆａｓ抗原はアポ
トーシスを阻害する機構が推察されており、生体内にお
いて膜結合型Ｆａｓ抗原とは全く異なった役割を持って
いると考えられている。従って肝疾患と関連するという
報告はない。
【０００６】ところで慢性肝炎、肝硬変、原発性肝癌な
どの肝疾患は肝細胞が破壊されていく、非常に重篤な疾
患である。慢性肝炎は主にウイルス感染が原因とされ、
アルコールの多飲もその一助となることは周知である。
慢性肝炎患者の約２５％は肝硬変へと移行し、さらにそ
の内約７０％は原発性肝癌へと移行することが知られて
いる。
どの肝疾患は肝細胞が破壊されていく、非常に重篤な疾
患である。慢性肝炎は主にウイルス感染が原因とされ、
アルコールの多飲もその一助となることは周知である。
慢性肝炎患者の約２５％は肝硬変へと移行し、さらにそ
の内約７０％は原発性肝癌へと移行することが知られて
いる。
【０００７】現在慢性肝炎、肝硬変、原発性肝癌などの
肝疾患検査は数多くあり、生化学的肝機能検査は、胆
汁、色素排泄、酵素、血漿蛋白、脂質などの代謝検査に
大別される。また種々の肝疾患により特異的な検査とし
てウイルス関連検査や、IV型コラーゲン、ＰIIIＰ、プ
ロリンヒドロキシラーゼ（Proline Hydroxylase）、ヒ
アルウロン酸などの線維化マーカー、そしてＡＦＰやＰ
ＩＶＫＡIIなどの癌マーカーが挙げられる。またより直
接的ものとして超音波エコ−、肝生検、腹腔鏡による検
査もある。そしてこれらの検査を組み合わせて肝疾患診
断を行う。これらの診断法は種々の肝疾患の可能性のあ
る患者をスクリーニングしたり、慢性肝炎から肝硬変、
原発性肝癌へと肝疾患が悪化する場合のモニタリングに
使用されることが多い。
肝疾患検査は数多くあり、生化学的肝機能検査は、胆
汁、色素排泄、酵素、血漿蛋白、脂質などの代謝検査に
大別される。また種々の肝疾患により特異的な検査とし
てウイルス関連検査や、IV型コラーゲン、ＰIIIＰ、プ
ロリンヒドロキシラーゼ（Proline Hydroxylase）、ヒ
アルウロン酸などの線維化マーカー、そしてＡＦＰやＰ
ＩＶＫＡIIなどの癌マーカーが挙げられる。またより直
接的ものとして超音波エコ−、肝生検、腹腔鏡による検
査もある。そしてこれらの検査を組み合わせて肝疾患診
断を行う。これらの診断法は種々の肝疾患の可能性のあ
る患者をスクリーニングしたり、慢性肝炎から肝硬変、
原発性肝癌へと肝疾患が悪化する場合のモニタリングに
使用されることが多い。
【０００８】しかしながら、このように肝疾患に関する
検査は数多く存在するものの、肝疾患が悪化する可能性
を予測するための検出テストは存在しなかった。
検査は数多く存在するものの、肝疾患が悪化する可能性
を予測するための検出テストは存在しなかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明では慢性
肝疾患から肝硬変、原発性肝癌へと移行する可能性の高
い患者を予め予見し、対策を講じることにより肝疾患の
悪化を押さえる為に、肝疾患悪化の可能性が高い患者を
早期に把握することを課題とする。
肝疾患から肝硬変、原発性肝癌へと移行する可能性の高
い患者を予め予見し、対策を講じることにより肝疾患の
悪化を押さえる為に、肝疾患悪化の可能性が高い患者を
早期に把握することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために検討を行った結果、血清中の可溶性Ｆａ
ｓ抗原濃度と肝疾患との間の関連性を見いだし本発明に
至った。すなわち、本発明は、血中の可溶性Ｆａｓ抗原
の濃度を測定することを特徴とする肝疾患群の評価法で
ある。肝疾患群には、慢性肝炎、肝硬変及び原発性肝癌
が含まれる。
解決するために検討を行った結果、血清中の可溶性Ｆａ
ｓ抗原濃度と肝疾患との間の関連性を見いだし本発明に
至った。すなわち、本発明は、血中の可溶性Ｆａｓ抗原
の濃度を測定することを特徴とする肝疾患群の評価法で
ある。肝疾患群には、慢性肝炎、肝硬変及び原発性肝癌
が含まれる。
【００１１】前記の評価は、評価対象者の血中の可溶性
Ｆａｓ抗原の濃度を、肝疾患患者及び／または正常人に
について収集された血中の可溶性Ｆａｓ抗原濃度と比較
することにより行うことができる。
Ｆａｓ抗原の濃度を、肝疾患患者及び／または正常人に
について収集された血中の可溶性Ｆａｓ抗原濃度と比較
することにより行うことができる。
【００１２】前記評価は、肝疾患の罹患危険率の決定と
して、あるいは肝疾患の進行の危険率の決定として行う
ことができる。後記実施例に示すように、肝疾患患者に
ついて血清中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度を測定したとこ
ろ、慢性肝炎では２５％、肝硬変では３３％、原発性肝
癌患者では５０％が有意に可溶性Ｆａｓ抗原の血中濃度
が高かった。従って、血中の可溶性Ｆａｓ抗原を測定す
ることにより、肝疾患の罹患の危険率を決定することが
できる。また、肝疾患の進行の危険率を決定することも
できる。肝疾患の進行には、慢性肝炎から肝硬変、慢性
肝炎から原発性肝癌、肝硬変から原発性肝癌への移行が
ある。
して、あるいは肝疾患の進行の危険率の決定として行う
ことができる。後記実施例に示すように、肝疾患患者に
ついて血清中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度を測定したとこ
ろ、慢性肝炎では２５％、肝硬変では３３％、原発性肝
癌患者では５０％が有意に可溶性Ｆａｓ抗原の血中濃度
が高かった。従って、血中の可溶性Ｆａｓ抗原を測定す
ることにより、肝疾患の罹患の危険率を決定することが
できる。また、肝疾患の進行の危険率を決定することも
できる。肝疾患の進行には、慢性肝炎から肝硬変、慢性
肝炎から原発性肝癌、肝硬変から原発性肝癌への移行が
ある。
【００１３】
【発明の実施の形態】次に、本発明の実施の態様を説明
する。本発明の方法は、血中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度
を測定することにより行われる。検体としては、血清、
血漿、全血、濾紙血、または、唾液が用いられるが、可
溶性物質を含む分画物を用いても良い。
する。本発明の方法は、血中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度
を測定することにより行われる。検体としては、血清、
血漿、全血、濾紙血、または、唾液が用いられるが、可
溶性物質を含む分画物を用いても良い。
【００１４】可溶性Ｆａｓ抗原の濃度の測定の方法は、
特に制限されず、絶対値として測定しても、標準物質に
対する相対値としても良い。具体的には、可溶性Ｆａｓ
抗原に対する抗体を用いたＲＩＡ（放射免疫測定）、Ｅ
ＩＡ（酵素免疫測定）、ＦＩＡ（傾向免疫測定）、ＣＬ
ＩＡ（化学発光免疫測定）、ＣＬＥＩＡ（化学発光酵素
免疫測定）または、免疫凝集法等，通常の免疫測定法が
挙げられる。
特に制限されず、絶対値として測定しても、標準物質に
対する相対値としても良い。具体的には、可溶性Ｆａｓ
抗原に対する抗体を用いたＲＩＡ（放射免疫測定）、Ｅ
ＩＡ（酵素免疫測定）、ＦＩＡ（傾向免疫測定）、ＣＬ
ＩＡ（化学発光免疫測定）、ＣＬＥＩＡ（化学発光酵素
免疫測定）または、免疫凝集法等，通常の免疫測定法が
挙げられる。
【００１５】前記抗体は、例えば、可溶性Ｆａｓ抗原で
マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、モルモット、ヒツジな
どの動物を免疫することにより、これらの動物から抗血
清として、得られる。得られた血清をさらにイムノグロ
ブリン、またはＩｇＧに精製してもよく，さらに、可溶
性Ｆａｓなどをもちいてアフィニティ−精製してもよ
い。免疫に用いる可溶性Ｆａｓ抗原は、人血清などから
精製してもよいが、遺伝子組み替え技術を用いて大腸菌
や培養細胞から得ることもできるし、アミノ酸配列の一
部または全部を含む合成ペプチドも使用可能である。
マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、モルモット、ヒツジな
どの動物を免疫することにより、これらの動物から抗血
清として、得られる。得られた血清をさらにイムノグロ
ブリン、またはＩｇＧに精製してもよく，さらに、可溶
性Ｆａｓなどをもちいてアフィニティ−精製してもよ
い。免疫に用いる可溶性Ｆａｓ抗原は、人血清などから
精製してもよいが、遺伝子組み替え技術を用いて大腸菌
や培養細胞から得ることもできるし、アミノ酸配列の一
部または全部を含む合成ペプチドも使用可能である。
【００１６】また、抗体としてモノクロ−ナル抗体を調
製しても良い。例えば、可溶性Ｆａｓで免疫したマウス
の脾臓細胞をミエロ−マ細胞と細胞融合させてハイブリ
ド−マを調製し、得られたハイブリドマから可溶性Ｆａ
ｓ抗原に結合する抗体を産生する株式会社を選択し、得
られた株を好適な培地で培養すると、培養液中に可溶性
Ｆａｓ抗原に対するモノクロ−ナル抗体が産生される。
尚、免疫測定法としてサンドイッチ法を用いる場合に
は、モノクロ−ナル抗体とポリクロ−ナル抗体を組み合
わせて用いるか、あるいは異なるエピト−プを認識する
２種類のモノクロ−ナル抗体を用意する。このような抗
体として、（株）医学生物学研究所から市販されている
抗Ｆａｓ抗体も使用可能である。
製しても良い。例えば、可溶性Ｆａｓで免疫したマウス
の脾臓細胞をミエロ−マ細胞と細胞融合させてハイブリ
ド−マを調製し、得られたハイブリドマから可溶性Ｆａ
ｓ抗原に結合する抗体を産生する株式会社を選択し、得
られた株を好適な培地で培養すると、培養液中に可溶性
Ｆａｓ抗原に対するモノクロ−ナル抗体が産生される。
尚、免疫測定法としてサンドイッチ法を用いる場合に
は、モノクロ−ナル抗体とポリクロ−ナル抗体を組み合
わせて用いるか、あるいは異なるエピト−プを認識する
２種類のモノクロ−ナル抗体を用意する。このような抗
体として、（株）医学生物学研究所から市販されている
抗Ｆａｓ抗体も使用可能である。
【００１７】予め同定されている肝疾患患者及び正常者
について上記のようにして中の可溶性Ｆａｓ抗原濃度を
測定しておき得られたデ−タと、評価対象者の血中可溶
性Ｆａｓ抗原濃度を比較し、評価を行う。
について上記のようにして中の可溶性Ｆａｓ抗原濃度を
測定しておき得られたデ−タと、評価対象者の血中可溶
性Ｆａｓ抗原濃度を比較し、評価を行う。
【００１８】
【実施例】対象には慢性肝炎１２例、肝硬変１５例、原
発性肝癌３４例、健常人４０例の血清を用いた。
発性肝癌３４例、健常人４０例の血清を用いた。
【００１９】血清中可溶性Ｆａｓ抗原は、Ｆａｓ抗原の
細胞外ドメインの異なるエピトープに対する２種類のモ
ノクローナル抗体を使用したサンドイッチＥＬＩＳＡ法
により測定した。可溶性Ｆａｓ抗原濃度は、可溶性Ｆａ
ｓ抗原ｃＤＮＡを組み込んだ発現ベクターを導入したＣ
ＯＳ−７細胞の培養上清から、可溶性Ｆａｓ抗原の標準
直線を作成して求めた。
細胞外ドメインの異なるエピトープに対する２種類のモ
ノクローナル抗体を使用したサンドイッチＥＬＩＳＡ法
により測定した。可溶性Ｆａｓ抗原濃度は、可溶性Ｆａ
ｓ抗原ｃＤＮＡを組み込んだ発現ベクターを導入したＣ
ＯＳ−７細胞の培養上清から、可溶性Ｆａｓ抗原の標準
直線を作成して求めた。
【００２０】
【測定結果】結果は表１の通りであった。Ｍａｎｎ−Ｗ
ｈｉｔｎｅｙ’ｓ Ｕ−ｔｅｓｔではそれぞれの肝疾患
群では有意差はみられなかったが、健常人と各肝疾患と
の間にはいずれも有意差（ｐ＜０．００１）が認められ
た。次に可溶性抗原の陽性率を求めると、健常人の平均
±３ＳＤ（＝０．９７ｎｇ／ｍｌ）を越える症例は表２
の通りであった。この結果より特に原発性肝癌において
可溶性Ｆａｓ抗原の陽性率が高かった。
ｈｉｔｎｅｙ’ｓ Ｕ−ｔｅｓｔではそれぞれの肝疾患
群では有意差はみられなかったが、健常人と各肝疾患と
の間にはいずれも有意差（ｐ＜０．００１）が認められ
た。次に可溶性抗原の陽性率を求めると、健常人の平均
±３ＳＤ（＝０．９７ｎｇ／ｍｌ）を越える症例は表２
の通りであった。この結果より特に原発性肝癌において
可溶性Ｆａｓ抗原の陽性率が高かった。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【発明の効果】以上より、慢性肝炎、肝硬変、原発性肝
癌では健常人より血中可溶性Ｆａｓ抗原が有意に増加し
ており、特に原発性肝癌の５０％が可溶性Ｆａｓ抗原陽
性を示した。白血病患者では血中可溶性Ｆａｓ抗原レベ
ルの上昇が報告されており、腫瘍細胞や変異細胞が、Ｆ
ａｓリガンド陽性細胞などの免疫学的監視機構から逃れ
るメカニズムの一つとして可溶性Ｆａｓ抗原が機能して
いることが考えられる。従って各種肝疾患における血中
可溶性Ｆａｓ抗原の測定が原発性肝癌の早期診断または
肝疾患進行の危険群の発見に役立ち、その測定意義は臨
床的に重要である。
癌では健常人より血中可溶性Ｆａｓ抗原が有意に増加し
ており、特に原発性肝癌の５０％が可溶性Ｆａｓ抗原陽
性を示した。白血病患者では血中可溶性Ｆａｓ抗原レベ
ルの上昇が報告されており、腫瘍細胞や変異細胞が、Ｆ
ａｓリガンド陽性細胞などの免疫学的監視機構から逃れ
るメカニズムの一つとして可溶性Ｆａｓ抗原が機能して
いることが考えられる。従って各種肝疾患における血中
可溶性Ｆａｓ抗原の測定が原発性肝癌の早期診断または
肝疾患進行の危険群の発見に役立ち、その測定意義は臨
床的に重要である。
Claims (3)
- 【請求項１】 血中の可溶性Ｆａｓ抗原の濃度を測定す
ることを特徴とする肝疾患群の評価法。 - 【請求項２】 肝疾患群が慢性肝炎、肝硬変、または原
発性肝癌である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記評価が肝疾患の進行の危険率の決定
である請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22558095A JPH0972901A (ja) | 1995-09-01 | 1995-09-01 | 肝疾患群の評価法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22558095A JPH0972901A (ja) | 1995-09-01 | 1995-09-01 | 肝疾患群の評価法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0972901A true JPH0972901A (ja) | 1997-03-18 |
Family
ID=16831544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22558095A Pending JPH0972901A (ja) | 1995-09-01 | 1995-09-01 | 肝疾患群の評価法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0972901A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058150A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for hepatic cirrhosis |
-
1995
- 1995-09-01 JP JP22558095A patent/JPH0972901A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058150A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for hepatic cirrhosis |
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