JPH10130215A - β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体 - Google Patents
β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体Info
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- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 グルタミン酸トランスポーターに対するブロ
ッカーの提供 【解決手段】 ウシのグルタミン酸トランスポーター遺
伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメガエルの
卵母細胞におけるグルタミン酸の取込阻害を指標に合成
展開を行い、次式（１） 【化１】 （式中、Ｒは環上に置換されていても良い芳香族アシル
基、直鎖または分岐鎖の低級脂肪族アシル基、環上に置
換されていても良いアリール基、環上に置換されていて
も良いアラルキル基または、直鎖もしくは分岐鎖の低級
アルキル基を示す。）で示されるβ−ヒドロキシアスパ
ラギン酸誘導体およびその塩を得た。 【効果】 本発明の化合物は、グルタミン酸トランスポ
ーターのブロッカーとして、グルタミン酸トランスポー
ターの機能の解明に有用である他、種々の神経変性疾患
の治療に繋がるものである。
ッカーの提供 【解決手段】 ウシのグルタミン酸トランスポーター遺
伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメガエルの
卵母細胞におけるグルタミン酸の取込阻害を指標に合成
展開を行い、次式（１） 【化１】 （式中、Ｒは環上に置換されていても良い芳香族アシル
基、直鎖または分岐鎖の低級脂肪族アシル基、環上に置
換されていても良いアリール基、環上に置換されていて
も良いアラルキル基または、直鎖もしくは分岐鎖の低級
アルキル基を示す。）で示されるβ−ヒドロキシアスパ
ラギン酸誘導体およびその塩を得た。 【効果】 本発明の化合物は、グルタミン酸トランスポ
ーターのブロッカーとして、グルタミン酸トランスポー
ターの機能の解明に有用である他、種々の神経変性疾患
の治療に繋がるものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＬ−グルタミン酸取
込阻害剤に関し、さらに詳細にはＬ−グルタミン酸トラ
ンスポーターのグルタミン酸取込活性の抑制作用を有す
るβ−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体に関する。
込阻害剤に関し、さらに詳細にはＬ−グルタミン酸トラ
ンスポーターのグルタミン酸取込活性の抑制作用を有す
るβ−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体に関する。
【０００２】本化合物の開発は、Ｌ−グルタミン酸トラ
ンスポーターのグルタミン酸取込阻害剤の開発への糸口
を提供するものであり、てんかん、ハンチントン氏病、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病等の
神経障害、神経変異症等の治療への展開が期待できる。
ンスポーターのグルタミン酸取込阻害剤の開発への糸口
を提供するものであり、てんかん、ハンチントン氏病、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病等の
神経障害、神経変異症等の治療への展開が期待できる。
【０００３】
【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経
系における興奮性神経刺激の伝達物質であり、シナプス
間での素早い神経伝達を引き起こすだけではなく、高次
で複雑な生理的過程である記憶や学習にも関与している
ことが知られている。シナプス間での興奮性の神経伝達
は、プレシナプスからのグルタミン酸の放出に始まり、
プレシナプスやグリア細胞に存在する高親和性のグルタ
ミン酸トランスポーターによるシナプス間隙からの素早
いグルタミン酸の取込により終焉する（Ａｔｔｗａｅｌ
ｌ，Ｄ．ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｄ．，ＴＩＰＳ
６８−７４，１９９１）。
系における興奮性神経刺激の伝達物質であり、シナプス
間での素早い神経伝達を引き起こすだけではなく、高次
で複雑な生理的過程である記憶や学習にも関与している
ことが知られている。シナプス間での興奮性の神経伝達
は、プレシナプスからのグルタミン酸の放出に始まり、
プレシナプスやグリア細胞に存在する高親和性のグルタ
ミン酸トランスポーターによるシナプス間隙からの素早
いグルタミン酸の取込により終焉する（Ａｔｔｗａｅｌ
ｌ，Ｄ．ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｄ．，ＴＩＰＳ
６８−７４，１９９１）。
【０００４】いくつかの遺伝的な神経変性疾患において
は、患者の脳の一部にナトリウム依存性グルタミン酸取
込活性の低下が報告されている（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，
Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２
６，１４６４−１４６８，１９９２．）。このため、グ
ルタミン酸トランスポーターの機能の発現と阻害がこれ
らの疾患との関連で注目されている。
は、患者の脳の一部にナトリウム依存性グルタミン酸取
込活性の低下が報告されている（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，
Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２
６，１４６４−１４６８，１９９２．）。このため、グ
ルタミン酸トランスポーターの機能の発現と阻害がこれ
らの疾患との関連で注目されている。
【０００５】これまでに、グルタミン酸トランスポータ
ーの研究は主に脳から調製したシナプトゾームや、腎や
小腸から得た膜標本を用いて行われてきた。１９９２年
にナトリウム依存性高親和性グルタミン酸トランスポー
ターのｃＤＮＡがクローニングされてからは、分子生物
学的にも研究がなされるようになってきた（Ｐｉｎｅ
ｓ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６４
−４６７，１９９２；Ｓｔｏｒｃｋ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，
８９，１０９５５−１０９５９，１９９２；Ｋａｎａ
ｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６７−
４７１，１９９２）。さらに最近ではヒトのグルタミン
酸トランスポーター遺伝子もクローニングされ、ＥＡＡ
Ｔ１〜４のサブタイプに分類されている（Ａｒｒｉｚ
ａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
４，５５５９−５５６９，１９９４； Ａｒｒｉｚａ，
Ｊ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７５．５９９−
６０３，１９９５）。
ーの研究は主に脳から調製したシナプトゾームや、腎や
小腸から得た膜標本を用いて行われてきた。１９９２年
にナトリウム依存性高親和性グルタミン酸トランスポー
ターのｃＤＮＡがクローニングされてからは、分子生物
学的にも研究がなされるようになってきた（Ｐｉｎｅ
ｓ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６４
−４６７，１９９２；Ｓｔｏｒｃｋ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，
８９，１０９５５−１０９５９，１９９２；Ｋａｎａ
ｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６７−
４７１，１９９２）。さらに最近ではヒトのグルタミン
酸トランスポーター遺伝子もクローニングされ、ＥＡＡ
Ｔ１〜４のサブタイプに分類されている（Ａｒｒｉｚ
ａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
４，５５５９−５５６９，１９９４； Ａｒｒｉｚａ，
Ｊ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７５．５９９−
６０３，１９９５）。
【０００６】従来のシナプトゾームを用いるグルタミン
酸取込阻害物質の検索から、現在までに、スレオ−β−
ヒドロキシアスパラギン酸およびＣＣＧ−ＩＩＩ〔（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン〕等の化合物がグルタミン酸取込阻害物質
として知られているが、これらは自らも基質としてトラ
ンスポーターに取り込まれることにより、競合的にグル
タミン酸の取込を抑制する阻害物質であった。
酸取込阻害物質の検索から、現在までに、スレオ−β−
ヒドロキシアスパラギン酸およびＣＣＧ−ＩＩＩ〔（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン〕等の化合物がグルタミン酸取込阻害物質
として知られているが、これらは自らも基質としてトラ
ンスポーターに取り込まれることにより、競合的にグル
タミン酸の取込を抑制する阻害物質であった。
【０００７】また、グルタミン酸取込阻害物質の一種で
あるカイニン酸およびジヒドロカイニン酸は、それ自身
は取り込まれずにグルタミン酸の取込を阻害するブロッ
カーであることが、電気生理学的研究により示された。
さらに、これらの化合物は、４つのＥＡＡＴサブタイプ
のうちのＥＡＡＴ２（ＧＬＴ−１タイプ）にのみ作用す
ることも示された（Ａｒｒｉｚａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４，５５５９−５５６
９，１９９４）。しかしながら、これらの化合物は、イ
オンチャンネル型グルタミン酸受容体に作用して強い神
経興奮を引き起こす作用も合わせ持つ化合物であった。
あるカイニン酸およびジヒドロカイニン酸は、それ自身
は取り込まれずにグルタミン酸の取込を阻害するブロッ
カーであることが、電気生理学的研究により示された。
さらに、これらの化合物は、４つのＥＡＡＴサブタイプ
のうちのＥＡＡＴ２（ＧＬＴ−１タイプ）にのみ作用す
ることも示された（Ａｒｒｉｚａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４，５５５９−５５６
９，１９９４）。しかしながら、これらの化合物は、イ
オンチャンネル型グルタミン酸受容体に作用して強い神
経興奮を引き起こす作用も合わせ持つ化合物であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】この様な状況に鑑み、
グルタミン酸トランスポーターとてんかん、ハンチント
ン氏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマ
ー病等の神経障害などの神経変性疾患との関連性の究明
のためには、種々のグルタミン酸トランスポーター阻害
剤、とりわけブロッカーとして作用する阻害剤の開発が
要望されている。
グルタミン酸トランスポーターとてんかん、ハンチント
ン氏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマ
ー病等の神経障害などの神経変性疾患との関連性の究明
のためには、種々のグルタミン酸トランスポーター阻害
剤、とりわけブロッカーとして作用する阻害剤の開発が
要望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ウシまた
はヒトのグルタミン酸トランスポーター遺伝子をアフリ
カツメガエルの卵母細胞に導入してこれを発現させ、こ
れらのトランスポーターによるグルタミン酸取込阻害を
評価する系を開発した。そしてこの系を用いてグルタミ
ン酸取込阻害物質を鋭意研究したところ、次の化学式
（１）
はヒトのグルタミン酸トランスポーター遺伝子をアフリ
カツメガエルの卵母細胞に導入してこれを発現させ、こ
れらのトランスポーターによるグルタミン酸取込阻害を
評価する系を開発した。そしてこの系を用いてグルタミ
ン酸取込阻害物質を鋭意研究したところ、次の化学式
（１）
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒは環上に置換されていても良い
芳香族アシル基、直鎖または分岐鎖の低級脂肪族アシル
基、環上に置換されていても良いアリール基、環上に置
換されていても良いアラルキル基または、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基を示す。）で示されるβ−ヒド
ロキシアスパラギン酸誘導体が、これらのトランスポー
ターによるグルタミン酸の取込を阻害すること、および
トランスポーター発現卵母細胞を用いて取込に伴う電流
量を調べる系において、それ自身では電流を惹起せず、
グルタミン酸と同時に加えた場合にはグルタミン酸由来
の電流を減少させることを見出して、本発明を完成し
た。すなわち、本発明によれば、化学式（１）で示され
る、β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体およびその塩
を、グルタミン酸取込ブロッカーとして提供することが
できる。
芳香族アシル基、直鎖または分岐鎖の低級脂肪族アシル
基、環上に置換されていても良いアリール基、環上に置
換されていても良いアラルキル基または、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基を示す。）で示されるβ−ヒド
ロキシアスパラギン酸誘導体が、これらのトランスポー
ターによるグルタミン酸の取込を阻害すること、および
トランスポーター発現卵母細胞を用いて取込に伴う電流
量を調べる系において、それ自身では電流を惹起せず、
グルタミン酸と同時に加えた場合にはグルタミン酸由来
の電流を減少させることを見出して、本発明を完成し
た。すなわち、本発明によれば、化学式（１）で示され
る、β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体およびその塩
を、グルタミン酸取込ブロッカーとして提供することが
できる。
【００１２】
【発明の実施の形態】式（１）において、Ｒで示される
芳香族アシル基の例としては、例えばベンゾイル基、ナ
フトイル基等が例示され、これらは環上の水素原子の一
つ以上が、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基等で置換
されていても良い。また、Ｒで示される直鎖または分岐
鎖の低級脂肪族アシル基の例としては、アセチル基、プ
ロパノイル基、ｎ−ブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル
基、ｎ−ペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基等が
例示される。
芳香族アシル基の例としては、例えばベンゾイル基、ナ
フトイル基等が例示され、これらは環上の水素原子の一
つ以上が、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基等で置換
されていても良い。また、Ｒで示される直鎖または分岐
鎖の低級脂肪族アシル基の例としては、アセチル基、プ
ロパノイル基、ｎ−ブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル
基、ｎ−ペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基等が
例示される。
【００１３】さらに、式（１）において、Ｒで示される
アリール基の例としては、例えばフェニル基、ナフチル
基等が例示され、これらは環上の水素原子の一つ以上
が、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基等で置換されて
いても良い。また、Ｒで示されるアラルキル基の例とし
ては、例えばベンジル基、フェネチル基等が例示され、
これらは環上の水素原子の一つ以上が、ハロゲン原子、
水酸基、メトキシ基等で置換されていても良い。また、
Ｒで示される直鎖または分岐低級アルキル基の例として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が例示される。
アリール基の例としては、例えばフェニル基、ナフチル
基等が例示され、これらは環上の水素原子の一つ以上
が、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基等で置換されて
いても良い。また、Ｒで示されるアラルキル基の例とし
ては、例えばベンジル基、フェネチル基等が例示され、
これらは環上の水素原子の一つ以上が、ハロゲン原子、
水酸基、メトキシ基等で置換されていても良い。また、
Ｒで示される直鎖または分岐低級アルキル基の例として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が例示される。
【００１４】本発明の化合物は通常の方法によって塩と
することができる。このような塩としては、ナトリウム
塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が例示でき
るが、これらはいずれも本発明に含まれる。また、本発
明の化合物は２位および３位に不斉炭素を有するため
（２Ｓ，３Ｓ）体，（２Ｒ，３Ｒ）体，（２Ｓ，３Ｒ）
体，（２Ｒ，３Ｓ）体の４種類の異性体が存在するが、
いずれも本発明に含まれる。
することができる。このような塩としては、ナトリウム
塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が例示でき
るが、これらはいずれも本発明に含まれる。また、本発
明の化合物は２位および３位に不斉炭素を有するため
（２Ｓ，３Ｓ）体，（２Ｒ，３Ｒ）体，（２Ｓ，３Ｒ）
体，（２Ｒ，３Ｓ）体の４種類の異性体が存在するが、
いずれも本発明に含まれる。
【００１５】また、化合物の構造活性相関の検討から、
本発明の化合物が強い活性を示すためには、置換基Ｒが
嵩高いことおよび２位および３位の相対配置がｔｈｒｅ
ｏであることが重要であることが判明した。このＲにつ
いては、次に示す合成スキームに従って、慣用技術を用
いて所望の置換基を導入することができる。また、これ
ら４種類の異性体については、いずれも対応する立体配
置を有するβ−ヒドロキシアスパラギン酸を出発原料と
して合成することができる。
本発明の化合物が強い活性を示すためには、置換基Ｒが
嵩高いことおよび２位および３位の相対配置がｔｈｒｅ
ｏであることが重要であることが判明した。このＲにつ
いては、次に示す合成スキームに従って、慣用技術を用
いて所望の置換基を導入することができる。また、これ
ら４種類の異性体については、いずれも対応する立体配
置を有するβ−ヒドロキシアスパラギン酸を出発原料と
して合成することができる。
【００１６】本発明の化合物は、以下のようにして合成
することができる。例えば、Ｒがアシル基の化合物は、
次のスキームに従い、通常の方法に従ってアミノ基およ
びカルボキシル基を保護した後、水酸基に所望のアシル
基を導入したのち、脱保護することにより合成すること
ができる。
することができる。例えば、Ｒがアシル基の化合物は、
次のスキームに従い、通常の方法に従ってアミノ基およ
びカルボキシル基を保護した後、水酸基に所望のアシル
基を導入したのち、脱保護することにより合成すること
ができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】（スキーム中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基，Ｒは所望の
アシル基を示す。）本スキームに従ってＲに所望のアシ
ル基を有する化合物は、化合物（３）と無水酢酸（Ｒが
アセチル基の場合）または所望のＲに対応する酸塩化物
とを反応させて得られる。例えばＲがアセチル基である
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アセトキシアスパラギン酸
（９）は化合物（３）と無水酢酸とを、Ｒがプロパノイ
ル基である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−プロパノイルオキ
シアスパラギン酸（１０）は化合物（３）と塩化プロピ
オニルとを、Ｒがベンゾイル基である（２Ｓ＊，３
Ｓ＊）−３−（１−ベンゾイル）オキシアスパラギン酸
（１１）は、化合物（３）と塩化ベンゾイルとを反応さ
せて得られる。〔ここで（２Ｓ＊，３Ｓ＊）とは（２
Ｓ，３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を持つスレオ体
の混合物であることを示す〕。
ボニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基，Ｒは所望の
アシル基を示す。）本スキームに従ってＲに所望のアシ
ル基を有する化合物は、化合物（３）と無水酢酸（Ｒが
アセチル基の場合）または所望のＲに対応する酸塩化物
とを反応させて得られる。例えばＲがアセチル基である
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アセトキシアスパラギン酸
（９）は化合物（３）と無水酢酸とを、Ｒがプロパノイ
ル基である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−プロパノイルオキ
シアスパラギン酸（１０）は化合物（３）と塩化プロピ
オニルとを、Ｒがベンゾイル基である（２Ｓ＊，３
Ｓ＊）−３−（１−ベンゾイル）オキシアスパラギン酸
（１１）は、化合物（３）と塩化ベンゾイルとを反応さ
せて得られる。〔ここで（２Ｓ＊，３Ｓ＊）とは（２
Ｓ，３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を持つスレオ体
の混合物であることを示す〕。
【００１９】また、Ｒがアリール基、アラルキル基また
はアルキル基であるエーテル型の化合物は、通常の方法
に従ってアミノ基およびカルボキシル基を保護した後、
水酸基に所望の置換基を導入したのち、脱保護すること
により合成することができる。例えば、Ｒがベンジル基
である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシアスパ
ラギン酸（１５）は、先の合成中間体（３）を出発原料
として、次のスキームに従って合成することができる。
はアルキル基であるエーテル型の化合物は、通常の方法
に従ってアミノ基およびカルボキシル基を保護した後、
水酸基に所望の置換基を導入したのち、脱保護すること
により合成することができる。例えば、Ｒがベンジル基
である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシアスパ
ラギン酸（１５）は、先の合成中間体（３）を出発原料
として、次のスキームに従って合成することができる。
【００２０】
【化４】
【００２１】（スキーム中、Ｂｚ１はベンジル基、ｔ−
Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す）このスキーム中、臭
化ベンジルに代えて、所望の臭化アリール、臭化アラル
キルまたは臭化アルキルを用いれば、対応する所望の置
換基Ｒが導入された化合物を得ることができる。
Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す）このスキーム中、臭
化ベンジルに代えて、所望の臭化アリール、臭化アラル
キルまたは臭化アルキルを用いれば、対応する所望の置
換基Ｒが導入された化合物を得ることができる。
【００２２】
【作用】本発明の化合物は、ウシＢＧＬＡＳＴおよびヒ
トＥＡＡＴ１，ＥＡＡＴ２のｃＲＮＡをアフリカツメガ
エルの卵母細胞に導入して発現させた系において、グル
タミン酸の卵母細胞への取込を阻害する。また、同じ卵
母細胞において、本化合物はグルタミン酸の取込により
惹起される電流を減少させるが、これらの化合物自身は
電流を惹起しない。このことは、本化合物がブロッカー
として働いていることを示す。従って本発明の化合物が
神経変性疾患におけるグルタミン酸トランスポーターの
機構解明に繋がり、構造活性相関などの研究を通して、
これらの神経疾患治療に結びつく有用な化合物であるこ
とを示している。
トＥＡＡＴ１，ＥＡＡＴ２のｃＲＮＡをアフリカツメガ
エルの卵母細胞に導入して発現させた系において、グル
タミン酸の卵母細胞への取込を阻害する。また、同じ卵
母細胞において、本化合物はグルタミン酸の取込により
惹起される電流を減少させるが、これらの化合物自身は
電流を惹起しない。このことは、本化合物がブロッカー
として働いていることを示す。従って本発明の化合物が
神経変性疾患におけるグルタミン酸トランスポーターの
機構解明に繋がり、構造活性相関などの研究を通して、
これらの神経疾患治療に結びつく有用な化合物であるこ
とを示している。
【００２３】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
【００２４】実施例１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アセ
トキシアスパラギン酸（９）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシアスパラギン酸 ジ−ｔ−ブ
チルエステル（３）の合成 既知化合物（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ヒドロキシアスパラギン酸（２）１．３７
ｇ（５．５ｍｍｏｌ）に、窒素気流下にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール１０．５ｍｌ
（４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、撹拌下に６
０℃で２時間加温した。エーテルで抽出し、有機層を
水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
９）で精製した。得られた油状生成物をヘキサンから結
晶化し、標題化合物（３）を１．６８ｇ得た（収率８５
％）。
トキシアスパラギン酸（９）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシアスパラギン酸 ジ−ｔ−ブ
チルエステル（３）の合成 既知化合物（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ヒドロキシアスパラギン酸（２）１．３７
ｇ（５．５ｍｍｏｌ）に、窒素気流下にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール１０．５ｍｌ
（４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、撹拌下に６
０℃で２時間加温した。エーテルで抽出し、有機層を
水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
９）で精製した。得られた油状生成物をヘキサンから結
晶化し、標題化合物（３）を１．６８ｇ得た（収率８５
％）。
【００２５】性状：無色プリズム晶 融点：１０６〜１０７℃１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），３．
１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），４．６８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），３．
１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），４．６８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）
【００２６】ステップ２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ア
セトキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸
ジ−ｔ−ブチルエステル（４）の合成 ステップ１で得られた化合物（３）５００ｍｇ（１．３
８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に無水酢酸１ｍ
ｌを加えた後、室温で２０時間撹拌した。エーテルで抽
出し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／９）で精製し、標題化合物（４）を５５０
ｍｇ得た（収率９９％）。
セトキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸
ジ−ｔ−ブチルエステル（４）の合成 ステップ１で得られた化合物（３）５００ｍｇ（１．３
８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に無水酢酸１ｍ
ｌを加えた後、室温で２０時間撹拌した。エーテルで抽
出し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／９）で精製し、標題化合物（４）を５５０
ｍｇ得た（収率９９％）。
【００２７】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９
Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），
４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１８
（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５０（ｂｒｓ，
１Ｈ）
δｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９
Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），
４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１８
（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５０（ｂｒｓ，
１Ｈ）
【００２８】ステップ３．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ア
セトキシアスパラギン酸（９）の合成 ステップ２で得られた化合物（４）２０２ｍｇ（０．５
０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にトリフル
オロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒
を留去して得られた残渣をＣ１８シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＲＰ−Ｃ１８、蒸留水）で精製し、標
題化合物（９）を４３ｍｇ得た（収率４５％）。
セトキシアスパラギン酸（９）の合成 ステップ２で得られた化合物（４）２０２ｍｇ（０．５
０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にトリフル
オロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒
を留去して得られた残渣をＣ１８シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＲＰ−Ｃ１８、蒸留水）で精製し、標
題化合物（９）を４３ｍｇ得た（収率４５％）。
【００２９】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐ
ｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００３０】実施例２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−プロ
パノイルオキシアスパラギン酸（１０）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−プロパノイルオキシアスパラギン酸 ジ
−ｔ−ブチルエステル（５）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化プロピオニルを用いて、実施例１ス
テップ２と同様の方法により標題化合物（５）を３０３
ｍｇ得た（収率８７％）。
パノイルオキシアスパラギン酸（１０）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−プロパノイルオキシアスパラギン酸 ジ
−ｔ−ブチルエステル（５）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化プロピオニルを用いて、実施例１ス
テップ２と同様の方法により標題化合物（５）を３０３
ｍｇ得た（収率８７％）。
【００３１】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５
０（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂ
ｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．１５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）
δｐｐｍ）：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５
０（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂ
ｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．１５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００３２】ステップ２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−プ
ロパノイルオキシアスパラギン酸（１０）の合成 化合物（５）１９５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）から、実
施例１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１
０）を９２．５ｍｇ得た（収率９６％）。
ロパノイルオキシアスパラギン酸（１０）の合成 化合物（５）１９５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）から、実
施例１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１
０）を９２．５ｍｇ得た（収率９６％）。
【００３３】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，
δｐｐｍ）：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
δｐｐｍ）：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００３４】実施例３．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベン
ゾイルオキシアスパラギン酸（１１）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾイルオキ
シ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸 ジ−
ｔ−ブチルエステル（６）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化ベンゾイルを用いて、実施例１ステ
ップ２と同様の方法により標題化合物（６）を２９１ｍ
ｇ得た（収率７５％）。
ゾイルオキシアスパラギン酸（１１）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾイルオキ
シ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸 ジ−
ｔ−ブチルエステル（６）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化ベンゾイルを用いて、実施例１ステ
ップ２と同様の方法により標題化合物（６）を２９１ｍ
ｇ得た（収率７５％）。
【００３５】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３６】ステップ２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベ
ンゾイルオキシアスパラギン酸（１１）の合成 化合物（６）１５２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）から実施
例１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１１）
を６６ｍｇ得た（収率８０％）。
ンゾイルオキシアスパラギン酸（１１）の合成 化合物（６）１５２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）から実施
例１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１１）
を６６ｍｇ得た（収率８０％）。
【００３７】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６，δｐｐｍ）：４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。（但し
ＤＭＳＯ−ｄ６はすべての水素が重水素化されたジメチ
ルスルホキシドを示す。）
６，δｐｐｍ）：４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。（但し
ＤＭＳＯ−ｄ６はすべての水素が重水素化されたジメチ
ルスルホキシドを示す。）
【００３８】実施例４．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（１
−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１２）の合成 化合物（３）１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化−１−ナフトイルを用いて、実施例
１ステップ２と同様の方法により、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−３−（１−ナフ
トイル）アスパラギン酸 ジ−ｔ−ブチルエステル
（７）を得た。これを精製することなく実施例１ステッ
プ３と同様に処理して標題化合物（１２）を８２．５ｍ
ｇ得た（収率２段階 ７０％）。
−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１２）の合成 化合物（３）１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化−１−ナフトイルを用いて、実施例
１ステップ２と同様の方法により、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−３−（１−ナフ
トイル）アスパラギン酸 ジ−ｔ−ブチルエステル
（７）を得た。これを精製することなく実施例１ステッ
プ３と同様に処理して標題化合物（１２）を８２．５ｍ
ｇ得た（収率２段階 ７０％）。
【００３９】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６，δｐｐｍ）：４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６３
（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６，δｐｐｍ）：４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６３
（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００４０】実施例５．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２
−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−（２−ナフトイル）オキシアスパラギン
酸 ジ−ｔ−ブチルエステル（８）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化−２−ナフトイルを用いて、実施例
１ステップ２と同様の方法により、標題化合物（８）を
９５．５ｍｇ得た（収率２２％）。
−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−（２−ナフトイル）オキシアスパラギン
酸 ジ−ｔ−ブチルエステル（８）の合成 化合物（３）３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から、無
水酢酸に代えて塩化−２−ナフトイルを用いて、実施例
１ステップ２と同様の方法により、標題化合物（８）を
９５．５ｍｇ得た（収率２２％）。
【００４１】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），５．０５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２
Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
δｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），５．０５（ｂｒｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２
Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
【００４２】ステップ２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−
（２−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）の合
成 化合物（８）８２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から実施例
１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１３）を
４６ｍｇ得た（収率９５％）。
（２−ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）の合
成 化合物（８）８２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から実施例
１ステップ３と同様の方法により標題化合物（１３）を
４６ｍｇ得た（収率９５％）。
【００４３】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６３（ｍ，
２Ｈ），８．０５（ｍ，４Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）
δｐｐｍ）：４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６３（ｍ，
２Ｈ），８．０５（ｍ，４Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）
【００４４】実施例６．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベン
ジルオキシアスパラギン酸（１５）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシ
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸 ジ−ｔ
−ブチルエステル（１４）の合成 化合物（３）７８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３ｍｌ）溶液に−２０℃で水素化ナトリウム１３ｍｇ
（０．３２ｍｍｏｌ），ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム１６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えて１０分
撹拌した後、臭化ベンジル３８μｌ（０．３２ｍｍｏ
ｌ）を加えて０℃で１時間撹拌した。エーテルで抽出
し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝１／９）で精製し、標題化合物（１４）を６５ｍｇ
得た（収率６５％）。
ジルオキシアスパラギン酸（１５）の合成 ステップ１．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシ
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン酸 ジ−ｔ
−ブチルエステル（１４）の合成 化合物（３）７８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３ｍｌ）溶液に−２０℃で水素化ナトリウム１３ｍｇ
（０．３２ｍｍｏｌ），ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム１６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えて１０分
撹拌した後、臭化ベンジル３８μｌ（０．３２ｍｍｏ
ｌ）を加えて０℃で１時間撹拌した。エーテルで抽出
し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝１／９）で精製し、標題化合物（１４）を６５ｍｇ
得た（収率６５％）。
【００４５】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
δｐｐｍ）：１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．５０（ｓ，
９Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３，１０．５Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
７．３２（ｍ，５Ｈ）．
δｐｐｍ）：１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．５０（ｓ，
９Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３，１０．５Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【００４６】ステップ２．（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベ
ンジルオキシアスパラギン酸（１５）の合成 化合物（１４）６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え
た後、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×４）の
カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄した後１Ｎ
アンモニア水で溶出して、標題化合物（１５）を２３ｍ
ｇ得た（収率６５％）。
ンジルオキシアスパラギン酸（１５）の合成 化合物（１４）６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え
た後、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×４）の
カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄した後１Ｎ
アンモニア水で溶出して、標題化合物（１５）を２３ｍ
ｇ得た（収率６５％）。
【００４７】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐ
ｐｍ）：４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ），７．４２（ｍ，５Ｈ）．
ｐｍ）：４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ），７．４２（ｍ，５Ｈ）．
【００４８】評価例１．ウシのグルタミン酸トランスポ
ーター遺伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメ
ガエル卵母細胞におけるグルタミン酸取込阻害の測定 本発明者らによる先の特許出願（特開平７−１２６２５
０号公報参照）の方法に従い、ウシのグルタミン酸トラ
ンスポーター遺伝子ＢＧＬＡＳＴを発現させたアフリカ
ツメガエル卵母細胞を得た。グルタミン酸取込活性は、
１μＭのＬ−〔１４Ｃ〕グルタミン酸（１１ＧＢｑ／ｍ
ｍｏｌ）と１００μＭの試料を加えて２０分間インキュ
ベートした後、卵母細胞を完全に溶解して、卵母細胞に
取り込まれた放射活性を液体シンチレーションにより測
定した。
ーター遺伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメ
ガエル卵母細胞におけるグルタミン酸取込阻害の測定 本発明者らによる先の特許出願（特開平７−１２６２５
０号公報参照）の方法に従い、ウシのグルタミン酸トラ
ンスポーター遺伝子ＢＧＬＡＳＴを発現させたアフリカ
ツメガエル卵母細胞を得た。グルタミン酸取込活性は、
１μＭのＬ−〔１４Ｃ〕グルタミン酸（１１ＧＢｑ／ｍ
ｍｏｌ）と１００μＭの試料を加えて２０分間インキュ
ベートした後、卵母細胞を完全に溶解して、卵母細胞に
取り込まれた放射活性を液体シンチレーションにより測
定した。
【００４９】本発明の化合物はグルタミン酸取込阻害活
性を示し、例えば、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾイ
ルオキシアスパラギン酸（１１）は７９％，（２Ｓ＊，
３Ｓ＊）−３−（１−ナフトイル）オキシアスパラギン
酸（１２）は６３％，（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−
ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）は６３％の
グルタミン酸取込阻害作用を示した。
性を示し、例えば、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾイ
ルオキシアスパラギン酸（１１）は７９％，（２Ｓ＊，
３Ｓ＊）−３−（１−ナフトイル）オキシアスパラギン
酸（１２）は６３％，（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−
ナフトイル）オキシアスパラギン酸（１３）は６３％の
グルタミン酸取込阻害作用を示した。
【００５０】評価例２．ヒトのグルタミン酸トランスポ
ーター遺伝子（ＥＡＡＴ１または２）を注入したアフリ
カツメガエル卵母細胞におけるグルタミン酸取込阻害の
測定 先と同様の方法で調整したヒトＥＡＡＴ１またはＥＡＡ
Ｔ２のｃＲＮＡを発現させた卵母細胞を用いて、（２Ｓ
＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシアスパラギン酸（１
５）のグルタミン酸取込活性を評価例１と同様に測定し
た。その結果、化合物（１５）は１００μＭの濃度で、
ＥＡＡＴ１に対しては７４％，ＥＡＡＴ２に対しては９
９％阻害した。
ーター遺伝子（ＥＡＡＴ１または２）を注入したアフリ
カツメガエル卵母細胞におけるグルタミン酸取込阻害の
測定 先と同様の方法で調整したヒトＥＡＡＴ１またはＥＡＡ
Ｔ２のｃＲＮＡを発現させた卵母細胞を用いて、（２Ｓ
＊，３Ｓ＊）−３−ベンジルオキシアスパラギン酸（１
５）のグルタミン酸取込活性を評価例１と同様に測定し
た。その結果、化合物（１５）は１００μＭの濃度で、
ＥＡＡＴ１に対しては７４％，ＥＡＡＴ２に対しては９
９％阻害した。
【００５１】評価例３．ウシのグルタミン酸トランスポ
ーター遺伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメ
ガエル卵母細胞における電気生理学的評価 先の方法で調整したウシＢＧＬＡＳＴのｃＲＮＡを発現
させた卵母細胞において、１００μＭのグルタミン酸は
約１２５ｎＡの内向き電流を惹起した。これに対して、
本発明の化合物である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾ
イルオキシアスパラギン酸（１１），（２Ｓ＊，３
Ｓ＊）−３−（１−ナフトイル）オキシアスパラギン酸
（１２），（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ナフトイ
ル）オキシアスパラギン酸（１３）は１００μＭではい
ずれも取込に伴う内向き電流を惹起しなかった。次いで
グルタミン酸１００μＭとこれらの化合物１００μＭを
同時に加えたところ、グルタミン酸取込に伴う内向き電
流は顕著に減少した。その阻害率は化合物（１１）は５
０％，化合物（１２）は４０％，化合物（１３）は２０
％であった。
ーター遺伝子（ＢＧＬＡＳＴ）を注入したアフリカツメ
ガエル卵母細胞における電気生理学的評価 先の方法で調整したウシＢＧＬＡＳＴのｃＲＮＡを発現
させた卵母細胞において、１００μＭのグルタミン酸は
約１２５ｎＡの内向き電流を惹起した。これに対して、
本発明の化合物である（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ベンゾ
イルオキシアスパラギン酸（１１），（２Ｓ＊，３
Ｓ＊）−３−（１−ナフトイル）オキシアスパラギン酸
（１２），（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ナフトイ
ル）オキシアスパラギン酸（１３）は１００μＭではい
ずれも取込に伴う内向き電流を惹起しなかった。次いで
グルタミン酸１００μＭとこれらの化合物１００μＭを
同時に加えたところ、グルタミン酸取込に伴う内向き電
流は顕著に減少した。その阻害率は化合物（１１）は５
０％，化合物（１２）は４０％，化合物（１３）は２０
％であった。
【００５２】これらの結果から、本発明の化合物はグル
タミン酸トランスポーターの阻害剤として有用であるこ
とが明らかになった。
タミン酸トランスポーターの阻害剤として有用であるこ
とが明らかになった。
【００５３】
【発明の効果】本発明に依れば、グルタミン酸トランス
ポーターの阻害剤であるβ−ヒドロキシアスパラギン酸
誘導体およびその塩が提供される。これらの化合物はグ
ルタミン酸取込活性を阻害する新規化合物群であり、グ
ルタミン酸トランスポーターの機能の解明に有用な生化
学試薬であるばかりか、これらの研究を通して、種々の
神経変性疾患の治療に繋がるものである。
ポーターの阻害剤であるβ−ヒドロキシアスパラギン酸
誘導体およびその塩が提供される。これらの化合物はグ
ルタミン酸取込活性を阻害する新規化合物群であり、グ
ルタミン酸トランスポーターの機能の解明に有用な生化
学試薬であるばかりか、これらの研究を通して、種々の
神経変性疾患の治療に繋がるものである。
Claims (2)
- 【請求項１】 次の化学式（１） 【化１】 （式中、Ｒは環上に置換されていても良い芳香族アシル
基、直鎖または分岐鎖の低級脂肪族アシル基、環上に置
換されていても良いアリール基、環上に置換されていて
も良いアラルキル基または、直鎖もしくは分岐鎖の低級
アルキル基を示す。）で示されるβ−ヒドロキシアスパ
ラギン酸誘導体およびその塩。 - 【請求項２】２位および３位の相対配置がスレオである
請求項１記載の化合物、ｔｈｒｅｏ−β−ヒドロキシア
スパラギン酸誘導体およびその塩。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP31845696A JP3936418B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体 |
| DE69710847T DE69710847T2 (de) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Beta-Hydroxyasparaginsäurederivate |
| EP99113601A EP0948962A3 (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Beta-hydroxyaspartic acid derivatives |
| EP97118529A EP0844234B1 (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Beta-hydroxyaspartic acid derivatives |
| US08/957,440 US6147113A (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | β-hydroxyaspartic acid derivatives |
| EP99123170A EP0990640B1 (en) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Beta-Hydroxyaspartic acid derivatives |
| DE69718680T DE69718680T2 (de) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Beta-Hydroxyasparaginsäurederivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31845696A JP3936418B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130215A true JPH10130215A (ja) | 1998-05-19 |
| JPH10130215A5 JPH10130215A5 (ja) | 2004-10-21 |
| JP3936418B2 JP3936418B2 (ja) | 2007-06-27 |
Family
ID=18099329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31845696A Expired - Lifetime JP3936418B2 (ja) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体 |
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|---|---|
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| EP (3) | EP0948962A3 (ja) |
| JP (1) | JP3936418B2 (ja) |
| DE (2) | DE69718680T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504016A (ja) * | 2001-06-22 | 2005-02-10 | サントリー株式会社 | ベンゼン環上にアミノ基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体 |
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| WO2006047251A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | The University Of Montana | 3-alkylaryl aspartate compounds and their use for selective enhancement of synaptic transmission |
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|---|---|---|---|---|
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| US5183590A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-02 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Corrosion inhibitors |
| JP3224656B2 (ja) * | 1993-11-01 | 2001-11-05 | サントリー株式会社 | ３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン |
| US5576323A (en) * | 1993-12-03 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
-
1996
- 1996-10-25 JP JP31845696A patent/JP3936418B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-24 EP EP99113601A patent/EP0948962A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-24 DE DE69718680T patent/DE69718680T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,440 patent/US6147113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 EP EP99123170A patent/EP0990640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 DE DE69710847T patent/DE69710847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 EP EP97118529A patent/EP0844234B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504016A (ja) * | 2001-06-22 | 2005-02-10 | サントリー株式会社 | ベンゼン環上にアミノ基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体 |
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|---|---|
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| JP3936418B2 (ja) | 2007-06-27 |
| EP0844234A2 (en) | 1998-05-27 |
| EP0990640A2 (en) | 2000-04-05 |
| DE69718680T2 (de) | 2003-08-14 |
| EP0990640B1 (en) | 2003-01-22 |
| EP0948962A2 (en) | 1999-10-13 |
| EP0990640A3 (en) | 2000-08-30 |
| EP0844234B1 (en) | 2002-03-06 |
| EP0948962A3 (en) | 2000-09-20 |
| DE69718680D1 (de) | 2003-02-27 |
| US6147113A (en) | 2000-11-14 |
| DE69710847T2 (de) | 2002-10-10 |
| EP0844234A3 (en) | 1998-09-23 |
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