JPH10130163A - アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用 - Google Patents

アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用

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JPH10130163A
JPH10130163A JP9278301A JP27830197A JPH10130163A JP H10130163 A JPH10130163 A JP H10130163A JP 9278301 A JP9278301 A JP 9278301A JP 27830197 A JP27830197 A JP 27830197A JP H10130163 A JPH10130163 A JP H10130163A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルツハイマー病の治療および予防用の医薬
の提供。 【解決手段】 ブラジキニン拮抗薬として知られている
式(Ｉ) Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (Ｉ) （式中の各々の記号の意味は請求項２に記載のとおりで
ある）を有するペプチドのアルツハイマー病治療、予防
剤としての使用、およびこれらの治療、予防剤としての
医薬を製造するための該ペプチドの使用。 【効果】 ブラジキニン拮抗薬、特に内皮細胞に対する
アルツハイマー病タンパク質アミロイドの効果を阻害す
るブラジキニン拮抗薬がアルツハイマー病の予防および
治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ブラジキニン拮抗
薬をアルツハイマー病の治療、予防のための医薬の製造
に使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】ブラジキニンおよび関連ペプチドは、炎
症および疼痛の原因となる強力な血管作動性内因性物質
である。ブラジキニンによって仲介され、誘発され、そ
して維持される異常をコントロールするための薬剤とし
てブラジキニン拮抗薬を使用することはすでに明らかに
されている（ＥＰ−Ａ−０３７０４５３）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】意外なことには、ブラジ
キニン拮抗薬がアルツハイマー病の治療に適した薬剤で
あることが見出された。これは疾病の進行を防止する意
図とすでに発現している症候を治療する意図との双方に
関係している。さらに、ブラジキニン拮抗薬は、今後疾
病の遅れた発症を予測することが適当な診断手段によっ
て可能となるならば、アルツハイマー病の始まりを防止
するために予防上使用することもできる。適当な化合物
は、単離された内皮細胞に対するアルツハイマータンパ
ク質アミロイド（β／Ａ４）の効果を阻害するブラジキ
ニン拮抗薬である。特に適当なブラジキニン拮抗薬は就
中次の式(Ｉ)のペプチドまたはその生理的に許容し得る
塩である。
【０００４】 Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (Ｉ) 式中、Ｚは、 ａ1）水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルカノ
イル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)シ
クロアルキル、(Ｃ4−Ｃ9)シクロアルカノイルまたは
(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニルであり、ここでアルキル
またはシクロアルキル基の各々の水素原子１個、２個ま
たは３個がカルボキシ、ＮＨＲ(１)〔(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6−Ｃ10)アルール−(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウ
レタン保護基である）、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ
8)アルキルアミノ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、
ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ジ〔(Ｃ6−Ｃ
10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕アミノ、カルバモ
イル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルフ
ァモイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ
14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)ア
ルキルからなる群からの同一または異なった基１個、２
個または３個で場合により置換されていてもよく、ある
いは各々の場合で水素原子１個は(Ｃ3−Ｃ8)シクロアル
キル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)アル
キルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルスルホニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ
6−Ｃ14)アリールオキシ、(Ｃ3−Ｃ13)−ヘテロアリー
ルおよび(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールオキシからなる群
からの基で場合により置換されていてもよく、そして水
素原子１個または２個はカルボキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ
8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモ
イル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボ
ニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール
−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同一または異な
った基１個または２個で場合により置換されていてもよ
い；
【０００５】ａ2）(Ｃ6−Ｃ14)アリール、（Ｃ7−
Ｃ15）アロイル、（Ｃ6−Ｃ14）アリールスルホニル、
(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロア
ロイルであり； ａ3）窒素において(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)ア
リールまたは(Ｃ6−Ｃ 14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
ルで場合により置換されていてもよいカルバモイルであ
り；而して、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義された基
のうち、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリー
ルスルホニルおよびヘテロアロイル基は、カルボキシ、
アミノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6
−Ｃ14)アリール、(Ｃ7−Ｃ15)アロイル、ハロゲン、シ
アノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、ス
ルファモイルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニルか
らなる群からの基１、２、３または４個で場合により置
換されていてもよい；
【０００６】Ｐは、直接結合または式(II)の基であり、 −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基
であり、Ｕは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキリデン、(Ｃ6−
Ｃ14)アリーリデン、(Ｃ3−Ｃ1 3)ヘテロアリーリデン、
(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルデン（場合
により置換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕n
であり、ここでｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、
そしてＲ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール
または(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、これらは水
素を除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、アミジノ、
置換アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレ
イド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−
クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミ
ダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシル
で場合により置換されていてもよく、この場合置換アミ
ノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは
好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニ
ジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ
−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−
Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素
またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で定義さ
れたとおりであり；あるいは、Ｒ(２)とＲ(３)とはそれ
らの基を担有して原子と共に２〜１５個の炭素原子を有
する単環、二環または三環の環構造を形成し；ＡはＰで
定義されたとおりであり；Ｂは側鎖において置換されて
いてもよいＬまたはＤ配位の塩基性アミノ酸であり；
【０００７】Ｃは式(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物であ
り、 Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) この式で、ｐは２〜８であり、そしてＧ′は互いに独立
して式(IV)の基であり、 −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) 式中Ｒ(４)とＲ(５)とはそれらの基を担有している原子
と共に２〜１５個の炭素原子を有する複素環式単環、二
環または三環の環構造を形成し；Ｅは中性、酸性または
塩基性、脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基であ
り；Ｆは互いに独立して側鎖において置換されていても
よい中性、酸性または塩基性、脂肪族または芳香族アミ
ノ酸の残基または直接結合であり；(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉ
ｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎ
ａｌ（これらの各々はハロゲン、メチルまたはメトキシ
で場合により置換されていてもよい）または以下の式
(Ｖ)の基であり、
【０００８】
【化２】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水
素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、
(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ
4)アルキルであり、このシクロアルキルはハロゲン、メ
チルまたはメトキシで場合により置換されていてもよ
い）；Ｇは上記Ｇ′で定義されたとおりであるか、また
は直接結合であり；Ｆ′はＦで定義されたとおりであ
り、基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑ＝２〜８）であ
るか、または、Ｇが直接結合でないときは、直接結合で
あり；Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり、
ここでＩは(Ｄ)Ｑに直接結合されていないものとし；Ｋ
は基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）ま
たは直接結合であり；そしてＭはＦで定義されたとおり
である。
【０００９】適当なブラジキニン拮抗薬およびそれらの
製法は例えば特許出願ＷＯ ９５／０７２９４〔Scios N
ova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０８６０７〔Sc
iosNova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０６４５３
〔Stewart、５−位での脂肪族アミノ酸〕、ＷＯ ９３／
１１７８９〔Nova〕、ＥＰ−Ａ−５５２ １０６〔Adi
r〕、ＥＰ−Ａ−５７８ ５２１〔Adir〕、ＷＯ ９４／
１９３７２〔Scios Nova、シクロペプチド〕、ＥＰ−Ａ
３７０ ４５３〔Hoechst〕、ＥＰ−Ａ ４７２２２０
〔Syntex〕、ＷＯ ９２／１８１５５〔Nova〕、ＷＯ ９
２／１８１５６〔Nova〕、ＷＯ ９２／１７２０１〔Cor
tech〕およびＷＯ ９４／１１０２１〔Cortech；式Ｘ
(ＢＫＡ)n（式中、Ｘは連結結合であり、ＢＫＡはブラ
ジキニン拮抗薬のペプチド鎖であり、そしてｎは１以上
の整数である）のブラジキニン拮抗薬；式Ｘ(ＢＫＡ)の
ブラジキニン拮抗薬；および式(Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)（式
中、Ｙは非ブラジキニン受容体の拮抗薬またはアゴニス
トである）のブラジキニン拮抗薬〕に記載されている。
【００１０】式(Ｉ)の特に適当なペプチドは式中、Ｚが
水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義され
たとおりであり、Ｐが直接結合または式(II) −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は先の定
義のとおりであり、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）を
有する基であり、そしてＡが直接結合である。
【００１１】特に、式(Ｉ)の好適な化合物は式中、Ｚが
水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義され
たとおりであり、Ｐが直接結合または式(II) −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は互いに
独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シ
クロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテ
ロアリールであり、水素を除いて各々の場合アミノ、置
換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グ
アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メ
チルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−
フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４
−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−
チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘ
キシルで場合により置換されていてもよく、この場合置
換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミ
ジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換
グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕
−ＮＨ−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−
ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立し
て水素またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で
定義されたとおりであり；またはＲ(２)およびＲ(３)は
これらの基を担有している原子と共に２〜１５個の炭素
原子を有する単環、二環または三環の環構造を形成し、
Ｒ(２)がＨまたはＣＨ3である）の基であり、Ａが直接
結合であり、そして(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである。
【００１２】好ましくは、次のものが適当である：H-D-
Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 1
40)、p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Se
r-D-Tic-Oic-Arg-OH、H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Se
r-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、H
-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、H-
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、Fm
oc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-O
H、Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oi
c-Arg-OH、Fmoc-ε-アミノカプロイル-D-Arg-Arg-Pro-H
yp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、ベンゾイル−D-Arg
-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、シクロ
ヘキシルカルボニル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D
-Tic-Oic-Arg-OH、Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-P
ro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、インドール-3-
イル-アセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-
Oic-Arg-OHまたはジベンジルアセチル-D-Arg-Arg-Pro-H
yp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHおよびこれらの生理
学的に許容し得る塩。
【００１３】次のものが特に適当である：H-D-Arg-Arg-
Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)また
はp-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D
-Tic-Oic-Arg-OHおよびこれらの生理学的に許容し得る
塩。H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-
OH(HOE 140)およびその生理学的に許容し得る塩が特に
適当である。
【００１４】
【発明の実施の態様】投与は、経腸、非経口−例えば皮
下、筋肉内または静脈内−、経鼻、経直腸または吸入に
より実施することができる。有効化合物の用量は体重、
年令および投与様式によって左右される。本発明の製剤
は、それ自体既知である溶解、混合、顆粒化、錠剤化ま
たは糖衣錠化する方法で調製される。非経口投与のため
には、有効化合物またはそれらの生理学的に許容し得る
塩を、所望により製薬上通常の補助剤例えば等張化剤ま
たはpH調節剤および可溶化剤、乳化剤またはその他の補
助剤を用いて、溶液、懸濁剤または乳剤とする。
【００１５】ここに記載している医薬については、皮下
または筋肉内投与のための注射可能な遅放性製剤の使用
も有効である。使用する製剤形態は例えば油性結晶懸濁
剤、マイクロカプセル、微小粒子、極微小粒子、または
植込錠であってよく、後者は組織相容性重合体特に生分
解性重合体例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体
を基にする重合体から構成されている。その他の企図さ
れる重合体はポリアミド、ポリエステル、ポリアセテー
トまたは多糖類である。
【００１６】経口投与形態のためには、有効化合物をこ
の目的のためには慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合し、そして常法により適当な投
与形態例えば錠剤、コーチング錠剤、乾式充てんカプセ
ル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水
性、アルコール性もしくは油性液剤とすることができ
る。使用し得る不活性賦形剤は例えば、アラビアゴム、
酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウ
ム、乳糖、グルコース、マグネシウムステアリルフマレ
ートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンである。
この場合、固形製剤形態の調製は乾式造粒および湿式造
粒両方での顆粒として実施される。適当な油性賦形剤ま
たは溶剤は例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油
およびタラ肝油である。
【００１７】腸溶コーチングを有する経口遅放性製剤も
また企図されている。遅放性製剤は脂肪、ワックスまた
は重合体包埋体を基にして構成することができる。多層
または有核錠またはペレットもここでは可能である。こ
こに記載の製剤については、全身的な活性レベルを達成
するために粘膜への投与もまた有効である。これは鼻腔
内への使用、吸入による使用および経直腸での使用の可
能性と関連する。鼻腔内投与形態については、化合物を
この目的に慣用の添加剤例えば安定剤または不活性希釈
剤と混合し、そして常法により適当な投与形態例えば散
剤、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水
性、アルコール性もしくは油性液剤とする。キレート剤
例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸お
よび緩衝剤例えば酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸およ
びこれらの塩を水性鼻腔内用製剤に加えることができ
る。バイアルびんには、保存剤例えば塩化ベンザルコニ
ウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン
酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物が
入っている。
【００１８】点鼻液の投与は、計量アトマイザーを用い
て、または増粘成分を有する点鼻剤としてまたは点鼻用
ゲルまたは点鼻用クリームとして行われる。吸入による
投与のためには、不活性担体ガスを用いるアトマイザー
または加圧ガスパックを用いることができる。点鼻用ま
たは肺吸入用散剤の投与については、特別な散布器が必
要である。有効投与量は、体重７５kgの成人を基にし
て、症候の重篤度に左右されるが、少なくとも０.００
１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg／
日、多くとも５mg／kg／日、好ましくは０.０３〜１mg
／kg／日である。
【００１９】アミノ酸について用いられる略号は、Euro
p. J. Biochem. 138, 9（1984）に記載されているよう
に、ペプチド化学で慣用の三文字のコードに対応する。
使用するその他の略号は次のとおりである： Ａｅｇ：Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン Ｃｐｇ：シクロペンチルグリシル Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｎａｌ：２−ナフチルアラニル Ｏｉｃ：シス、エンド−オクタヒドロインドール−２−
カルボニル Ｔｈｉ：２−チエニルアラニル Ｔｉｃ：１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イルカルボニル
【００２０】
【実施例】内皮細胞培養物におけるアルツハイマータン
パク質β／Ａ４で刺激されるｃＧＭＰ産生に対する式
(Ｉ)の化合物の作用 試験系：ウシ大動脈内皮細胞培養物（BAECs＝bovine ao
rtic endothelial cells）、ラット冠状動脈脈管内内皮
細胞培養物（RMCECs＝rat microvascular coronary end
othelial cells）およびヒト臍静脈内皮細胞培養物（HU
VECs＝human umbilical vein endothelial cells）。 方法：様々の種および器官の内皮細胞培養物におけるア
ルツハイマータンパク質β／Ａ４の０.１および１μmol
／ｌ投与によって刺激されたｃＧＭＰの産生に対する式
(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬の効果測定 ｃＧＭＰ：サイクリックグアノシン−リン酸 内皮細胞がブラジキニンの作用および放出を実証するの
に適した試験系であることが十分に証明されている（G.
Wiemer等、Hypertension, 1991；18：558〜563）。内
皮細胞において、ブラジキニンはｃＧＭＰの産生増加を
もたらし、このことはラジオイムノアッセイにより測定
される。ブラジキニンによるｃＧＭＰ生成の増大は、内
皮細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインディケー
ターである。
【００２１】実験の部：３種の異なったタイプの内皮細
胞におけるβＡ（１−４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激
およびブラジキニン拮抗薬ＨＯＥ １４０（１０-7mol／
ｌ）の阻害効果
【表１】
【００２２】結果：０.１μmol／ｌ濃度の式(Ｉ)の化合
物の代表的な例としてのＨＯＥ １４０と様々の種およ
び器官の上述した細胞培養物を同時にインキュベーショ
ンすることにより、β／Ａ４タンパク質で誘起されるｃ
ＧＭＰの産生刺激が阻害される。 評価・考察：以上の如く実施された実験は、ｃＧＭＰ産
生に対するアルツハイマータンパク質β／Ａ４の作用
は、ブラジキニンがその細胞受容体に結合することによ
って仲介されることを示している。内皮細胞培養物はこ
こではブラジキニンによって仲介されるβ／Ａ４の作用
のインディケーターとなるものである。しかし、ここで
の内皮細胞は、ブラジキニン受容体に対する作用のイン
ディケーター・システムだけではなく、アルツハイマー
病のエフェクター器官でもある。内皮細胞は血管の構成
成分であり、血管を裏打ちしているものである。血管自
体は、神経組織に加えて、アルツハイマー病でのアルツ
ハイマータンパク質アミロイド（β／Ａ４）の沈着によ
ってひどく冒されるものである。内皮細胞は、ブラジキ
ニンで誘起される血液脳関門の透過性増大の原因となる
ものである。
【００２３】アルツハイマー病患者の脳内の破壊的な変
化に対する局所性炎症の意義がだんだんと認識されてい
る。炎症変化が慢性となり、脳の連続的な破壊となり、
そして重篤な痴呆に至る（J. Rogers、アルツハイマー
病における病原メカニズムとしての炎症、Arzneimittel
forschung, 1995；45(3A), 439-442）。末梢での強度の
炎症メディエーターであるブラジキニンがアルツハイマ
ー病に役割を果たしていることはこれまで知られていな
かった。このことは、アルツハイマー病患者の脳内での
ブラジキニンの放出について認識がなかったことに帰せ
られるべきものである。ブラジキニンを放出する不活性
で高分子量の前駆体は、つまり血液脳関門の低透過性の
ために、脳（神経細胞）中に直接通過することができな
い。
【００２４】その他の研究は、アルツハイマータンパク
質β／Ａ４は血管壁の内皮細胞からブラジキニンを放出
させ得ることを示している。アルツハイマー病の本質的
な病理学的変化はアルツハイマータンパク質β／Ａ４に
帰せられる（Joachim, C.L.；Selkoe, D.J. アルツハイ
マー病の病因におけるβ−アミロイドの可能性をはらん
だ役割、Alzheimer-DIS-ASSOC-Disord. 1992, Spring；
6(1)：7-34）。炎症性ブラジキニンの放出が、アルツハ
イマー病に特異的であるメカニズムによることがひとた
び明らかになると、ブラジキニンは第一ランクの病態生
理学的因子となり、これを経てアルツハイマータンパク
質がその破壊的作用を仲介し得るものである。このこと
は特に炎症に適用され、その破壊的な作用の意義がます
ます認識されている。その理由は、ブラジキニンが最も
強力な内因性の炎症性物質の一つだからである。炎症作
用に加えて、ブラジキニンはさらに２種の別の特性を有
し、これらの特性によりブラジキニンは、アルツハイマ
ー病の破壊的な変化に寄与することができる。ブラジキ
ニンはＣＮＳ神経細胞を刺激する。激烈な刺激の場合、
これにより影響を受けた細胞のカルシウム過負荷をきた
し、ひいては細胞死に至るものである。適度の刺激によ
って、ブラジキニンのみが偽性トランスミッターとな
り、これが神経細胞を不適当に刺激する。このような神
経細胞（現実には全く刺激されるべきものではない）の
不適当な刺激は、脳内の情報処理のプロセスを微妙に阻
害し、かつまた典型的な脳パワー障害の原因となるもの
であり、また適度の刺激で誘起される後者のメカニズム
は可逆的であるように思われる。血管作動性メディエー
ターとして、ブラジキニンは知られているとおり血液脳
関門の透過性を増大させる。これは、ブラジキニンの前
駆体がそれらの破壊的作用の発現のために血管から脳中
に初回通過し得る事実に至るものである。よって、式
(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬はアルツハイマー病の治療お
よび予防処置に適当である。
【００２５】
【配列表】
配列番号：１ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈ
ｙｐ、６＝ＸａａはＴｈｉ、８＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、
９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００２６】配列番号：２ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..９ 他の情報：１＝Ｘａａはｐ−グアニドベンゾイル−Ａｒ
ｇ、３＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、５＝ＸａａはＴｈｉ、７＝
ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、８＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5
【００２７】配列番号：３ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈ
ｙｐ、８＝ＸａａはＤ−ＨｙｐＥ（ｔ−プロピル）、９
＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Phe Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００２８】配列番号：４ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈ
ｙｐ、６＝ＸａａはＣｐｇ、９＝ＸａａはＤ−Ｃｐｇ、
１０＝ＸａａはＣｐｇ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００２９】配列番号：５ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、６＝ＸａａはＴｈ
ｉ、８＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Arg Arg Pro Pro Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３０】配列番号：６ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置: 1..９ 他の情報：１＝ＸａａはＡｒｇ（Ｔｏｓ）、３＝Ｘａａ
は４Ｈｙｐ、５＝ＸａａはＴｈｉ、７＝ＸａａはＤ−Ｔ
ｉｃ、８＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5
【００３１】配列番号：７ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置: 1..９ 他の情報：１＝ＸａａはＡｒｇ（Ｔｏｓ）、３＝Ｘａａ
は４Ｈｙｐ、７＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、８＝ＸａａはＯ
ｉｃ 配列： Xaa Pro Xaa Gly Phe Ser Xaa Xaa Arg 1 5
【００３２】配列番号：８ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈ
ｙｐ、８＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Phe Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３３】配列番号：９ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ、４＝Ｘ
ａａは４Ｈｙｐ、６＝ＸａａはＴｈｉ、８＝ＸａａはＤ
−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３４】配列番号：１０ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１１ 他の情報：１＝ＸａａはＦｍｏｃ−Ａｏｃ、２＝Ｘａａ
はＤ−Ａｒｇ、５＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、７＝ＸａａはＴ
ｈｉ、９＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、１０＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３５】配列番号：１１ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１１ 他の情報：１＝ＸａａはＦｍｏｃ−Ａｃｐ、２＝Ｘａａ
はＤ−Ａｒｇ、５＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、７＝ＸａａはＴ
ｈｉ、９＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、１０＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３６】配列番号：１２ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝Ｘａａはベンゾイル−Ｄ−Ａｒｇ、４＝
Ｘａａは４Ｈｙｐ、６＝ＸａａはＴｈｉ、８＝Ｘａａは
Ｄ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３７】配列番号：１３ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝Ｘａａはシクロヘキシルカルボニル−Ｄ
−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、６＝ＸａａはＴｈ
ｉ、８＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３８】配列番号：１４ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１１ 他の情報：１＝ＸａａはＦｍｏｃ−Ａｅｇ（Ｆｍｏ
ｃ）、２＝ＸａａはＤ−Ａｒｇ、５＝Ｘａａは４Ｈｙ
ｐ、７＝ＸａａはＴｈｉ、９＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、１
０＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００３９】配列番号：１５ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝ＸａａはＦｍｏｃ−Ａｅｇ（Ｆｍｏ
ｃ）、４＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、６＝ＸａａはＴｈｉ、８
＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００４０】配列番号：１６ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝Ｘａａはインドール−３−イル−アセチ
ル−Ｄ−Ａｒｇ、４＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、６＝Ｘａａは
Ｔｈｉ、８＝ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
【００４１】配列番号：１７ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：ペプチド 存在位置：1..１０ 他の情報：１＝Ｘａａはジベンジルアセチル−Ｄ−Ａｒ
ｇ、４＝Ｘａａは４Ｈｙｐ、６＝ＸａａはＴｈｉ、８＝
ＸａａはＤ−Ｔｉｃ、９＝ＸａａはＯｉｃ 配列： Xaa Arg Pro Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 1 5 10
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲールハルト・ブライポール ドイツ連邦共和国60529フランクフルト. ガイゼンハイマーシユトラーセ95 (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ガブリエーレ・ヴイーマー ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．エ ルンスト−モーリツ−アルント21

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルツハイマー病の治療および予防用医
    薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬またはそれらの生
    理学的に許容し得る塩の使用。
  2. 【請求項２】 ブラジキニン拮抗薬がペプチドである請
    求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 次の式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬または
    その生理学的に許容し得る塩の請求項１に記載の使用。 Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (Ｉ) 上記式中、Ｚは、 ａ1）水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルカノ
    イル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)シ
    クロアルキル、(Ｃ4−Ｃ9)シクロアルカノイルまたは
    (Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニルであり、ここでアルキル
    またはシクロアルキル基の各々の水素原子１個、２個ま
    たは３個が、カルボキシ、ＮＨＲ(１)〔(Ｃ1−Ｃ4)アル
    キル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6−Ｃ10)アルール−(Ｃ1−
    Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウ
    レタン保護基である）、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ
    8)アルキルアミノ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)
    アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、
    ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ジ〔(Ｃ6−Ｃ
    10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕アミノ、カルバモ
    イル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルフ
    ァモイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ
    14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)ア
    ルキルからなる群からの同一または異なった基１個、２
    個または３個で場合により置換されていてもよく、 あるいは各々の場合で水素原子１個は(Ｃ3−Ｃ8)シクロ
    アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)
    アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−
    Ｃ4)アルキルスルホニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1
    −Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、
    (Ｃ6−Ｃ14)アリールオキシ、(Ｃ3−Ｃ13)−ヘテロアリ
    ールおよび(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールオキシからなる
    群からの基で場合により置換されていてもよく、 そして水素原子１個または２個はカルボキシ、アミノ、
    （Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)
    アルコキシ、ハロゲン、ジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミ
    ノ、カルバモイル、スルファモイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコ
    キシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ
    14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同
    一または異なった基１個または２個で場合により置換さ
    れていてもよい； ａ2）（Ｃ6−Ｃ14）アリール、(Ｃ7−Ｃ15)アロイル、
    （Ｃ6−Ｃ14）アリールスルホニル、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロ
    アリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアロイルであり； ａ3）窒素において(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)ア
    リールまたは(Ｃ6−Ｃ 14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
    ルで場合により置換されていてもよいカルバモイルであ
    り；而して、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義された基
    のうち、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリー
    ルスルホニルおよびヘテロアロイル基は、カルボキシ、
    アミノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6
    −Ｃ14)アリール、(Ｃ7−Ｃ15)アロイル、ハロゲン、シ
    アノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、ス
    ルファモイルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニルか
    らなる群からの基１、２、３または４個で場合により置
    換されていてもよい；Ｐは、直接結合または式(II)の基
    であり、 −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基で
    あり、 Ｕは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキリデン、(Ｃ6−Ｃ14)ア
    リーリデン、(Ｃ3−Ｃ1 3)ヘテロアリーリデン、(Ｃ6−
    Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルデン（場合により
    置換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕nであ
    り、ここでｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、そし
    てＲ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、
    (Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールまた
    は(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、これらは水素を
    除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換
    アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グ
    アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、
    メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロ
    フェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニ
    ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
    フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾ
    リル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、
    ２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルで場
    合により置換されていてもよく、あるいは、 Ｒ(２)とＲ(３)とはそれらの基を担有して原子と共に２
    〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の環
    構造を形成し；ＡはＰで定義されたとおりであり；Ｂは
    側鎖において置換されていてもよいＬまたはＤ配位の塩
    基性アミノ酸であり；Ｃは式(IIIａ)または(IIIｂ)の化
    合物であり、 Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) ここで、ｐは２〜８であり、そしてＧ′は互いに独立し
    て式(IV)の基であり、 −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) 式中Ｒ(４)とＲ(５)とはそれらの基を担有している原子
    と共に２〜１５個の炭素原子を有する複素環式単環、二
    環または三環の環構造を形成し；Ｅは中性、酸性または
    塩基性、脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基であ
    り；Ｆは互いに独立して側鎖において置換されていても
    よい中性、酸性または塩基性、脂肪族または芳香族アミ
    ノ酸の残基または直接結合であり；(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉ
    ｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎ
    ａｌ（これらの各々はハロゲン、メチルまたはメトキシ
    で場合により置換されていてもよい）または以下の式
    (Ｖ)の基であり、 【化１】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水
    素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、
    (Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ
    4)アルキルであり、このシクロアルキルはハロゲン、メ
    チルまたはメトキシで場合により置換されていてもよ
    い）；Ｇは上記Ｇ′で定義されたとおりであるか、また
    は直接結合であり；Ｆ′はＦで定義されたとおりであ
    り、基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑ＝２〜８）であ
    るか、または、Ｇが直接結合でないときは、直接結合で
    あり；Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり、
    ここでＩは(Ｄ)Ｑに直接結合されていないものとし；Ｋ
    は基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）ま
    たは直接結合であり；そしてＭはＦで定義されたとおり
    である。
  4. 【請求項４】 式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬で、式中、 Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義
    されたとおりであり、 Ｐが直接結合または式(II) −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は先の定
    義のとおりであり、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）を
    有する基であり、そしてＡが直接結合であるブラジキニ
    ン拮抗薬の請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬で、式中、 Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義
    されたとおりであり、 Ｐが直接結合または式(II) −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は互いに
    独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シ
    クロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテ
    ロアリールであり、水素を除いて各々の場合アミノ、置
    換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グ
    アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メ
    チルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−
    フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシ
    フェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４
    −イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−
    チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘ
    キシルで場合により置換されていてもよいか、またはＲ
    (２)およびＲ(３)はこれらの基を担有している原子と共
    に２〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環
    の環構造を形成し、Ｒ(２)がＨまたはＣＨ3である）の
    基であり、 Ａが直接結合であり、そして(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである
    ブラジキニン拮抗薬の請求項３記載の使用。
  6. 【請求項６】 ブラジキニン拮抗薬が、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(H
    OE 140)、 p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-T
    ic-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプ
    ロピル)-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-O
    H、 Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
    rg-OH、 Fmoc-ε-アミノカプロイル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi
    -Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oi
    c-Arg-OH、 シクロヘキシルカルボニル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi
    -Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic
    -Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
    rg-OH、 インドール-3-イル-アセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-T
    hi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHまたはジベンジルアセチル-D-
    Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、であ
    る請求項３記載のブラジキニン拮抗薬の使用。
  7. 【請求項７】 ブラジキニン拮抗薬が、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(H
    OE 140)またはp-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gl
    y-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHである請求項６記載のブラ
    ジキニン拮抗薬の使用。
  8. 【請求項８】 ブラジキニン拮抗薬が、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(H
    OE 140)である請求項７記載のブラジキニン拮抗薬の使
    用。
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