JPH10101565A - 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】胃腸領域における血行を改善し、胃腸領域にお
ける血行障害と関連して生じる症候を治療および／また
は予防するための新規医薬製剤を提供する。 【解決手段】上記医薬製剤を製造するため、一般式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｒ¹は、場合によりフェニル環において低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されて
いてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級
アルキル基を表わし、Ｒ²は水素または生体不安定エス
テル生成基を表わし、Ｒ³は水素または生体不安定エス
テル生成基を表わす］の化合物および式Ｉの酸の生理的
に認容性の塩を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、胃腸領域における
血行障害を治療および／または予防するためおよびこの
治療に適当な医薬を製造するための、窒素原子に対して
α位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアル
キル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により
置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体および
その塩、および生体不安定エステルの使用に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、胃腸
領域における血行を改善するためおよび胃腸領域におけ
る血行障害と関連して生じる症候を治療および／または
予防するための新規医薬製剤を開発することである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、胃腸領
域における血行障害を治療および／または予防するため
の医薬製剤を製造するために、一般式Ｉ：

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中Ｒ¹は、場合によりフェニル環にお
いて低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによ
って置換されていてもよいフェニル低級アルキル基また
はナフチル低級アルキル基を表わし、Ｒ²は水素または
生体不安定エステル生成基を表わし、Ｒ³は水素または
生体不安定エステル生成基を表わす］の化合物および式
Ｉの酸の生理的に認容性の塩が使用される。

【０００６】式Ｉの化合物中の置換基が低級アルキル基
またはアルコキシ基を表すかまたは含有するかぎり、こ
れらの基は直鎖であるかまたは枝分かれして、殊に１〜
４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有していてもよ
く、好ましくはメチルまたはメトキシである。置換基が
ハロゲンを含有するかぎり、殊にフッ素、塩素または臭
素、とくにフッ素または塩素が挙げられる。

【０００７】基Ｒ¹中の低級アルキレン鎖は、１〜４
個、とくに１〜２個の炭素原子を含有しうる。殊に、Ｒ
¹は場合により置換された、場合により１回または数回
ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルによって
置換されていてもよいフェネチル基またはナフチルエチ
ル基である。

【０００８】式Ｉの化合物は、場合によりエステル化さ
れたジカルボン酸誘導体である。適用形に応じて、生体
不安定モノエステル、殊にＲ²が生体不安定エステル生
成基（biolabilen Ester bildende Gruppen）を表わ
し、Ｒ³が水素を表わす化合物またはジカルボン酸が好
ましく、その際後者は殊に静脈内適用に適当である。

【０００９】生体不安定エステル生成基Ｒ²およびＲ³と
しては、低級アルキル基、場合によりフェニル環におい
て低級アルキルによるかまたは２個の隣接する炭素原子
に結合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル
基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環にお
いて場合により低級アルキルにより置換されたジオキソ
ラニルメチル基または場合によりオキシメチル基におい
て低級アルキルにより置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル
オキシメチル基が適当である。生体不安定エステル生成
基Ｒ²またはＲ³が低級アルキルを表わす限り、これは好
ましくは１〜４個、とくに２個の炭素原子を有する非分
枝アルキル基である。生体不安定エステル生成基が場合
により置換されたフェニル低級アルキル基である限り、
そのアルキレン鎖は１〜３個、とくに１個の炭素原子を
含有しうる。フェニル環が低級アルキレン鎖によって置
換されている限り、これは３〜４個、殊に３個の炭素原
子を含有しうる。フェニル含有置換基Ｒ²および／また
はＲ³としては、殊にフェニル、ベンジルまたはインダ
ニルが適当である。Ｒ²および／またはＲ³が場合により
置換されたアルカノイルオキシメチル基である限り、ア
ルカノイルオキシ基は２〜６個、とくに３〜５個の炭素
原子を含有することができ、とくに枝分かれしていて、
たとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔｅｒｔ.−ブ
チルカルボニルオキシメチル基）であってもよい。

【００１０】式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの
生理的に認容性の塩としては、そのアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナト
リウム塩またはカリウム塩または生理的に認容性で、薬
理的に中性の有機アミン、たとえばジエチルアミンまた
はｔ−ブチルアミンとの塩が挙げられる。

【００１１】式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、
即ち環構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子および
アミド側鎖の基Ｒ¹を有する炭素原子を含有する。それ
で、化合物は幾つかの光学活性の立体異性体形でまたは
ラセミ化合物として存在しうる。本発明によれば、式Ｉ
の異性体純粋化合物ならびにラセミ混合物を使用するこ
とができる。

【００１２】本発明により胃腸領域における血行障害の
治療のために使用される化合物は、窒素に対しα位にオ
キソ基を含有しかつ３位が１−（カルボキシアルキル）
−シクロペンチルカルボニル−アミノ基により置換され
ていて、心臓においてＮＥＰ抑制作用を有する、ドイツ
国特許出願第１９５１０５６６．４号に記載されたベン
ズアゼピン−、ベンズオキシアゼピン−およびベンゾチ
アゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の範囲に入る。

【００１３】ところで意外にも、本発明により使用され
る式Ｉの化合物群は、ヒトおよび大型哺乳類における腸
間膜脈管構造の血行促進作用を有し、極めて種々の起源
の胃腸血行の減少に伴う胃腸障害、殊に腹部アンギナの
治療および／または予防のために適当であることが判明
した。胃腸血行減少の原因は多種の起源、たとえば胃腸
領域に供給する血管の動脈硬化症または炎症に基づく血
管変形の際のたとえば増加した血管抵抗、高血圧性心筋
障害のような、糖尿病および／または心臓疾患と関連し
うる血管機能の病的変化であってもよい。

【００１４】腸間膜動脈中の血流が減少した場合、良好
に働く胃腸の運動機能に必要な血行を保証するためには
不十分であり、殊に食物摂取後に増加する運動性、分泌
および吸収の要求を満たすためにもはや十分でない胃腸
壁における血液供給不足を生じる。腸壁の不十分な血液
供給は、胃腸症候、たとえば殊に屡々食物摂取後に起こ
りうる腹部における急性または慢性の疼痛ないし腹部ア
ンギナの急性発作、ならびに膨満、便秘または下痢に現
れる。

【００１５】本発明により使用される式Ｉの化合物の腸
間膜脈管構造の血行促進作用を、健康なラッテおよび糖
尿病のラッテにつき生体内薬理試験で、腸間膜側面にお
ける血行に対する物質の作用を測定することによって証
明した。

【００１６】試験方法の記載 試験は、２５０〜２７０ｇの原体重を有する成獣雄のウ
ィスターラッテにつき実施した。動物は、１０匹宛の４
グループに分けた。２つのグループにおいては、動物に
ストレプトゾトシン（Streptozotocin）の１回腹膜腔内
注射（i.p.-Injektion）（用量６５ｍｇ／ｋｇ）により
糖尿病を誘発させた。

【００１７】引き続く８週間の試験期間の間、すべての
動物に飲料水を無制限に利用させかつ動物は標準げっ歯
類飼料を摂取した。

【００１８】健康なラッテおよび糖尿病ラッテのそれぞ
れ１グループは、飼料と共に試験物質の１日の経口用量
（３０ｍｇ／体重１ｋｇ）を摂取した。

【００１９】８週間の経過後、動物をペントバルビター
ルの腹膜腔内注射（４５ｍｇ／体重１ｋｇ）により麻酔
をかけ、気管切開し、中央線で開腹後、出血測定ゾンデ
を血管に取り付けるため、腸間膜側面の本幹を露出させ
た。静止状態における腸出血を、校正したセンサーを用
い、、貫流時間の変化（出血体積をｍｌ／分で測定）を
測定するための超音波法（ultrasonic transit time sh
ift technique）で測定した。

【００２０】この試験法において、下記の例６の物質で
の処理は健康なラッテならびに糖尿病のラッテにおい
て、次表Ａから明らかなように、試験物質で処理しなか
ったその都度の対照グループと比べて腸間膜出血の顕著
な増加を生じた。

【００２１】

【表１】

【００２２】上記に記載した作用に基づき、式Ｉの化合
物は大型の哺乳類、殊にヒトに対する、胃腸領域におけ
る血行障害およびこれによって生じる病状、殊に腹部ア
ンギナを治療および／または予防するための医薬として
適当である。その際、式Ｉのジカルボン酸およびその塩
は有利には非経口的、殊に静脈内注射（ｉ．ｖ．）で適
用しうる薬形でおよび式Ｉのモノ−またはジエステルは
有利には経口的に適用しうる薬形で使用される。使用す
べき用量は個人的に異なっていてもよく、当然治療すべ
き状態、使用される物質および適用形の種類により変わ
る。たとえば非経口的処方は一般に経口的調剤よりも少
量の作用物質を含有する。しかし一般に、大型の哺乳
類、殊にヒトに対する適用には１回量につき１〜２００
ｍｇの作用物質含量を有する薬形が適当である。

【００２３】治療薬として、式Ｉの化合物は常用の助剤
と共に、たとえば錠剤、カプセル、座薬または溶液のよ
うな調剤中に含有されていてもよい。これらの調剤は、
たとえば乳糖、デンプンまたはタルクまたは液状パラフ
ィンのような通常の固体または液体の担体物質の使用下
および／または通常の製薬助剤、たとえば錠剤崩壊剤、
溶解媒介剤または防腐剤の使用下に自体公知の方法で製
造される。

【００２４】本発明により使用される式Ｉの化合物は、
上述したドイツ国特許出願第１９５１０５６６．４号に
記載された方法に従って製造することができる。

【００２５】

【発明の実施の形態】それで、本発明により使用される
式Ｉの化合物およびその塩は、自体公知の方法で一般式
ＩＩ：

【００２６】

【化３】

【００２７】［式中Ｒ¹は上記の意味を有し、Ｒ^2aは酸
保護基を表わす］の酸またはその反応性酸誘導体を一般
式ＩＩＩ：

【００２８】

【化４】

【００２９】 ［式中Ｒ^３ａは酸保護基を表わす］のアミ
ンと反応させて一般式ＩＶ：

【００３０】

【化５】

【００３１】 ［式中Ｒ^{１ 、}Ｒ^2aおよびＲ^3aは上記の意味
を有する］のアミドにし、式ＩＶの化合物中の酸保護基
Ｒ^2aおよびＲ^3aを、これらが所望の生体不安定エステル
生成基でない限り、同時にまたは任意の順序で順次に脱
離し、所望の場合にはその都度遊離する酸基を一般式Ｖ
のアルコールまたは一般式Ｖａの相応する反応性誘導体 Ｒ⁴−ＯＨ Ｖ Ｒ⁴−Ｘ Ｖａ ［式中Ｒ⁴は生体不安定エステル生成基を表わし、Ｘは
脱離可能な反応性基を表わす］でエステル化し、所望の
場合には得られる式Ｉの酸をその生理的に認容性の塩に
変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変えることによ
り得ることができる。

【００３２】式ＩＶのアミドを得る式ＩＩの酸と式ＩＩ
Ｉのアミンとの反応は、アミノアシル化によりアミド基
を生成するために自体通常の方法に従って実施すること
ができる。アシル化剤としては、式ＩＩの酸またはその
反応性誘導体を使用することができる。反応性誘導体と
しては、殊に混合酸無水物および酸ハロゲン化物が挙げ
られる。それで、たとえば式ＩＩの酸の酸塩化物または
酸臭化物または式ＩＩの酸と有機スルホン酸、たとえば
低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸ま
たは芳香族スルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸と
の混合エステル、または低級アルキルまたはハロゲンに
より置換されたベンゼンスルホン酸、たとえばトルエン
スルホン酸またはブロムベンゼンスルホン酸を使用する
ことができる。アシル化は、反応条件下で不活性の有機
溶媒中で、とくに−２０℃と室温の間の温度で行うこと
ができる。溶媒としては、殊にジクロルメタンのような
ハロゲン化炭化水素またはベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素またはテトラヒドロフランまたはジ
オキサンのような環状エーテルまたはこれら溶媒の混合
物が適当である。

【００３３】アシル化は、殊にアシル化剤として式ＩＩ
の酸とスルホン酸との混合無水物を使用する場合、有利
には酸結合剤の存在において実施することができる。酸
結合剤としては、反応混合物に可溶の塩基、殊にｔ−低
級アルキルアミンおよびピリジン類のような有機塩基、
たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミ
ノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンが適当であ
る。過剰に使用された有機塩基は、同時に溶媒としても
使用しうる。

【００３４】有利には、式ＩＩの酸と有機スルホン酸の
混合酸無水物は現場で式ＩＩの酸を酸ハロゲン化物、殊
に有機スルホン酸の酸塩化物と反応させることにより得
ることができ、単離せずに直接さらに式ＩＩＩのアミン
化合物と反応させることもできる。

【００３５】アシル化剤として、式ＩＩの酸自体を使用
する場合、式ＩＩＩのアミノ化合物と式ＩＩの酸との反
応は有利にペプチド化学から、アミド生成のために適当
なものとして公知のカップリング試薬の存在において実
施することもできる。遊離酸でのアミド生成を、酸と現
場で反応性酸誘導体の生成下に反応することにより促進
するカップリング試薬の例としては、殊にアルキルカル
ボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなシクロアルキルカルボジイミド、または１−エ
チル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−カ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低
級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、殊にハロゲ
ン化物またはトシレート、とくにＮ−メチル−２−クロ
ルピリジニウムヨージドが挙げられる（たとえばMukaij
ama,Angewandte Chemie ９１巻、７８９〜８１２ページ
参照）。カップリング試薬の存在における反応は、有利
にはハロゲン化炭化水素および／または芳香族溶媒のよ
うな溶媒の利用下に、場合により酸結合アミンの存在に
おいて−３０〜＋５０℃の温度で実施することができ
る。

【００３６】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応によって得られる式ＩＶの化合物から、保護基Ｒ^2aお
よびＲ^3aを、それらが式Ｉの化合物中で所望の生体不安
定エステル生成基でない限り、自体公知の方法で脱離す
ることができる。

【００３７】保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aとしては、酸官能基
の保護のため自体通常の保護基を選択することができ、
該基は引き続き自体公知の方法により再び脱離される。
適当な酸保護基は、たとえばMcOmie、“Protective Gro
ups in Organic Chemistry"、Plenum PressおよびGreen
e、“Protective Groups in Organic Synthesis"、Wile
y Intersience Publicationから公知である。

【００３８】Ｒ²およびＲ³が同一である式Ｉの化合物を
製造しょうとする限り、有利には出発化合物ＩＩおよび
ＩＩＩ中で同一の保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aが選択される。

【００３９】Ｒ²およびＲ³が異なる意味を有する式Ｉの
化合物を製造しようとする限り、有利には出発化合物Ｉ
ＩおよびＩＩＩ中で異なる保護基が選択され、該基は異
なる条件において自体公知の方法で選択的に再び脱離す
ることができる。異なる条件下で脱離可能な３種の保護
基の例としては下記のものが挙げられる： １．塩基性条件下で容易に脱離されるが、酸性条件また
は水素化分解に対しては著しく安定であるメチルエステ
ルまたはエチルエステル、 ２．酸によって容易に脱離することができるが、塩基性
条件または水素化分解に対しては著しく安定であるｔ−
ブチルエステルおよび ３．容易に水素化分解によるかまたは塩基性条件下でも
脱離することができるが、酸性条件に対しては著しく安
定であるベンジルエステル。

【００４０】たとえば、Ｒ²およびＲ³が両方共水素であ
る式Ｉのジカルボン酸化合物を製造しようとする場合、
保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aとして好ましくは酸性脱離可能な
保護基、たとえばｔ−ブチル基が使用され、式ＩＩの化
合物と式ＩＩＩの化合物との反応により得られる式ＩＶ
のｔ−ブチルエステル化合物は引き続き酸で処理するこ
とによって分解される。脱離はたとえばトリフルオロ酢
酸そのものまたはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロ
ルメタン中のトリフルオロ酢酸溶液で処理することによ
るかまたは反応条件下で不活性の有機溶媒、たとえば酢
酸エチルエステル中でＨＣｌガスで処理することによっ
て行うことができる。反応は、−２５℃と室温の間の温
度で実施することができる。

【００４１】たとえば、Ｒ²が生体不安定エステル生成
基を表わし、Ｒ³が水素である式Ｉのモノカルボン酸化
合物を製造しようとする場合、式ＩＩの出発化合物とし
て、Ｒ^2aが既に所望の生体不安定エステル生成基、たと
えばエチル基であり、式ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^3a
としてＲ²−ＯＣＯ基が脱離しない条件下で脱離される
保護基である化合物を使用することができる。Ｒ²−Ｏ
ＣＯ基が比較的酸安定のエチルエステル基である場合、
保護基Ｒ^3aとしてはたとえば酸により脱離可能 なｔ−ブ
チル基または水素化分解により脱離可能な、ベンジルの
ような基が適当である。

【００４２】式ＩＩの化合物中のＲ^2aが酸易反応性の、
生体不安定エステル生成基である場合、式ＩＩＩの化合
物中の保護基Ｒ^3aとしては有利には水素化分解により脱
離可能な、ベンジルのような基が選択され、この基は式
ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応により生じた
式ＩＶの化合物から水素化分解により脱離される。水素
化分解は、反応条件下で不活性の有機溶媒、たとえばエ
タノールのような低級アルコールまたは酢酸エチルエス
テルのような低級アルキルエステル中、触媒、とくにＰ
ｄ／Ｃ触媒の存在における接触的水素化によって行うこ
とができる。有利には、接触的水素化は室温で４〜５ｂ
ａｒの水素圧で実施される。

【００４３】しかし、Ｒ²が生体不安定エステル生成基
を表わし、Ｒ³が水素を表す式Ｉの化合物を製造するた
めには、異なる反応性を有する異なる保護基Ｒ^2aおよび
Ｒ^3aを有する式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物を選択
し、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によっ
て得られる式ＩＶの化合物から、差し当たり保護基Ｒ^2a
を保護基Ｒ^3aの維持下に脱離し、次いで一般式ＩＶ′：

【００４４】

【化６】

【００４５】［式中Ｒ¹およびＲ^3aは上記の意味を有す
る］の反応生成物中へ所望の生体不安定エステル生成基
Ｒ²を、式ＩＶ′の化合物の遊離酸基を式ＶまたはＶａ
の化合物との反応によって挿入し、引き続き得られた式
ＩＶの化合物から保護基Ｒ^3aを脱離することもできる。

【００４６】それでたとえば、Ｒ^2aが酸により脱離可能
な保護基、殊にｔ−ブチル基を表わし、Ｒ^3aが酸安定の
保護基、たとえばベンジルを表わす式ＩＶの化合物か
ら、差し当たり保護基Ｒ^2aだけを酸性脱離することがで
きる。それから、得られる式ＩＶ′のモノカルボン酸
を、エステル生成のためにそれ自体通例の方法により、
式Ｖのアルコールまたは相応する式Ｖａの化合物でエス
テル化することができる。式Ｖａの化合物中の脱離可能
な反応性基Ｘとしては、ハロゲン、殊に塩素または臭
素、または有機スルホン酸基、たとえばメタンスルホン
酸のような低級アルカンスルホン酸またはベンゼンスル
ホン酸のような芳香族スルホン酸、またはトルエンスル
ホン酸のような低級アルキルまたはハロゲンによって置
換されたベンゼンスルホン酸の残基が適当である。エス
テル化のためには、式Ｖのアルコールをたとえば式Ｉ
Ｖ′の酸またはこの酸の反応性酸誘導体と、アルコール
のアシル化のために自体公知の方法で反応させることが
できる。反応は、たとえば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの
化合物との反応のために記載された反応条件下に実施す
ることができる。

【００４７】類似の方法で、相当する異なる保護基の選
択により、Ｒ³が生体不安定エステル生成基を表わし、
Ｒ²が水素を表すかまたはＲ³と異なる、生体不安定エス
テル生成基を表わす式Ｉの化合物を製造することもでき
る。

【００４８】上記に記載した反応において、式ＩＩおよ
びＩＩＩの出発化合物中のキラル中心は変わらないの
で、出発化合物の種類に応じて式Ｉの異性体純粋化合物
または異性体混合物を得ることができる。異性体純粋、
従って光学的に単一な式Ｉの化合物を製造するために
は、有利には式ＩＩの鏡像異性体純粋の化合物を式ＩＩ
Ｉの鏡像異性体純粋の化合物と反応させる。式ＩＩの鏡
像異性体純粋の化合物を式ＩＩＩのラセミ化合物と反応
させるかまたは式ＩＩのラセミ化合物を式ＩＩＩの鏡像
異性体純粋の化合物と反応させる場合、その都度２つの
ジアステレオマーからなる混合物が得られ、該混合物は
所望の場合には自体公知の方法で分割することができ
る。式ＩＩのラセミ化合物と式ＩＩＩのラセミ化合物と
の反応は、４つの異性体からなる相応する混合物が生
じ、該混合物は所望の場合には自体公知の方法で分割す
ることができる。

【００４９】式ＩＩの出発化合物は、自体公知の方法
で、たとえば一般式ＶＩ：

【００５０】

【化７】

【００５１】［式中Ｒ^2aおよびＲ¹は上記の意味を有す
る］のアクリル酸誘導体を式ＶＩＩ：

【００５２】

【化８】

【００５３】のシクロペンタンカルボン酸と反応させる
ことによって得ることができる。反応は、自体公知の方
法でマイクル付加の条件下で反応条件下で不活性の有機
溶媒中で、シクロペンタンカルボン酸をシクロペンタン
カルボン酸のジアニオンを形成することが可能な強塩基
と反応させ、引き続き式ＶＩのアクリルエステル誘導体
と反応させることによって行うことができる。溶媒とし
ては、エーテル、殊にたとえばテトラヒドロフランのよ
うな環状エーテルが適当である。強塩基としては、たと
えばリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性有
機アルカリ金属アミドが適当である。有利には、シクロ
ペンタンカルボン酸をテトラヒドロフラン中で２当量の
リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、反応混合物
を引き続き式ＶＩの化合物とさらに反応させる。反応温
度は−７０℃と０℃の間であってもよい。

【００５４】式ＩＩの化合物は、基Ｒ¹を有する炭素原
子にキラル中心を有し、合成の際にそのラセミ化合物の
形で得られる。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自
体公知の方法で、たとえばキラル分離材料でのクロマト
グラフィー分離によるかまたは適当な光学活性塩基、た
とえばα−メチルベンジルアミンまたはプソイドエフェ
ドリンと反応させ、引き続き得られた塩の分別晶出によ
り得られる。

【００５５】式ＶＩのアクリル酸エステル誘導体は、自
体公知の方法で、一般式ＶＩＩＩ：

【００５６】

【化９】

【００５７】 ［式中Ｒ^２ａおよびＲ¹は上記の意味を有
し、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ低級アルキル、とくにメチ
ルまたはエチルを表わす］の（ジ低級アルキルホスホ
ノ）−酢酸エステル誘導体をホルムアルデヒドと、反応
条件下で不活性の有機溶媒中で塩基性条件下に反応させ
ることにより得ることができる。たとえば、式ＶＩＩＩ
の化合物をパラホルムアルデヒドと、エーテル、とくに
テトラヒドロフランのような環状エーテル中、塩基、と
くにｔ−酪酸カリウムのような非求核性アルカリ金属ア
ルコラートの存在において−２０と＋３０℃の間の温度
で反応させることができる。

【００５８】式ＶＩＩＩの化合物は、自体公知の方法
で、一般式ＩＸ：

【００５９】

【化１０】

【００６０】 ［式中Ｒ^２ａ、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記の意味
を有する］のホスホノ酢酸誘導体を式Ｘ Ｒ¹−Ｘ Ｘ ［式中Ｒ¹およびＸは上記の意味を有する］の化合物と
反応させることにより得ることができる。反応は、アル
キル化のために通例の条件下、反応条件下で不活性の極
性非プロトン性有機溶媒中で塩基の存在において０℃と
８０℃の間の温度で実施することができる。とくに、Ｘ
がハロゲン、殊に臭素またはヨウ素、またはトシレート
を表わす式Ｘの化合物が使用される。溶媒としては、た
とえばジメチルホルムアミドのようなアミドまたはエー
テルも適当である。塩基としては、たとえばｔ−酪酸カ
リウムのような非求核性アルカリ金属アルコラートが適
当である。

【００６１】式ＶＩの化合物は、一般式ＸＩ：

【００６２】

【化１１】

【００６３】［式中Ｒ^2aおよびＲ¹は上記の意味を有す
る］のマロン酸誘導体を、塩基性条件下に自体公知の方
法でホルムアミドで処理することによって得ることがで
きる。それで、式ＸＩのマロン酸誘導体をたとえば有機
第二級アミン、殊にピペリジンの存在においてホルムア
ルデヒド水溶液と、０℃と３０℃の間の温度、とくに室
温以下の温度で反応させることができる。式ＸＩのマロ
ン酸誘導体は、パラホルムアルデヒドとピリジン中４０
〜６０℃の間の温度で反応させることもできる。

【００６４】式ＸＩのマロン酸モノエステルは、一般式
ＸＩＩ： Ｒ^2aＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁷ ＸＩＩ ［式中Ｒ^2aは上記の意味を有し、Ｒ⁷は低級アルキル、
殊にメチルまたはベンジルを表わす］のマロン酸ジエス
テルを式Ｘの化合物と反応させ、得られた一般式ＸＩＩ
Ｉ：

【００６５】

【化１２】

【００６６】［式中Ｒ¹、Ｒ^2aおよびＲ⁷は上記の意味を
有する］のマロン酸ジエステル誘導体を部分的加水分解
により式ＸＩの相応するマロン酸モノエステル誘導体に
変えることによって得ることができる。

【００６７】式ＸＩＩのマロン酸ジエステル中への基Ｒ
¹の導入は、自体公知の方法で式ＸＩＩのエステルを式
Ｘの化合物と、極性非プロトン性有機溶媒、とくにジメ
チルホルムアミド中、塩基、たとえばｔ−酪酸カリウム
のような非求核性アルカリ金属アルコラートの存在にお
いて０℃と８０℃の間の温度で行うことができる。反応
は、たとえば式ＶＩＩＩの化合物と式Ｘの化合物との反
応のために記載した条件下に実施することができる。

【００６８】得られた式ＸＩＩＩの置換マロン酸ジエス
テルは、基Ｒ⁷を自体公知の方法で脱離することにより
相応する式ＸＩのマロン酸モノエステルに変えることが
できる。保護基Ｒ^2aおよび基Ｒ⁷が異なる反応性を有す
る異なる基である限り、基Ｒ⁷の脱離のために有利に
は、基Ｒ^2aが攻撃されないような条件が選択される。Ｒ
⁷がベンジルを表わす限り、脱離は自体公知の方法で水
素化分解により行うことができる。

【００６９】低級アルキル基Ｒ⁷は、アルキル基の種類
により酸性またはアルカリ性条件下での加水分解により
自体公知の方法で脱離される。とくにＲ⁷は、アルカリ
性加水分解により脱離することのできるエチルである。
このため、式ＸＩＩＩのアルキルエステルを低級アルコ
ールまたは低級アルコールと水からなる混合物中でアル
カリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウムで処理する
ことができる。この場合、基Ｒ^2aおよびＲ⁷が同一であ
る限り、アルカリ金属水酸化物の量は、部分的加水分解
しか起きない程度に少量に保たれる。

【００７０】式ＩＩＩの化合物は自体公知の方法で、一
般式ＸＩＶ：

【００７１】

【化１３】

【００７２】［式中Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ基はアミノ保護基により保
護されたアミノ基を表わす］の化合物を一般式ＸＶ： Ｘ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ^3a ＸＶ ［式中Ｒ^3aおよびＸは上記の意味を有する］の化合物と
反応させ、得られた一般式ＸＶＩ：

【００７３】

【化１４】

【００７４】［式中Ｒ^3aおよびＲ⁸Ｒ⁹Ｎ基は上記の意味
を有する］の反応生成物中のＲ⁸Ｒ^９ Ｎ基から遊離アミ
ノ基を遊離させることによって得ることができる。式Ｘ
ＩＶの化合物と式ＸＶの化合物との反応は、自体アミド
のアルキル化にために通例の方法で実施することができ
る。とくに、Ｘがハロゲン、とくに臭素またはヨウ素を
表わす式ＸＶの化合物が使用される。反応は、極性非プ
ロトン性有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランのような環状エーテル中で、塩基
の存在において実施することができる。塩基としては、
たとえばｔ−酪酸カリウムのような非求核性塩基が適当
である。所望の場合には、反応をアルカリ金属水酸化
物、たとえば水酸化カリウムの存在で、相間移動触媒、
たとえばテトラブチルアンモニウムブロミドのようなテ
トラ低級アルキルアンモニウムハロゲニドの存在におい
て２相系で実施することもできる。

【００７５】引き続き、得られた式ＸＶＩの化合物中
で、自体公知の方法で保護基の脱離によってアミノ基を
遊離させることができる。アミノ基の保護のためには、
アミノ基の保護のために自体公知の容易に再び脱離可能
な保護基、たとえばペプチド化学から公知の保護基を使
用することができる。適当な保護基は、たとえばＥ．Ｍ
ｃＯｍｉｅ“protective groups in organic chemistr
y、"Plenum Press １９７１年から公知である。たとえ
ば、保護基としてフタルイミド基またはｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基が適当で
ある。Ｒ^3aの意味に依存してその都度、引き続き基Ｒ^3a
が攻撃されない条件下に脱離可能である保護基を選択し
なければならない。

【００７６】式ＩＩＩの化合物は、アミノ基を有する炭
素原子にキラル中心を含有する。光学的に純粋な式ＸＩ
Ｖの出発化合物から出発する限り、光学的に純粋な式Ｉ
ＩＩの化合物が得られる。式ＸＩＶのラセミ化合物から
出発する限り、式ＩＩＩのラセミ化合物も得られる。式
ＩＩＩの化合物のラセミ混合物は、自体公知の方法で、
たとえばキラル分離材料でのクロマトグラフィー分離に
よるか、または適当な光学活性酸、たとえば酒石酸との
反応、引き続き得られた塩の分別晶出による光学的対掌
体の分割によって、その光学異性体に分割することがで
きる。所望の光学異性体の収率を増加するために、適当
な光学活性酸との反応の際に、反応混合物中で一方の異
性体の光学活性酸との塩を十分に沈殿させると同時にま
たは沈殿させた後、溶液中に残留する異性体の再ラセミ
化を、とくに芳香族アルデヒド、たとえばベンズアルデ
ヒドの添加によって進行させることができる。その際、
ラセミ化はキラル中心においてアルデヒドでのイミン形
成によって惹起される。

【００７７】式ＸＩＶの化合物は、自体公知の方法で、
一般式ＸＶＩＩ：

【００７８】

【化１５】

【００７９】［式中Ｙはハロゲンを表わす］の化合物中
のハロゲンＹを自体公知の方法でＲ⁸Ｒ⁹Ｎ基により置換
することによって得ることができる。たとえば、式ＸＶ
ＩＩの化合物をアミドＲ⁸Ｒ⁹ＮＨ、とくにカリウムフタ
ルイミドと反応させることができる。反応は、反応条件
下で不活性の非プロトン性有機溶媒、とくにジメチルホ
ルムアミド中で、４０℃と８０℃の間の温度で行うこと
ができる。

【００８０】式ＸＶＩＩの化合物は、自体公知の方法で
一般式ＸＶＩＩＩ：

【００８１】

【化１６】

【００８２】［式中Ｙは上記の意味を有する］のオキシ
ム化合物のベックマン転位により、式ＸＶＩＩＩの化合
物をベックマン転位の条件下に酸で処理することによっ
て得ることができる。有利には、式ＸＶＩＩＩの化合物
は６０〜９０℃の温度でポリリン酸で処理することによ
り式ＸＶＩＩの化合物に転位される。

【００８３】式ＸＶＩＩＩのオキシムは、一般式ＸＩ
Ｘ：

【００８４】

【化１７】

【００８５】の環状ケトンから出発して、式ＸＩＸのケ
トンを差し当たり基Ｙを導入するためにハロゲンで処理
し、得られたハロゲン化ケトンを引き続きヒドロキシル
アミンと反応させる。有利には、ケトンのα−ハロゲン
化および引き続くオキシム形成をワンポット法（Eintop
fverfahren）で実施することができ、その際式ＸＩＸの
ケトンをまず不活性有機溶媒、たとえばメタノールのよ
うな低級アルコール中でハロゲンで処理し、引き続き反
応混合物にヒドロキシルアミンを供給する。有利には、
ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩、たとえば
塩酸塩の形で使用し、反応混合物に少量の水を供給す
る。該方法は、０〜４０℃の間の温度、とくに室温で実
施することができる。

【００８６】下記の例は本発明を詳説するが、その範囲
を制限するものではない。

【００８７】

【実施例】下記の例１および２は、式Ｉの作用物質を含
有する本発明による医薬製剤ならびにかかる医薬製剤の
製造を記載する。

【００８８】例１： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−
酢酸含有錠剤 １錠剤あたり次の組成の錠剤を製造した： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニ ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、１０％
ゼラチン溶液で濃厚にした。ペーストを破砕し、生じる
顆粒を適当な薄板上にもたらし、４５℃で乾燥した。乾
燥した顆粒を破砕機に通し、ミキサ中でさらに次の助
剤： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、それから２４０ｍｇの錠剤に圧縮した。

【００８９】例２： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−
４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カル
ボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸含有注射
液 ５ｍｌあたり次の組成を有する注射液を製造した： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル ）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１Ｈ−酢酸 １０ｍｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ４３．２４ｍｇ ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ７．７２ｍｇ ＮａＣｌ ３０．０ｍｇ 精製水 ４９４８．０ｍｇ 固体を水に溶解し、該溶液を滅菌しかつそれぞれ５ｍｌ
に分割してアンプルに充填した。

【００９０】次の例は、式Ｉの化合物の製造を詳説する
ものである。

【００９１】例３： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フ
ェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエス
テル Ａ）１リットルのジメチルホルムアミド中のマロン酸ジ
メチルエステル１６０．１ｇの溶液に、１５℃の温度で
ｔ−酪酸カリウム１２３．４ｇを少量宛添加した。反応
混合物を３０分撹拌し、次いで室温でジメチルホルムア
ミド２００ｍｌ中のフェネチルブロミド２０７．７ｇの
溶液を滴下した。引き続き、反応混合物を１時間６０℃
に加熱し、再び放冷した。ジメチルホルムアミドを減圧
下に蒸発させ、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルお
よび水からなる混合物にとった。有機相を分離し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。油
状残分として残留する粗生成物を減圧蒸留により精製し
た。２−エトキシカルボニル−４−フェニル−ブタン酸
エチルエステル２０２．５ｇが得られた、ｂ．ｐ．_1.5
＝１４８〜１５３℃。

【００９２】Ｂ）エタノール２８５ｍｌ中の上記で得ら
れたジエステル生成物２３．６ｇの溶液に、水７６ｍｌ
中の水酸化カリウム６．１７ｇの溶液を氷冷下に添加し
た。反応混合物を室温で数時間撹拌した。引き続き、エ
タノールを減圧下に蒸発させ、残留物をメチル−ｔ−ブ
チルエーテルおよび水からなる混合物にとった。有機相
を分離し、投棄し、水相は氷冷下に希塩酸水溶液で酸性
にし、引き続きメチル−ｔ−ブチルエーテルで数回抽出
した。合したメチル−ｔ−ブチルエーテル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮し
た。粗製の油状２−カルボキシ−４−フェニル−ブタン
酸エチルエステル２０．２ｇが得られ、このものをさら
に精製せずに引き続き処理した。

【００９３】Ｃ）上記で得られた生成物２０．２ｇに、
氷冷下に順次に３５％のホルムアルデヒド水溶液１１ｍ
ｌおよびピペリジン９．２３ｍｌを添加した。反応混合
物を室温で数時間攪拌し、次にメチル−ｔ−ブチルエー
テルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。残留物
を減圧下に乾燥した。α−（２−フェニルエチル）−ア
クリル酸エチルエステル１４．８ｇが得られた。

【００９４】Ｄ）窒素雰囲気下に、ジイソプロピルアミ
ン２５．２ｍｌを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに
溶解し、−３５℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ヘキサ
ン中の１．６Ｎのブチルリチウム溶液１００ｍｌを滴下
した。次いで、反応混合物を０℃で３０分攪拌し、引き
続き無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のシクロペンタ
ンカルボン酸８．１ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物
を０℃で２時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ中のＣ）で得られたアクリルエステル１
６．８ｇの溶液を滴加し、反応混合物を０℃で２時間、
引き続き−１５℃で数時間放置した。 後処理のため
に、反応混合物を１０％の塩酸水溶液で酸性にし、ｎ−
ヘキサンで抽出した。有機相を半飽和の重炭酸ナトリウ
ム水溶液で７回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留物として得られた
粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（８：
２）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。６８〜６９℃の融点を有する純
粋な１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１
９．６ｇが得られた。

【００９５】Ｅ）メタノール８２０ｍｌ中のａ−テトラ
ロン（Tetralon）１００ｇの溶液に、氷冷下に臭素１０
８．３ｇを徐々に滴加した。その後、反応混合物を室温
で３０分攪拌し、それから差し当たりヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１２２．４ｇ、引き続き水１１０ｍｌを室温で
添加した。混合物を室温で３日撹拌した。次に、さらに
水４９３ｍｌを供給し、その際１時間後に白色沈殿が析
出した。反応混合物をさらに３日撹拌し、次いで５℃に
冷却した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下に４
０℃で乾燥した。１３０〜１３２℃の融点を有する２−
ブロム−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オ
ン−オキシム１３６．７ｇが得られた。

【００９６】Ｆ）上記に得られたオキシム７９．５ｇ
を、８０℃に加熱されたポリリン酸４５２ｇに滴加し、
反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。引き続き、水
７１０ｍｌで慎重に希釈し、混合物を室温で２時間撹拌
した。生じた沈殿を吸引濾過し、水、重炭酸ナトリウム
水溶液、もう一度水で洗浄し、最後にメチル−ｔ−ブチ
ルエーテルで洗浄し、水酸化カリウム上温度６０℃で乾
燥した。１６８〜１７０℃の融点を有する３−ブロム−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３
Ｈ）−オン６６．６ｇが得られた。

【００９７】Ｇ）上記に得られた生成物８０ｇを、ジメ
チルホルムアミド１４０ｍｌに懸濁させた。懸濁液にジ
メチルホルムアミド２０５ｍｌ中のカリウムフタルイミ
ド７２．６ｇの溶液を加え、引き続き６０℃で１６時間
撹拌した。後処理のため、室温に冷却し、水８００ｍｌ
を徐々に滴加し、混合物を氷冷下に２時間撹拌した。生
じた結晶泥を吸引濾過し、最初に水／ジメチルホルムア
ミド混合物、次にメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄
し、引き続き減圧下に６０℃で２日乾燥した。１８５〜
１９５℃の融点を有する４，５−ジヒドロ−３−フタル
イミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン
７３．３ｇが得られた。

【００９８】Ｈ）ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中の上
記に得られた生成物２７ｇの懸濁液に、氷冷下にジメチ
ルホルムアミド４０ｍｌ中のｔ−酪酸カリウム１２．３
ｇの溶液を加えた。氷冷下に３０分撹拌した後、ブロム
酢酸−ｔ−ブチルエステル２０．７ｇを０〜５℃で１時
間にわたり分配して滴加した。０℃で１時間撹拌した。
それから、反応混合物を４０℃に加熱し、水１６４ｍｌ
を３時間内に滴加し、３０℃でもう１時間撹拌した。次
いで、水溶液を生成した沈殿からデカントし、残存する
固体残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させ
た。生成した結晶を吸引濾過し、水およびメチル−ｔ−
ブチルエーテルで洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥した。
１９４〜１９７℃の融点を有する２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−３−フタルイミド−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル２６．
３ｇが得られた。

【００９９】Ｉ）上記に得られたエステル７ｇを５分内
に、８０℃に加熱したエタノールアミン１３．８ｍｌに
加えた。５分後に澄明な溶液が形成し、この溶液を室温
に冷却し、トルエン１０５ｍｌで希釈した。溶液を５％
の塩化ナトリウム水溶液１４０ｍｌで振出し、有機相を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。残
留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。１
１７〜１１８℃の融点を有する３−アミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル４．０ｇが得
られた。

【０１００】Ｊ）上記に得られたアミン２．９ｇおよび
上記にＤ）で得られた酸３．２ｇを、ジクロルメタン１
００ｍｌに溶解した。反応混合物に、Ｎ−メチルモルホ
リン２．２ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２
７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩３．８１ｇを、氷冷下に
供給した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。後処理のため、反応混合物をジクロルメタンで希釈
し、順次に水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸ナ
トリウム水溶液および再び水で洗浄した。それから、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。こうして得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／
酢酸エチルエステルを使用する、軽度に高めた圧力下に
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（＝フラッシ
ュクロマトグラフィー）により精製し、その際溶離剤の
酢酸エステル分量は溶離の間最初の１：９から３：７に
増加させた。純粋な表題化合物５．４ｇが油状生成物と
して得られた。

【０１０１】ＩＲスペクトル（フィルムとして）：３４
００ｃｍ^{− 1}、１７２５ｃｍ^{− 1}、１６６０ｃｍ^{− 1} 例４： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フ
ェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フ
ェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエス
テル（製造例３参照）５ｇをトリフルオロ酢酸１６ｍｌ
に溶解した。該溶液を室温で３時間撹拌した。後処理の
ため、トリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。残留物
をジクロルメタンに溶解し、溶液を水で中性に洗浄し
た。引き続き、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンとともに数
回攪拌し、その都度再び蒸発乾固した。８１〜１０４℃
の融点を有する固体フォームとして表題化合物３．４ｇ
が得られた。

【０１０２】例５： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸−ｔ−ブチルエステル Ａ）１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製
造例３Ｄ）参照）３０．５ｇおよびＬ−（−）−ａ−メ
チルベンジルアミン１１．６ｇをエタノールに加熱下に
溶解した。反応混合物を冷蔵庫中で１２時間冷却し、次
いで析出した結晶泥を吸引濾過し、乾燥し、エタノール
から数回旋光度値が一定になるまで再結晶し、引き続き
減圧下に乾燥した。１１８〜１２１℃の融点を有する上
記酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩１７．７ｇが
得られた、旋光度値［α］²⁰ _d＝＋５．６゜（ｃ＝０．
５メタノール中）。

【０１０３】酸を遊離するために、この塩を水／ジクロ
ルメタン混合物にとり、混合物を硫酸水素カリウム水溶
液で酸性にする。有機相を分離し、水相をジクロルメタ
ンでなお３回抽出した。合した有機抽出物水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ減圧下に蒸発濃縮し
た。残留物を乾燥した。純粋な（２′Ｒ）−１−［２′
−（エトキシカルボニル−４′−フェニル−ブチル］−
シクロペンタン−１−カルボン酸１１．２ｇが得られ
た、旋光値［α］²⁰ _D＝＋７．４゜（ｃ＝０．６５１、
メタノール中）。

【０１０４】Ｂ）６５℃に加熱した、ラセミ３−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル
（製造は例１Ｉ参照）に、６５℃に加熱したエタノール
５４ｍｌ中のＬ−（＋）−酒石酸１２．６５ｇの溶液を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それか
ら、これにエタノール１．３ｍｌ中のベンズアルデヒド
１．７２ｍｌの溶液を滴加した。得られた懸濁液を８０
℃で１４時間還流で煮沸し、次いで室温に冷却した。生
じた結晶性沈殿を吸引濾過し、エタノール８０ｍｌにと
り、再び還流で８時間煮沸した。それから、室温に冷却
し、結晶を吸引濾過し、減圧下に５０℃で乾燥した。１
９５〜１９６℃の融点および−１５２゜の旋光度値
［α］²⁰ _D(ｃ＝０．５、メタノール中）を有する酒石酸
の塩２３．６ｇが得られた。

【０１０５】塩基を遊離させるために、酒石酸の塩２
３．６ｇを水２５０ｍｌおよびジクロルメタン１０８ｍ
ｌからなる混合物中で撹拌下に０℃に冷却し、アンモニ
ア水溶液の添加によりｐＨ９．６に調節した。有機相を
分離し、水相をもう一度ジクロルメタン３０ｍｌで抽出
し、有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから
晶出させ、減圧下に乾燥した。１１３〜１１５℃の融点
および−２７６．２゜の旋光度値［α］²⁰ _D（ｃ＝０．
５メタノール中）を有する（３Ｓ）−３−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル１２．２
ｇが得られた。

【０１０６】Ｃ）上記Ａ）で製造した酸５．４ｇを、無
水ジクロルメタン６０ｍｌに溶解した。溶液にトリエチ
ルアミン２．３３ｍｌを加え、−２０゜に冷却した。次
いで、無水ジクロルメタン５ｍｌ中のメタンスルホン酸
クロリド１．３１ｍｌの溶液を徐々に滴加した。１５分
撹拌した後、ジクロルメタン６０ｍｌ中の上記Ｂ）で得
られたアミン４．８ｇおよびトリエチルアミン２．３３
ｍｌの溶液を滴加した。引き続き、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水に加
え、有機相を分離し、硫酸水素カリウムの水溶液、引き
続き水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残留粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸
エチルエステル（７：３）を使用する、シリカゲル５０
０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。減圧下で乾燥した後、純粋な表題化合物９．５ｇが
油状物として得られた、旋光度値［α］²⁰ _D＝−１１
５．２゜（ｃ＝０．４６３、メタノール中）。

【０１０７】例６： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸 （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例５参照）９．４ｇ
を、氷冷下にジクロルメタン１５ｍｌに溶解した。溶液
にトリフルオロ酢酸３１ｍｌを加え、反応混合物を冷蔵
庫中に４℃で約１２時間保存した。後処理のため、ジク
ロルメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ
た。得られた反応生成物を酢酸エチルエステルにとり、
水、重炭酸ナトリウム希水溶液および新たに水で洗浄し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、その際溶離剤とし
て先ずジクロルメタン、次にジクロルメタン／メタノー
ル（９５：５）を使用した。得られた生成物を、減圧下
に８０℃で２日乾燥した。７１〜７４℃の融点を有する
固体フォームとして純粋な表題化合物７．３ｇが得られ
た、旋光度値［α］²⁰ _D＝−１３１．０゜（ｃ＝０．
５、メタノール中）。

【０１０８】例７： ３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′
フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニル
アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエ
ステル Ａ）ジメチルホスホノ酢酸−ｔ−ブチルエステル１１８
ｇを、窒素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド８７５
ｍｌに溶解した。この溶液に、ｔ−酪酸カリウム５８．
９ｇを氷冷下に加えた。引き続き、反応混合物を短時間
６０℃に加熱し、次いで室温に放冷した。反応混合物
に、ジメチルホルムアミド１１０ｍｌ中のフェニルエチ
ルブロミド１０４．９ｇの溶液を滴加した。それから、
反応混合物を２時間６０℃に加熱した。後処理のため、
ジメチルホルムアミドを減圧下に十分に蒸発させ、残留
物をメチル−ｔ−ブチルエーテルに溶解した。溶液を硫
酸水素カリウム水溶液で酸性にした。次いで、有機相を
分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として
ジクロルメタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（４：
１）を使用する、シリカゲル３ｋｇでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。油状生成物として純粋
な２−（ジメチルホスホノ）−４−フェニル−ｎ−酪酸
ｔ−ブチルエステル１０５．１ｇが得られた。

【０１０９】Ｂ）上記に得られた生成物１０５．１ｇ
を、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン７０５ｍｌ
に溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド２８．４
ｇを加えた。次に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の
ｔ−酪酸カリウム３２．５ｇの溶液を滴加した。引き続
き、反応混合物を１時間撹拌した。後処理のため、反応
混合物を冷硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、メチル
−ｔ−ブチルエーテルで希釈した。次に、有機相を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸
エチルエステル（９：１）を使用する、シリカゲル７０
０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。α−（フェニルエチル）−アクリル酸−ｔ−ブチル
エステル４７．０ｇが無色油状物として得られた。

【０１１０】Ｃ）無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中
のジイソプロピルアミン５０．２ｍｌの−５０℃に冷却
した溶液に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６
モル溶液２００ｍｌを滴加し、反応混合物を０℃でさら
に３０分保った。引き続き、この温度で無水テトラヒド
ロフラン４０ｍｌ中のシクロペンタンカルボン酸１６．
２ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物を０℃でさらに２
時間保った。次いで、この混合物に徐々に無水テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌ中の上記Ｂ）で得られた生成物３８
ｇの溶液を添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間
撹拌し、次になお数時間−１５℃で放置した。後処理の
ため、反応混合物に氷冷下に飽和硫酸水素カリウムの水
溶液で酸性にし、ｎ−ヘキサンで３回抽出した。合した
有機相を半飽和重炭酸ナトリウム、引き続き水で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃
縮した。得られた油状粗生成物を氷冷ｎ−ヘキサンから
晶出させた。７５〜７７℃の融点を有する純粋な結晶性
１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸４
１．９ｇが得られた。

【０１１１】Ｄ）上記に得られた生成物３．３ｇ、３−
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチルエステ
ル２．７ｇ（製造は例３Ｉ参照）２．７ｇ、Ｎ−メチル
モルホリン１．５３ｍｌおよびヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．１８ｇを、窒素雰囲気下に無水ジクロルメタ
ン９３ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下にＮ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩３．５２ｇを添加した。次いで、反応混合
物を氷冷下に２時間撹拌した。後処理のため、反応混合
物を順次に水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸ナ
トリウム水溶液および再び水で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留粗
生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステ
ル（７：３）を使用する、シリカゲル２００ｇでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル−ｔ−
ブチルエーテルから晶出させた。１１０〜１１４℃の融
点を有する純粋な表題化合物４．２ｇが得られた。

【０１１２】例８： ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸 ３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′
−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニ
ルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチル
エステル（製造は例７参照）４．１ｇを、トリフルオロ
酢酸１３ｍｌに温度４℃で水分遮断下に溶解した。得ら
れた溶液をこの温度でさらに３時間撹拌した。後処理の
ため、反応混合物を減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢
酸を完全に除去するために、残留物に数回ジクロルメタ
ンを加え、再び蒸発濃縮した。次に、得られた残留物を
ジクロルメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物として残
存する粗生成物を、ジクロルメタンから晶出させた。１
７８〜１８３℃の融点を有する純粋な表題化合物２．７
ｇが得られた。

【０１１３】例９： ３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′
−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニ
ルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ブチルエステ
ル Ａ）３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブ
チルエステル（製造は例３Ｉ）参照）１０．５ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸水和物８．２５ｇおよびベンジルア
ルコール２０．１ｍｌを、トルエン１７４ｍｌに加え
た。反応混合物を水分離器を装着して４時間煮沸し、そ
の際最初に析出した沈殿は徐々に溶解した。その後、ト
ルエンを減圧下に蒸留し、残存する残留物をメチル−ｔ
−ブチルエーテルとともに撹拌し、次いで濾過した。こ
うして得られた固体残留物をジクロルメタンに溶解し、
溶液を氷冷下に炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアル
カリ性にした。その後、ジクロルメタン相を分離し、水
で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。得
られた粗生成物を、精製のためメチル−ｔ−ブチルエー
テルから再結晶した。１０５〜１０７℃の融点を有する
３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエス
テル８．２ｇが得られた。

【０１１４】Ｂ）上記に得られた生成物１２．８ｇを１
−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造
は例５Ｃ）参照）と、例５Ｃ）に記載された方法により
反応させた。反応混合物を、例５Ｃ）に記載されたよう
に後処理した。１１８〜１２３℃の融点を有する表題化
合物１９．３ｇが得られた。

【０１１５】例１０： ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル ３−｛１−［２′−ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−
フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニル
アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステ
ル（製造は例９参照）１５ｇを、例８に記載した方法に
よりトリフルオロ酢酸５６ｍｌと反応させた。反応混合
物を例８に記載したように後処理し、得られた粗生成物
をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。８６〜
９０℃の融点を有する表題化合物１３．１ｇが得られ
た。

【０１１６】例１１： ３−｛１−［２′−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメト
キシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸ベンジルエステル ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１
０参照）２ｇを、水分遮断下に無水ジクロルメタン２０
ｍｌに溶解した、この溶液に、トリエチルアミン０．４
６ｍｌおよびジメチルアミノピリジン０．１ｇを加え
た。、次に、氷冷下に無水ジクロルメタン３ｍｌ中のピ
バリン酸クロルメチルエステル０．５ｇの溶液を滴加し
た。反応混合物を、引き続き室温で２日撹拌した。後処
理のため、反応混合物を水に加え、有機相を分離し、重
炭酸ナトリウム水溶液、引き続基水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物として残
存する粗生成物を、シリカゲル１５０ｇでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、その際溶離剤として
差し当たり７：３、次いで１：１の組成を有するｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルエステル混合物を使用した。７１〜
７８℃の融点を有する純粋な３−｛１−［２′−（ピバ
ロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−
ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル１．１ｇ
が、７１〜７８℃の融点を有する固体フォームとして得
られた。

【０１１７】例１２： ３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
ベンジルエステル（製造は例１１参照）１．０ｇをエタ
ノール１００ｍｌに溶解した。溶液に、パラジウム／カ
ーボン触媒（５％）０．５ｇを加えた。次に、５ｂａｒ
の水素圧で３時間水素化した。後処理のため、触媒を濾
別し、濾過した溶液を蒸発濃縮した。得られた残留物を
減圧下に８０℃で乾燥した。ガラス様の生成物として表
題化合物０．７ｇが得られた。

【０１１８】ＩＲスペクトル（ＫＢｒプレス加工品とし
て）：３４１０ｃｍ^{− 1}、１７５０ｃｍ^{− 1}、１６６０ｃ
ｍ^{− 1} 上記例に記載した方法により、下記の表１に記載した式
Ｉの化合物を製造することもできる。

【０１１９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユリウス ジ パプ ハンガリー国 セゲート ネメシュ タカ ッチ ウッツァ 10 (72)発明者 ディルク トールメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３ (72)発明者 ハラルト ヴァルデック ドイツ連邦共和国 イーゼルンハーゲン オーケルヴェーク ４デー

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 胃腸血行障害を治療および／または予防
   するための医薬製剤を製造するため一般式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｒ¹は、場合によりフェニル環において低級アル
   キル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されて
   いてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級
   アルキル基を表わし、 Ｒ²は水素または生体不安定エステル生成基を表わしか
   つＲ³は水素または生体不安定エステル生成基を表わ
   す］の化合物および式Ｉの酸の生理的に認容性の塩の使
   用。
2. 【請求項２】 Ｒ²および／またはＲ³が生体不安定エス
   テル生成基を表わす請求項１記載の化合物の使用。
3. 【請求項３】 生体不安定エステル生成基が低級アルキ
   ル基、場合によりフェニル環において低級アルキルまた
   は隣接する２個の炭素原子に結合した低級アルキレン基
   により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキ
   ル基、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルを表わ
   すか、ジオキソラン環において場合により低級アルキル
   により置換されたジオキソラニルメチル基、殊に（２，
   ２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチ
   ルを表わすか、または場合によりオキシメチル基におい
   て低級アルキルにより置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル
   オキシメチル基を表わす請求項１または２記載の化合物
   の使用。
4. 【請求項４】 Ｒ²が生体不安定エステル生成基を表わ
   し、Ｒ³が水素であることを特徴とする請求項１から３
   までのいずれか１項記載の化合物の使用。
5. 【請求項５】 （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−
   （エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−
   シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
   アゼピン−１−酢酸またはその生理的に認容性の塩を使
   用することを特徴とする請求項４記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 血行促進有効量の、請求項１による式Ｉ
   の化合物または式Ｉの酸の生理的に認容性の塩を慣用の
   製薬助剤と一緒に適当な薬形に変えることを特徴とする
   胃腸血行障害を治療および／または予防するための医薬
   製剤の製造方法。