JPH10108907A - 血液浄化膜、その製造方法及び血液浄化用モジュール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 慢性腎不全等の治療に際して、通常の血液透
析は当然として、血液透析濾過や血液濾過等の大量除水
療法にも用いることができ、大量除水時でも、経時的に
安定した除水が可能で、効率よく尿毒症物質を除去する
ことが可能な血液浄化膜、該血液浄化膜の製造方法、並
びに、該血液浄化膜を用いた血液浄化用モジュールを提
供すること。 【解決手段】 膜厚が１０〜５０μｍ、内径が１００〜
３００μｍ、空孔率が５０〜８５％の血液浄化膜であっ
て、３７℃の水の透水性が１００〜５００ｍｌ／ｍ² ・
Ｈｒ・ｍｍＨｇであり、且つ、ｐＨ７．４の緩衝液で溶
解した５重量％アルブミン溶液を用いた場合のアルブミ
ンに対する篩い係数が０．０４〜０．５であることを特
徴とする血液浄化膜、該膜の製造方法及び該膜を用いた
血液浄化用モジュール。 【効果】 大量除水を必要とする慢性腎不全等の治療に
安定して効果的に用いることができ、絶大な治療効果を
発揮し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血液透析等に用い
られる血液浄化膜、該血液浄化膜の製造方法、並びに、
該血液浄化膜を用いる血液浄化用モジュールに関する。
さらに詳しくは慢性腎不全の治療に用いられる際、通常
の血液透析は当然として、血液透析濾過、血液濾過で
も、経時的に安定した大量除水が可能で、また大量除水
時でも効率よくβ2-ミクログロブリン等の尿毒症物質を
透析／濾過除去することが可能な、大量除水療法に適し
た血液浄化膜、該血液浄化膜の製造方法、並びに、該血
液浄化膜を用いた血液浄化用モジュールに関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、慢性腎不全患者に対する維持
療法として血液透析が主に施されてきた。しかし、血液
透析は拡散だけで尿毒症の原因物質を除去するため、尿
素等の小分子量物質の除去に優れるが、分子量１万以上
の低分子量蛋白の除去は充分でない。そのため、透析ア
ミロイドーシスや疼痛等の合併症を避けることができ
ず、患者の苦痛を増大させていた。かかる事情から最
近、前記合併症の原因物質と考えられる分子量１万以上
の低分子量蛋白を積極的に除去するために、血液濾過
（以下、ＨＦ）や血液透析濾過（以下、ＨＤＦ）といっ
た濾過流速を上げた血液浄化法に関心が持たれている。

【０００３】高い濾過流速を可能とするためには高い限
外濾過速度が必要である。かかる限外濾過速度に影響を
与える要因としては、血液中の蛋白質濃度やヘマトクリ
ットの値の他、コントロール可能な要因として血液流量
がある。血液流量を増加すると限外濾過速度も増加させ
ることができるので、ＨＦやＨＤＦでは血液流量を通常
より増加することが多い（通常２００ｍｌ／ｍｉｎに対
し、２５０〜４００ｍｌ／ｍｉｎ）。しかしながら、高
齢者や体格の小さい患者は、一般に血管が細く、得られ
る血液流量は２００ｍｌ／ｍｉｎが限界で、通常は１５
０ｍｌ／ｍｉｎ程度である。これらの患者において、大
量の血液を濾過するＨＦやＨＤＦを行う場合には、得ら
れる限外濾過速度が小さいので治療時間を延長するか、
あるいは必要とする濾過量を断念しなければならなかっ
た。このため、治療によって、拘束時間が長くなったり
又は充分な治療効果が得られないことがあり、問題とな
っていた。

【０００４】また、血液を濾過する場合には血液中に血
球成分や蛋白質が含有されるため、膜の目詰まりを生じ
たり、膜表面に蛋白質の吸着やそのゲル層が形成される
ことによって血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次
層が形成される。このように、血液濾過時の濾過流量を
上げると逆に目詰まりを生じることにより溶質の除去性
能が低下したり、また２次層が形成されるため濾過流量
を高くとれない等のさけられない問題もある。

【０００５】上記の問題を解決するために、種々の提案
がなされている。例えば、特開平７−８７６７や特開平
７−２４２７５には、透水速度が大きく、分画分子量特
性に優れたセルローストリアセテート中空糸膜について
記載されている。これらの中空糸膜は、分子量１０，０
００及び７０，０００のデキストランの分画特性は確か
に優れている。しかし、上述したように、実際に血液を
流した場合には膜表面への蛋白質の吸着やそのゲル層が
形成され、一般的に血液系の分画特性は水系での分画特
性とは異なったものになることが知らている。つまり、
これらの膜は水系でのデキストランの分画特性は優れて
いるが、臨床における血液中での分画特性は不明であ
り、これらの膜が臨床においてβ2-ミクログロブリン等
の尿毒症物質に対して優れた除去性能や除去の経時安定
性を発揮するかは不明である。

【０００６】特開平１−９４９０２号には、透析性能に
優れ、長期間使用時の濾過速度の経時劣化の少ないポリ
スルホン非対称中空糸膜について記載されている。しか
し、該膜は膜への吸着により血液中のβ2-ミクログロブ
リン（以下、β2-ＭＧ）を除去するものであるため（第
１頁請求の範囲第２項、第５頁左下欄第３行〜第１１
行）、膜が除去し得るβ2-ＭＧ量には吸着飽和量という
限界値が存在する。また、β2-ＭＧは除去できたとして
も、β2-ＭＧ以外の分子量数千〜数万の有害物質（尿毒
症物質）の除去性能は不明であり、かかる有害物質が十
分に除去されるとはいえない。

【０００７】特公平５−５４３７３号には、優れた溶質
透過性を有する血液処理用の非対称中空繊維膜について
記載されている。該膜は高い濾過流量においても優れた
透析除去性能、クリアランスを有しているが、尿素のよ
うな低分子物質ですらそのクリアランスが透析開始時に
比べ透析終了時には低下する結果が示されており（第１
０頁第１表センターＢの結果）、β2-ＭＧ等の低分子蛋
白質の有害物質を安定して除去し得るとは考えられな
い。

【０００８】上記の通り、血液透析濾過等の大量除水療
法時に、濾過速度が経時的に安定して、β2-ＭＧ等の尿
毒症物質をも効果的に除去し得る血液浄化膜は未だ得ら
れていないのが現状であり、これまではＨＦやＨＤＦで
治療してもその効果は満足できるものではなかった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は以上のような
課題を解決することが目的である。即ち、本発明の目的
は、血液流量を増やすことなく、高い限外濾過速度が得
られ、また、高い限外濾過速度においても安定した優れ
た溶質除去性能を発現し、ＨＤＦやＨＦといった大量除
水療法時にβ2-ＭＧ等の有害な低分子蛋白質を効率的に
除去し得る血液浄化膜、該血液浄化膜の製造方法、該血
液浄化膜を用いた血液浄化用モジュールを提供すること
にある。

【００１０】本発明者らは前記課題を解決するため、血
液浄化膜の膜構造と血液処理時の膜の目詰まりやいわゆ
る２次層との関係について鋭意検討した結果、一定範囲
内の薄さの膜厚とした上で、膜の透水性及び５％アルブ
ミン水溶液の篩い係数を一定範囲内の適度な大きさとす
ることによって、膜の目詰まりや血液側境膜での分極蛋
白層の生成を抑制でき、その結果限外濾過速度や溶質の
分離性能が経時的に安定することを見い出した。

【００１１】上記に関し、本来は膜の物理的な構造を特
定すべきものであるが、電子顕微鏡による観察にも限界
があり、正確な構造を把握できていないのが現状であ
る。しかし、本発明者らは膜の透水性を一定の大きさと
することにより膜の孔径を一定の大きさとし、その上で
５％アルブミン水溶液の篩い係数を一定の大きさとする
ことは上記の孔径の分布をより均一に設定することとな
るものと推測する。

【００１２】さらに、膜表面の平滑性を向上させること
によって、血液中での分画性能やその経時安定性はより
向上することを見い出した。

【００１３】なお、上記でいうところの膜表面の平滑性
の程度を正確且つ客観的に定量することは、現在の科学
技術の水準では極めて困難なことである。従って、本願
発明においては、膜表面が平滑であるとは、５０００倍
の電子顕微鏡で膜表面を観察する場合に、膜表面に明ら
かに認められる孔が存在しないことを意味する。ここ
で、電子顕微鏡の倍率を５０００倍としたのは、倍率を
これ以上とした場合電子顕微鏡が発する熱により膜を構
成するポリマーが解けることがあるためである。

【００１４】また、上記の通り、現在の科学技術でかか
る膜構造を定量的に把握するのは極めて困難なため、本
発明においてはやむなくこれらを特性値、β2-ミクログ
ロブリンの保持率、限外濾過速度の保持率で表現するこ
ととした。

【００１５】また、本発明者らは、上記の血液浄化膜が
中空糸膜の場合、中空形成剤として気体を用いる乾湿式
紡糸法において、凝固性液体の温度より気体の温度を高
くして紡糸すれば、中空糸膜の内表面の平滑性の高い中
空糸膜を得ることができることを見い出した。この原因
についても明かではないが、中空糸膜の中央に供給する
気体の温度を高くして乾湿式紡糸を行うことにより、中
空糸膜内表面近傍の紡糸原液中の溶媒をいくらか蒸散さ
せつつ、膜凝固が進行することとなり、また凝固性液体
の温度と気体の温度に差を持たせた分、より急激な凝固
が生じることにより、膜に形成される孔が上記の平滑な
範囲内の小さく且つ均一なものとなり、孔の形状の異形
性も少なくなるものと考えられる。

【００１６】また、中空糸膜を紡糸する過程において、
紡糸原液に非溶媒としてグリセリンを添加することによ
り、溶解したポリマーの分布がより均一となり、形成さ
れた膜の孔の大きさがより均一なものになると考えられ
る。

【００１７】本発明者らは、かかる知見に基づき更に重
ねて検討した結果、本発明を完成するに至ったものであ
る。

【００１８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、膜
厚が１０〜５０μｍ、内径が１００〜３００μｍ、空孔
率が５０〜８５％の血液浄化膜であって、３７℃での水
の透水性が１００〜５００ｍｌ／ｍ² ・Ｈｒ・ｍｍＨｇ
であり、且つ、ｐＨ７．４の緩衝液で溶解した５重量％
のアルブミン溶液を用いた場合のアルブミンに対する篩
い係数が０．０４〜０．５であることを特徴とする血液
浄化膜を提供するものである。

【００１９】好適な実施態様においては、前記血液浄化
膜の膜表面を５０００倍の電子顕微鏡で観察するとき、
明らかに認められる孔は存在しない。

【００２０】好適な実施態様においては、前記血液浄化
膜を充填したモジュールに、ヘマトクリット２５〜３０
％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍ
ｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾
過を行った時の、濾過開始後１０分時点での限外濾過速
度に対する、濾過開始後５時間時点での限外濾過速度の
比が８０％以上である。

【００２１】好適な実施態様においては、前記血液浄化
膜を充填したモジュールに、ヘマトクリット２５〜３０
％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍ
ｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾
過を行った時の、濾過開始後１０分時点でのβ2-ミクロ
グロブリンの篩い係数に対する、濾過開始後５時間時点
でのβ2-ミクログロブリンの篩い係数の比が８０％以上
である。

【００２２】好適な実施態様においては、前記血液浄化
膜を充填したモジュールに、ヘマトクリット２５〜３０
％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍ
ｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾
過を行った時の、β2-ミクログロブリンの篩い係数が
０．４以上である。

【００２３】好適な実施態様においては、前記血液浄化
膜がセルロース系ポリマーを含む。

【００２４】また、本発明は、紡糸原液を二重管口金の
外側から押し出し、二重管口金の中央から中空部形成剤
として気体を送り込み、押し出された紡糸原液は空中を
走行した後、凝固性液体を通って凝固する乾湿式紡糸法
による血液浄化膜の製造方法であって、前記気体の温度
を前記凝固性液体の温度より２０℃以上高くすることを
特徴とする血液浄化膜の製造方法を提供するものであ
る。

【００２５】好適な実施態様においては、前記紡糸原液
が非溶媒としてグリセリンを含む。

【００２６】さらに、本発明は、前記血液浄化膜を充填
率４０〜８０％、膜面積０．９〜２．５ｍ² となるよう
に充填することを特徴とする血液浄化用モジュールを提
供するものである。

【００２７】以下、本発明について詳しく説明する。

【００２８】本発明の血液浄化膜の膜厚は１０〜５０μ
ｍである。膜厚が１０μｍ未満の場合には血液浄化膜の
強度が低下し、また膜厚を一定に保つことが困難となり
生産性が著しく低下する。また、膜厚が５０μｍを越え
る場合には、膜形成時の相分離状態が均一にならないた
めに膜内面の平滑性が保てなくなり、その結果血液濾過
時に蛋白分極層の形成を促進し、濾過抵抗を上昇させる
原因となる。特に大量除水療法等において、限外濾過速
度の経時的な低下の程度が大きくなり、高い透析、濾過
性能の維持が困難となるためである。好ましい膜厚は１
５〜４０μｍである。

【００２９】本発明の血液浄化膜の空孔率は５０％〜８
５％である。空孔率が５０％未満の場合には充分な溶質
の除去性能が得られず、血液浄化には不向きとなり、空
孔率が８５％を越える場合には血液浄化膜の強度が低下
することにより生産性が低下するためである。なお、空
孔率は血液浄化膜を１〜２時間水洗後、血液浄化膜の膜
表面に付着した水（但し、中空糸型血液浄化膜の場合
は、外表面に付着した水及び芯部に残存した水）を除
き、重量を測定し（重量Ａ）、さらに１０５℃で絶乾し
た後、重量を測定し（重量Ｂ）、次式により算出して求
める。 空孔率＝（重量Ａ−重量Ｂ）／｛（重量Ａ−重量Ｂ）＋
（重量Ｂ／ρ）｝×１００％ 但し、ρはポリマーの比重

【００３０】本発明の中空糸型血液浄化膜の内径は１０
０μｍ〜３００μｍである。内径が１００μｍ未満であ
る場合には血液を流した時の圧力損失が大きくなり、血
液にダメージを与え溶血を生じる恐れがあり、また血液
が凝固して中空部に血栓が生じる可能性があり好ましく
ない。内径が３００μｍを越える場合には中空部が大き
くなりすぎて、中空形状を保つことが困難となり生産性
が低下する。また、中空糸膜内面のせん断速度が小さく
なり濾過に伴い蛋白質等が膜の内面に堆積し易くなるた
めである。好ましい内径は１２０〜２５０μｍである。

【００３１】本発明の血液浄化膜の３７℃での水の透水
性は１００〜５００ｍｌ／ｍ² ・ｍｍＨｇ・ｈｒであ
る。透水性が１００ｍｌ／ｍ² ・ｍｍＨｇ・ｈｒ未満の
場合には、血液を流した時の透水性が充分でなく、大量
除水を行うのが困難であり、また、膜の孔径が小さいた
めβ2-ミクログロブリン等の尿毒症物質の除去率が不十
分となる。透水性が５００ｍｌ／ｍ² ・ｍｍＨｇ・ｈｒ
を越える場合には膜の孔径が大きくなりすぎ血液浄化時
にアルブミンが失われることとなる。好ましい純水の透
水性は２００〜５００ｍｌ／ｍ² ・ｍｍＨｇ・ｈｒであ
る。この範囲であれば、膜の孔径サイズも適切であり、
中空糸膜のより良好な紡糸が可能であるからである。な
お、この純水の透水性の測定法は、以下の通りである。
中空糸膜を充填したモジュールに３７℃の水を膜間差圧
１００ｍｍＨｇで１分間流し濾過流量を測定し、下式に
より計算する。 透水性＝Ｑ(ml/min)×６０(min/hr)÷（Ａ(m²)×１００
(mmHg)） Ｑ：濾過流量(ml/min) Ａ：総膜内表面積(m²)

【００３２】本発明の血液浄化膜のｐＨ７．４の緩衝液
で溶解した５重量％のアルブミン溶液を用いた場合のア
ルブミンに対する篩い係数は０．０４〜０．５である。
アルブミンの篩い係数が０．０４未満の場合には、実際
に血液浄化を行う場合のβ2-ミクログロブリン（以下、
β2-ＭＧ）等の尿毒症物質の除去量が不十分となる。ア
ルブミンに対する篩い係数が０．５を越える場合には、
人体にとって必要なアルブミンが血液浄化時に失われる
こととなる。なお、本願においてアルブミンに対する篩
い係数は５重量％のアルブミン水溶液に関するものであ
って、実際に血液浄化を行うときのアルブミンに対する
篩い係数は、血液浄化時に形成される蛋白２次層の影響
を受けて、当然のことながら極めて低いものである。つ
まり、本願発明の血液浄化膜を用いたモジュールで、例
えば、約１０ｌの除水を行う１回当たりの血液浄化処理
における蛋白漏出量は５ｇ以下である。好ましいアルブ
ミンに対する篩い係数は０．０５〜０．４である。

【００３３】本発明の血液浄化膜の膜表面を５０００倍
の電子顕微鏡で観察するとき、明らかに認められる孔は
存在せず、本発明の血液浄化膜の膜表面は実質的には平
滑構造である。血液と接触する側の表面が平滑であるこ
とは血液濾過時蛋白質等の目詰まりを生じず、経時的に
安定した高い濾過性能を得るために特に重要である。な
お、中空糸膜のように膜の表面が湾曲した構造を有する
場合には、原子間力顕微鏡を用いた観察も実質的に困難
であり、血液浄化膜レベルではＳＥＭで観察するのが実
際的な評価法である。従って、ここでは膜表面が平滑構
造であるとは、膜を水洗後、膜構造を保持するよう凍結
乾燥して、５０００倍の電子顕微鏡で膜表面を観察する
場合に、表面に明らかに認められる孔が存在しないこと
をいう。さらに、５０００倍の電子顕微鏡で観察する場
合に明らかに認められる孔が存在しないとは、５０００
倍の拡大写真で直径０．２ｍｍ以上の孔、つまり内表面
に４００オングストローム以上の孔が存在しないことを
いう。

【００３４】本発明の血液浄化膜の膜内部は実質的に均
一構造であることが好ましい。膜内部が不均一構造であ
る場合には、膜による分離が膜表面のみで行われるた
め、膜表面に部分的な欠陥や分離時のゆらぎのようなも
のが生じた場合、膜はその部分を中心に目詰まりが進行
し易くなり、特に大量の血球や蛋白質を含有する血液を
濾過する場合にはこれらの成分の目詰まりへの影響は非
常に大きいものとなる。これに対し、均一膜は膜全体で
濾過を支えるため、膜表面の一部に前記のような欠陥が
ある場合にも膜全体でかかる欠陥をカバーし、上記のよ
うな目詰まりを抑制し得る。つまり、膜が均一構造であ
る場合には膜の内部構造全体で濾過を支え安定した透析
濾過性能を発現し得るからである。なお、ここで膜の内
部が実質的に均一構造であるとは、中空糸膜がその径方
向及び断面方向に非対称性を有せず、また、単に径方向
に対称なだけなく、実質的に膜の厚み部分にホモジニア
スな多孔構造をとることを意味する。従って、本願発明
の血液浄化膜の場合、水洗し、膜構造を保持するように
凍結乾燥して顕微鏡で観測した場合、膜の断面構造はフ
ィンガーライク構造や網目構造などの組織が観測されな
い均一構造として観測されることを意味する。

【００３５】さらに、膜が不均一構造である場合には、
例えば膜が疎水性ポリマーと親水性ポリマーから形成さ
れている場合、膜中の親水性ポリマーが膜の大きな孔の
部分からから流出し、膜性能の変化や膜からの溶出物が
多く問題となる場合があるが、膜が均一構造である場合
には、膜内の親水性高分子は膜組織中に閉じこめられた
形となるのでしっかりと固定され、上記のような問題も
生じることはない。また、不均一膜で膜の外側の孔径が
大きい場合、透析液側から異物がコンタミしてくるよう
な危険性があるが、均一膜ではかかる危険性もない等の
利点がある。

【００３６】なお、上記のような均一膜であることは、
中空糸を充填率５５％で充填した膜面積１．５ｍ2 のモ
ジュールに抗凝固剤を添加した牛血液を中空糸膜の内
側、あるいは、外側に流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、
血液濾過を行った場合のモジュールあたりの限外濾過速
度（ｍｌ／ｍｉｎ・ｍｍＨｇ）が膜の内外表面で実質的
に差が生じないことからも確認できる。なお、本発明の
血液浄化膜は血液浄化処理時透析液側の膜表面も平滑構
造であるので、透析液側からのコンタミを防止でき、濾
過物資をスムーズに透析液に移動できる。

【００３７】本発明の血液浄化膜を充填したモジュール
にヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／
ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し血液濾過
を行う時、濾過速度を２０ｍｌ／ｍｉｎとした場合の、
濾過開始後１０分後のβ2-ＭＧ（分子量：１１，６０
０）の篩い係数に対する、濾過開始後５時間後のβ2-Ｍ
Ｇの篩い係数の比は８０％以上である。この比が８０％
未満の場合には、β2-ＭＧ等の分子量が数千から数万の
尿毒症物質の除去率が不十分となる。好ましい比は９０
％以上である。

【００３８】なお、本発明のかかる規定で用いられる牛
血液の蛋白質濃度及びヘマトクリットの限外濾過速度に
及ぼす影響は大きく、本発明においてはハイパフォーマ
ンス・メンブラン研究会ワーキンググループによりまと
められた膜の性能評価法で、評価にはヘマトクリット値
が２５％〜３０％、蛋白質濃度が６〜７ｇ／ｄｌの３７
℃の牛血液であることとの記載内容を参考にして定め
た。

【００３９】本発明の血液浄化膜を充填したモジュール
にヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／
ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し血液濾過
を行う時、濾過速度を２０ｍｌ／ｍｉｎとした場合のβ
2-ＭＧの篩い係数は０．４以上であることが好ましい。
β2-ＭＧの篩い係数が０．４未満の場合、ＨＦやＨＤＦ
治療でβ2-ＭＧをはじめとする分子量が数千から数万の
尿毒症物質の除去効率が低く、十分な治療効果が得られ
ないためである。より好ましいβ2-ＭＧの篩い係数は
０．５以上である。

【００４０】本発明の血液浄化膜を充填したモジュール
にヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／
ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し濾過速度
を２０ｍｌ／ｍｉｎとして血液濾過を行う時、血液濾過
開始後１０分時点の限外濾過速度に対する、血液濾過開
始後５時間時点の限外濾過速度の比は８０％以上であ
る。この比が８０％未満の場合には、目詰まりによる濾
過効率の低下が大きい上に、除去瀬能が低下するためで
ある。

【００４１】本発明の血液浄化膜の材質は特に限定され
るものではなく、例えばセルロース系ポリマー、ポリス
ルホン系ポリマー、ポリアミド系ポリマー、ポリメタク
リル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ビニルアルコー
ル−エチレン共重合体等を用いることができるが、人工
の血液浄化膜としての適性からセルロース系ポリマー、
ポリスルホン系ポリマーがより好ましい。これらのポリ
マーの例としては、セルロース系ポリマーの場合、例え
ば酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースが挙
げられ、ポリスルホン系ポリマーの場合、例えばポリス
ルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン
が挙げられる。この中でも三酢酸セルロースは、生体適
合性、つまりポリマーの親水性と疎水性のバランスがよ
く、透水性、溶質透過性、汚れ特性の点から特に好まし
い。なお、ポリマーの重合度は得られる膜の表面平滑性
と関連性があり、三酢酸セルロースの場合平均重合度３
００以上、ポリエーテルスルホンの場合重合度に変わる
因子として還元粘度０．５５以上であれば、得られた膜
の表面平滑性はより良好なものとなる。また、ポリマー
としてポリスルホン系ポリマーを用いる場合、素材とし
ての疎水性が高いので、膜全体の親水性を高めるため
に、他に親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンや
ポリエチレングリコールなどを配合して膜の親水性を高
めるのが好ましい。

【００４２】本発明の血液浄化膜の製造方法は特に限定
されるものではなく、通常の製造方法によって得ること
ができる。但し、本発明の血液浄化膜が中空糸型血液浄
化膜である場合、中空糸膜の内表面の孔サイズを小さく
均一とし、滑らかな表面状態を得るために、中空形成剤
として気体を用いる乾湿式紡糸法により製膜されること
が好ましい。ここで、用いる気体としては例えば窒素、
ヘリウム、空気等が挙げられるが、品質と供給の安定性
から窒素を用いるのが好ましい。また、上記で表面状態
の平滑性をより向上し、血液透析濾過等における透水
性、分離性及びこれらの保持率をより向上させるため
に、中空形成剤として用いる気体の温度を凝固性液体の
温度より２０℃以上高くすることが特に好ましい。さら
に、中空糸は実質的に無延伸で紡糸すること、つまり強
制的な延伸を行わずに中空糸の引き取りに必要な力だけ
でもって巻取るのが好ましい。膜に形成される孔の変形
を抑えるためである。なお、ここで実質的に無延伸であ
るとは紡糸の各工程において１０％以上延伸しないこと
をいう。

【００４３】本発明の中空糸型血液浄化膜は、例えば以
下のように製造することができるが、本発明は何等以下
に限定されるものではない。紡糸原液は、ポリマーある
いは複数のポリマーの組み合わせと溶媒あるいは複数の
溶媒の組み合わせ、及び、非溶媒あるいは複数の非溶媒
の組み合わせからなる。

【００４４】紡糸原液の組成としては、総ポリマーの重
量分率は１５〜３５重量％が適切であり、１５％以下で
は紡糸原液の粘度が低いため可紡性が低く、３５％以上
では相分離が早くなりすぎる。総溶媒分率は３０〜７０
重量％、総非溶媒分率は５〜５０重量％が好ましい。上
記の紡糸原液を室温〜１９０℃に加熱して均一に溶解さ
せた後、脱気・濾過した後に、二重環紡糸口の外側から
押し出し、中央からは５０〜１６０℃に加熱した乾燥気
体を一定速度で供給する。押し出された紡糸原液は１〜
２０ｍｍの一定距離空中を走行させた後、５〜６０℃の
凝固性液体中を通って凝固され、膜構造を形成する。こ
れを水洗した後、膜構造を保持させるため３０〜６０重
量％のグリセリン水溶液中を通らせ、グリセリンを含浸
させた後、乾燥機にて乾燥させ、巻き取る。

【００４５】上記の溶媒としてはいわゆる非プロトン性
の極性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチ
ルピロリドンなどを単独又は混合して用いる。

【００４６】非溶媒としては、無機塩やアルコール類な
どが挙げられるが、グリセリン、エチレングリコール、
トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど
のグリコール類を単独又は混合して使用するのが好まし
い。特に非溶媒は、相分離のコントロールに重要であ
り、例えばグリセリンを共存させて。相分離を抑制する
のが好ましい。

【００４７】紡糸原液に第２重合体として、例えばポリ
ビニルピロリドン等を添加してもよい。

【００４８】凝固性液体としては水、又は、水と紡糸原
液で用いた溶媒並びに非溶媒の混合水溶液が使用でき
る。

【００４９】中空糸膜の膜性能は、いわゆる相分離条件
として、紡糸原液の組成、温度、凝固性液体の組成、温
度、及び、含浸させるグリセリンの濃度などで制御でき
る。また、中空糸膜の形状を均一構造とし、且つ、膜表
面を平滑構造とするためには、まず中空糸膜の形成工程
において、中空形成剤を非凝固性のガス、実質的には無
内液紡糸で行う必要がある。また、紡糸方式は乾湿式紡
糸であり、その空中走行部は１〜２０ｍｍと短くするの
が好ましい。空中走行部が無い場合には膜表面が急速に
凝固して皺ができ膜表面の平滑性が低下し、２０ｍｍ以
上では糸切れがが生じやすく、膜の内表面の孔が小さく
なり非対称となり易い。紡糸工程においては、原液の吐
出以降、凝固浴や水洗浴、グリセリン浴など、紡糸原液
の吐出以降、各工程浴内で１０％以上の延伸を行わず、
実質的に無延伸で実施する必要がある。使用するポリマ
ーの重合度も無内液紡糸に適する高重合度のポリマーで
あるのが好ましい。ポリマーの重合度は素材にもよるの
で一概に規定できないが、低重合度の場合、無内液紡糸
ができても、膜の表面構造に部分的に微孔が形成され、
膜表面が均一構造且つ平滑構造になりにくい等の問題点
がある。

【００５０】本発明の血液浄化膜のβ2-ＭＧのＳＣとＵ
ＦＲ(B) は下記の方法により測定する。本発明の血液浄
化膜５０００〜２００００本の中空糸膜を、プラスチッ
ク成型品の中に入れモジュールを作製する。このモジュ
ールを生理食塩水で洗浄した後に、血液側には前述の牛
血液を２００ｍｌ／分で流す。モジュールの膜面積１．
５ｍ² 当たりの濾過流速２０ｍｌ／分となるようにモジ
ュール血液側の入口及び出口の圧力もしくは透析液側の
圧力を調整し、血液濾過を行い下記について測定する。

【００５１】１．β2-ＭＧのＳＣ 濾過速度２０ｍｌ／分で血液濾過開始後１０分時点及び
５時間時点のモジュールの入口と出口の血液及び濾過液
をサンプリングして、酵素免疫測定法（例えば、グラザ
イムβ2-Microglobulin-EIA Test 和光純薬工業）等に
よりβ2-ＭＧの濃度を測定する。なお、当該測定でモジ
ュールに流す牛血液には適量のヒト由来β2-ＭＧを添加
して行い、サンプリングした血液は必要に応じて遠心分
離してβ2-ＭＧの測定に供する。これらのβ2-ＭＧの濃
度の値から下記の式１に従ってβ2-ＭＧのＳＣを求め
る。 ＳＣ＝Ｃfil ／（（ＣI ＋ＣO ）／２） （式１） Ｃfil ：濾過液のβ2-ＭＧ濃度 ＣI ：モジュール血液側入口の血液のβ2-ＭＧ濃度 ＣO ：モジュール血液側出口の血液のβ2-ＭＧ濃度

【００５２】２．ＵＦＲ(B) の保持率 濾過速度２０ｍｌ／分で血液濾過開始後１０分時点及び
５時間時点のモジュールの血液側の入口と出口及び濾過
液側の圧力を測定する。これらの圧力の値から下記の式
２に従ってＵＦＲ(B) を求め、血液透析開始後１０分時
点のＵＦＲ(B) に対する５時間時点のＵＦＲ(B) の比
（ＵＦＲ(B) の保持率）を求める。 ＵＦＲ(B) ＝Ｑf ／（Ａ×（（ＰI ＋ＰO ）／２−Ｐfil ）） （式２） Ｑf ：限外濾過速度（ｍｌ／時） Ａ ：膜の表面積（ｍ² ） ＰI ：モジュール血液側入口の圧力（ｍｍＨｇ） ＰO ：モジュール血液側出口の圧力（ｍｍＨｇ） Ｐfil ：モジュール濾過液側の圧力（ｍｍＨｇ）

【００５３】３．アルブミンの篩い係数アルブミンをリ
ン酸緩衝液を加えた生理食塩水に５重量％となるように
溶解させｐＨ７．４に調整した溶液（５重量％アルブミ
ン溶液）を、上記モジュールに２００ｍｌ／ｍｉｎで流
す。１．５ｍ² あたり濾過流速１０ｍｌ／ｍｉｎとし、
モジュール入口と出口及び濾液のアルブミン濃度をＢＣ
Ｇ法で測定する。下式によりアルブミンの篩い係数を測
定する。これらのアルブミン濃度の値から下記の式３に
従ってアルブミンのＳＣを求める。 ＳＣ＝Ｄfil ／（（ＤI ＋ＤO ）／２） （式３） Ｄfil ：濾過液のアルブミン濃度 ＤI ：モジュール入口のアルブミン濃度 ＤO ：モジュール出口のアルブミン濃度

【００５４】

【実施例】以下、実施例を挙げて、具体的に本発明を説
明するが、本発明はこれらに何等限定されるものではな
い。

【００５５】（実施例１）セルローストリアセテートが
１７重量％、溶媒としてＮ−メチルピロリドンが５７重
量％、非溶媒としてグリセリン１３重量％とエチレング
リコール１３重量％から成る原料を１８０℃に加熱して
溶かした溶液を、二重環状紡糸孔の外側から押しだし、
中心からは不活性ガスとして窒素を送り込んで中空糸状
として、水、Ｎ−メチルピロリドン、グリセリン、エチ
レングリコールの４成分から成る凝固性液体中を通って
凝固させ、水洗、６０重量％のグリセリン水溶液を通ら
せてグリセリンを含浸させた後、乾燥機にて乾燥して内
径２００μｍの中空糸膜を得た。得られた中空糸膜８４
００本を、プラスチック成形品の中に収納して両端をエ
ポキシ系接着剤を硬化させ固定化してモジュールとし
た。中空糸膜を評価するため、３７℃の牛血（ヘマトク
リット３０％、蛋白質濃度７ｇ／ｄｌ）を、モジュール
の入口から血液流量２００ｍｌ／ｍｉｎにて導入し、中
空糸膜の中空部に血液を通し方式で、限外濾過流量２０
ｍｌ／ｍｉｎにて血液濾過を行った。血液濾過１０分後
と５時間後の限外濾過係数、β2-ＭＧのふるい係数を測
定し、それぞれの保持率を算出した。結果は表１に示す
通りであった。

【００５６】（実施例２）上記実施例１と同様の条件
で、窒素を送り込む量だけを減らし、内径１４５μｍの
中空糸膜を得た。実施例１と同様に中空糸膜性能を測定
した。結果は表１に示す通りであった。

【００５７】（比較例１）セルローストリアセテートが
２４重量％、溶媒としてＮ−メチルピロリドンが５３重
量％、非溶媒としてトリエチレングリコールが２３重量
％から成る原料を１８０℃に加熱して溶かした溶液を、
二重環状紡糸孔の外側から押しだし、中心からは内液と
して流動パラフィンを送り込んで中空糸状として、水、
Ｎ−メチルピロリドン、トリエチレングリコールから成
る凝固性液体中を通って凝固させ、水洗、４２重量％の
グリセリン水溶液を通らせてグリセリンを含浸させた
後、乾燥機にて乾燥して内径２００μｍの中空糸膜を得
た。その後、実施例１と同様にモジュールを用いて、中
空糸膜性能を測定した。結果は表１に示す通りであっ
た。

【００５８】

【表１】

【００５９】

【発明の効果】本発明は上記のような構成・説明から明
かなように、通常の血液透析に用いることができるのは
当然のこととして、特に血液透析濾過や血液濾過等の大
量除水療法に好適に用いることができる血液浄化膜、該
血液浄化膜の製造方法、並びに、該血液浄化膜を用いた
血液浄化用モジュールを提供するものである。すなわ
ち、本発明の血液浄化膜を用いた血液浄化用モジュール
は大量除水療法等に用いた場合、経時的に安定した大量
除水が可能で、また大量除水時でも効率よくβ2-ＭＧ等
の尿毒症物質を透析／濾過除去することができる。この
ように本発明の血液浄化膜を用いた血液浄化用モジュー
ルは大量除水を必要とする慢性腎不全等の治療に安定し
て効果的に用いることができ、絶大な治療効果を発揮す
ることができる。よって、本発明の効果は大である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｂ０１Ｄ 71/68 Ｂ０１Ｄ 71/68 Ｄ０１Ｆ 1/08 Ｄ０１Ｆ 1/08 2/00 2/00 Ａ 6/00 6/00 Ｂ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 膜厚が１０〜５０μｍ、内径が１００〜
   ３００μｍ、空孔率が５０〜８５％の血液浄化膜であっ
   て、３７℃での水の透水性が１００〜５００ｍｌ／ｍ²
   ・Ｈｒ・ｍｍＨｇであり、且つ、ｐＨ７．４の緩衝液で
   溶解した５重量％アルブミン溶液を用いた場合のアルブ
   ミンに対する篩い係数が０．０４〜０．５であることを
   特徴とする血液浄化膜。
2. 【請求項２】 前記血液浄化膜の膜表面を５０００倍の
   電子顕微鏡で観察するとき、明らかに認められる孔が存
   在しないことを特徴とする請求項１に記載の血液浄化
   膜。
3. 【請求項３】 前記血液浄化膜を充填したモジュール
   に、ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ
   ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過
   流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行った時の、濾過開
   始後１０分時点での限外濾過速度に対する、濾過開始後
   ５時間時点での限外濾過速度の比が８０％以上であるこ
   とを特徴とする請求項１又は２に記載の血液浄化膜。
4. 【請求項４】 前記血液浄化膜を充填したモジュール
   に、ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ
   ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過
   流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行った時の、濾過開
   始後１０分時点でのβ2-ミクログロブリンの篩い係数に
   対する、濾過開始後５時間時点でのβ2-ミクログロブリ
   ンの篩い係数の比が８０％以上であることを特徴とする
   請求項１乃至３に記載の血液浄化膜。
5. 【請求項５】 前記血液浄化膜を充填したモジュール
   に、ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ
   ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過
   流速２０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行った時の、β2-ミ
   クログロブリンの篩い係数が０．４以上であることを特
   徴とする請求項１乃至４に記載の血液浄化膜。
6. 【請求項６】 前記血液浄化膜がセルロース系ポリマー
   又はポリスルホン系ポリマーを含むことを特徴とする請
   求項１乃至請求項５に記載の血液浄化膜。
7. 【請求項７】 紡糸原液を二重管口金の外側から押し出
   し、二重管口金の中央から中空部形成剤として気体を送
   り込み、押し出された紡糸原液は空中を走行した後、凝
   固性液体を通って凝固する乾湿式紡糸法による血液浄化
   膜の製造方法であって、前記気体の温度を前記凝固性液
   体の温度より２０℃以上高くすることを特徴とする血液
   浄化膜の製造方法。
8. 【請求項８】 前記紡糸原液が非溶媒としてグリセリン
   を含むことを特徴とする請求項７に記載の中空糸膜型血
   液浄化膜の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項１乃至請求項６の血液浄化膜を充
   填率４０〜８０％、膜面積０．９〜２．５ｍ² となるよ
   うに充填することを特徴とする血液浄化用モジュール。