JPH10120774A - トリブロック三元共重合体、外科用縫合糸材料へのその使用およびその製法 - Google Patents

トリブロック三元共重合体、外科用縫合糸材料へのその使用およびその製法

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JPH10120774A
JPH10120774A JP9289229A JP28922997A JPH10120774A JP H10120774 A JPH10120774 A JP H10120774A JP 9289229 A JP9289229 A JP 9289229A JP 28922997 A JP28922997 A JP 28922997A JP H10120774 A JPH10120774 A JP H10120774A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 in vivo における良い分解性および吸収
性、並びに良い機械的特性を合わせ持ち、容易にそして
安価に製造でき、外科用縫合材料に容易に確実に使用で
きるトリブロック ターポリマーの形の吸収性合成ポリ
マーを提供する。 【解決手段】 生体内分解性硬構造セグメントＡと生体
内分解性軟構造セグメントＢとから形成される構造ＡＢ
Ａを有するトリブロック ターポリマーは、軟構造セグ
メントとして完全無晶形構造の統計的ターポリマーを含
む。その製法は硬構造セグメントモノマーを軟構造セグ
メントＢのヒドロキシ末端基と化学的に反応させること
を含む。前記吸収性ポリマーは、全部または一部が前記
ポリマーから形成される外科用縫合材料の製造に適す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は吸収性合成ポリマー
のトリブロック ターポリマー、外科用縫合材料へのそ
の使用およびその製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】例えば縫合材料または移植材料などの医
用製品のために有用な吸収性合成ポリマーには、ポリグ
リコール酸またはポリアクリル酸の一般的ホモポリマ
ー、並びにそれらのコポリマーが含まれる。特に、縫合
材料の場合には、モノフィラメント製品が、ブレーデッ
ド（braided ）マルチフィラメント構造に比較して、滑
らかで均質な表面をもつという長所を有する。これは糸
を通す過程を容易にし、毛管現象を減らす。このため糸
の緻密性を改善するためにコーティングする必要はなく
なり、組織を縫うための通過力（pull-through forces
）は、その滑らかな構造のために減少する。
【０００３】縫合材料のための公知のポリマー類の１つ
の欠点は、一部には不十分な横引張強さに関連した大き
い曲げ強さである。それは結節挙動を不良にし、外科用
縫合糸への使用を制限する。
【０００４】そのため幾つかの開発によって例えば構造
ＡＢ、ＡＢＡ、またはＡＢＡＢなどをもつブロック コ
ポリマー、が使用されるようになった。この構造では少
なくとも１つのブロックがいわゆる軟構造セグメントを
構成する。例えばトリメチレン カルボネート（１、３
−ジオキサン−２−オン）ＴＭＣ、ε−カプロラクトン
またはｐ−ジオキサノン（１、４−ジオキサン−２−オ
ン）などのモノマー類の単独重合または共重合によって
軟構造セグメントを作ることは公知である。軟構造セグ
メントを硬構造セグメントと反応させて対応するブロッ
ク ターポリマーにする。硬構造セグメントのモノマー
は一般的にはグリコリドおよび／またはラクチドから選
択される。
【０００５】市販の長期吸収性縫合材料のなかで、米国
シアナミド・カンパニー（AmericanCyanamid Company
）の欧州特許９８３９４Ａ１に開示されているグリコ
リドとトリメチレン カルボネートとのブロック コポ
リマーが参照される。
【０００６】エチコン社（Ethicon Inc.）の欧州特許４
４１３２２Ａ１に記載されるグリコリドとε−カプロラ
クトンとの結晶性コポリマーは短期吸収性ポリマー材料
を形成する。
【０００７】米国外科コーポレーション（ＵＳＳＣ）の
欧州特許ＥＰ６２６４０４Ａ２は、グリコリドとｐ−ジ
オキサノンとトリメチレンカルボネートとの吸収性ブロ
ックコポリマーを請求している。このブロック コポリ
マーでは軟構造セグメントがｐ−ジオキサノンとＴＭＣ
とだけから形成されている。
【０００８】米国外科コーポレーションの米国特許第５
４３１６７９号は、グリコリドエステル単位のブロック
と、１、３−ジオキサン−２−オンとカプロラクトンと
の統計的コポリマーのブロックとを含むブロックコポリ
マーを記載している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、 in
vivo における良い分解性および吸収性、並びに良い機
械的特性を合わせ持ち、容易にそして安価に製造でき、
外科用縫合材料に容易に確実に使用できるトリブロック
ターポリマーの形の吸収性合成ポリマーを提供するこ
とである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】種々の解決手段は、各請
求項に記載のとおりである。
【００１１】
【発明の実施の形態】前述の課題は、生体内分解性硬構
造セグメントＡおよび生体内分解性軟構造セグメントＢ
の構造ＡＢＡをもつトリブロック ターポリマーよって
解決する。上記トリブロック ターポリマーにおいては
軟構造セグメントＢの末端がジヒドロキシで、これに両
硬構造セグメントが化学的に結合し、上記ターポリマー
は軟構造セグメントが完全な無晶形構造をもつ統計的タ
ーポリマーであることを特徴とする。
【００１２】軟構造セグメントの完全な無晶形構造は i
n vivo 分解性に好都合な影響を与え得る。軟構造セグ
メントの分解特性は、容易に分解し得るグリコリドを含
むという点で硬構造セグメントの分解特性に近い。驚く
べきことに、その完全無晶形構造の結果として相対的に
速い分解挙動があることが判明した。それは加水分解溶
液または体液が、結晶質領域の場合より速やかに拡散す
るためである。構造的特徴に関しても、軟構造セグメン
トと硬構造セグメントの相容性が高まっている。これは
トリブロック ターポリマーの硬質および軟構造セグメ
ントの in vivoにおける均衡した吸収挙動に導く。
【００１３】本発明によるトリブロック ターポリマー
の構造は、それらから作られる生成物の特性に好都合に
影響する。その例は、好ましい機械的特性、例えば低曲
げ強さ、良いモジュラス性などの良いフレキシビリティ
ー、そして医学的分野における用途、例えば外科用縫合
糸などに特に所望される、良い結節特性などである。
【００１４】本発明によるトリブロック ターポリマー
では硬構造セグメントＡは具体的に言うとホモポリマー
である。本発明のトリブロック ターポリマーの場合に
は軟構造セグメントのターポリマーは硬構造セグメント
に含まれるモノマーを含むことができる。好適にはこの
ブロック ターポリマーでは、硬構造セグメント ブロ
ックＡのパーセンテージはトリブロック ターポリマー
の２０ないし９５重量％、特に２０ないし８０％であ
り、より好適には４０ないし６０重量％で、残りが軟構
造セグメントＢである。
【００１５】軟構造セグメントＢのトリブロック ター
ポリマーは、トリメチレンカルボネート、εカプロラク
トンおよびグリコリドから形成されるのが特徴である。
より詳細に述べるならば、本発明によるターポリマー中
にトリメチレンカルボネートは５ないし７０重量％含ま
れ、ε−カプロラクトンは５ないし７０重量％含まれ、
グリコリドは１０ないし７０重量％含まれる。構成成分
トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンおよび
グリコリドの重量パーセントは、それらを合わせると軟
構造セグメントＢのターポリマーの１００重量パーセン
トになるように選択される。本発明によると、ターポリ
マーのトリブロックポリマーは好適には１０ないし４０
重量％のトリメチレンカルボネート、１０ないし４０重
量％のε−カプロラクトンおよび３０ないし６０重量％
のグリコリドを含むのが好ましい。
【００１６】本発明による軟構造セグメントＢのターポ
リマーではトリメチレンカルボネートとε−カプロラク
トンとが８０：２０から２０：８０までの重量比で含ま
れ、特に７０：３０から３０：７０までの比で含まれる
のが好ましい。軟構造セグメントのターポリマーはトリ
メチレンカルボネートおよびε−カプロラクトンを５
０：５０の重量比で含むのが好ましい。別の実施態様に
おいて、軟構造セグメント ターポリマーはε−カプロ
ラクトンをトリメチレンカルボネートより高い比率で含
むことができる。
【００１７】本発明によるトリブロック ターポリマー
は、硬構造セグメントＡおよび軟構造セグメントＢ両方
に存在するモノマーがグリコリドであることによって特
に特徴づけられる。軟構造セグメントＢのターポリマー
はトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとグ
リコリドとの統計的共重合によって作られるのが好まし
い。本発明によるトリブロック ターポリマーにおいて
軟構造セグメントＢが、真中のブロックとして、両側を
硬構造セグメントＢによって取り囲まれるのが好まし
い。硬構造セグメントはＯＨ基における重合反応によっ
て軟構造セグメントの両端に結合する。硬構造セグメン
トの形成は好適には、ＯＨ末端をもつ軟構造セグメント
ターポリマーとグリコリド モノマーとの反応によっ
ておきる。本発明によるトリブロック ターポリマー
ストランドは、そのポリマー ストランドにたった１つ
の軟構造セグメントを含むのが好ましい。
【００１８】本発明によるトリブロック ターポリマー
の物理的および生理学的特性試験を、例えば微小構造、
ガラス転移範囲、融解挙動および内部粘度、並びに in
vitro および in vivo 分解性および吸収挙動に関して
行った。特に説明しない限り、粘度測定はヘキサフルオ
ロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中、３０℃で、濃度ｃ
＝０．８ｇ／ｄｌで行う。ガラス転移温度（Ｔｇ）、融
点（Ｔｍ）および融解エントロピー（Ｈｍ）の測定は示
差走査熱量計（ＤＳＣ）で走査速度１０℃／分で行う。
生体内分解はｐＨ７．４のセーレンセン緩衝液中で温度
３７℃で測定し、元の結節破壊強さに対する残留パーセ
ントとして記録した。
【００１９】本発明によるトリブロック ターポリマー
は、高分子鎖中のモノマー単位の配列を変えた結果、例
えば外科用縫合材料などの製造のためにこれまで使用さ
れていた従来のブロック ポリマーとは異なる。これは
生成したフィラメント中の個々の鎖分子間の相互作用に
も影響を与える。繊維技術分野の専門家には公知のよう
に、繊維の物理的および機械的特性は鎖分子の方向性お
よび構造、特に無晶形および結晶形領域の形成に依存す
る。
【００２０】トリブロック ターポリマーは好適には内
部粘度０．５ないし１．５ｄｌ／ｇ、特に０．７ないし
１．２ｄｌ／ｇをもつ。本発明によるトリブロック タ
ーポリマーは−１０℃から＋２５℃までのガラス転移温
度または−点をもつことができる。好適には本発明によ
るトリブロック ターポリマーの軟構造セグメントＢは
−３０℃および＋１０℃の間のガラス転移点をもつ。特
に、このトリブロックターポリマーはその構造が一部が
結晶性で、その結晶性が硬構造セグメントに限られてい
ることが特徴である。本発明によるトリブロック ター
ポリマーの場合は、ポリマーの結晶化度の尺度である融
解エントロピーは１５ないし６０Ｊ／ｇ、特に１５ない
し５０Ｊ／ｇである。
【００２１】本発明による吸収性トリブロック ターポ
リマーは好都合なことに生体組織における促進された吸
収性によって特徴づけられる。その in vitro 分解時間
は５ないし３０日である（セーレンセン緩衝液、３７
℃）。
【００２２】軟構造セグメントにランダム分布で第３モ
ノマーを挿入すると、軟構造セグメントの結晶化傾向が
低下すると予測される。実際、示唆走査熱量計（ＤＳ
Ｃ）による試験では軟構造セグメントＢがその構造中で
完全に無晶形であることが示される。軟構造セグメント
における結晶化の抑制は本発明によるトリブロック タ
ーポリマーから形成される製品のフレキシビリティーに
所望の改善をもたらす。本発明の好適２実施態様におけ
る押出フィラメントの機械的特性に関する測定値を表１
及び２に示す。
【００２３】本発明によるポリマーの分解は動物または
ヒトの体内では代謝プロセスによっておきる。体液およ
び組織液がその反応に関与する。加水分解の結果ポリマ
ー鎖はより小さい、より溶解しやすい断片にちぎれる。
それらの断片はそれから、任意に酵素プロセスも関与し
てさらに分解する。その分解産物は代謝経路によって運
び去られ、他の代謝的廃物と同様にして生体から排泄さ
れる。吸収性縫合材料が患者に良く適合するためには、
分解プロセス中に有害代謝産物が生成または濃化しない
ことである。ポリグリコール酸は特に、生体内分解中に
毒性分解産物を生成しないことが特徴である。本発明に
よるコモノマーとして用いられるトリメチレンカルボネ
ートおよびカプロラクトンも良い適合性と、毒性反応が
ないことが特徴である。
【００２４】グリコリドと比較して、トリメチレンカル
ボネート及びカプロラクトンは遥かに長い分解時間をも
つ。このため硬構造セグメント（例えばグリコリド）と
軟構造セグメント（例えば先行技術によるＴＭＣ／カプ
ロラクトン コポリマー）とでは吸収挙動が非常に異な
る。不相容性のポリマー類またはポリマー セグメント
類は相分離傾向をもち、それは表２から判断されるよう
に、驚くべきことに機械的強度の低下に導く。
【００２５】グリコリドを重合して軟構造セグメントに
することによって、硬構造セグメントと軟構造セグメン
トとの相容性を高めることができる。これは実際に重要
な、ポリマーの機械的特性に好適影響を有する。これは
生体におけるブロック コポリマー類の軟構造セグメン
トと硬構造セグメントのより一様な分解および吸収にも
導き得る。本発明によるトリブロック ターポリマーの
分解挙動はポリマー中の全体的グリコリドパーセンテー
ジを変えることによって改良することができる。本発明
によるトリブロック ターポリマーの分解挙動はトリブ
ロック ターポリマー中の軟構造セグメントＢのパーセ
ンテージを変えることによっても変更することができる
（表３参照）。本発明のポリマーの分解挙動を変え得る
もう一つの影響因子はγ照射の強度および持続時間であ
る。γ線照射は部分的分子量低下と関連し、分解時間の
短縮に導く。この方法で本発明によるトリブロック タ
ーポリマーの特性を個々の場合に好都合な要求に合わせ
ることができる。本発明の可能な１実施態様において、
γ線により行われる滅菌が、同時に、本発明によるポリ
マーから作られる外科用縫合材料の分解挙動のコントロ
ールにも用いられる。
【００２６】生体内分解性モノマーの硬構造セグメント
Ａと生体内分解性モノマーの軟構造セグメントＢとから
形成される構造ＡＢＡをもつトリブロック ターポリマ
ーであって、上記軟構造セグメントが無晶形構造をもつ
統計的ジヒドロキシ末端ターポリマーである上記トリブ
ロック ターポリマーが外科用縫合材料を作るための吸
収性ポリマーとして適していることが判明した。そこで
医学的用途に提供される製品は全部または一部がこのポ
リマーから形成されるのが好ましい。
【００２７】驚くべきことに外科用縫合材料が、特に物
理的特性並びに実地の取り扱いに関して外科的材料に必
要な極めて良い特性を有する本発明によるブロック ポ
リマー、特に縫合材料用モノフィラメントから作られる
ことが判明した。
【００２８】本発明によるポリマーの特性の上記の説明
からわかるように、本発明によるポリマーはその生体内
分解性および好ましい分解挙動、並びに医学的分野に適
用するために良い機械的特性、特にフレキシビリティー
によって特徴づけられる。
【００２９】好都合なことにグリコリド、トリメチレン
カルボネートおよびカプロラクトンのトリブロック タ
ーポリマーから形成されるモノフィラメントの形の吸収
性合成ポリマーの外科用縫合材料は吸収が加速され、創
傷閉鎖縫合に使用するのに適する。トリブロック ター
ポリマーのモノフィラメント縫合糸または縫い糸の上記
の好適機械的特性は、例えば器官の固定、体組織の裂傷
の閉鎖または外科切開の閉鎖などの動物または人体の組
織縫合において、縫合材料の取り扱いを容易にする。詳
細に言うと、マルチフィラメント縫合糸より滑らかな糸
表面をもつモノフィラメントが形成されると、処置すべ
き組織を縫合糸挿入による損傷から守ることができる。
これは患者の予測される副作用のリスク、例えば治癒の
遅れおよび組織肉芽腫形成など、を限定する。最初の高
引張強さおよび高フレキシビリティーと、良い結節形成
性および結節強さとの組合わせは、外科手術後最初の数
日以内の結合創傷端の確実な固定および安定化を可能に
する。特にこの最初の数日間に、再生内因性組織を確実
に自然の創傷治癒のために用いることができる、なぜな
らば確実な信頼できる固定の結果として、患者が動く際
に創傷端がちぎれるリスクが減少するからである。
【００３０】本発明は、生体内分解性モノマーをもつ硬
構造セグメントＡおよび生体内分解性モノマーをもつ軟
構造セグメントＢから形成される構造ＡＢＡを有するト
リブロック ターポリマーの製法も提供する。その製法
は、硬構造セグメント モノマーを、無晶形をもつ統計
的ジヒドロキシ末端−ターポリマーである軟構造セグメ
ント モノマーのヒドロキシ末端基と化学的に反応させ
ることによってトリブロック ターポリマーを生成する
ことを特徴とする。
【００３１】より詳細に述べるならば、本発明による製
法の場合には、軟構造セグメントはトリメチレンカルボ
ネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共
重合によって、５ないし７０、より好適には１０ないし
４０重量％のトリメチレンカルボネートと、５ないし７
０、より好適には１０ないし４０重量％のε−カプロラ
クトンと１０ないし７０、より好適には３０ないし５０
重量％のグリコリドから作られる。構成成分トリメチレ
ンカルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリド
の重量パーセンテージは、それらを合わせると軟構造セ
グメントＢのターポリマーが１００重量％になるように
選択される。
【００３２】本発明による軟構造セグメントを製造する
ためのモノマー混合物には、適切な酵素、例えばオクタ
ン酸錫、並びに二官能性開始剤、例えばジエチレングリ
コールなどを一般的必要量加えることができる。反応は
撹拌機を備えた適した加熱反応器中で１５０℃以上の温
度で溶融重合として行われる。特にこの重合反応器は、
生成した高粘度メルトが均質化され、必要な温度範囲が
守られ、粗ポリマーは実質上完全に反応器から排出でき
るように設計してある。
【００３３】三元共重合反応は、専門家には公知の、統
計的共重合製造のための標準法によって製造することが
できる。好適には反応混合物を定常的に徹底的に混合し
ながら加熱する。詳細には１９０ないし２１０℃の温度
に、より好適には２０５℃に加熱する。反応継続時間
中、アルゴンで１ないし２、より好適には１．５バール
に過圧する。２ないし６時間、より好適には５時間の反
応継続時間中に、あらかじめ装入したモノマー類は反応
して統計的ターポリマーになる。この方法は、軟構造セ
グメント重合中の反応率が９５％以上になるように特徴
づけられるのが好ましい。
【００３４】本発明による方法の実施態様において、軟
構造セグメントは重合後分離され、グリコリドと共に反
復溶融した後、反応してトリブロック ターポリマーに
なる。この目的のために反応終了時に軟構造セグメント
Ｂの粗ターポリマーはメルトとして排出され、冷却後細
砕される。
【００３５】軟構造セグメント ターポリマーとグリコ
リドモノマーとの反応によるトリブロック ターポリマ
ーの生成は、公知の方法で、既に軟構造セグメントの製
造のために記載したように適した重合反応器中で溶融重
合として行われる。ここでも標準的必要量の適した触
媒、例えばオクタン酸錫、並びに二官能性開始剤、例え
ばジエチレングリコールを加えることができる。好適に
は反応混合物を０．５ないし１時間、温度２００ないし
２５０℃に、より好適には２２０ないし２４０℃に加熱
する。約１３０℃の温度に達した後に撹拌機のスイッチ
を入れるのが好ましい。反応継続時間中、１ないし２、
より好適には１．５バールにアルゴンで過圧をする。１
ないし３時間の反応継続時間中、構造ＡＢＡの硬質およ
び軟構造セグメントのトリブロック ターポリマーが生
成する。その後そのポリマーを反応器から出し、冷後細
砕して通常の方法で乾燥する。
【００３６】本発明による製法の別の実施態様では、重
合後軟構造セグメントを現場で直接グリコリドと反応さ
せてトリブロック ターポリマーにする。本発明による
トリブロック ターポリマーの現場重合は、上記の重合
反応について既述したように、重合反応器中で溶融重合
として行われる。第１に、モノマー類であるグリコリ
ド、１、３−ジオキサン−２−オンおよびカプロラクタ
ムの、軟構造セグメント形成に必要な量を必要な触媒お
よび開始剤と共に反応器に入れる。撹拌しながらその混
合物を１ないし２バールのアルゴン過圧で約３０分間、
温度２００ないし２１０℃に加熱し、これらの条件下で
４ないし６時間反応させる。トリブロックターポリマー
を生成するために、必要量の硬構造セグメント モノマ
ー グリコリドをメルトとしてアルゴン向流下で加え
る。その後硬構造セグメント生成のための反応が、１な
いし２バールのアルゴン過圧下において激しい撹拌を伴
って行われる。温度を１５分以内に約２３０℃に高め、
それから約２２０℃に下げ、これらの条件を反応が完了
するまで約１ないし２時間維持する。完成したトリブロ
ック ターポリマーを排出し、冷却後一般的方法で細砕
し、乾燥する。
【００３７】一般的溶融紡糸プロセスを用いて、本発明
によるトリブロック ターポリマーから、再吸収可能外
科用縫合材料のための製品を製造することができる。そ
の方法の１実施態様では、トリブロック ターポリマー
を押出してフィラメントにすることができる。好適実施
態様ではトリブロック ターポリマーを溶融紡糸プロセ
ス、例えば一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機
で、適した紡糸ノズルを通して押出し、モノフィラメン
トにすることができる。溶融紡糸の場合にはノズル温度
を処理ポリマーの融点より３０℃まで高くする。
【００３８】好適には、補強の目的で、生成したフィラ
メントを水または一般的有機液体、例えばグリセリンな
どを入れた冷浴中に押し出す。冷浴温度は２ないし６０
℃の範囲、特に２ないし５０℃の範囲である。好適には
そのフィラメントを周囲温度をもつ水中に押し出す。紡
糸ノズルと冷浴との距離は０．５ないし３０ｃｍ、より
好適には１ないし１０ｃｍである。
【００３９】必要な機械的特性を得るために、押し出さ
れたフィラメントを伸張または延伸し、分子鎖を方向づ
けることができる。強化紡糸は直接、または巻き取り
（winding up）後またはスプールに巻き取った後に別段
階で、標準的方法を用いて延伸することができる。加熱
した液体媒質、例えば水−またはグリセリン浴中で延伸
してもよいし、延伸オーヴンおよびレールを用いること
もできる。延伸は、延伸比１：４ないし１：１０で行う
のが好ましい。
【００４０】フィラメントの配向、機械的特性および寸
法安定性を確実に永久的に維持するために、伸張または
延伸したポリマー材料をアニールによって硬化または固
定するのが好ましい。硬化は５０ないし５０℃範囲、よ
り好適には７０ないし１３０℃の範囲でおきる。加熱硬
化工程時間は１ないし２０時間である。アニールはフィ
ラメントの縮化を伴ってまたは伴わずにおきる。延伸ま
たは加熱硬化が、特に組み合わせ工程を用いて、押出し
直後に行われるのが特に好ましい。この目的のために、
適切な装置を組み合わせて作った相当する設備を使用す
るのが好都合である。本発明の好適実施態様において、
トリブロック ターポリマーから生成したモノフィラメ
ントまたはマルチフィラメント製品を、１ないし２０時
間、縮化を伴いまたは伴わずに、５０ないし１５０℃の
温度にさらして寸法安定性を得ることができる。
【００４１】この方法で生成したモノフィラメントの直
径は０．００１ないし１．２ｍｍの標準的範囲である。
本発明のモノフィラメントは上記の機械的特性によって
特徴づけられるのが好ましい。
【００４２】医用製品に使用するための例として、モノ
フィラメント−またはマルチフィラメント糸構造の形で
直接用いられ、患者生体に吸収される外科用縫合材料と
して使用される、紡糸によって作られたフィラメント類
が挙げられる。
【００４３】本発明によってそれらから作られるポリマ
ーおよび医用製品は染色してもしなくてもよい。染色の
目的のためには、米国ＦＤＡ（食品薬品庁）によって製
造される吸収性医用製品のために認可されている色素、
例えばＤ＋ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＋ＣバイオレットＮ
ｏ．２などを用いることができる。
【００４４】本発明によって製造されるトリブロック
ターポリマーは外科用縫合材料に一般的な方法、例えば
適切な長さに切る、などの方法によって処理することが
できる。特に、本発明によるポリマー材料は適した方法
で滅菌することができる。適した滅菌法は微生物を不活
性化する一般的物理的または化学的方法、またはそれら
の方法の組み合わせから選択することができる。１つの
可能な滅菌法はγ照射処理を含む。
【００４５】医用製品のための本発明のポリマー材料の
滅菌はエチレンオキシドを用いて行うのが好ましい。
【００４６】本発明によるポリマーから作られた外科用
縫合材料を適切な長さに切り、すぐ使用できるように適
切に包装するのが好ましい。好適な実施態様により、本
発明による縫合糸を外科用針にあらかじめ付けてすぐ使
用できるようにすることができる。
【００４７】本発明によるポリマー材料は加水分解性の
ため、医用製品は湿気および高温を避けて保存し、使用
時まで強度特性が完全に維持されるようにしなければな
らない。本発明によって製造された医用縫合糸は乾燥し
た形で使用準備のできた状態で包装するのが好ましい。
これは耐水性パック、特に湿気不透過性フィルム材料に
よって、より好適には真空パックとして適切に実現され
る。乾燥した低温貯蔵場所を選択することによって実現
することもできる。
【００４８】本発明によるポリマーおよびそれらから作
られる製品は特に下記の物理的特性によって特徴づけら
れる。それは半結晶性トリブロック ターポリマーであ
り、したがってそれは周囲温度では固体であり、安定し
たコンシステンシーを有する。そのトリブロックポリマ
ーは１２０℃以上の融点をもつ。硬質および軟構造セグ
メント間に相分離はない。これはガラス転移温度から明
らかである；すなわち本発明によるターポリマーのガラ
ス転移温度は−１０ないし＋３０℃、特に０ないし＋１
５℃である。幾つかの相では、分離したガラス転移点が
検出される。
【００４９】本発明によるトリブロック ターポリマー
の内部粘度はＨＦＩＰ中で０．７ｄｌ／ｇ （ｃ＝０．
８ｇ／ｌ、３０℃）より高いのが好ましい。内部粘度は
実際に使用できるポリマーでは２．０ｄｌ／ｇまでであ
る。
【００５０】本発明によるポリマーにおいて残留モノマ
ー含量を低くし、同時に高い反応−または転化率を得る
ために、メルト中の軟構造セグメント重合は１５０℃以
上、より好適には１７０℃以上、２３５℃までの温度で
行うことができる。
【００５１】本発明によるポリマーが糸に変形され、特
に延伸または伸張する場合には、分解期間中に結節破壊
強さが変化する。７日後、それは最初の数値の３０ない
し８０％で、より好適には５０ないし７０％である。１
４日後、結節破壊強さは、ｐＨ７．４、３７℃のセーレ
ンセン緩衝液中での測定から明らかなように、まだ最初
の数値の５ないし５０％、特に２０ないし４０％であ
る。
【００５２】そのうえ、本発明による延伸ポリマー材
料、特に延伸糸では、伸びは１５ないし６０％、より好
適には２５ないし４５％である。線引張強さは３００な
いし１０００Ｎ／ｍｍ2 、特に４００Ｎ／ｍｍ2 以上で
ある。結節引張強さは２５０ないし８００Ｎ／ｍｍ2 、
より好適には３５０Ｎ／ｍｍ2 以上である。
【００５３】本発明によるトリブロック ターポリマー
では弾性率は５００ないし３０００Ｎ／ｍｍ2 、より好
適には１８００ｍｍ2 より小さい。マルチフィラメント
糸の場合、弾性率は７０００Ｎ／ｍｍ2 まで、より好適
には５０００Ｎ／ｍｍ2 より小さい。
【００５４】
【実施例】本発明のその他の特徴および詳細は、下記の
好適かつ例示的な実施例の説明から理解することができ
る。これらの実施例は本発明を単に説明するためのもの
であって、決して制限するものではない。
【００５５】実施例１ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３０／３５／３５のジヒドロキ
シ末端軟構造セグメント。
【００５６】反応器に１、３−ジオキサン−２−オン
（ＴＭＣ）３５０ｇ、カプロラクトン（ＣＬ）３５０ｇ
およびグリコリド（Ｇ）３００ｇをオクタン酸錫（ジエ
チルエーテル溶液）０．２ｇおよびジエチレングリコー
ル１ｇと共に入れる。その後高真空中、５０℃でエーテ
ルを飛ばす。１時間後、１．５バールのアルゴンで過圧
し、反応器を撹拌しながら２０５℃に加熱する。この温
度を５時間保持し、その後ポリマーを排出し、分析す
る。内部粘度は０．６４８ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は
−２７．５℃である。
【００５７】実施例２ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０のジヒドロキ
シ末端軟構造セグメント。
【００５８】反応器に１、３−ジオキサン−２−オン
３００ｇ、カプロラクトン ３００ｇおよびグリコリド
４００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）
０．２ｇおよびジエチレングリコール１ｇと共に入れ
る。実施例１と同様にしてポリマー生成反応を行う。内
部粘度は０．９３７ｄｌ／ｇ、ガラス転移温度は−１
９．８℃である。
【００５９】実施例３ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝５０／２５／２５のジヒドロキ
シ末端軟構造セグメント。
【００６０】反応器に１、３−ジオキサン−２−オン
２５０ｇ、カプロラクトン ２５０ｇおよびグリコリド
５００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）
０．２ｇおよびジエチレングリコール１ｇと共に入れ
る。実施例１と同様にして反応を行う。内部粘度は０．
８１３ｄｌ／ｇ、ガラス転移点は−９．３℃である。
【００６１】実施例４ 実施例１から生成した軟構造セグメント ４０重量％を
含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２／１４／１４のトリ
ブロック ターポリマー。
【００６２】反応器にグリコリド ６００ｇと実施例１
の軟構造セグメント ４００ｇをオクタン酸錫（ジエチ
ルエーテル溶液）０．１ｇと共に入れる。高真空下で５
０℃でエーテルを飛ばす。１．５バール アルゴンの過
圧をかけた後、反応器を４０分間２４０℃に加熱する。
温度１３０℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。
２４０℃の温度を７０分間維持し、その後ポリマーを排
出する。ＡＢＡトリブロック ターポリマーの内部粘度
は０．７５ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は９．５℃で、融
点は１８２．３℃である。
【００６３】実施例５ 実施例２の軟構造セグメント ４０重量％を含む、組成
Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブ
ロック ターポリマー。
【００６４】付加的触媒添加はせずに、グリコリド ５
５０ｇと実施例２からの軟構造セグメント ４５０ｇと
を反応器に入れ、高真空、６０℃で１６時間乾燥する。
１．５バール アルゴンの過圧をかけた後、反応器を３
５分間２３５℃に加熱する。温度１３０℃に達したとき
撹拌機のスイッチを入れる。２３５℃の温度を６０分間
維持し、その後ポリマーを排出する。
【００６５】ＡＢＡトリブロック ターポリマーの内部
粘度は１．０１ｄｌ／ｇで、ガラス転移温度は９．８℃
で、融点は１８０．１℃である。
【００６６】実施例６ 実施例３の軟構造セグメント５４重量％を含む、組成Ｇ
／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブロ
ック ターポリマー。
【００６７】反応器にグリコリド ４６０ｇと実施例３
の軟構造セグメント ５４０ｇとをオクタン酸錫（ジエ
チルエーテル溶液）０．０５ｇと共に入れ、高真空下で
５０℃で１６時間乾燥する。１．５バール アルゴンの
過圧をかけた後、反応器を４５分間２３０℃に加熱す
る。温度１３０℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れ
る。１０分後温度は２２０℃に下がる。このレベルを１
００分間保持する。その後ポリマーを排出する。
【００６８】ＡＢＡトリブロック ターポリマーの内部
粘度は０．８１３ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は９．９℃
で、融点は１６４．５℃である。
【００６９】実施例７ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグ
メント ４５重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７
３／１３．５／１３．５のトリブロック ターポリマー
の現場重合。
【００７０】第１段階においてグリコリド ３６０ｇ、
１、３−ジオキサン−２−オン ２７０ｇ、およびカプ
ロラクトン ２７０ｇを、ジエチレングリコール０．９
ｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２
ｇとともに反応器に入れる。高真空中で５０℃で１６時
間乾燥した後、１．５バール アルゴンの過圧をかけ、
反応混合物を撹拌しながら３０分間２０５℃に加熱す
る。この温度を５時間保つ。第２段階ではアルゴン向流
下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド１１００ｇを添
加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を２３
０℃に１０分間高め、それから２２０℃に下げ、このレ
ベルに９０分間保つ。
【００７１】このポリマーは内部粘度１．０２ｄｌ／
ｇ、ガラス転移点２．１℃、融点１９１．２℃をもつ。
グリコリド添加前に採取した軟構造セグメント試料は内
部粘度１．０８１ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は−２０．
１℃である。
【００７２】実施例８ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグ
メント ５４重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７
３／１３．５／１３．５のトリブロック ターポリマー
の現場重合。
【００７３】第１段階においてグリコリド ５４０ｇ、
１、３−ジオキサン−２−オン ２７０ｇ、およびカプ
ロラクトン ２７０ｇを、ジエチレングリコール１．０
８ｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．
２１６ｇと共に反応器に入れる。高真空中で５０℃で１
６時間乾燥した後、１．５バール アルゴンの過圧をか
け、反応混合物を撹拌しながら３０分間２０５℃に加熱
する。この温度を５時間保つ。第２段階ではアルゴン向
流下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド１１００ｇを
添加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を２
３０℃に１０分間高め、それから２２０℃に下げ、この
レベルをさらに８０分間保つ。
【００７４】ポリマーは内部粘度０．９９ｄｌ／ｇ、ガ
ラス転移点１０．４℃、融点１８３．６℃をもつ。
【００７５】実施例９ ＡＢＡトリブロック ターポリマーのモノフィラメント
への押出し。
【００７６】実施例７のトリブロック ターポリマーを
二軸スクリュー押出し機でスクリュー速度２１ｒ．ｐ．
ｍ．で溶融し、モノフィラメントに紡糸する。ノズル管
のＬ／Ｄ比は２４：１である。ノズル温度は２０５℃、
すなわちポリマーの融点（１９１℃）より高い。補強目
的で押出しポリマーストランドを２０℃の冷水浴を通し
て延伸する。ノズルと浴との距離は６ｃｍである。固体
モノフィラメント糸を巻き取る。伸張または延伸の目的
で、その後モノフィラメントを加熱した延伸レール上を
通過させる。第１レールは３０℃に加熱し、第２レール
は６０℃に加熱する。第１通路の延伸比は６．８：１、
第２通路のそれは１．３２：１で、総延伸比は９．０：
１である。十分な寸法安定性を得るために、延伸した糸
をその後のプロセス段階で５時間８０℃でアニールす
る。その熱硬化糸はその後、外科用縫合糸に使用するた
めに針をつけられ、その後包装され、滅菌する。この糸
の機械的特性は表１に示す。
【００７７】実施例１０ ＡＢＡトリブロック ターポリマーのモノフィラメント
への押出し。
【００７８】実施例８のトリブロック ターポリマーを
実施例９にしたがってモノフィラメントに紡糸する。
【００７９】押し出し、延伸およびアニールの作業条件
は実施例９、１０のモノフィラメントの機械的特性と共
に次の表１に示す。
【００８０】
【表１】 実施例１１ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝２６／３７／３７の軟構造セグ
メント３８重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２
／１４／１４のトリブロック ターポリマーの現場重
合。
【００８１】第１段階においてグリコリド １９７．６
ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン２８１．２ｇ、およ
びカプロラクトン ２８１．２ｇをジエチレングリコー
ル７６０ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶
液）１５０ｍｇと共に反応器に入れ、実施例７にしたが
い重合させた、ただし第２段階では実施例７と異なり、
グリコリド１２４０ｇを加え、反応温度をその後２０５
℃から２２５℃に高め、その後９０分間その温度に保持
した。
【００８２】グリコリドを加える前の軟構造セグメント
の内部粘度は０．９９４ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点
は−２６．９℃である。
【００８３】このトリブロック ターポリマーは内部粘
度０．８８３ｄｌ／ｇおよび融点２１５．３℃をもつ。
２つの別個のガラス転移温度−１６．８℃および＋２
８．３℃の出現が硬質および軟構造セグメント間に少な
くとも一部不相容性があることを示唆している。
【００８４】実施例１２ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３０／３５／３５の軟構造セグ
メント４０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２
／１４／１４のトリブロック ターポリマーの現場重
合。
【００８５】第１段階においてグリコリド ２４０．０
ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン２８０．０ｇ、およ
びカプロラクトン ２８０．０ｇをジエチレングリコー
ル８００ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶
液）１６０ｍｇと共に、実施例１０と同じ反応法で重合
させ、第２段階で、グリコリド１２００ｇと反応させて
トリブロック ターポリマーにした。
【００８６】グリコリドを加える前の軟構造セグメント
の内部粘度は１．１１２ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点
は−２１．８℃である。
【００８７】トリブロック ターポリマーは固有粘度
０．９１ｄｌ／ｇおよび融点２０９．４℃をもつ。ＤＳ
Ｃで１１．３℃に１本だが広いガラス転移を検出するこ
とができる。
【００８８】実施例１３ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３５／３２．５／３２．５の軟
構造セグメント ４３重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／
ＣＬ＝７２／１４／１４のトリブロック ターポリマー
の現場重合。
【００８９】第１段階においてグリコリド ３０１．０
ｇ、 １、３−ジオキサン−２−オン ２７９．５ｇ、
およびカプロラクトン ２７９．５ｇをジエチレングリ
コール ９００ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエー
テル溶液）１８０ｍｇと共に、実施例１０と同じ反応法
で重合させ、第２段階では、グリコリド １１４０．０
ｇと反応させてトリブロック ターポリマーにした。
【００９０】グリコリドを加える前の軟構造セグメント
の内部粘度は１．１４４ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点
は−１９．１℃である。トリブロック ターポリマーは
内部粘度１．０３６ｄｌ／ｇおよび融点２０６．５℃を
もつ。ＤＳＣで１１．２℃に単一のガラス転移が検出さ
れた。
【００９１】実施例１４ 組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグ
メント５０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７０
／１５／１５のトリブロック ターポリマーの現場重
合。
【００９２】第１段階においてグリコリド ４００ｇ、
１、３−ジオキサン−２−オン ３００ｇおよびカプロ
ラクトン ３００ｇをジエチレングリコール １０００
ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）２０
０ｍｇと共に実施例１０と同じ反応条件で重合させ、第
２段階ではグリコリド１０００ｇと反応させてトリブロ
ック ターポリマーにする。
【００９３】グリコリド添加前の軟構造セグメントの内
部粘度は１．０８３ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は−１
５．６℃である。トリブロック ターポリマーは内部粘
度１．０６０ｄｌ／ｇおよび融点１８６．３℃をもつ。
単一のガラス転移５．１℃がＤＳＣで検出された。実施
例１１から１４までのポリマー類のモノフィラメントへ
の加工およびそれらの特性。
【００９４】実施例１１から１４までのポリマー類は実
施例９から１０までと同じ方法で押し出してモノフィラ
メントにし、その後延伸および後処理をした。表２はこ
れら繊維の機械的特性と、軟構造セグメントの組成およ
びトリブロック ターポリマーにおけるその比率との関
係を示す。
【００９５】
【表２】
【００９６】
【表３】 硬構造セグメント パーセンテージ、したがって結晶化
度が最も高いにもかかわらず、糸１１ａのみは中程度の
強度特性しかもっていないことは驚くべきである。
【００９７】したがって、硬質および軟構造セグメント
の不相容性は機械的特性にマイナスの影響を与える。そ
の上、硬構造セグメントがやはりグリコリドであるが軟
構造セグメントはトリメチレンカルボネートとカプロラ
クトンだけを含む米国特許第５４３１６７９号の糸と比
較すると、本発明ではグリコリドを軟構造セグメントに
重合させることによって、硬構造セグメントとの相容性
が改善され、機械的特性が遥かに良くなることが示され
る。曲げゆるみ（flexural slackness）の指標であり、
したがって糸のフレキシビリティーの指標である十分低
い弾性率は、軟構造セグメント パーセンテージ４３重
量％以上においてのみ得られる。しかし軟構造セグメン
ト パーセントをさらに増やすと引張強さが減少する；
そこで糸１３ａから１３ｄまでのポリマー組成が最適で
ある。
【００９８】In vitro 分解挙動に関して糸１２ａと１
３ａを比較すると、同じ総グリコリド パーセンテージ
で軟構造セグメント パーセンテージ４０重量％と４３
重量％とでは差はないことが明らかである。
【００９９】使用したモノマーのなかで、グリコリドが
最も速く分解できるポリマーを与えるから、総グリコリ
ド含量がたった７０重量％である糸１４ａの分解動態は
驚くべきである。ここでは軟構造セグメント パーセン
テージの増加による結晶化度の低下が分解を速めるよう
にみえる；これは実施例１０にもあてはまる。
【０１００】こうして、請求のポリマー組成物によっ
て、ａ）総グリコリド含量および／またはｂ）軟構造セ
グメント パーセンテージを変えることによって分解動
態を或る範囲内で変化させることができる。
【０１０１】本発明の分解動態を市販品モノクリル（エ
チコン）およびビオシン（ＵＳＳＣ）の数値と比較する
と、それらの間の範囲は本発明の分解動態数値範囲内に
入ることがわかる。本発明の好適な実施態様に示され
る、モノクリルと比較してより長い分解時間は、もしも
創傷治癒過程が遅れた場合に特に好都合である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ プランク ドイツ連邦共和国、 デー72622 ヌエル ティンゲン、 ヴァインベルクストラッセ 66

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体内分解性硬構造セグメントＡと生体
    内分解性軟構造セグメントＢとから形成される構造ＡＢ
    Ａをもつトリブロック三元共重合体（以下ターポリマー
    とする）であって、前記軟構造セグメントＢはジヒドロ
    キシ末端をもち、２つの硬構造セグメントＡと化学的に
    結合し、前記軟構造セグメントは完全無晶形構造をもつ
    統計的ターポリマーであるトリブロック ターポリマ
    ー。
  2. 【請求項２】 軟構造セグメントＢのターポリマーが硬
    構造セグメントＡに含まれるモノマーを含む請求項１に
    記載のトリブロック ターポリマー。
  3. 【請求項３】 硬構造セグメント ブロックがトリブロ
    ック ターポリマーの２０ないし９５重量％、特に４０
    ないし６０重量％である請求項１に記載のトリブロック
    ターポリマー。
  4. 【請求項４】 軟構造セグメントＢのターポリマーがト
    リメチレン カルボネートとε−カプロラクトンとグリ
    コリドとから形成される請求項１記載のトリブロック
    ターポリマー。
  5. 【請求項５】 軟構造セグメントＢのターポリマーにト
    リメチレン カルボネートが５ないし７０重量％、ε−
    カプロラクトンが５ないし７０重量％、およびグリコリ
    ドが１０ないし７０重量％存在する請求項１に記載のト
    リブロックターポリマー。
  6. 【請求項６】 軟構造セグメントＢのターポリマーにト
    リメチレン カルボネートおよびε−カプロラクトンが
    ８０：２０から２０：８０までの重量比で存在する請求
    項１に記載のトリブロック ターポリマー。
  7. 【請求項７】 硬構造セグメントＡおよび軟構造セグメ
    ントＢ両方に存在するモノマーがグリコリドである請求
    項１に記載のトリブロック ターポリマー。
  8. 【請求項８】 軟構造セグメントＢのターポリマーがト
    リメチレン カルボネート、ε−カプロラクトンおよび
    グリコリドの統計的共重合によって製造される請求項１
    に記載のトリブロック ターポリマー。
  9. 【請求項９】 生体内分解性硬構造セグメントＡと生体
    内分解性軟構造セグメントＢとから形成される構造ＡＢ
    Ａをもち、前記軟構造セグメントがジヒドロキシ末端を
    もち、両方の硬構造セグメントＡに化学的に結合し、前
    記軟構造セグメントが完全無晶形構造をもつ統計的ター
    ポリマーである特に請求項１に記載のトリブロック タ
    ーポリマーを、全部または一部が前記ポリマーから形成
    される外科用縫合材料の製造のための吸収性ポリマーと
    して使用。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載のトリブロック ター
    ポリマーの、モノフィラメントの形の外科用縫合糸とし
    ての使用。
  11. 【請求項１１】 請求項９に記載のトリブロック ター
    ポリマーの、マルチフィラメントの形の外科用縫合糸と
    しての使用。
  12. 【請求項１２】 生体内分解性硬構造セグメントＡと生
    体内分解性軟構造セグメントＢとから形成される構造Ａ
    ＢＡをもつトリブロック ターポリマーの製法であっ
    て、軟構造セグメントはジヒドロキシ末端をもち、両方
    の硬構造セグメントＡに化学的に結合し、硬構造セグメ
    ント モノマーと、完全無晶形構造をもつ統計的ターポ
    リマーである軟構造セグメントＢのヒドロキシ末端との
    化学的反応によってトリブロック ターポリマーを生成
    する製法。
  13. 【請求項１３】 軟構造セグメントがトリメチレン カ
    ルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計
    的共重合によって形成され、その際トリメチレン カル
    ボネートは５ないし７０、より好適には１０ないし４０
    重量％、ε−カプロラクトンは５ないし７０、より好適
    には１０ないし４０重量％、およびグリコリドは１０な
    いし７０、より好適には３０ないし５０重量％である請
    求項１２に記載の製法。
  14. 【請求項１４】 トリブロック ターポリマーがγ線で
    処理される請求項１２に記載の製法。
JP28922997A 1996-10-08 1997-10-07 トリブロック三元共重合体、外科用縫合糸材料へのその使用およびその製法 Expired - Lifetime JP3740521B2 (ja)

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