JPH10104231A - モニター方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 排卵周期の変動に対して許容性のある受精期
のモニター方法を提供すること。 【解決手段】 エストラジオールまたはその代謝物など
の被分析物の体液濃度（絶対値または相対値）の測定を
含む、ヒトの排卵周期の受精期の開始を知らせる方法で
あって、目下の周期において、月経の終わり頃に行う濃
度測定が、28日周期中の排卵時期の約３日前の平均的女
性の体液に見られる濃度を代表する体液濃度を示す場
合、その周期は、その受精期にあると直ちに断言される
ことを特徴とする方法。被分析物がＥ３Ｇである場合、
Ｅ３Ｇ濃度の測定は、月経の開始から数えて４日目〜７
日目に少なくとも１回行い、Ｅ３Ｇの測定が、約 25 〜
約35 ng/ml の範囲で選択される閾値濃度に等しいか、
それよの大きい濃度を示すならば、受精期にあることが
直ちに断言される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、雌の哺乳類、特に
ヒトの排卵周期のモニター方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明の解決すべき課題】ここ２、３０
年は、排卵周期の状態を示す生理学的パラメーターをモ
ニターして、「自然の過程による」家族計画を高める方
法の研究が多く行われている。本出願人による欧州特許
明細書 EP-A-706346には、尿中エストラジオールまたは
その代謝物、特にエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３
Ｇ）の測定を使用して、受精期（fertile phase ）の開
始を知らせる方法が記載されている。関連した方法は、
本出願人による欧州特許明細書 EP-A-656118、EP-A-656
119 および EP-A-656120に記載されている。関連した試
験器具および試験キットは、これらの明細書ならびに本
出願人による国際特許明細書 WO 95/13531および WO 96
/09553にも記載されている。これらの以前の発明の主な
目的は、異なる人々の間で生じ、また実際、同一人でも
周期によって生じる排卵周期パラメーターの可変性に対
して許容性のあるモニター方法を提供することである。
特に避妊を目的とする場合は、そのような可変性があっ
ても、信頼して受精能力を知ることができる方法である
べきである。

【０００３】周期の長さが一見正常である（平均28日）
女性の間ですら、何人かは、時により、あるいはより頻
繁に、周期の長さが極めて短くなる可能性がある。周期
全体が20または21日に短縮され、あるいは、極端な場合
は、さらに短い間隔を示す可能性がある。受精期は（男
性の精子が生き残ることができる時間を考慮して）、非
常に早く始まる可能性がある。まさに受精期に入ろうと
するときの指標としてＥ３Ｇまたは類似の代謝物の尿に
おける濃度の増加を求めるモニター方法では、受精期が
非常に早く始まる非常に短い周期の発生は、容易に確定
することができない。従って、さらに改善されたものと
して、予期せぬ短い周期に対処するための「フェイルセ
イフ」機構が必要である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ヒトの排卵周
期をモニターする方法を提供するものであり、該周期
は、周期の６日目、または６日目頃に行った体液試験
で、受精能力に関連した被分析物の濃度がその時に予想
される濃度とはかなり異なっている場合は、受精したと
直ちに断言される。エストラジオールおよびその代謝物
を例にとると、従来は、月経の開始から数えた、周期の
５〜７日目頃に、体内を循環し、その後、尿および他の
体液に排泄されるエストラジオールおよびその代謝物の
量が、その周期変化内で最も低いレベルにまたはその付
近にあり、それは、その量がその後まさに排卵を示すレ
ベルに上がる数日前であると理解されている。これが正
常な状態であるが、例外がある。

【０００５】本発明は、エストラジオールまたはその代
謝物などの被分析物の体液濃度（絶対値または相対値(a
bsolute or relative terms ））の測定を含む、ヒトの
排卵周期の受精期の開始を知らせる方法を提供するもの
であり、該方法は、目下の周期において、月経の終わり
頃に行う濃度測定が、28日周期中の排卵時期の約３日前
の平均的女性の体液に見られる濃度を代表する体液濃度
を示す場合、その周期は、その受精期にあると直ちに断
言されることを特徴とする。

【０００６】本発明の特定の態様は、Ｅ３Ｇの尿中濃度
（絶対値または相対値）の測定を含む、ヒトの排卵周期
の受精期の開始を知らせる方法であり、該方法は、月経
の終わり頃に行ったＥ３Ｇ測定値が約25〜約35 ng/mlの
範囲で選択される閾値濃度と等しいか、それより大きい
場合、受精期にあることが直ちに断言されることを特徴
とする。

【０００７】Ｅ３Ｇ測定を行うのに最も適した時は、目
下の周期の４〜７日目の少なくとも１日であり、最も好
ましくは、月経の開始から数えて約６日目である。

【０００８】さらに別の態様では、本発明は、その排卵
周期の受精期が近づくと変化する被分析物の体液濃度に
おける変化の測定を含み、濃度の測定を、その周期の４
〜８日目の期間中に行う、哺乳類の排卵周期の受精能力
状態（fertility status）をモニターする方法を提供
し、該方法は、その測定が、同一哺乳類の１回以上の前
の周期で行った測定値に基づいて、排卵の約３日前に予
想されるものと少なくとも等しい濃度レベルを示すなら
ば、直ちに受精期の開始が断言されることを特徴とす
る。通常は、この方法は、エストラジオールまたはその
代謝物（Ｅ３Ｇなど）の体液濃度の変化の測定を含む。

【０００９】本発明はまた、排卵周期の早い時期に、受
精期の開始を知らせるものとして、Ｅ３Ｇの尿中濃度の
変化を測定することを含み、Ｅ３Ｇ濃度を、その周期の
６日目、または６日目頃に相対値または絶対値で測定す
る、ヒトの排卵周期の受精能力状態をモニターする方法
を提供し、該方法は、その周期の６日目、または６日目
頃のＥ３Ｇ濃度が、同一人において１回以上の前の周期
中の排卵の約３日前に得られた濃度と少なくとも等しい
場合、その周期における受精期の開始が直ちに断言され
ることを特徴とする。

【００１０】本発明は、説明だけのために、尿中の被分
析物、特に「Ｅ３Ｇ」（エストロン−３−グルクロニ
ド）および「ＬＨ」（黄体形成ホルモン）の測定に関し
て記載する。

【００１１】既に挙げたエストロン−３−グルクロニド
の他に、本発明の目的に対してアッセイすることができ
るエストラジオール代謝物としては、エストラジオール
−３−グルクロニド、エストラジオール−１７−グルク
ロニド、エストリオール−３−グルクロニド、エストリ
オール−１６−グルクロニドおよび（主にヒト以外に対
する）エストロン−３−硫酸塩が挙げられる。下記の記
載から理解されるように、本発明は、排卵周期の状態に
関して重要な他の被分析物の体液濃度の測定から誘導さ
れるデータに容易に当てはめることができる。一般に、
最も適する被分析物は、ホルモンおよびそれらの代謝物
である。卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は一例である。比
較的入手しやすい別の体液の例は、唾液、脳脊髄液、
汗、皮脂、涙および膣液である。血液などの内部体液は
基本的には使用することができるが、侵入法によっての
み入手することができるので、一般的には好ましくな
い。

【００１２】また、当業者であれば理解されるように、
選択した被分析物の体液「濃度」は、絶対値で測定する
必要はないが、所望するならば、これを行うことができ
る。一般には、実際の濃度に関連した、数値データに変
換可能な信号が得られる方法で被分析物をアッセイすれ
ば十分であり、該データは、周期の異なる段階で得られ
た同様のデータと比較することにより、例えば実際の濃
度において有意な変化が生じたかどうかを求めることが
できる。従って、本明細書および特許請求の範囲で被分
析物の「濃度」に言及する場合、この表現は、広く解釈
すべきである。

【００１３】本発明を効果的に組み入れることができる
例は、個々の雌の哺乳類の受精能力状態をモニターする
方法であり、該方法は、被分析物、特にエストラジオー
ルまたはその代謝物の体液濃度の試験を含み、該試験
は、目下の排卵周期に対する参照濃度値または信号を確
立するために、その周期の１日目〜７日目（含む）に及
ぶ期間中に少なくとも１回行い、また、その周期のより
後にも行って、そのとき得られた濃度の値または信号を
参照値または信号と比較して、正常な長さの周期中にお
ける差し迫った排卵を示す変化を検出する。本発明は、
非常に短い長さの周期を検出するための有効な「フェイ
ルセイフ」を提供することにより、この方法を補足す
る。

【００１４】より詳しい例は、個々の女性の目下の受精
能力状態をモニターする方法であり、該方法は、エスト
ラジオールまたはその代謝物の体液濃度を試験し、その
試験結果を参照値または信号と比較して、差し迫った排
卵を示す高められた濃度が存在するかどうかを確認する
ことを含み、目下の周期の参照値または信号は、同一女
性の体液濃度をその周期の４日目〜７日目（含む）に及
ぶ期間、好ましくは５日目および／または６日目に少な
くとも１回試験することにより確立し、試験を続ける
か、より好ましくは、その周期の９日目または９日目頃
に再開した後、少なくともかなり高い濃度が検出される
まで毎日続け、その周期の状態は、かなり高い濃度が検
出された日に始まり、直ちに連続する少なくとも12日
間、または周期の終わりの証拠（例えば、月経の始ま
り）が得られるまでの期間に対して、どちらがより早く
生じても、「受精可能 (fertile)」であると断言され
る。この方法の所望による改善として、かなり高い濃度
が15日目または15日目以前に検出されない場合、その周
期は、15日目の直後少なくとも14日間、好ましくは15日
間続く期間、またはこの方がより早く生じるならば周期
の終わりの証拠が得られるまでは、「受精可能」である
と断言される。

【００１５】そのような方法を適用することによりヒト
の避妊法が得られ、それは、 ａ）女性パートナーのエストラジオールまたはその代謝
物の尿中濃度を、目下の周期の４日目〜７日目（含む）
に及ぶ期間、好ましくは５日目および／または６日目に
少なくとも１回試験することにより、その周期に対する
参照値または信号を確立し； ｂ）尿中濃度を再び、好ましくはその周期の９日目また
は９日目頃に始めて、その周期の15日目（好ましくは14
日目）まで毎日続けて試験し；および ｃ）かなり高い尿中濃度が検出された日の直後少なくと
も12日間続く期間中は、避妊しないで性交することを避
け、あるいは、かなり高い尿中濃度が15日目（好ましく
は14日目）までに検出されない場合は、15日目（好まし
くは14日目）の直後少なくとも14日間、好ましくは15日
間続く期間中は、避妊しないで性交することを避け、ど
ちらの場合も、周期の終わりの証拠（例えば、月経の始
まり）が得られた場合は、その期間は、所望により早く
終わらせることを含む。

【００１６】より一般的に表すと、個々の雌の哺乳動物
の受精能力状態をモニターする典型的方法は、排卵期前
の排卵周期の状態に関して有意な少なくとも１個の被分
析物の体液濃度の試験を含み、該被分析物の試験は、月
経の始まりから数えて（月経が認められた日を１日目と
する）その周期の１日目〜７日目（含む）に及ぶ期間中
に少なくとも１回行って、その周期における該被分析物
の参照濃度値または信号を確立し、その後、その周期の
間で排卵が起こりそうな日より前に少なくとも１回（一
般的には繰り返して、例えば毎日）試験を行い、後の、
または再度の試験で得られた被分析物の濃度値または信
号を参照濃度値または信号と比較して、差し迫った排卵
を示す濃度変化が生じているか、または先の試験以後に
生じたかどうかを調べる。

【００１７】すなわち、個々の雌の受精能力状態をモニ
ターする方法は、排卵期前の排卵周期の状態に関して有
意な少なくとも１個の被分析物の体液濃度の試験を含
み、該被分析物の試験は、月経の始まりから数えて（月
経が認められた日を１日目とする）その周期の１日目〜
７日目（含む）に及ぶ期間中に少なくとも１回行って、
その周期における該被分析物の参照濃度値または信号を
確立した後、同一の雌の１回以上の前の排卵周期にわた
って実際の排卵が生じた平均日の少なくとも５日前、好
ましくは少なくとも６日前に始まる期間中に少なくとも
１回（一般には繰り返して、例えば毎日）試験を行い、
その期間中に得られた被分析物の濃度値または信号を参
照濃度値または信号と比較して、差し迫った排卵を示す
濃度変化が生じているか、または先の試験以後に生じた
かどうかを調べる。一般に、再度の試験は、平均の排卵
日の約９日前より早くに始める必要はない。

【００１８】好ましくは、濃度の参照値は、４日目〜７
日目（含む）に及ぶ期間中に行った試験、より好ましく
は５日目および／または６日目に行った試験、最も好ま
しくは６日目に行った１回の試験から確立する。

【００１９】濃度の参照値を確立する日において「フェ
イルセイフ」閾値に等しいか、それより大きい濃度であ
ることが認められると、その周期は、直ちに、受精期に
あることが断言される。体液の試験は、実際の排卵日ま
たは受精期の終わりを示すために使用されている他のパ
ラメーターを求めるために、次の２、３日にわたって続
けるべきである。

【００２０】差し迫った排卵を示す被分析物の濃度の有
意な変化は、被分析物がエストラジオールまたはその代
謝物である場合が特に適切であるが、一般に、参照濃度
〔ｒ〕の試験濃度〔ｉ〕に対する比が下記の基準を満た
す場合に認められる。

【００２１】

【数１】

【００２２】特に、被分析物がＥ３Ｇであり、参照値を
６日目に確立する場合は、次の通りである。

【００２３】

【数２】

【００２４】濃度データを得るために選択したアッセイ
様式が、競合アッセイの場合のように、実際の濃度と反
比例する信号を生じる場合は、当業者であれば理解され
るように、〔ｉ〕および〔ｒ〕の信号の関係は、上記の
関係の反対である。

【００２５】一般的に意図するところは、濃度の参照値
の確立と再度の試験の開始との間には少なくとも１日、
通常は数日の隔たりがあり、その隔たりの間は、試験を
行う必要がないということである。すなわち、一つの選
択では、使用者は、その周期の早い段階、例えば６日目
に単一の試験を行い、その数日後に、比較的簡単なスケ
ジュールの再度の試験（例えば、毎日試験）を開始し、
その試験を、受精期を確認するのに十分な情報（好まし
くは、その周期の受精期の終わりの指標を含む）が得ら
れた後に終わらせる。典型的には、この試験の終了は、
ＬＨが変化した日、またはその２、３日後以内であり、
その結果、その周期の残りは、試験の必要はない。

【００２６】体液は、尿が便利であると考えられる。従
って、非常に適する被分析物は、エストラジオールまた
はその代謝物（エストロン−３−グルクロニド）であ
る。

【００２７】平均の排卵日は、例えば、少なくとも３
回、より好ましくは少なくとも５回の連続する先の周期
で得たデータから得ることができる。

【００２８】理想的には、平均の排卵日は、目下の周期
のための試験スケジュールを計算するために使用し、少
なくとも直前の周期中に得られたデータから誘導する。

【００２９】特に便利な方法は、目下の周期の直前の連
続した一定回数の周期から成る「変動する」参照基準か
ら得られたデータから平均の排卵日を決定することを含
む。好ましくは、この変動する参照基準は、直前の３〜
12周期、より好ましくは直前の５または６周期から成
る。そのような変動する参照基準を得ることにより、当
人の排卵の発生におけるどんな進行性の「ドリフト」も
つかむことができ、次の再度の試験の開始日の設定にお
いて説明することができる。

【００３０】該方法を行うために、使用者には、体液中
の少なくとも１つの被分析物の濃度（相対値または絶対
値）を測定するための１つ以上の試験器具を含む試験キ
ットが、上記期間中に試験を開始することを使用者に知
らせる使用説明書および使用者の以前の少なくとも１回
の排卵周期中に生じた実際の排卵日から試験期間および
／または正確な試験開始日を使用者が誘導することがで
きる方法とともに提供され得る。該キットは、複数の使
い捨ての体液試験器具を、該試験器具を使用して行われ
た試験の結果を読み取り、解釈するための方法と共に含
む。上記方法のいずれかで使用するための、使い捨ての
体液試験器具の関連した補充用パックも、例えば、１回
の排卵周期中に、含まれる使い捨て試験器具を全て使用
することを使用者に指示して提供することができる。

【００３１】そのような方法の利点は、排卵周期の効果
的なモニターが、被分析物の体液中の濃度の測定のみか
ら得られるデータを使用して達成できるということであ
る。このデータを他のパラメーターと組み合わせる必要
はない。特に、通常は、このデータに基礎体温の毎日の
測定を追加する必要はない。

【００３２】周期の早い段階でのデータからの濃度の参
照値を採用することにより、該方法は、検定の必要性が
回避され、ベースとなる参照値が試験を行う当人だけの
ものであることを保証するものである。この結果、以前
に提案された毎日の測定に基づく方法と比較して、より
明確な指標である排卵前の有意な濃度変化を得ることが
できる。

【００３３】差し迫った排卵を知らせるために選択され
る被分析物は、正常な環境下で、試験の開始日（本明細
書において決定される）とその排卵周期における実際の
排卵日前の安全日との間の期間内に検出可能な濃度変化
を示すならば、限定されない。

【００３４】本発明は、実施例としてのみ、尿ホルモン
Ｅ３Ｇ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびプレグナンジ
オール−３−グルクロニド（Ｐ３Ｇ）に関して記載する
が、容易に理解されるように、本発明の原理は、他の生
物学的マーカー、例えば、ホルモンであるエストラジオ
ールおよびプロゲステロン（例えば、血液または唾液に
存在する）に関しても使用することができる。ここに記
載する方法は、当人が気づいたり、容易に気づくことが
できる、女性の受精能力レベルの他の生理学的兆候（例
えば他の体液中のマーカー）の知見と組み合わせて使用
することもできる。

【００３５】適切であれば、排卵日は、公知の化学的ま
たは生理学的パラメーターによって求めることがてきる
が、好ましい方法は、ＬＨレベルの測定による。ＬＨの
変化が検出されると、排卵が差し迫っていると言うこと
ができる。また、その周期の排卵が生じる日は、後の参
考のために記しておくことができる。ＬＨの変化が検出
され、排卵日が正確に決定されると、その後４日（排卵
後の３日）はもはや受精しないことを非常に高い確度で
使用者に示すことができる。実際上は、20 mIU/ml の尿
中ＬＨ濃度が、本質的に全ての環境下でのＬＨ変化を示
す一般的閾値としてみなされ得る。

【００３６】「ＬＨ変化」は、本明細書では、排卵に先
立つＬＨ濃度の急激な増加を意味するものとして使用す
る。その技術においては、「ＬＨ最大」、すなわちＬＨ
の最大濃度とも言う。大部分の人は、周期を毎日モニタ
ーすると、これらは、実際の全ての目的に対して同時に
起こる。しかし、少数の、恐らく集団の20％は、ＬＨの
実際の最大濃度が認められるのが、濃度の主な増加の翌
日である。本発明の目的に対しては、臨界的パラメータ
ーとして、観察可能な増加を使用することとする。

【００３７】あるいは、またはさらに、受精期の終わり
は、目下の周期におけるエストラジオール（またはその
代謝物）の濃度の知見に基づいて断言することができ
る。これは、濃度の最大値が認められた後の特定の日に
断言するのが便利である。例えば、尿中Ｅ３Ｇの最大濃
度はＬＨ変化ほど容易には検出できないので、Ｅ３Ｇの
「最大」は、例えば下記関係式によって求められる閾値
を参照することにより定義することができる。

【００３８】

【数３】

【００３９】「最大」は、目下の周期に採用した試験方
法で、この関係を最初に満たした日に生じるものとす
る。Ｅ３Ｇの信号が実際の濃度に反比例する場合は、逆
の関係が当てはまる。いくつかの場合は、これが、差し
迫った排卵を示す有意なＥ３Ｇの増加が検出される日と
同じである。Ｅ３Ｇ「最大」が検出されると、受精期
は、その日の６日後、より安全には７日または８日後に
終わると想定することができる。この態様では、本発明
は、エストラジオール／代謝物アッセイから得られるデ
ータのみに基づいて目下の周期の受精能力をモニターす
る方法の選択を提供する。

【００４０】受精期の終わりを予示する別の方法（排卵
日はあまり正確ではないが）は、尿中のホルモンＰ３Ｇ
レベルを測定することである。Ｐ３Ｇは、その尿中レベ
ルがかなり鋭く増加する黄体形成期開始までは、尿中レ
ベルが比較的低い。所望により、Ｐ３Ｇの高められたレ
ベルが検出されると、その周期の黄体形成期が開始し
た、すなわち受精期が終わったことを使用者に示すこと
ができる。尿中Ｐ３Ｇの高められたレベルは、目下の周
期および／または１回以上の前の周期中に得たデータに
基づくことができる。「高められた」Ｐ３Ｇレベルは、
例えば、検出されたＰ３Ｇレベルが同じ月経周期におけ
る先に記録した４回のＰ３Ｇのレベルの和より大きい
か、3500 ng/mlより大きい場合、これらの二つの閾値の
どちらが低くても、またどちらが最初に達成されても、
記録することができる。「高められた」Ｐ３Ｇレベルが
記録されると、当人は、その周期の残りは受精能力がな
いと知ることができる。

【００４１】所望により、その周期の終わりまではもは
や受精能力がないことを示すために、ＬＨまたはＰ３Ｇ
のいずれかの検出をトリガーとして使用し、一方のホル
モンを他方の「予備」として作用させることができる。
しかし、ＬＨの検出を、排卵が生じた、または起こりそ
うであるかどうかの第一の指示薬として使用するのが好
ましい。なぜならば、ＬＨの検出の方が、Ｐ３Ｇの使用
よりも、正確な排卵日をより正確に決定するのに適して
いるからである。

【００４２】本発明方法の目的に適する、尿中のホルモ
ン代謝物などの体液中の被分析物を検出する方法は、当
業者には周知である。好ましい態様では、被分析物は、
本出願人の英国特許GB 2204398および欧州特許出願 EP-
A-383619に記載されているアッセイ方法および器具によ
って検出される。

【００４３】方法が尿成分の測定に基づく場合、尿成分
を測定することができる種々のイムノアッセイ法が利用
できる。ディップスティックおよびクロマトグラフィー
用小片などの広範囲の固相試験器具が文献に記載されて
おり、尿中の被分析物の測定に使用するために容易に採
用することができる。器具は、少なくとも、被分析物
（例えば、Ｅ３Ｇ）の相対レベルを閾値の範囲に示すこ
とができるべきである。家庭で使用するために容易に採
用することができる簡単なアッセイ法の例は、例えば、
EP 0225054、EP 0183442、EP 0186799およびGB 2204398
に記載されている。GB 2204398に記載されているよう
な、尿と接触させるだけでよく、例えば尿中の被分析物
のレベルが高いほど次第に陽性になる小片上の一連の試
験ゾーンにより、半定量的にアッセイ結果を提供する使
い捨てのアッセイ片を使用することができる。Ｅ３Ｇお
よびＬＨの両方を検出するための理想的な小片式アッセ
イは、WO 96/09553 に詳細に記載されている。単一の小
片よりもむしろ、被分析物の種々の閾値で反応する多重
小片を使用することができる。あるいは、視覚的に読み
取ることができる定量的アッセイは、例えば酵素標識ア
ッセイを使用して、表面上の目で見ることのできる、例
えば着色した領域または「フロント」（例えば、放射状
拡散）の前進に基づくことができる。

【００４４】より洗練された態様では、例えば、アッセ
イ小片による吸光またはアッセイ小片からの蛍光により
尿のアッセイ結果を読み取るための手段を取り入れた記
録装置を提供することができる。これは、被分析物のレ
ベルの数値によるより正確な表示の提供を可能とし、さ
らに、方法の精度を高めることができる。光学的伝達を
使用した理想的な測定系は、WO 95/13531 に詳細に記載
されている。

【００４５】２種類以上の被分析物を同時に測定する態
様では、該測定を、所望により、単一体液試験器具、例
えば多重アッセイ小片または種々の被分析物のレベルを
独立して検出することができる単一の小片を取り入れた
器具を使用して行うことができる。

【００４６】被分析物濃度のデータを獲得し、記憶し、
処理することができるとともに、本明細書で説明した装
置の好ましい電子的特徴を提供し、データに基づいて後
の周期を予測することができる記録装置の詳細な電子工
学は、電子工学に熟練した人であれば、該装置が考慮し
なければならない因子および該装置によって使用者に提
供されなければならない情報について知らされると、容
易に提供することができる。そのような詳細な電子工学
は、本発明の一部を形成するものではない。しかし、例
としてのみ、EP-A-706346 および WO 95/13531を参照す
ることができる。

【００４７】適切な閾値の確立 一例としてＥ３Ｇを使用し、下記のデータを、54人の女
性が９周期にわたって毎日早朝の尿サンプルを提供した
試行プログラムから得る。サンプルは、通常のＥＩＡア
ッセイによって、Ｅ３ＧおよびＬＨの濃度を分析した。
平均結果は以下の通りであった。

【００４８】

【表１】

【００４９】排卵は、ＬＨ変化の翌日に生じることが測
定された。「−10」の日数は、典型的には、周期の６日
目であった。

【００５０】この研究から、例外的に短い周期の可能性
に対して６日目のフェイルセイフとして作用する適切な
Ｅ３Ｇ閾値は約30 ng/ml、すなわち、−３日目の早朝濃
度より過剰であるが、−２日目の早朝濃度より低い数値
であった。実験誤差を考慮に入れると、25〜35 ng/mlの
範囲内で選択される数値が適切であり、選択された実際
の数字は、短い周期を検出し損ねる危険性と、用心深過
ぎて、正常な周期では不必要な数の「安全でない」日を
招くアルゴリズムを回避するという望ましさとの間で釣
り合っている。

【００５１】

【実施例】下記実施例は、１９９６年に英国で行われた
私的試験で得られた情報に基づくものである。その試験
では、625 組のカップルのボランティアが尿ホルモン試
験キットを使用して排卵サイクルの受精能力状態を決定
し、この受精能力の認識を唯一の避妊手段とした。尿中
の被分析物はＥ３ＧおよびＬＨであり、WO 95/13531 に
記載の試験棒を使用して測定した。EP-A-706346 に記載
の原理に従って、Ｅ３Ｇに対するベースライン濃度を各
周期の６日目に確立し、Ｅ３Ｇの有意な増加を受精期の
開始を知る手段として使用した。これにカレンダーによ
る計算を補足して、受精期は、自動的に、前の周期に基
づく最もＬＨ変化が起こりそうな日の３日前に断言し
た。妊娠が多くの例で見られた。試験終了時に電子モニ
ターが戻され、それらのメモリーがコンピューターにダ
ウンロードされたので、試験の経緯を評価し、望まない
妊娠に対する理由を確認することができた。

【００５２】WO 96/09553 に従って、尿中のＥ３Ｇ濃度
の測定を競合アッセイ様式を使用して行った。そのアッ
セイ器具によって発生した信号（試験片の関係ゾーンを
通過する光学的透過の割合（％））は、尿サンプル中の
Ｅ３Ｇの実際の濃度と反比例した。Ｅ３Ｇアッセイは、
0.85% (w/v) の生理的食塩水および0.1% (w/v)のアド化
ナトリウムを含む 0.1 Mのリン酸塩緩衝液に溶解した、
高度に精製した結晶性エストロン−３−グルクロニド
（Ｅ₁ −３−Ｇ）（Sigma Chemical Co 製、製品コード
E 1752 ）を使用して標準化した。

【００５３】試験データを分析すると、いくつかの妊娠
が生じたことが明らかになった。これは、関係する周期
が予期したよりもかなり短く、実際にアルゴリズムによ
って示されるよりも前に受精期が実際に始まっていたか
らである。

【００５４】次の３個の実施例は、試験中に妊娠し、そ
の妊娠が、振り返ってみると、例外的に短い周期の結果
であることが分かったボランティアの関係する試験デー
タを示す。各ケースにおいて分かることは、６日目に透
過が20％未満であるＥ３Ｇの信号が記録されたら、受精
期の差し迫った宣言であるというすべてに優先する条件
があったならば、これらの妊娠は避けることができたと
いうことである。

【００５５】この試験の目的に対して使用される試験キ
ットにおいて、Ｅ３Ｇアッセイの透過レベルが20％であ
ることは、Ｅ３Ｇの緩衝液濃度が30±5 ng/ml であるこ
とと等しかった。これらの試験結果によれば、25〜35 n
g/mlの範囲で選択し、周期の６日目または６日目頃に適
用した「フェイルセイフ」Ｅ３Ｇ濃度は、予期しない短
い周期期間に対する保護手段となるであろう。

【００５６】実施例１

【００５７】

【表２】

【００５８】周期９は妊娠周期であり、ＬＨ変化は一連
の観察において最も早い。

【００５９】このボランティアの妊娠周期における試験
信号は以下の通りであった。

【００６０】

【表３】

【００６１】この周期では、受精期の開始が 10 日目で
あると断言された。不幸なことに、このため、そのボラ
ンティアは、７、８および９日目の一見「安全な」期間
に無防備な性交を行ってしまった。そのボランティア
は、この周期において妊娠した。これは、これらの行為
の一つの結果として最も可能性のあることであった。

【００６２】20% T の閾値を６日目に課すると、受精期
の開始を直ちに示す系が得られたであろう。

【００６３】実施例２

【００６４】

【表４】

【００６５】妊娠周期は、ＬＨ変化の日数が先に観察し
た全てのうちの最も早い日数と等しく、この人の正常周
期よりも周期が短い。

【００６６】妊娠周期における試験信号プロフィルは以
下の通りである。

【００６７】

【表５】

【００６８】受精期の開始は、12日目であると断言され
た。

【００６９】ＬＨ変化の前の９日目に１回の性交があっ
た（３、４、５日目にも行為があったが、これらは、一
般に認められている科学的知見によれば、精子が生き延
びるにはＬＨ変化からあまりにも離れすぎていた。）。

【００７０】20% T の閾値を６日目に課すと、受精期で
あることが直ちに断言され、従って、９日目の行為が最
も可能性があることが使用者に忠告されたであろう。

【００７１】実施例３

【００７２】

【表６】

【００７３】この場合も、一連の観察において最も早い
日数でＬＨ変化が生じている。

【００７４】妊娠周期の信号プロフィルは次の通りであ
る。

【００７５】

【表７】

【００７６】断言された受精期の開始は 10 日目であっ
た。性交の行為は、４、６、７、８および９日目に報告
され、それらは全て、一見「安全」な期間にあった。

【００７７】20% T の絶対閾値を６日目に課すと、受精
期の開始は６日目に断言され、６、７、８および９日目
の性交に対する忠告がなされたであろう。４日目の行為
は、精子が生き延びるには、ＬＨ変化の日、従って排卵
日から離れすぎていた。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 受精状態を示す、エストラジオールまた
   はその代謝物などの被分析物の体液濃度（絶対値または
   相対値）の測定を含む、ヒトの排卵周期の受精期の開始
   を知らせる方法であって、目下の周期において、月経の
   終わり頃に行う濃度測定が、28日周期中の排卵時期の約
   ３日前の平均的女性被験者の体液に見られる濃度を代表
   する体液濃度を示す場合、その周期は、その受精期にあ
   ると直ちに断言されることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 エストロン−３−グルクロニド（Ｅ３
   Ｇ）の尿中濃度を測定することを特徴とする請求項１に
   記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｅ３Ｇの尿中濃度（絶対値または相対
   値）の測定を含む、ヒトの排卵周期の受精期の開始を知
   らせる方法であって、月経の終わり頃に行ったＥ３Ｇ測
   定値が約25〜約35 ng/mlの範囲で選択される閾値濃度と
   等しいか、それより大きい場合、受精期にあることが直
   ちに断言されることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 Ｅ３Ｇ濃度の測定を、月経の開始から数
   えて、目下の周期の４日目〜７日目のうちの少なくとも
   １日に行うことを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 排卵周期の受精期が近づくと変化する被
   分析物の体液濃度における変化の測定を含み、濃度の測
   定を、目下の周期の４〜８日目の期間中に行う、哺乳類
   の排卵周期の受精能力状態をモニターする方法であっ
   て、その測定が、同一個体の１回以上の前の周期で行っ
   た測定値に基づいて、排卵の約３日前に予想されるもの
   と少なくとも等しい濃度レベルを示すならば、直ちに受
   精期の開始が断言されることを特徴とする方法。
6. 【請求項６】 エストラジオールまたはその代謝物（Ｅ
   ３Ｇなど）の体液濃度における変化の測定を含む、ヒト
   の排卵周期に適用される請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 排卵周期の早い時期に、受精期の開始を
   知らせるものとして、Ｅ３Ｇの尿中濃度の変化を測定す
   ることを含み、Ｅ３Ｇ濃度を、目下の周期の６日目また
   は６日目頃に相対値または絶対値で測定する、ヒトの排
   卵周期の受精能力状態をモニターする方法であって、目
   下の周期の６日目または６日目頃のＥ３Ｇ濃度が、同一
   個体において１回以上の前の周期中の排卵の約３日前に
   得られた濃度と少なくとも等しい場合、目下の周期にお
   ける受精期の開始が直ちに断言されることを特徴とする
   方法。