JPH10114681A - 抗線維症薬 - Google Patents

抗線維症薬

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JPH10114681A
JPH10114681A JP9239547A JP23954797A JPH10114681A JP H10114681 A JPH10114681 A JP H10114681A JP 9239547 A JP9239547 A JP 9239547A JP 23954797 A JP23954797 A JP 23954797A JP H10114681 A JPH10114681 A JP H10114681A
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JP
Japan
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trichostatin
cells
histone deacetylase
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JP9239547A
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English (en)
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Albert Emmanuel Corneil Geerts
アルベルト・エマヌエル・コルネイレ・ヘールツ
Toshiro Niki
トシロ・ニキ
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Universite Libre de Bruxelles ULB
Original Assignee
Universite Libre de Bruxelles ULB
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 線維症の処置のための薬剤組成物およびその
使用方法の提供。 【解決手段】 有効量のヒストン・デアセチラーゼ阻害
剤（特に、トリコスタチンＡまたは製剤上容認できるそ
の塩）および場合により適した付形剤を、線維症の被験
体に投与する処置方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、線維症（例えば肝
線維症、肝硬変、並びに肥厚性瘢痕、ケロイドおよびデ
ュピュイトラン拘縮のような線維性皮膚病）の処置のた
めの薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、線維症は、皮膚、または肺、心
臓、肝臓、膵臓、腎臓などのような臓器内での結合組織
の過剰沈着を特徴とする症状である。肝線維症は、結合
組織タンパク質の過剰沈着を特徴とする突発的な症状で
ある。それは、単一の病気であるというよりも、ウィル
ス性肝炎、アルコール性肝疾患、住血吸虫症等を含む様
々な疾患からもたらされる症状である。疾患の初期の原
因によって、肝臓実質が結合組織で徐々に置換され、結
果として、肝機能が変敗する。
【０００３】皮膚線維症は、真皮内での結合組織タンパ
ク質の過剰な沈着を特徴とする突発的な症状である。皮
膚線維症は、機械的外傷、熱傷、慢性の炎症または慢性
の自己免疫を含む、種々の皮膚創傷に起因する。初期の
原因によって、皮膚の真皮が厚くなる。現在まで、線維
症の処置において真に有効な治療薬は存在していない。
【０００４】肝臓星細胞は、通常の肝臓と線維症の肝臓
の両方に細胞を増殖する主要な結合組織である。通常の
状態では、星細胞は、ビタミンＡ貯蔵部位として供給さ
れる。この細胞は、静止しており、ほとんど増殖活性を
示さず、結合組織タンパク質の限られた範囲を表す。し
かしながら、創傷をおったまたは線維症の肝臓におい
て、星細胞は、その脂肪液滴を失って、その表現型細胞
を筋繊維芽細胞のような細胞に変える。この筋繊維芽細
胞のような細胞は、「活性化」細胞であって、高い増殖
活性を示し、大量のコラーゲンおよび他の細胞外マトリ
ックスタンパク質を増殖する。
【０００５】従って、この種の細胞は、治療介入のため
の理論上の目標である。星細胞において抗線維症効果を
有する化合物は、肝臓線維症や肝硬変の処置のために有
望な候補分子であろう。
【０００６】通常の皮膚の繊維芽細胞は静止している。
それは、制御された量の結合組織タンパク質を合成し、
低い増殖活性を有する。皮膚が創傷をおった後、この細
胞は、活性化される（すなわち、それは、増殖して、平
滑筋のα-アクチンを発現し、大量の結合組織タンパク
質を合成する）。活性化された細胞は、しばしば、筋繊
維芽細胞と呼ばれる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のような線維症を処置するための抗線維症薬並びにその
使用を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、線維症の処置
用製剤組成物の調製のためのヒストン・デアセチラーゼ
阻害剤およびその使用を提供する。
【０００９】本発明によれば、驚くべきことに、サブマ
イクロモル濃度のヒストン・デアセチラーゼ阻害剤［特
にトリコスタチン(trichostatin)Ａ］は、培養された肝
臓の星細胞と皮膚繊維芽細胞の筋繊維芽細胞的分化の３
つの主要な特徴： （１）肝臓または多くの他の臓器内の線維症における主
要コラーゲンである、コラーゲンＩ型およびIII型の合
成； （２）細胞増殖；および （３）分化した筋繊維芽細胞に対するマーカーである、
平滑筋のα-アクチンの発現 を強く阻害することが見い出された。この結果は、トリ
コスタチンＡが、有効な抗線維症薬であって、先に述べ
た他の治療用化合物とは全く異なることを示している。
【００１０】本発明は、線維症の処置のための薬剤化合
物を調製するためのヒストン・デアセチラーゼ阻害剤ま
たは薬剤的に容認され得るその塩の使用を目指してい
る。
【００１１】現在、ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤と
しては６つの化合物が知られている。ヒストン・デアセ
チラーゼ阻害剤は、ヒストン・デアセチラーゼの活性を
阻害して、ヒストンのインハイパーアセチレーション(i
nhyperacetylation)をもたらす物質であって、 ・トラポキシン(trapoxin) ・トリコスタチン(trichostatin)Ａ、Ｂ、Ｃ ・酪酸ナトリウム ・アピシジン(apicidin)Ａ（環状テトラペプチド） ・ＨＣ-トキシン（環状テトラペプチド） ・キラミドシン(chlamydocin) を含んで成る。
【００１２】酪酸ナトリウムは、非競争手段においてヒ
ストン・デアセチラーゼを阻害する、天然の炭素数４の
脂肪酸であって、その生体活性に対してミリモル濃度必
要とする。トリコスタチンＡとトラポキシンは、ヒスト
ン・デアセチラーゼの具体的な阻害剤であり、酪酸ナト
リウムよりも大変有効であって、サブマイクロモル範囲
で有効である。
【００１３】本明細書中の記載は、特に、非限定的な例
としてのトリコスタチンＡを目的としており、本発明の
範囲を不当に限定するものではない。
【００１４】
【発明の実施の形態】トリコスタチンＡまたはその誘導
体が、線維症の処置用抗線維症薬として有用であること
を開示している。薬剤組成物およびトリコスタチンＡ化
合物の使用についても開示している。
【００１５】トリコスタチンＡは、ツジ（Tsuji）らに
よってStreptomuces属の吸湿物質（hygroscopicus）か
ら初めて単離された抗真菌剤である（J.Antibiot 29：
1〜6頁、1976年）。トリコスタチンＡは、抗がん剤（Ca
ncer Res 47:3688〜3691頁、1987年）および抗原虫剤
［antiprotozoal agent（J.Antibiot 41:461〜468頁、1
988年）］としても有用である。実験過程において、我
々は、トリコスタチンＡが、肝臓内で細胞を増殖する主
要な結合組織である肝臓の星細胞に対して強い抗線維症
効果を有することを発見した。
【００１６】トリコスタチンＡは、薬剤上容認できる塩
の形態で採用される。そのような薬剤上容認できる塩
は、前記化合物の所望の薬剤効果に悪影響を与えない程
度長く使用され得る。当業者は、選択および生成を成し
得る。薬剤上容認できる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩あるいはトリエチルアミン塩または
エタノールアミン塩のような有機塩基を含む塩基を使用
してよい。
【００１７】本発明によって処置される被験体は、ヒト
と動物の両者を包含する。
【００１８】本発明の抗線維症薬は、経口的または非経
口的に投与され得る。経口的に投与する場合、それは、
ソフトおよびハードカプセル、錠剤、顆粒、粉末、溶
液、懸濁液等の形態で投与され得る。非経口的に投与す
る場合、それは、軟膏または注入溶液、点滴液組成物、
あるいは固体、粘稠液体または懸濁液の形態で連続メン
ブラン吸収を維持することができる座薬の形態で投与さ
れ得る。当業者は、上記組成物の調製方法および媒介物
（ジスインテグレーターまたは懸濁化剤）の選択を容易
に成し得る。本発明の抗線維症薬は、トリコスタチンＡ
または薬剤上容認できるその塩に加えて、抗線維症活性
を有する別の物質も含有してよい。
【００１９】本発明の組成物中、活性成分の量は、組成
物に依存して変化してよいが、投与方法に関わりなく、
通常、0.1〜50重量％である。投与量は、年齢、性別お
よび被験者の司つっかんの症状、所望の治療効果、投与
期間等を考慮して決定される。しかしながら、好ましく
は、成人の場合、活性成分の１日の投与量は、0.05〜10
0mgである。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を用いて本発明を説明するが、
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。調製例 Streptomyces platensis No.145の培養液から、トリコ
スタチンＡ：7-[4-（ジメチルアミノ）フェニル]-N-ヒ
ドロキシ-4,6-ジメチル-7-オキソ-2,4-ヘプタジエンア
ミドを調製した。酪酸ナトリウムは、シグマ社［Sigm
a、（セントルイス(St.Louis）、ミズーリ州、米国)］
から入手した。トリコスタチンＡの貯蔵溶液をエタノー
ル中で調製し（2mg/mL）、-20℃で貯蔵して、各実験に
おいて必要に応じて希釈した。培地中のエタノールの最
終濃度は、0.0016％であった。酪酸ナトリウムの貯蔵溶
液（100ミリモル/L）を蒸留水中で調製して、必要に応
じて希釈した。
【００２１】実施例１ 肝臓星細胞によるコラーゲンＩ型およびIII型並びに平
滑筋α-アクチンの合成におけるトリコスタチンＡおよ
び酪酸ナトリウムの効果 肝臓星細胞の培養物を用いてトリコスタチンＡと酪酸ナ
トリウムの抗線維症活性を試験した。ウィスター(Wista
r)ラット（400〜500g）から、コラゲナーゼ／プロナー
ゼ／ＤＮＡ酵素による肝臓の酵素的消化によって星細胞
を採った後、ニコデンツ［Nicodenz、ニコムド(Nycome
d、オスロ、ノルウェー)製］で密度勾配遠心処理した。
採取した後、細胞を、10％ウシ胎児血清、ペニシリン10
0U/mLおよびストレプトマイシン100μg/mLで補充したダ
ルベッコ変法イーグル培地に懸濁し、5％ＣＯ2および95
％空気を含む加湿した雰囲気において３７℃で培養し
た。
【００２２】日中、３つの細胞をトリコスタチンＡ（1
〜100nmoL/L）に２４時間曝露した。次の２４時間で
は、細胞を、トランス35Ｓ-ラベル25μCi/mL（35Ｓ-メ
チオニンの比活性＞1,000Ci/mmol、ICNバイオメディカ
ルズ製、コスタ・メサ（Costa Mesa）、カリフォルニア
州）で代謝的にラベルすると同時に、前記化合物への曝
露を継続した。ラベル後、培地を回収し、コラーゲンＩ
型およびIII型並びに平滑筋α-アクチンに対する抗体を
用いて免疫沈殿（immunoprecipitation）に付した。沈
殿物をSDS-PAGEで分割し、特定バンドの放射能をフォス
フォーイメージング(PhosphorImaging)法で測定した。
ｍＲＮＡレベルでの効果のために、細胞をトリコスタチ
ンＡ100nmoL/Lに２４時間曝露した。その後、ＲＮＡを
抽出し、ノーザン(Northern)雑種形成法で分析した。
【００２３】表１および２は、対照培養に対するトリコ
スタチンＡと酪酸ナトリウムのそれぞれの値を％で表し
た結果を示している。トリコスタチンＡによるコラーゲ
ンＩ型およびIII型の照射量依存阻害に注意する。星細
胞の活性マーカーである、平滑筋α-アクチンの強い阻
害にも注意する。
【００２４】
【表１】
【００２５】酪酸ナトリウムは、1mmoL/Lの濃度におい
て平滑筋α-アクチンを50％低下させただけで、あまり
効果的には阻害しなかった。コラーゲンIII型および平
滑筋α-アクチン合成の阻害は、トリコスタチンＡが酪
酸塩よりも５桁分有効であることを示した。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例２ 肝臓星細胞によるコラーゲンＩ型およびIII型、並びに
平滑筋α-アクチンの遺伝子発現におけるトリコスタチ
ンＡの効果 肝臓星細胞を、実施例１の記載と同様にして採って培養
した。細胞をトリコスタチンＡ100nmoL/Lに２４時間曝
露した。その後、ＲＮＡを抽出して、ノーザン雑種形成
法で分析した。日中、３つの細胞をトリコスタチンＡ10
0nmoL/Lまたは酪酸ナトリウム1mmoL/Lに２４時間曝露し
た。合計ＲＮＡを、コムツィンスキー(Chomczynski)お
よびサッチ(Sacchi)の方法で抽出した。ラットのプロコ
ラーゲンα1(Ｉ)（1.6kb PstＩフラグメント）、ラット
のプロコラーゲンα1(III)（0.5kb HindIII/EcoRIフラ
グメント）およびグリセルアルデヒド-３-ホスフェート
脱水素酵素（GAPDH）（0.5kb XbaI/HindIIIフラグメン
ト）についてＰ-ラベルしたｃＤＮＡプローブを用いて
ノーザン雑種形成法を行った。平滑筋α-アクチンにつ
いて、先の記載と同様にして、マウス平滑筋α-アクチ
ンｍＲＮＡの５'-未翻訳領域に対応するｃＲＮＡプロー
ブを使用した。フォスフォーイメージング法で結果を定
量してGAPDHと対応させた。
【００２８】ｍＲＮＡレベルでの結果を表３に示す。コ
ラーゲンIII型および平滑筋α-アクチンのｍＲＮＡレベ
ルは、タンパク質レベルと同程度まで阻害された。他
方、コラーゲンＩ型については、適度な阻害傾向しか観
察されず、コラーゲンＩ型の阻害が主に翻訳後的（post
translational）であることが示唆された。
【００２９】
【表３】
【００３０】実施例３ 肝臓星細胞の細胞繁殖におけるトリコスタチンＡおよび
酪酸ナトリウムの効果 最後に、出願人は、高い繁殖活性が、筋繊維芽細胞分化
の主な特徴の１つであることから、星細胞の繁殖におけ
るトリコスタチンＡおよび酪酸ナトリウムの効果を評価
した。細胞を、３つまたは４つの２４ウェルプレート
［コスター(Costar)社製］で培養した。２つの細胞は、
日中、４日間酪酸ナトリウム0.001〜1mmoL/Lまたはトリ
コスタチンＡ1〜100nmoL/Lに曝露した。培養培地と試験
化合物は、毎日置き換えた。６つの細胞は、日中、トリ
プシン処理して血球計算板にてカウントした。トリコス
タチンＡは、100nmoL/Lでは、増生に対する強い阻害効
果を示した。表４に、上記細胞カウント結果をまとめ
る。
【００３１】
【表４】
【００３２】最後に、細胞を、３つまたは４つの２４ウ
ェルプレート（コスター社製）で培養した。日中、４つ
の細胞を、酪酸ナトリウム0.01〜1mmoL/Lまたはトリコ
スタチンＡ1〜100nmoL/Lに２４時間曝露した。その後、
培地を変えて、細胞を、[3H]-チミジン10Ci/mL（比活性
25Ci/mmoL、10μCi/mL）の存在下、酪酸ナトリウムまた
はトリコスタチンＡと同じ濃度でさらに２０時間インキ
ュベートした。2％過塩素酸／95％エタノール／不溶分
に取り込まれた放射能をシンチレーションカウンターで
測定した。ヒドロキシウレア10mmoL/Lの存在下、[3H]-
チミジンでインキュベートした平行培養が、ベースライ
ン値を与え、それを、各測定から減じた。最終データ
は、平行ウェルのトリプシン処理によって決定した細胞
数について統一した。表５に結果（cpm／細胞）を表
す。
【００３３】
【表５】
【００３４】実施例４ 皮膚線維症の細胞繁殖についてのトリコスタチンＡの効
果 先の記載と同様の外植（explant）方法で、雌のウィス
ターラット（300〜400g）から皮膚繊維芽細胞を得た。
ラットは全て、自由に摂食できるようにさせ、飼育のた
めの施設の指導書および調査における研究動物の使用に
従って人道的な保護を受けた。細胞は、ダルベッコ変法
イーグル培地で成長させて、5％ＣＯ2および95％空気を
含む加湿した雰囲気において３７℃で培養した。培養物
がコンフルエント（confluent）になると、細胞をトリ
プシン処理して、分割比１：４で75cm2培養フラスコに
再度プレーティングした。５〜９回パスしたコンフルエ
ント細胞を用いて評価を行った。予備試験は、上記条件
下において、皮膚線維症が、評価時に、その大きな寸法
によって示されるような表現型筋繊維芽細胞、突起スト
レス繊維、および平滑筋α-アクチンの発現を捕捉した
ことを示した。
【００３５】皮膚繊維芽細胞のコンフルエント培養物
を、トリコスタチンＡ1、10および100nmoL/Lに２４時間
曝露した。TGF-β1評価では、細胞を、組み換え型ヒトT
GF-β1［キャリバイオケム（Calbiochem）製］5ng/mLお
よび／またはトリコスタチンＡ100nmoL/Lに２４時間曝
露した。上記化合物の初期の２４時間の曝露の後、ビタ
ミンＣ（50μg/mL）［メルク（Merck）製］およびβ-ア
ミノプロピオニトリル（64μg/mL）［シグマ製］の存在
下、トランス35S-ラベル［35S-メチオニンの比活性＞1,
000Ci/mmoL、ICNバイオメディカルズ（コスタ・メサ、
カリフォルニア州）製］50μCi/mLを用いて、細胞を２
４時間代謝的にラベルすると同時に、トリコスタチンＡ
および／またはTGF-β1への曝露を継続した。ラベルし
た培地または細胞層を別個に採取して、-70℃で貯蔵し
た。タンパク質合成は、トリクロロ酢酸（TCA）沈殿に
より測定した。同じカウント数（106cpm）のラベルした
培地または細胞層を、免疫沈殿に付した。免疫沈殿は、
コラーゲンＩ型［サザン・バイオテクノロジー（Southe
rn Biotechnology、バーミンガム、アラバマ州）製］、
同III型［ディー・シュファン（D.Schuffan）教授（Fre
ie Univ.、ベルリン、ドイツ）から譲渡されたもの］、
または平滑筋α-アクチン（クローン1A4、シグマ製）に
対する抗体を用いて行った。免疫沈殿後、SDS-PAGEによ
ってタンパク質を分離し、ゲルをアンプリファイ［Ampl
ify、アマーシャム（Amersham）製、リトル・チャーフ
ォート（Little Charfort）、英国］中に浸漬して乾燥
し、予めフラッシュ露光したオートラジオグラフィーフ
ィルム［ハイパーフィルム（Hyperfilm）-MP、アマーシ
ャム製］に曝露するか、またはフォスファーイメージン
グ［モレキュラー・イメージャー（Molecular Image
r）、GS-525、バイオラッド(BioRad)、米国］で定量分
析した。
【００３６】繊維芽細胞のコンフルエント培養物を、ト
リコスタチンＡ100nmoL/Lおよび／またはTGF-β15ng/mL
に24時間曝露した。コムツィンスキーおよびサッチの方
法によって合計ＲＮＡを抽出した。記載した如く、ラッ
トのプロコラーゲンα3(I)（1.6kb Pst Ｉフラグメン
ト）、ラットのプロコラーゲンα1（III）（0.5kb Hind
III/EcoRIフラグメント）、およびGAPDH(グリセルアル
デヒド-3-ホスフェートデハイドロゲナーゼ)(0.5kb Xba
I/HindIIIフラグメント)について、32P-ラベルしたcDNA
プローブを用いて、ノーザン雑種形成を行った。平滑筋
α-アクチンについては、前記と同様にｍＲＮＡを用い
た。フォスファーイメージングで結果を定量してGAPDH
と対応させた。
【００３７】処理したタンパク質またはｍＲＮＡと対照
物との比は、各評価条件について算出し、（平均+/-標
準偏差）として表した。タンパク質研究では、トリクロ
ロ酢酸沈殿数に差があれば、補正をした。平均値を算出
するのに使用した評価の数は、少なくとも３であった。
効果は、1.0が処理したもの／対照物の比の95％確信の
ある範囲に属さないと、統計的に顕著である考えられ
た。
【００３８】その後、内因的に生成したタンパク質を35
Ｓ-メチオニンで代謝的にラベルし、特定の抗体を用い
てコラーゲンＩ型およびIII型を免疫沈殿させた。免疫
沈殿したペプチドをSDS-PAGEで分離し、フォスファーイ
メージングで定量した。トリコスタチンＡ100nmoL/L、1
0nmoL/Lおよび1nmoL/Lが、コラーゲンＩ型の合成をそれ
ぞれ、30％、44％および17％阻害することが分かった
（表６、第２列）。同じ濃度のトリコスタチンＡでは、
コラーゲンIII型の合成を、41％、49％および10％阻害
した（表６、第３列）。従って、コラーゲンＩ型および
III型は、トリコスタチンＡで阻害され（100nmoL/Lでｐ
＜0.05および10nmoL/Lでp＜0.01）、10nmoL/Lで最大の
効果が得られた。筋繊維芽細胞分化におけるマーカーで
ある、平滑筋α-アクチンの合成もそれぞれ、37±18
％、36±8％阻害され、その後、トリコスタチンＡ100nm
oL/Lおよび10nmoL/Lに曝露した（表６、第４列）。TCA-
沈殿カウントによって測定されるようなタンパク質合成
のすべてには影響を及ぼさないため、これらのトリコス
タチンＡの阻害効果は選択的であった。
【００３９】次に、トリコスタチンＡが皮膚繊維芽細胞
内のTGF-β1の線維症活性に影響を及ぼすか否かを調べ
た。この目的のために、細胞をTGF-β1単独（5ng/m
L）、トリコスタチンＡ（100ng/mL）単独、またはTGF-
β1（5ng/mL）とトリコスタチンＡ（100ng/mL）の組み
合わせに曝露した。コラーゲンＩ型およびIII型並びに
平滑筋α-アクチンを再度免疫沈殿させ、SDS-PAGEで分
離し、ホスファーイメージングで定量した。表７に示す
ように、TGF-β1への曝露はそれぞれ、コラーゲンＩ型
およびIII型の合成を3.4倍および4.7倍刺激した。刺激
は、皮膚繊維芽細胞の各調製において生じたが、刺激の
大きさは、コラーゲンＩ型では1.8〜5.9倍の範囲、コラ
ーゲンIII型では2.5〜8.0倍の範囲で培養毎に異なっ
た。TGF-β1は、平滑筋α-アクチンの合成において、適
度な刺激効果を与えた（1.8倍増）。顕著には、TGF-β1
の抗原刺激効果は、TGF-β1およびトリコスタチン１を
同時に加えると、ほとんどなくなった。
【００４０】最後に、トリコスタチンＡがその阻害効果
を働かせるレベルで、皮膚繊維芽細胞によるコラーゲン
合成において調査した。このために、皮膚繊維芽細胞
を、再度、トリコスタチンＡおよび／またはTGF-β1に
曝露した。２４時間曝露した後、合計ＲＮＡを抽出し、
ノーザン雑種形成分析に付した。放射能を測定し、GAPD
Hと対応させて、対照培養物の値との比を表した。表８
に示すように、TGF-β1（5ng/mL）は、コラーゲンＩ型
およびIII型並びに平滑筋α-アクチンの遺伝子発現をそ
れぞれ、2.3倍および2.5倍並びに1.7倍増加させた。ト
リコスタチンＡ単独（100nmoL/L）は、コラーゲンＩ型
およびIII型並びに平滑筋α-アクチンのｍＲＮＡレベル
に適度な阻害効果を与えた。これらのデータは、転写レ
ベルと翻訳後レベルの両者において、トリコスタチンＡ
の阻害効果が生じることを示唆している。上記実施例の
結果を表６、７および８にまとめる。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】本出願において、結果は、ヒストン・デア
セチラーゼ阻害剤が、線維症繁殖疾患の処置において、
新規治療の可能性を提供することを示している。
【００４５】結論として、２つの無関係なヒストン・デ
アセチラーゼ阻害剤が、２つの周知の線維症経験的モデ
ル（すなわち、肝臓線維症および皮膚線維症）として活
性な抗線維症化合物であることを示した。
【００４６】
【発明の効果】本発明は、有効量のヒストン・デアセチ
ラーゼ阻害剤（特に、トリコスタチンＡまたは製剤上容
認できるその塩）および場合により適した付形剤を線維
症で苦しむヒトまたは動物に投与することを含んで成
る、前記被験体の処置方法に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トシロ・ニキ ベルギー、ベー−1780ウェメル、ステーン ウェッヒ・オプ・ブリュッセル43番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 線維症の処置用製剤組成物の調製のため
    のヒストン・デアセチラーゼ阻害剤の使用。
  2. 【請求項２】 ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤がトリ
    コスタチンＡまたは製剤上容認できるその塩である請求
    項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤が酪酸
    ナトリウムである請求項１記載の使用。
  4. 【請求項４】 活性成分の量が0.1〜50重量％で変化す
    る請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 活性成分の成人に対する一日の投与量が
    0.05〜100mgである請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 製剤用の塩が、ナトリウム塩またはカリ
    ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマ
    グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウ
    ム塩あるいはトリエチルアミン塩またはエタノールアミ
    ン塩のような有機塩基を含む塩である請求項１〜５記載
    のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 抗線維症処置の必要なヒトまたは動物
    に、抗線維症薬として、請求項１〜６のいずれかに記載
    の製剤組成物の治療上有効な量を投与することを含んで
    成る線維症の処置方法。
  8. 【請求項８】 製剤組成物を、非経口的、特にクリーム
    もしくは軟膏、注入溶液、点滴または座薬の形態で投与
    する請求項７記載の線維症の処置方法。
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