JPH10130217A - カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物Info
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- JPH10130217A JPH10130217A JP8291737A JP29173796A JPH10130217A JP H10130217 A JPH10130217 A JP H10130217A JP 8291737 A JP8291737 A JP 8291737A JP 29173796 A JP29173796 A JP 29173796A JP H10130217 A JPH10130217 A JP H10130217A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
作用を有し、且つ経口吸収性がよい新規なカルボン酸及
びその誘導体及びその製造方法を提供する。 【構成】次の一般式で示される化合物。 【化１】
作用を有し、且つ経口吸収性がよい新規なカルボン酸及
びその誘導体及びその製造方法を提供する。 【構成】次の一般式で示される化合物。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ（Matrix Metallo Proteinases：以下
ＭＭＰｓと称す）阻害作用を有する、カルボン酸及びそ
の誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及びその製造方
法並びに該カルボン酸及びその誘導体又はその塩を有効
成分として含有する医薬組成物に関する。
ロプロテイナーゼ（Matrix Metallo Proteinases：以下
ＭＭＰｓと称す）阻害作用を有する、カルボン酸及びそ
の誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及びその製造方
法並びに該カルボン酸及びその誘導体又はその塩を有効
成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】ＭＭＰｓは細胞外マトリックス（Extracel
lular Matrix）の分解に関与する蛋白分解酵素であり、
活性中心にＺｎ++やＣａ++を有する酵素である。正常の
生理的条件下ではＭＭＰｓの構成的（Constitutive）な
発現は低く、生体に存在するＴＩＭＰｓ（Tissue inhib
itor of metalloproteinase）により制御されている。
しかし、病的条件下、例えばリウマチ及び骨関節炎の場
合、ＭＭＰｓが上昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓで制
御できなくなる。この状態はさらに関節軟骨の糖蛋白や
コラーゲンを減少させる（J.Trzaskos, et al.,Acta.On
thopaedica Scandinavica, 66, 150,(1995))。
lular Matrix）の分解に関与する蛋白分解酵素であり、
活性中心にＺｎ++やＣａ++を有する酵素である。正常の
生理的条件下ではＭＭＰｓの構成的（Constitutive）な
発現は低く、生体に存在するＴＩＭＰｓ（Tissue inhib
itor of metalloproteinase）により制御されている。
しかし、病的条件下、例えばリウマチ及び骨関節炎の場
合、ＭＭＰｓが上昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓで制
御できなくなる。この状態はさらに関節軟骨の糖蛋白や
コラーゲンを減少させる（J.Trzaskos, et al.,Acta.On
thopaedica Scandinavica, 66, 150,(1995))。
【０００３】さらにＭＭＰｓは癌の転移予防や角膜損傷
の修復にも有効であり（R.P.Beckett et al., D.D.T.,
1,16,(1996))、またＭＭＰｓは動脈硬化の発現や血管形
成術後の再狭窄にも重要な役割を示していると言われて
いる（C.M.Dollery et al.,Circ. Res., 77,863,(199
5))。このように病的条件下のＭＭＰｓの生成増加をＭ
ＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓインヒビター）により制御する
ことは有用であり、各種のＭＭＰｓ阻害剤については総
説が報告されている（R.P.Beckett et al., D.D.T.,1,1
6,(1996))。
の修復にも有効であり（R.P.Beckett et al., D.D.T.,
1,16,(1996))、またＭＭＰｓは動脈硬化の発現や血管形
成術後の再狭窄にも重要な役割を示していると言われて
いる（C.M.Dollery et al.,Circ. Res., 77,863,(199
5))。このように病的条件下のＭＭＰｓの生成増加をＭ
ＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓインヒビター）により制御する
ことは有用であり、各種のＭＭＰｓ阻害剤については総
説が報告されている（R.P.Beckett et al., D.D.T.,1,1
6,(1996))。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＭＭＰ
ｓ阻害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収
が悪く、経口投与に耐えられなく、胸膜内投与（Drug N
ews & Perspectives,8(4),247,(1995))或いは点眼薬で
の投与（Drug of the Future, 18,1101(1993))が行われ
ている。本発明は経口投与が可能なＭＭＰｓ阻害剤及び
その製造方法並びに該化合物を有効成分とする医薬組成
物を提供することを目的とする。
ｓ阻害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収
が悪く、経口投与に耐えられなく、胸膜内投与（Drug N
ews & Perspectives,8(4),247,(1995))或いは点眼薬で
の投与（Drug of the Future, 18,1101(1993))が行われ
ている。本発明は経口投与が可能なＭＭＰｓ阻害剤及び
その製造方法並びに該化合物を有効成分とする医薬組成
物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００６】
【化１０】
【０００７】で示される化合物及び薬学的に許容しうる
塩である。なお、一般式（Ｉ）において、各基の説明中
の低級アルキル基は炭素数１〜５の分岐していてもよい
アルキル基である。一般式（Ｉ）の化合物は次のように
製造することが出来る。 （１）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＯＨ基
であり、Ｒ3が−ＮＨＣＨ3基又は−ＮＨ−t-Ｂｕ基の化
合物は次のようにして製造する。
塩である。なお、一般式（Ｉ）において、各基の説明中
の低級アルキル基は炭素数１〜５の分岐していてもよい
アルキル基である。一般式（Ｉ）の化合物は次のように
製造することが出来る。 （１）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＯＨ基
であり、Ｒ3が−ＮＨＣＨ3基又は−ＮＨ−t-Ｂｕ基の化
合物は次のようにして製造する。
【０００８】
【化１１】
【０００９】（但し、式中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは上
記に同じ。） （２）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＯＨ
基、Ｒ3が次式の化１２の基の化合物は次のようにして
製造する。
記に同じ。） （２）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＯＨ
基、Ｒ3が次式の化１２の基の化合物は次のようにして
製造する。
【００１０】
【化１２】
【００１１】
【化１３】
【００１２】（但し、式中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは上
記に同じ。） すなわち、エステルカルボン酸（II）とアミン（III）
の反応による、エステルアミド（ＩＶ）の形成は、縮合
剤を用いて行われる。縮合剤としてはジフェニルホスホ
リルアミド（ＤＰＰＡ）或いはジエチルホスホリルシア
ニド（ＤＥＰＣ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
トリエチルアミン存在下、山田カップリングを行う（S.
Yamada et al.,J.A.C.S.,94,6203,(1972))ことにより得
られる。さらに縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）或いは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤＩ）等が挙
げられる。エステルアミド（ＩＶ）を加水分解して、カ
ルボン酸アミド（Ｖ）を得るには、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）が用いられるが、鉱酸（塩酸、硫酸）或い
は、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉ
ＯＨ）を用いて行うことが出来る。 （３）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＮＨＯ
Ｈ基の化合物は次のようにして製造する。
記に同じ。） すなわち、エステルカルボン酸（II）とアミン（III）
の反応による、エステルアミド（ＩＶ）の形成は、縮合
剤を用いて行われる。縮合剤としてはジフェニルホスホ
リルアミド（ＤＰＰＡ）或いはジエチルホスホリルシア
ニド（ＤＥＰＣ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
トリエチルアミン存在下、山田カップリングを行う（S.
Yamada et al.,J.A.C.S.,94,6203,(1972))ことにより得
られる。さらに縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）或いは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤＩ）等が挙
げられる。エステルアミド（ＩＶ）を加水分解して、カ
ルボン酸アミド（Ｖ）を得るには、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）が用いられるが、鉱酸（塩酸、硫酸）或い
は、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉ
ＯＨ）を用いて行うことが出来る。 （３）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が−ＮＨＯ
Ｈ基の化合物は次のようにして製造する。
【００１３】
【化１４】
【００１４】（但し、式中のＲ2、Ｒ3及びＡは上記に同
じ。） すなわち、ヒドロキサム酸アミド（ＶＩ）は、カルボン
酸アミド（Ｖ）とヒドロキシルアミンを縮合剤の存在下
で反応させて得ることが出来る。縮合剤としては、ＤＰ
ＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ及びＷＳＣＤＩを用いることが
出来る。また、上記のヒドロキシルアミンの代りにＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ-Ｂｎ）を用い
て、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸アミド（VIII）とし
て、脱ベンジルを行い（ＶＩ）を得ることも出来る。
じ。） すなわち、ヒドロキサム酸アミド（ＶＩ）は、カルボン
酸アミド（Ｖ）とヒドロキシルアミンを縮合剤の存在下
で反応させて得ることが出来る。縮合剤としては、ＤＰ
ＰＡ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ及びＷＳＣＤＩを用いることが
出来る。また、上記のヒドロキシルアミンの代りにＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ2Ｏ-Ｂｎ）を用い
て、Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸アミド（VIII）とし
て、脱ベンジルを行い（ＶＩ）を得ることも出来る。
【００１５】
【化１５】
【００１６】また、化合物（Ｖ）をＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを用いて、活性エステル（ＩＸ）としたのち
ヒドロキシルアミンと反応させて化合物（ＶＩ）を得る
ことも出来る（S.B.Singh, Tetra. Lett.,36,2009,(199
5))。
ク酸イミドを用いて、活性エステル（ＩＸ）としたのち
ヒドロキシルアミンと反応させて化合物（ＶＩ）を得る
ことも出来る（S.B.Singh, Tetra. Lett.,36,2009,(199
5))。
【００１７】
【化１６】
【００１８】（但し、式中Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記に同
じ。） （４）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が次式の化
１７の基の化合物は次のようにして合成する。
じ。） （４）一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1が次式の化
１７の基の化合物は次のようにして合成する。
【００１９】
【化１７】
【００２０】
【化１８】
【００２１】（但し、式中のＲ2、Ｒ3及びＡは上記に同
じ。） 上式で反応に用いる化合物は、H.-M.,Fischler et al.
（Tetra.Lett., 1701,(1972))の方法に従って、アシロ
インとホスゲンより得たジメチルビニールカルボネート
（XV）をハロゲン化して得ることができる（F.Sakamoto
et al., Chem.Pharm. Bull.,32,224,(1984))。
じ。） 上式で反応に用いる化合物は、H.-M.,Fischler et al.
（Tetra.Lett., 1701,(1972))の方法に従って、アシロ
インとホスゲンより得たジメチルビニールカルボネート
（XV）をハロゲン化して得ることができる（F.Sakamoto
et al., Chem.Pharm. Bull.,32,224,(1984))。
【００２２】
【化１９】
【００２３】上記出発化合物である一般式（II）の化合
物は、次式に示す如くエバンスの不斉アルキル化（Evan
s, D.A.,J.A.C.S.,104,1737,(1982))により得ることが
出来る。
物は、次式に示す如くエバンスの不斉アルキル化（Evan
s, D.A.,J.A.C.S.,104,1737,(1982))により得ることが
出来る。
【００２４】
【化２０】
【００２５】すなわち、化合物（Ｘ）を混合酸無水物と
し（ＸＩ）としたのち（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジン（XII）と反応させて、化合物（XII
I）としたのち、アルキル化を行い（XIV）としたのち、
不斉補助基（XII）を除き（II）を得る。上記の出発物
質である化合物（Ｘ）の製造法は、以下の通りである。 （１）Ｒ2が化２１の基の化合物（Ｘ）の製造法。
し（ＸＩ）としたのち（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジン（XII）と反応させて、化合物（XII
I）としたのち、アルキル化を行い（XIV）としたのち、
不斉補助基（XII）を除き（II）を得る。上記の出発物
質である化合物（Ｘ）の製造法は、以下の通りである。 （１）Ｒ2が化２１の基の化合物（Ｘ）の製造法。
【００２６】
【化２１】
【００２７】
【化２２】
【００２８】オキサアズラノン（XVI）をアルデヒド（X
VII）でエナミン法（T. Yanagisawaet al., Chem. Phar
m. Bull.,36,(1988))により、アズレンジエステル（XVI
II）とし、脱メトキシカルボニルを行い、アズレンモノ
エステル（XIX）とし、さらに加水分解を行い、アズレ
ン・カルボン酸とする。
VII）でエナミン法（T. Yanagisawaet al., Chem. Phar
m. Bull.,36,(1988))により、アズレンジエステル（XVI
II）とし、脱メトキシカルボニルを行い、アズレンモノ
エステル（XIX）とし、さらに加水分解を行い、アズレ
ン・カルボン酸とする。
【００２９】アルデヒド（XVII）は次のようにして得る
ことが出来る。すなわち、ラクトン（XX）をアルコール
（ＲＯＨ）中で酸で開環し化合物（XXI）とし、次にＰ
ＣＣ（ピリジウムクロロクロメイト）で酸化してアルデ
ヒド体（XVII）を得る。
ことが出来る。すなわち、ラクトン（XX）をアルコール
（ＲＯＨ）中で酸で開環し化合物（XXI）とし、次にＰ
ＣＣ（ピリジウムクロロクロメイト）で酸化してアルデ
ヒド体（XVII）を得る。
【００３０】
【化２３】
【００３１】（２）Ｒ2が化２４の基の化合物（Ｘ）の
製造法。
製造法。
【００３２】
【化２４】
【００３３】
【化２５】
【００３４】ｐ−アルコキシフェノール（XXII）をアル
キル化しフェノキシエステル（XXIV）として、さらに加
水分解を行い、ｐ−置換フェノキシカルボン酸（Ｘ）を
得る。 （３）Ｒ2が−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2（ＣＨ2ＯＣＨ3）基
の化合物（Ｘ）の製造法。
キル化しフェノキシエステル（XXIV）として、さらに加
水分解を行い、ｐ−置換フェノキシカルボン酸（Ｘ）を
得る。 （３）Ｒ2が−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2（ＣＨ2ＯＣＨ3）基
の化合物（Ｘ）の製造法。
【００３５】
【化２６】
【００３６】イソブチルアルデヒド（XXV）とアクリロ
ニトリルを反応させてアルデヒド体（XXVI）とする。次
に、ＮａＢＨ4で還元してアルコール体（XXVII）とす
る。次にＣＨ3Ｉでメチル体（XXVIII）とし、さらに加
水分解を行いカルボン酸（Ｘ）を得る。
ニトリルを反応させてアルデヒド体（XXVI）とする。次
に、ＮａＢＨ4で還元してアルコール体（XXVII）とす
る。次にＣＨ3Ｉでメチル体（XXVIII）とし、さらに加
水分解を行いカルボン酸（Ｘ）を得る。
【００３７】上記一般式（Ｉ）で示される化合物を以下
に例示する。 （１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−３−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１） （２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２） （３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボ
キシメチル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイ
ル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイ
ルメチルアミド（化合物３） （４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４） （５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−（アズレン−１−イル）ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物５）
に例示する。 （１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−３−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１） （２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２） （３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボ
キシメチル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイ
ル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイ
ルメチルアミド（化合物３） （４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−（アズレン−１−イル）ブチロイル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４） （５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−（アズレン−１−イル）ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物５）
【００３８】（６）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−
（１’−カルボキシメチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアミド（化合物６） （７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−（アズレン−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物７） （８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ブチロ
イル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化
合物８） （９）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ブチロ
イル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化
合物９） （１０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１０）
（１’−カルボキシメチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアミド（化合物６） （７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−（アズレン−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物７） （８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ブチロ
イル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化
合物８） （９）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ブチロ
イル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化
合物９） （１０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１０）
【００３９】（１１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カ
ルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オ
キシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１１） （１２）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’−カルボキ
シメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ−エタ
ンスルホンアミド（化合物１２） （１３）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１３） （１４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１４） （１５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ヘキサ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１５）
ルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オ
キシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１１） （１２）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’−カルボキ
シメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ−エタ
ンスルホンアミド（化合物１２） （１３）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１３） （１４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１４） （１５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−６−［（４−エトキシフェニル）オキシ］ヘキサ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物１５）
【００４０】（１６）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カ
ルボキシメチル）−６−［（４−アリルオキシフェニ
ル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物１６） （１７）（２Ｓ）−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキ
シメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ブタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプ
ロパノイルメチルアミド（化合物１７） （１８）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物１８） （１９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１
９） （２０）２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’
−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキ
シ）フェニルプロパノイル］アミノ−エタンスルホンア
ミド（化合物２０）
ルボキシメチル）−６−［（４−アリルオキシフェニ
ル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物１６） （１７）（２Ｓ）−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキ
シメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ブタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプ
ロパノイルメチルアミド（化合物１７） （１８）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物１８） （１９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１
９） （２０）２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’
−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキ
シ）フェニルプロパノイル］アミノ−エタンスルホンア
ミド（化合物２０）
【００４１】（２１）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−
（１’−カルボキシメチル）−６−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ヘキサノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物２
１） （２２）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物２２） （２３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ヘキサノイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物２３） （２４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化
合物２４） （２５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−tert−ブチルアミ
ド（化合物２５）
（１’−カルボキシメチル）−６−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ヘキサノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物２
１） （２２）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物２２） （２３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ヘキサノイル］アミノ−３−（４−エトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミド（化合物２３） （２４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化
合物２４） （２５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−tert−ブチルアミ
ド（化合物２５）
【００４２】（２６）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−
（１’−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシ
ル］アミノ−エタンスルホンアミド（化合物２６） （２７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−メチル
アミド（化合物２７） （２８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合
物２８） （２９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペ
ンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプ
ロパノイルメチルアミド（化合物２９） （３０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化合物
３０）
（１’−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシ
ル］アミノ−エタンスルホンアミド（化合物２６） （２７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−メチル
アミド（化合物２７） （２８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合
物２８） （２９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペ
ンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプ
ロパノイルメチルアミド（化合物２９） （３０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（化合物
３０）
【００４３】（３１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒ
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−３−（アズレ
ン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物３１） （３２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド（化合物３２） （３３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン
−１−イル）ブチロイル］アミノ−３−（４−メトキ
シ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物３３） （３４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（化合物３４） （３５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−（アズレン−１−イ
ル）ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物３５）
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−３−（アズレ
ン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物３１） （３２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド（化合物３２） （３３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン
−１−イル）ブチロイル］アミノ−３−（４−メトキ
シ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物３３） （３４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−（アズレン−１−イ
ル）ブチロイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（化合物３４） （３５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−（アズレン−１−イ
ル）ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物３５）
【００４４】（３６）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４
−（アズレン−１−イル）ブチロイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物３６） （３７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−（アズレン−１−イ
ル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物３７） （３８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物３８） （３９）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物３９） （４０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４０）
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４
−（アズレン−１−イル）ブチロイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物３６） （３７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−（アズレン−１−イ
ル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物３７） （３８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物３８） （３９）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ブチロイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物３９） （４０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４０）
【００４５】（４１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒ
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−
メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−tert−ブチルアミド（化合物４１） （４２）２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキ
シアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキ
シフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］アミノ−エタンスルホンアミド（化合物４２） （４３）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４３） （４４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４４） （４５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４５）
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−
メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−tert−ブチルアミド（化合物４１） （４２）２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキ
シアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキ
シフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］アミノ−エタンスルホンアミド（化合物４２） （４３）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４３） （４４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４４） （４５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−エトキシフェ
ニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド（化合物４５）
【００４６】（４６）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒ
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−
アリルオキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物４６） （４７）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ブタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物４７） （４８）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物４８） （４９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイル−tert−ブチル
アミド（化合物４９） （５０）２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’
−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイル］ア
ミノ−エタンスルホンアミド（化合物５０）
ドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−
アリルオキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物４６） （４７）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ブタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物４７） （４８）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物４８） （４９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニルプロパノイル−tert−ブチル
アミド（化合物４９） （５０）２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’
−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイル］ア
ミノ−エタンスルホンアミド（化合物５０）
【００４７】（５１）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］
アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメ
チルアミド（化合物５１） （５２）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物５２） （５３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物５３） （５４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（化合物５４） （５５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−tert−ブチルアミド（化合物５５）
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］
アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメ
チルアミド（化合物５１） （５２）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物５２） （５３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−６−［（４−メ
トキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］アミノ−３−
（４−エトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド
（化合物５３） （５４）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（化合物５４） （５５）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−tert−ブチルアミド（化合物５５）
【００４８】（５６）２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］
−Ｌ−tert−ロイシル］アミノ−エタンスルホンアミド
（化合物５６） （５７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−テトラヒドロイソ
キノリン−Ｎ−メチルアミド（化合物５７） （５８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メ
トキシ−ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−
メチルアミド（化合物５８） （５９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチ
ル−５−メトキシ−ペンタノイル］アミノ−３−（４−
メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物
５９） （６０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メ
トキシ−ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メ
チルアミド（化合物６０）
（２’−ヒドロキシアミノ−２’−オキソエチル）−５
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］
−Ｌ−tert−ロイシル］アミノ−エタンスルホンアミド
（化合物５６） （５７）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェ
ニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−テトラヒドロイソ
キノリン−Ｎ−メチルアミド（化合物５７） （５８）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メ
トキシ−ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−
メチルアミド（化合物５８） （５９）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒド
ロキシアミノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチ
ル−５−メトキシ−ペンタノイル］アミノ−３−（４−
メトキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物
５９） （６０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミ
ノ−２’−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メ
トキシ−ペンタノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メ
チルアミド（化合物６０）
【００４９】（６１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−［２’−
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物６
１） （６２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−［２’−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチレ
ンオキシ−２’−オキソエチル］−５−［（４−エトキ
シフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物６２） （６３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−［２’−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチ
ルアミド（化合物６３） （６４）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−［２’−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−６−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチ
ルアミド（化合物６４）
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物６
１） （６２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−［２’−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチレ
ンオキシ−２’−オキソエチル］−５−［（４−エトキ
シフェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物６２） （６３）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−［２’−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−５−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチ
ルアミド（化合物６３） （６４）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−［２’−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチレンオキシ−２’−オキソエチル］−６−
［（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサノイル］ア
ミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロパノイルメチ
ルアミド（化合物６４）
【００５０】この本発明のカルボン酸及びその誘導体
は、ＭＭＰｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因す
る疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物として
用いられるが、この投与に当たっては錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロップ剤として経口的に投与でき、また
直接注射剤等の形で非経口投与が可能である。投与量
は、患者の症状、年齢、体重により異なるが、例えば成
人１日当たり１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投
与することにより効果が期待される。
は、ＭＭＰｓによる細胞外マトリックスの破壊に起因す
る疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物として
用いられるが、この投与に当たっては錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロップ剤として経口的に投与でき、また
直接注射剤等の形で非経口投与が可能である。投与量
は、患者の症状、年齢、体重により異なるが、例えば成
人１日当たり１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投
与することにより効果が期待される。
【００５１】
【作用】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
に示す薬理試験より明らかのように、優れたＭＭＰｓ阻
害作用を有する。以下に本発明の化合物の薬理試験概要
を示す。 薬理試験１：ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害作
用 ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害活性は、ヒト皮
膚線維芽細胞由来ＭＭＰ−１（株式会社ヤガイ製）及び
Ｉ型コラゲナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ製）
を使用した酵素検定により評価する（E. D. Harris, J
r. et.al., Method Enzymol.,82,423,(1982))。すなわ
ち、０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−１、１０~10〜１０~5
Ｍの濃度の各化合物、及びＦＩＴＣ蛍光標識したＩ型コ
ラーゲン（５０μｇ）を２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭ
のＣａＣｌ2を含む０．０５ＭのTris／ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ７．５）５００μｌ中において３７℃で４時間イ
ンキュベートする。２００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭの
ｏ−フェナントロリン及びエタノールを含む０．０５Ｍ
のTris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ９．５）２００μｌを用い
てこの反応を止め、１５０００ｇで１０分間遠心分離す
る。この上清の励起波長４９５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎ
ｍにおける蛍光強度を測定し、加熱変性させた基質の蛍
光強度と比較して基質分解率を求める。化合物を加えな
い対照の基質分解率と比較して、化合物を加えることに
よる基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ
50値）を算出する。
に示す薬理試験より明らかのように、優れたＭＭＰｓ阻
害作用を有する。以下に本発明の化合物の薬理試験概要
を示す。 薬理試験１：ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害作
用 ＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）の阻害活性は、ヒト皮
膚線維芽細胞由来ＭＭＰ−１（株式会社ヤガイ製）及び
Ｉ型コラゲナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ製）
を使用した酵素検定により評価する（E. D. Harris, J
r. et.al., Method Enzymol.,82,423,(1982))。すなわ
ち、０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭＰ−１、１０~10〜１０~5
Ｍの濃度の各化合物、及びＦＩＴＣ蛍光標識したＩ型コ
ラーゲン（５０μｇ）を２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭ
のＣａＣｌ2を含む０．０５ＭのTris／ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ７．５）５００μｌ中において３７℃で４時間イ
ンキュベートする。２００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭの
ｏ−フェナントロリン及びエタノールを含む０．０５Ｍ
のTris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ９．５）２００μｌを用い
てこの反応を止め、１５０００ｇで１０分間遠心分離す
る。この上清の励起波長４９５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎ
ｍにおける蛍光強度を測定し、加熱変性させた基質の蛍
光強度と比較して基質分解率を求める。化合物を加えな
い対照の基質分解率と比較して、化合物を加えることに
よる基質分解阻害率を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ
50値）を算出する。
【００５２】薬理試験２：ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ
Ａ）とＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）の阻害作用 ＭＭＰ−２はＣＯＳ−１細胞（理化学研究所製）にpro
ＭＭＰ−２ｃＤＮＡをトランスフェクトし、３日間培養
することにより得られた培養上清中のproＭＭＰ−２を
ｌｍＭの４−アミノフェニール水銀酢酸により活性化し
たものを、また、ＭＭＰ−９はヒト線維肉腫細胞由来
（株式会社ヤガイ製）を用い、阻害活性はＩＶ型コラゲ
ナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ製）を使用した
酵素検定により評価する（Biswaz, C. et.al., J. Cel
l. Biochem.,28,39,(1984))。０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭ
Ｐ−２あるいはＭＭＰ−９、或る濃度範囲の各化合物及
びＦＩＴＣ蛍光標識したＩＶ型コラーゲン（ウシ胎盤由
来、２５μｇ）を２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａ
Ｃｌ2を含む０．０５ＭのTris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．５）１００μｌ中において４２℃で４時間インキュ
ベートする。ＭＭＰ−１を用いた酵素検定の場合と同様
な操作により、未変性ＩＶ型コラーゲンのみを遠心操作
により沈殿させ、上清の蛍光強度から基質分解率を求め
る。化合物を加えない対照の基質分解率と比較して、化
合物を加えることによる基質分解阻害率を求め、５０％
阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表１に示
す。
Ａ）とＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）の阻害作用 ＭＭＰ−２はＣＯＳ−１細胞（理化学研究所製）にpro
ＭＭＰ−２ｃＤＮＡをトランスフェクトし、３日間培養
することにより得られた培養上清中のproＭＭＰ−２を
ｌｍＭの４−アミノフェニール水銀酢酸により活性化し
たものを、また、ＭＭＰ−９はヒト線維肉腫細胞由来
（株式会社ヤガイ製）を用い、阻害活性はＩＶ型コラゲ
ナーゼ活性測定キット（株式会社ヤガイ製）を使用した
酵素検定により評価する（Biswaz, C. et.al., J. Cel
l. Biochem.,28,39,(1984))。０．０１Ｕ／ｍｌのＭＭ
Ｐ−２あるいはＭＭＰ−９、或る濃度範囲の各化合物及
びＦＩＴＣ蛍光標識したＩＶ型コラーゲン（ウシ胎盤由
来、２５μｇ）を２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａ
Ｃｌ2を含む０．０５ＭのTris／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．５）１００μｌ中において４２℃で４時間インキュ
ベートする。ＭＭＰ−１を用いた酵素検定の場合と同様
な操作により、未変性ＩＶ型コラーゲンのみを遠心操作
により沈殿させ、上清の蛍光強度から基質分解率を求め
る。化合物を加えない対照の基質分解率と比較して、化
合物を加えることによる基質分解阻害率を求め、５０％
阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表１に示
す。
【００５３】
【表１】
【００５４】本発明の化合物は、種々の合成法を適用す
ることにより製造できる。以下にその代表的製法を示
す。 第１製法 参考例１ アズレン−１−プロピオン酸の合成。 （ａ）３−メトキシカルボニル−プロピルアルデヒドの
製造。 デルタ（δ）バレロラクトン１４．９ｇをメタノール２
００ｍｌに溶解し、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）５ｍｌを加え１７
時間還流する。反応液を−１０℃まで冷却後、炭酸水素
ナトリウム１．５ｇを加え１０分間撹拌し、濾過して濃
縮する。生じたアルコール体に塩化メチレン３００ｍｌ
を加え０℃でモレキュラーシーブス４９ｇ、ピリジウム
クロロクロメイト（ＰＣＣ）４９ｇを加え、室温で１時
間撹拌後、反応液にエーテルを加えセライト濾過する。
アルデヒド体１５．０ｇを得る。（Ｍ+＝１１４）
ることにより製造できる。以下にその代表的製法を示
す。 第１製法 参考例１ アズレン−１−プロピオン酸の合成。 （ａ）３−メトキシカルボニル−プロピルアルデヒドの
製造。 デルタ（δ）バレロラクトン１４．９ｇをメタノール２
００ｍｌに溶解し、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）５ｍｌを加え１７
時間還流する。反応液を−１０℃まで冷却後、炭酸水素
ナトリウム１．５ｇを加え１０分間撹拌し、濾過して濃
縮する。生じたアルコール体に塩化メチレン３００ｍｌ
を加え０℃でモレキュラーシーブス４９ｇ、ピリジウム
クロロクロメイト（ＰＣＣ）４９ｇを加え、室温で１時
間撹拌後、反応液にエーテルを加えセライト濾過する。
アルデヒド体１５．０ｇを得る。（Ｍ+＝１１４）
【００５５】（ｂ）１−メトキシカルボニル−３−（３
−メトキシカルボニルプロピオニル）アズレンの製造。 参考例１の（ａ）で製造したアルデヒド体７．０ｇをＥ
ｔＯＨ １００ｍｌに溶解し、モルホリン５．４ｍｌ、
オキサアズラノン８．３ｇを加え１６時間還流する。反
応液を室温まで冷却して溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５０ｇ）で溶出
液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用い精製し
た。目的化合物を紫色のオイルで９．９ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２（Ｍ+）、１９９（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３８、１７３１、１６８６、１４
４３、１３０８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７８（２Ｈ、ｔ）、
３．３７（２Ｈ、ｔ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．９
５（３Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．４９（１
Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｔ）、８．２３（１Ｈ、
ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、９．５８（１Ｈ、ｄ）
−メトキシカルボニルプロピオニル）アズレンの製造。 参考例１の（ａ）で製造したアルデヒド体７．０ｇをＥ
ｔＯＨ １００ｍｌに溶解し、モルホリン５．４ｍｌ、
オキサアズラノン８．３ｇを加え１６時間還流する。反
応液を室温まで冷却して溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５０ｇ）で溶出
液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用い精製し
た。目的化合物を紫色のオイルで９．９ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２（Ｍ+）、１９９（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３８、１７３１、１６８６、１４
４３、１３０８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７８（２Ｈ、ｔ）、
３．３７（２Ｈ、ｔ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．９
５（３Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．４９（１
Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｔ）、８．２３（１Ｈ、
ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、９．５８（１Ｈ、ｄ）
【００５６】（ｃ）アズレン−１−プロピオン酸メチル
エステルの製造。 参考例１の（ｂ）で製造したアズレン体９．９ｇに、１
００％リン酸５０ｍｌを加え１１０℃で２０分間撹拌す
る。反応液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ酢酸エチル
（５０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５０ｇ）
で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０を用い
精製した。青色の油状で目的物を６．５ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：１７３１、１５７５、１４３４、１３
９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７７（２Ｈ、ｔ）、
３．４２（２Ｈ、ｔ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、７．０
８（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１
Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、
ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）
エステルの製造。 参考例１の（ｂ）で製造したアズレン体９．９ｇに、１
００％リン酸５０ｍｌを加え１１０℃で２０分間撹拌す
る。反応液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ酢酸エチル
（５０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５０ｇ）
で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０を用い
精製した。青色の油状で目的物を６．５ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：１７３１、１５７５、１４３４、１３
９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７７（２Ｈ、ｔ）、
３．４２（２Ｈ、ｔ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、７．０
８（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１
Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、
ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）
【００５７】（ｄ）アズレン−１−プロピオン酸。 参考例１の（ｃ）で得たアズレンのエステル体６．５ｇ
を、ＭｅＯＨ７０ｍｌ溶液に溶解し１０％ＮａＯＨ３０
ｍｌを加え室温で２時間撹拌する。反応液を減圧留去
し、１０％ＨＣｌでｐＨ３にして酢酸エチル（５０ｍｌ
×３）で抽出後、飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水する。
濾過し、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 ２００ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：４を用い精製した。４．２ｇの目的の
化合物を青色結晶で得た。 融点：１１３−１１５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２００（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３０２２、２９１４、１６８９、１４
３４、１４１３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８２（１Ｈ、ｔ）、
３．４３（１Ｈ、ｔ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、７．１
３（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１
Ｈ、ｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、
ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）
を、ＭｅＯＨ７０ｍｌ溶液に溶解し１０％ＮａＯＨ３０
ｍｌを加え室温で２時間撹拌する。反応液を減圧留去
し、１０％ＨＣｌでｐＨ３にして酢酸エチル（５０ｍｌ
×３）で抽出後、飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水する。
濾過し、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 ２００ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：４を用い精製した。４．２ｇの目的の
化合物を青色結晶で得た。 融点：１１３−１１５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２００（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３０２２、２９１４、１６８９、１４
３４、１４１３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８２（１Ｈ、ｔ）、
３．４３（１Ｈ、ｔ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、７．１
３（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１
Ｈ、ｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、
ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）
【００５８】参考例２ ［６−（４−メトキシフェニル）オキシ］ヘキサン酸の
合成。 （ａ）エチル［６−（４−メトキシフェニル）オキシ］
ヘキサノエートの製造。 ｐ−メトキシフェノール５ｇのＤＭＦ８０ｍｇ溶液にＫ
2ＣＯ3８．３５ｇエチル−６−ブロモヘキサノエート１
０．７ｍｌを加え、６０℃にて一晩撹拌する。反応終了
後、水を加えエーテル抽出し、エーテル層を水２回飽和
食塩水１回で洗い、芒硝で脱水して濾過後、濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物１０．７ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６（Ｍ+）、１４３、１２４（Ｂ
Ｐ）、１０９、９５、６９、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３２、１７３１、１５０９、１２
３０、１１８２、１０３５、８２２、７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｅ
ｔ）、１．４９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ2−）、
１．７０（２Ｈ、quint、−ＣＨ2−）、１．７８（２
Ｈ、quint、−ＣＨ2−）、２．３３（２Ｈ、ｔ−ＣＨ2
−）、３．７６（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．９０
（２Ｈ、ｔ、−ＯＣＨ2−）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｅ
ｔ）、６．８２（４Ｈ、ｓ、aromatic）
合成。 （ａ）エチル［６−（４−メトキシフェニル）オキシ］
ヘキサノエートの製造。 ｐ−メトキシフェノール５ｇのＤＭＦ８０ｍｇ溶液にＫ
2ＣＯ3８．３５ｇエチル−６−ブロモヘキサノエート１
０．７ｍｌを加え、６０℃にて一晩撹拌する。反応終了
後、水を加えエーテル抽出し、エーテル層を水２回飽和
食塩水１回で洗い、芒硝で脱水して濾過後、濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物１０．７ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６（Ｍ+）、１４３、１２４（Ｂ
Ｐ）、１０９、９５、６９、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３２、１７３１、１５０９、１２
３０、１１８２、１０３５、８２２、７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｅ
ｔ）、１．４９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ2−）、
１．７０（２Ｈ、quint、−ＣＨ2−）、１．７８（２
Ｈ、quint、−ＣＨ2−）、２．３３（２Ｈ、ｔ−ＣＨ2
−）、３．７６（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．９０
（２Ｈ、ｔ、−ＯＣＨ2−）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｅ
ｔ）、６．８２（４Ｈ、ｓ、aromatic）
【００５９】（ｂ）［６−（４−メトキシフェニル）オ
キシ］ヘキサン酸の製造。 参考例２の（ａ）で製造した化合物１０．７ｇのエタノ
ール４０ｍｌ溶液に０℃にて１０％水酸化カリウム水溶
液３０ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌する。反応終
了後、エタノールを留去し１０％塩酸で中和してクロロ
ホルム抽出した後、芒硝で脱水し、濾過して、濃縮す
る。結晶を濾取して目的物８．５１ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８（Ｍ+）、１２４（ＢＰ）、１
０９、９５、６９、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３２、２６３８、１７１６、１５
０９、１４７３、１４２８、１３０５、１２４５、１２
２１、１２０３、１１７６、１０３５、１００５、８２
５、７４７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５３（２Ｈ、ｍ、−
ＣＨ2−）、１．７１（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ
2−）、１．７８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ2−）、
２．４０（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ2−）、３．７７（３Ｈ、
ｓ、−ＯＣＨ3）、３．９１（２Ｈ、ｔ、−ＯＣＨ
2−）、６．８３（４Ｈ、ｓ、aromatic）、１１．２０
（１Ｈ、ｂｒｓ、−ＣＯ2Ｈ）
キシ］ヘキサン酸の製造。 参考例２の（ａ）で製造した化合物１０．７ｇのエタノ
ール４０ｍｌ溶液に０℃にて１０％水酸化カリウム水溶
液３０ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌する。反応終
了後、エタノールを留去し１０％塩酸で中和してクロロ
ホルム抽出した後、芒硝で脱水し、濾過して、濃縮す
る。結晶を濾取して目的物８．５１ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８（Ｍ+）、１２４（ＢＰ）、１
０９、９５、６９、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９３２、２６３８、１７１６、１５
０９、１４７３、１４２８、１３０５、１２４５、１２
２１、１２０３、１１７６、１０３５、１００５、８２
５、７４７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５３（２Ｈ、ｍ、−
ＣＨ2−）、１．７１（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ
2−）、１．７８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、−ＣＨ2−）、
２．４０（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ2−）、３．７７（３Ｈ、
ｓ、−ＯＣＨ3）、３．９１（２Ｈ、ｔ、−ＯＣＨ
2−）、６．８３（４Ｈ、ｓ、aromatic）、１１．２０
（１Ｈ、ｂｒｓ、−ＣＯ2Ｈ）
【００６０】参考例３ ４−ジメチル−５−メトキシペンタノック酸の製造。 （ａ）４−ジメチル−４−ホルミルブチロニトリルの製
造。 イソブチルアルデヒド２５ｇとアクリロニトリル７３．
５ｇを入れ、０℃で５０％ＮａＯＨ体１０ｍｌをゆっく
り加えた後、２５〜３５℃まで加温し３時間撹拌する。
水１５０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×３）
後、酢酸エチル層を飽和食塩水で１回洗い、芒硝で脱水
して濾過後、濃縮する。減圧蒸留を行う。２ｍｍＨｇ
（９０〜１００℃）。目的２９ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２５（Ｍ+）、９６、５５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６２、２８７２、１７２２、１４
７０、８８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（６Ｈ、ｓ、
（ＣＨ3）2）、１．８９（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３
２（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、９．４４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ
Ｏ）
造。 イソブチルアルデヒド２５ｇとアクリロニトリル７３．
５ｇを入れ、０℃で５０％ＮａＯＨ体１０ｍｌをゆっく
り加えた後、２５〜３５℃まで加温し３時間撹拌する。
水１５０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×３）
後、酢酸エチル層を飽和食塩水で１回洗い、芒硝で脱水
して濾過後、濃縮する。減圧蒸留を行う。２ｍｍＨｇ
（９０〜１００℃）。目的２９ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２５（Ｍ+）、９６、５５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６２、２８７２、１７２２、１４
７０、８８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（６Ｈ、ｓ、
（ＣＨ3）2）、１．８９（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３
２（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、９．４４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ
Ｏ）
【００６１】（ｂ）４−ヒドロキシメチル−４−ジメチ
ル−ブチロニトリルの製造。 参考例３の（ａ）で製造した化合物２７ｇのメタノール
１００ｍｌ溶液に０℃でナトリウムボロハイドライド１
６．３ｇを加え室温で２．５時間撹拌する。飽和塩化ア
ンモニウム液１５０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出（５０
ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩水で１回洗い、
芒硝で脱水して、濾過後、濃縮する。目的２７．５ｇを
得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２８（Ｍ+＋１）、１１０、９６、
６９、５５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８、２９５０、２８６６、２２
４２、１４７３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６９（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３４
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３５（１Ｈ、ｂｓ、Ｏ
Ｈ）、３．３１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2）
ル−ブチロニトリルの製造。 参考例３の（ａ）で製造した化合物２７ｇのメタノール
１００ｍｌ溶液に０℃でナトリウムボロハイドライド１
６．３ｇを加え室温で２．５時間撹拌する。飽和塩化ア
ンモニウム液１５０ｍｌにあけ、酢酸エチル抽出（５０
ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩水で１回洗い、
芒硝で脱水して、濾過後、濃縮する。目的２７．５ｇを
得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２８（Ｍ+＋１）、１１０、９６、
６９、５５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３４４８、２９５０、２８６６、２２
４２、１４７３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６９（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３４
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３５（１Ｈ、ｂｓ、Ｏ
Ｈ）、３．３１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2）
【００６２】（ｃ）４−ジメチル−５−メトキシ−バレ
ロニトリルの製造。 参考例３の（ｂ）で製造した化合物２７．５ｇのＴＨＦ
１００ｍｌ溶液に０℃にてナトリウムヒドリド１２．５
ｇを加え、次にヨウ化メチル３６．７ｇを加えそのまま
室温で３時間撹拌する。氷水３００ｍｌにあけ、酢酸エ
チル抽出（５０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水して濾過後、濃縮する。シリカゲ
ルカラムで精製する（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
５）。目的物２２ｇを得る。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、２２４２、１７
３７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６７（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３２
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、３．０５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、
３．３１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）
ロニトリルの製造。 参考例３の（ｂ）で製造した化合物２７．５ｇのＴＨＦ
１００ｍｌ溶液に０℃にてナトリウムヒドリド１２．５
ｇを加え、次にヨウ化メチル３６．７ｇを加えそのまま
室温で３時間撹拌する。氷水３００ｍｌにあけ、酢酸エ
チル抽出（５０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水して濾過後、濃縮する。シリカゲ
ルカラムで精製する（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
５）。目的物２２ｇを得る。 ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、２２４２、１７
３７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６７（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３２
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、３．０５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、
３．３１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）
【００６３】（ｄ）４−ジメチル−５−メトキシペンタ
ノック酸の製造。 参考例３の（ｃ）で製造した化合物２２ｇのエタノール
３０ｍｌ溶液に５０％水酸化カリウム３０ｍｌを加え、
加熱還流する（４時間）。エタノールを留去し、水２０
ｍｌを加え１０％ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル抽出
（３０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
い、芒硝で脱水し、濃縮する。目的物２２．９ｇを得
る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４２（Ｍ+−１８）、１１５（Ｂ
Ｐ）、９６、６９ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、１７０７、１４５２、１４
１３、１２９３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６３（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３４
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、３．０６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、
３．３１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、１１．３０（１Ｈ、
ｂｓ、ＣＯＯＨ）
ノック酸の製造。 参考例３の（ｃ）で製造した化合物２２ｇのエタノール
３０ｍｌ溶液に５０％水酸化カリウム３０ｍｌを加え、
加熱還流する（４時間）。エタノールを留去し、水２０
ｍｌを加え１０％ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル抽出
（３０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
い、芒硝で脱水し、濃縮する。目的物２２．９ｇを得
る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４２（Ｍ+−１８）、１１５（Ｂ
Ｐ）、９６、６９ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、１７０７、１４５２、１４
１３、１２９３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ、ｓ、（Ｃ
Ｈ3）2）、１．６３（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、２．３４
（２Ｈ、ｔ、ＣＨ2）、３．０６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、
３．３１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、１１．３０（１Ｈ、
ｂｓ、ＣＯＯＨ）
【００６４】実施例１ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチル）−３
−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１）の製造。 （ａ）３−（３’−アズレン−１−イル）プロパノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 アズレン−１−プロピオン酸２．１ｇをＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解後、０℃でトリエチルアミン１．６５ｍｌ、ピバ
リン酸クロリド１．４５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２．６６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに撹拌溶解
し、−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウム７．５ｍｌ
を加え３０分間撹拌する。この溶液に先の反応液を加
え、室温で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム８０
ｍｌにあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍ
ｌ）で抽出後、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
で２回、次に飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過し
て濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 １５０ｇ）で、溶出液にｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３を用い精製した。３．３７ｇの青色結晶の
目的物を得た。 融点：９５−９６℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７６、１６８９、１３８
３、１３５０、１２９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ２．９５（２
Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．３０〜３．６０（４Ｈ、
ｍ、−（ＣＨ2）2−）、４．１１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2
−）、４．６０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜
８．５０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１）の製造。 （ａ）３−（３’−アズレン−１−イル）プロパノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 アズレン−１−プロピオン酸２．１ｇをＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解後、０℃でトリエチルアミン１．６５ｍｌ、ピバ
リン酸クロリド１．４５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２．６６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに撹拌溶解
し、−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウム７．５ｍｌ
を加え３０分間撹拌する。この溶液に先の反応液を加
え、室温で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム８０
ｍｌにあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍ
ｌ）で抽出後、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
で２回、次に飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過し
て濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 １５０ｇ）で、溶出液にｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３を用い精製した。３．３７ｇの青色結晶の
目的物を得た。 融点：９５−９６℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７６、１６８９、１３８
３、１３５０、１２９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ２．９５（２
Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．３０〜３．６０（４Ｈ、
ｍ、−（ＣＨ2）2−）、４．１１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2
−）、４．６０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜
８．５０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
【００６５】（ｂ）（４Ｓ）−４−ベンジル−３−
［（２’Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチル］−３’−［（アズレン−１−イル）プロパ
ノイル）−２−オキサゾリジノンの製造。 ジイソプロピルアミン１．５ｍｌをＴＨＦ２０ｍｌに入
れ−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム７．０ｍｌを
加え３０分間撹拌後、実施例１の（ａ）で製造した化合
物３．３７ｇを加える。次にｔｅｒｔ−ブチルブロモア
セテート５．２１ｍｌを滴下し、−７８℃で３０分間さ
らに−２０℃で２０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
液３０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水す
る。濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 １５０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：５を用い精製した。２．８ｇの青色結
晶の目的物を得た。 融点：１４６−１４８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ+＋１）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７０、１７１０、１３６
０、１１６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３８（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ−）、２．８０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９０〜３．５０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．８５（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ
2−）、４．３８（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、４．６５
（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜８．５０（１２
Ｈ、ｍ、aromatic）
［（２’Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチル］−３’−［（アズレン−１−イル）プロパ
ノイル）−２−オキサゾリジノンの製造。 ジイソプロピルアミン１．５ｍｌをＴＨＦ２０ｍｌに入
れ−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム７．０ｍｌを
加え３０分間撹拌後、実施例１の（ａ）で製造した化合
物３．３７ｇを加える。次にｔｅｒｔ−ブチルブロモア
セテート５．２１ｍｌを滴下し、−７８℃で３０分間さ
らに−２０℃で２０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
液３０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水す
る。濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 １５０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：５を用い精製した。２．８ｇの青色結
晶の目的物を得た。 融点：１４６−１４８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ+＋１）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７０、１７１０、１３６
０、１１６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３８（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ−）、２．８０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９０〜３．５０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．８５（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ
2−）、４．３８（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、４．６５
（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜８．５０（１２
Ｈ、ｍ、aromatic）
【００６６】（ｃ）３−［（アズレン−１−イル）−
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チル］−プロピオニックアシドの製造。 （ｂ）で製造した化合物２．８ｇにＴＨＦ２０ｍｌ、Ｈ
2Ｏ１０ｍｌを入れ０℃にし、３０％Ｈ2Ｏ2２．７ｇを
ゆっくり滴下し１０分間撹拌後、水酸化リチウム０．５
ｇを加え室温で１時間撹拌する。次に１０％亜硫酸ナト
リウム２０ｍｌを加え濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム
を加えｐＨ１０にして、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で
抽出後、芒硝で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノンを
回収する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ２にし、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １５０ｇ）で
溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製
した。１．５ｇの青色結晶の目的物を得た。 融点：８６−８８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）、１４１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ）、２．２８〜２．７０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、
３．１５〜３．３１（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．５
８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．００〜８．４０（７Ｈ、
ｍ、aromatic）
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チル］−プロピオニックアシドの製造。 （ｂ）で製造した化合物２．８ｇにＴＨＦ２０ｍｌ、Ｈ
2Ｏ１０ｍｌを入れ０℃にし、３０％Ｈ2Ｏ2２．７ｇを
ゆっくり滴下し１０分間撹拌後、水酸化リチウム０．５
ｇを加え室温で１時間撹拌する。次に１０％亜硫酸ナト
リウム２０ｍｌを加え濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム
を加えｐＨ１０にして、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で
抽出後、芒硝で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノンを
回収する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ２にし、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １５０ｇ）で
溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製
した。１．５ｇの青色結晶の目的物を得た。 融点：８６−８８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）、１４１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ）、２．２８〜２．７０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、
３．１５〜３．３１（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．５
８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．００〜８．４０（７Ｈ、
ｍ、aromatic）
【００６７】（ｄ）Ｎ−４−（アズレン−１−イル）−
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チル］−ブタノイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミドの製造。 （ｃ）で製造した化合物５００ｍｇをジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ
（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールモノハイ
ドレイト）０．２４ｇ、Ｎ−エチル−モルホリン０．１
８ｇを加えた後０℃とし、Ｌ−フェニルアラニンメチル
アミド０．２８ｇ、ＷＳＣＤＩ（１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロク
ロリド）０．３ｇを加え室温で４時間撹拌する。１０％
Ｎａ2ＣＯ3２０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×
３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝
で脱水し、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ）で溶出液に酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製した。６５０ｍ
ｇの青色結晶の目的物を得た。 融点：１４３−１４５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ+＋１）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３３０４、１７２２、１６３８、１５
３６、１１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ）、２．３８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、２．４１〜２．
６８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．８８〜２．９８（２
Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．１５（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、３．
３８（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ）、４．４５（１Ｈ、ｔ、Ｃ
Ｈ）、５．１１（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、５．７５（１
Ｈ、ｄ、ＮＨ）、７．０５〜８．３０（１２Ｈ、ｍ、ar
omatic）
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チル］−ブタノイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミドの製造。 （ｃ）で製造した化合物５００ｍｇをジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ
（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールモノハイ
ドレイト）０．２４ｇ、Ｎ−エチル−モルホリン０．１
８ｇを加えた後０℃とし、Ｌ−フェニルアラニンメチル
アミド０．２８ｇ、ＷＳＣＤＩ（１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロク
ロリド）０．３ｇを加え室温で４時間撹拌する。１０％
Ｎａ2ＣＯ3２０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×
３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝
で脱水し、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ）で溶出液に酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製した。６５０ｍ
ｇの青色結晶の目的物を得た。 融点：１４３−１４５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ+＋１）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３３０４、１７２２、１６３８、１５
３６、１１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔＢ
ｕ）、２．３８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、２．４１〜２．
６８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．８８〜２．９８（２
Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．１５（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、３．
３８（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ）、４．４５（１Ｈ、ｔ、Ｃ
Ｈ）、５．１１（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、５．７５（１
Ｈ、ｄ、ＮＨ）、７．０５〜８．３０（１２Ｈ、ｍ、ar
omatic）
【００６８】（ｅ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−３−（アズレン−１−イル）プロピオ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドの製
造。 （ｄ）で製造した化合物６５０ｍｇをＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍ
ｌに溶解し、０℃でトリフロロ酢酸２ｍｌを滴下し、１
０分間撹拌後、室温で２時間撹拌後、氷水５０ｍｌにあ
けクロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出後、クロロホル
ムを飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
５０ｇ）で溶出液にクロロホルム：メタノール＝７：１
を用い精製した。４００ｍｇの青色結晶の目的物を得
た。 融点：１６８−１７０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３０４、１７２２、１６３
３、１５９３、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ、
ｄ、ＣＨ3）、２．７１（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．９０
〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、３．２５（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．８０〜３．８２（１Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．０
０〜８．４０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
ボキシメチル）−３−（アズレン−１−イル）プロピオ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドの製
造。 （ｄ）で製造した化合物６５０ｍｇをＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍ
ｌに溶解し、０℃でトリフロロ酢酸２ｍｌを滴下し、１
０分間撹拌後、室温で２時間撹拌後、氷水５０ｍｌにあ
けクロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出後、クロロホル
ムを飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
５０ｇ）で溶出液にクロロホルム：メタノール＝７：１
を用い精製した。４００ｍｇの青色結晶の目的物を得
た。 融点：１６８−１７０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３０４、１７２２、１６３
３、１５９３、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ、
ｄ、ＣＨ3）、２．７１（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．９０
〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、３．２５（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．８０〜３．８２（１Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．０
０〜８．４０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
【００６９】実施例２ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミノ−２’
−オキソエチル）−３−（アズレン−１−イル）プロピ
オニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物３１）の製造。 実施例１で製造した化合物２００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2
Ｏ７３．０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン５４．９ｍｇを
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃としヒド
ロキシアンモニウムクロライド３３．２ｍｇとトリエチ
ルアミン４８．３ｍｇを加え、さらにＷＳＣＤＩ９１．
２ｍｇを加え室温で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニ
ウム３０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽
出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水す
る。濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ）で溶出液にクロロホルム：メ
タノール＝５：１を用い精製した。８３ｍｇの目的物を
得た。 融点：１６２−１６４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ+−３２）、１４１（Ｂ
Ｐ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３１０、１７２２、１６５
０、１５９３、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２５（２Ｈ、ｄ、ＣＨ
2）、２．５２（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、２．９０（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．０１〜３．１８（２Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ2）、３．２５〜３．３５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．
４５（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、７．１０〜８．５０（１２
Ｈ、ｍ、aromatic）
−オキソエチル）−３−（アズレン−１−イル）プロピ
オニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物３１）の製造。 実施例１で製造した化合物２００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2
Ｏ７３．０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン５４．９ｍｇを
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃としヒド
ロキシアンモニウムクロライド３３．２ｍｇとトリエチ
ルアミン４８．３ｍｇを加え、さらにＷＳＣＤＩ９１．
２ｍｇを加え室温で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニ
ウム３０ｍｌにあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽
出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水す
る。濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ）で溶出液にクロロホルム：メ
タノール＝５：１を用い精製した。８３ｍｇの目的物を
得た。 融点：１６２−１６４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ+−３２）、１４１（Ｂ
Ｐ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３１０、１７２２、１６５
０、１５９３、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２５（２Ｈ、ｄ、ＣＨ
2）、２．５２（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、２．９０（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．０１〜３．１８（２Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ2）、３．２５〜３．３５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．
４５（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、７．１０〜８．５０（１２
Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７０】実施例３ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチル）−４
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ブチロイル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物８）
の製造。 （ａ）（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［［４’−（４−
メトキシフェニル）オキシ］ブチロイル］−２−オキサ
ゾリドンの製造。 ４−（４−メトキシフェニル）オキシブタン酸３．０ｇ
のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に０℃にてＥｔ3Ｎ２．４ｍｌを
入れ、１０分間撹拌後、ピバロイルクロリド２．１ｍｌ
を加え、さらに２時間撹拌する。別に（Ｓ）−（−）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン３．７ｇのＴＨＦ
２５ｍｌ溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ１０ｍｌを加
え３０分間撹拌した後、先の反応液を加え室温で１時間
撹拌する。反応終了後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液
にあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗い、芒硝で脱
水して、濾過後、濃縮する。結晶を濾取し、酢酸エチル
で再結晶を行い、目的物４．０ｇを得る。 融点：１２８−１３０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ+＋１）、２４７、１９
３、１１７、９１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３０４０、２９４０、１７８０、１６
９０、１２２０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．０１〜２．３０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、２．５０〜３．３０（４Ｈ、
ｍ、−ＣＨ2−）、３．７０（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、
３．９５（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．０１〜４．２
０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．４０〜４．８０（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、６．７８（４Ｈ、ｓ、aromatic）、
７．００〜７．３０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ブチロイル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物８）
の製造。 （ａ）（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［［４’−（４−
メトキシフェニル）オキシ］ブチロイル］−２−オキサ
ゾリドンの製造。 ４−（４−メトキシフェニル）オキシブタン酸３．０ｇ
のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に０℃にてＥｔ3Ｎ２．４ｍｌを
入れ、１０分間撹拌後、ピバロイルクロリド２．１ｍｌ
を加え、さらに２時間撹拌する。別に（Ｓ）−（−）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン３．７ｇのＴＨＦ
２５ｍｌ溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ１０ｍｌを加
え３０分間撹拌した後、先の反応液を加え室温で１時間
撹拌する。反応終了後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液
にあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗い、芒硝で脱
水して、濾過後、濃縮する。結晶を濾取し、酢酸エチル
で再結晶を行い、目的物４．０ｇを得る。 融点：１２８−１３０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ+＋１）、２４７、１９
３、１１７、９１（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３０４０、２９４０、１７８０、１６
９０、１２２０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．０１〜２．３０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、２．５０〜３．３０（４Ｈ、
ｍ、−ＣＨ2−）、３．７０（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、
３．９５（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．０１〜４．２
０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．４０〜４．８０（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、６．７８（４Ｈ、ｓ、aromatic）、
７．００〜７．３０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７１】（ｂ）（４Ｓ）−４−ベンジル−３−
［（２’Ｒ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−４’−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ブチロイル］−２−オキサゾリドンの製造。 ジイソプロピルアミン１．８ｍｌのＴＨＦ４０ｍｌ溶液
に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ８．１ｍｌを加え３０分間
撹拌した後、実施例３の（ａ）で製造した化合物４．０
ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を加え、さらに３０分間撹拌
し、付いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５．２ｍ
ｌを加え−２０℃にて１時間さらに０℃にて１時間撹拌
する。反応終了後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にあ
け、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ
3水溶液と飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水した後、濾過
して濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し目的物２．５３ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ+＋１）、３０４、１７
８、１２４（ＢＰ）、９１、５７ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６８、１７７６、１６９５、１４
７０、１３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（９Ｈ、ｓ、ｔ
ｅｒｔ−Ｂｕ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、
２．８１（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９４（２Ｈ、
ｄ、−ＣＨ2−）、３．７２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、
３．８８〜３．９５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、４．０
１〜４．１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、４．４４（１
Ｈ、ｂｒｓ、−ＣＨ−）、４．６４（１Ｈ、ｂｒｓ、−
ＣＨ−）、６．８０（１Ｈ、ｓ、aromatic）、７．２１
〜７．３８（１Ｈ、ｍ、aromatic）
［（２’Ｒ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−４’−［（４−メトキシフェニル）オキシ］
ブチロイル］−２−オキサゾリドンの製造。 ジイソプロピルアミン１．８ｍｌのＴＨＦ４０ｍｌ溶液
に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ８．１ｍｌを加え３０分間
撹拌した後、実施例３の（ａ）で製造した化合物４．０
ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を加え、さらに３０分間撹拌
し、付いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５．２ｍ
ｌを加え−２０℃にて１時間さらに０℃にて１時間撹拌
する。反応終了後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にあ
け、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ
3水溶液と飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水した後、濾過
して濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し目的物２．５３ｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ+＋１）、３０４、１７
８、１２４（ＢＰ）、９１、５７ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６８、１７７６、１６９５、１４
７０、１３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（９Ｈ、ｓ、ｔ
ｅｒｔ−Ｂｕ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、
２．８１（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．９４（２Ｈ、
ｄ、−ＣＨ2−）、３．７２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、
３．８８〜３．９５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、４．０
１〜４．１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、４．４４（１
Ｈ、ｂｒｓ、−ＣＨ−）、４．６４（１Ｈ、ｂｒｓ、−
ＣＨ−）、６．８０（１Ｈ、ｓ、aromatic）、７．２１
〜７．３８（１Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７２】（ｃ）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ブタノイックアシッドの製造。 実施例３の（ｂ）で製造した化合物２．５３ｇのＴＨＦ
／Ｈ2Ｏ＝４：１、２５ｍｌ溶液に０℃にて３０％ａ
ｑ．Ｈ2Ｏ2２．２ｍｌを加え、１０分間撹拌した後、Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ０．４３ｇを加え室温にて１時間撹拌す
る。反応終了後、０℃とし、Ｎａ2ＳＯ3（２．５ｇ／３
０ｍｌ）水溶液を加え１５分間撹拌後濃縮し飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液を加え、ｐＨ１０として、ＣＨＣｌ3抽出す
る（オキサゾリジノン回収）。水層を１０％ａｑ．ＨＣ
ｌでｐＨ２とし酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、芒硝で脱水した後、濾過して濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
目的物１．１３ｇを得る。 融点：９２−９４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）、２３３、１２４（Ｂ
Ｐ）、８４、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６８、１７３１、１５０９、１４
７０、１４４３、１３７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．６０
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、
−ＣＨ−）、３．７８（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．
００（１Ｈ、ｔ、−ＣＨ2−）、６．７０（４Ｈ、ｓ、a
romatic）
シカルボニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ブタノイックアシッドの製造。 実施例３の（ｂ）で製造した化合物２．５３ｇのＴＨＦ
／Ｈ2Ｏ＝４：１、２５ｍｌ溶液に０℃にて３０％ａ
ｑ．Ｈ2Ｏ2２．２ｍｌを加え、１０分間撹拌した後、Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ０．４３ｇを加え室温にて１時間撹拌す
る。反応終了後、０℃とし、Ｎａ2ＳＯ3（２．５ｇ／３
０ｍｌ）水溶液を加え１５分間撹拌後濃縮し飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液を加え、ｐＨ１０として、ＣＨＣｌ3抽出す
る（オキサゾリジノン回収）。水層を１０％ａｑ．ＨＣ
ｌでｐＨ２とし酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、芒硝で脱水した後、濾過して濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
目的物１．１３ｇを得る。 融点：９２−９４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）、２３３、１２４（Ｂ
Ｐ）、８４、５５ ＩＲ（ｃｍ~1）：２９６８、１７３１、１５０９、１４
７０、１４４３、１３７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．６０
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、
−ＣＨ−）、３．７８（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．
００（１Ｈ、ｔ、−ＣＨ2−）、６．７０（４Ｈ、ｓ、a
romatic）
【００７３】（ｄ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−４−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ブタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミドの製造。 実施例３の（ｃ）で製造した化合物５００ｍｇとＬ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド３２９ｍｇのＴＨＦ
／ＤＭＦ＝３：１、８ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ２９
３ｍｇ、Ｅｔ3Ｎ１８２ｍｇを加え１５分間、室温でさ
らに３．５時間撹拌する。反応終了後１０％ａｑ．Ｎａ
2ＣＯ3に反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目
的物０．６４ｇを得る。 融点：１０５−１０７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ+＋１）、４１２、３６
１、３０５、１２０（ＢＰ）、９１、５８ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２９２、１７２８、１６４１、１５
４８、１５０９、１２３３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．７０〜２．００（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2−）、２．５２（２Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ2−）、２．５２
（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．０５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ
−）、３．７２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．８５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．５０（１Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ−）、５．９０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、６．４０（１
Ｈ、ｂｒ、ｓ）、６．７０〜７．３０（９Ｈ、ｍ、arom
atic）
ブトキシカルボニルメチル）−４−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ブタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミドの製造。 実施例３の（ｃ）で製造した化合物５００ｍｇとＬ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド３２９ｍｇのＴＨＦ
／ＤＭＦ＝３：１、８ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ２９
３ｍｇ、Ｅｔ3Ｎ１８２ｍｇを加え１５分間、室温でさ
らに３．５時間撹拌する。反応終了後１０％ａｑ．Ｎａ
2ＣＯ3に反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目
的物０．６４ｇを得る。 融点：１０５−１０７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ+＋１）、４１２、３６
１、３０５、１２０（ＢＰ）、９１、５８ ＩＲ（ｃｍ~1）：３２９２、１７２８、１６４１、１５
４８、１５０９、１２３３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．７０〜２．００（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2−）、２．５２（２Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ2−）、２．５２
（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．０５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ
−）、３．７２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．８５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、４．５０（１Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ−）、５．９０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、６．４０（１
Ｈ、ｂｒ、ｓ）、６．７０〜７．３０（９Ｈ、ｍ、arom
atic）
【００７４】（ｅ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ブタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミドの製造。 実施例３の（ｄ）で製造した化合物６００ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2１０ｍｌ溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸３ｍｌ
を加え１０分間撹拌後、室温でさらに２時間撹拌する。
反応終了後、反応液を氷水にあけクロロホルム抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾
過して濃縮する。残留物を酢酸エチルで再結晶し、目的
物４７０ｍｇを得る。 融点：１７１−１７３℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（Ｍ+）、４１１、２８８、１
０９（ＢＰ）、５５ＩＲ（ｃｍ~1）：３３１０、２９３
２、１７１９、１６４４、１６０５、１２３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０〜２．００（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．４５（２Ｈ、ｄｄ、−
ＣＨ2−）、２．５８（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ3）、３．０５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、３．７５（３Ｈ、ｓ、Ｃ
Ｈ3）、４．５０（１Ｈ、ｔ、−ＣＨ−）、６．７０〜
７．３０（９Ｈ、ｍ、aromatic）
ボキシメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ブタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミドの製造。 実施例３の（ｄ）で製造した化合物６００ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2１０ｍｌ溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸３ｍｌ
を加え１０分間撹拌後、室温でさらに２時間撹拌する。
反応終了後、反応液を氷水にあけクロロホルム抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾
過して濃縮する。残留物を酢酸エチルで再結晶し、目的
物４７０ｍｇを得る。 融点：１７１−１７３℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（Ｍ+）、４１１、２８８、１
０９（ＢＰ）、５５ＩＲ（ｃｍ~1）：３３１０、２９３
２、１７１９、１６４４、１６０５、１２３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０〜２．００（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．４５（２Ｈ、ｄｄ、−
ＣＨ2−）、２．５８（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ3）、３．０５
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、３．７５（３Ｈ、ｓ、Ｃ
Ｈ3）、４．５０（１Ｈ、ｔ、−ＣＨ−）、６．７０〜
７．３０（９Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７５】実施例４ Ｎ−［（２Ｒ）−２−［２’−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチレンオキシ
−２’−オキソエチル］−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物６１）の製造。 実施例３と同様に行って得られたカルボン酸５１ｍｇの
ＤＭＦ２ｍｌ溶液に０℃にてＫ2ＣＯ3１８ｍｇを加え、
さらに４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール３１ｍｇのＤＭＦ２ｍｇ溶液を
加え、１時間撹拌する。ａｑ．ＮＨ4Ｃｌを加え酢酸エ
チル抽出した後、水と飽和食塩水でそれぞれ洗い、芒硝
で脱水し、濾過して、濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、目的物４５ｍｇを得
る。 融点：９８−１００℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ+）、４２４、３０１、２
４２、１６２、１２４、６９（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８、１８２１、１７４０、１６
３８、１５４５、１５０９、１３９２、１２３３、１１
５５、６９９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５７〜１．８２（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．１５（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
Ｈ3）、２．４７（１Ｈ、ｄ、−ＣＨ−）、２．６７
（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．７０〜２．８８（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ2−）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ
−）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ−）、３．７６
（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．８６（１Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ−）、３．９２（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ−）、４．５７
（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ−）、４．７４（１Ｈ、ＡＢｑ、−
ＣＨ−）、４．８４（１Ｈ、ＡＢｑ、−ＣＨ−）、５．
６６（１Ｈ、ｄ、−ＮＨ−）、６．４５（１Ｈ、ｄ、−
ＮＨ−）、６．７４（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、
６．８１（２Ｈ、ｄ、aromatic）、７．２３〜７．３２
（５Ｈ、ｍ、aromatic）
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチレンオキシ
−２’−オキソエチル］−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物６１）の製造。 実施例３と同様に行って得られたカルボン酸５１ｍｇの
ＤＭＦ２ｍｌ溶液に０℃にてＫ2ＣＯ3１８ｍｇを加え、
さらに４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール３１ｍｇのＤＭＦ２ｍｇ溶液を
加え、１時間撹拌する。ａｑ．ＮＨ4Ｃｌを加え酢酸エ
チル抽出した後、水と飽和食塩水でそれぞれ洗い、芒硝
で脱水し、濾過して、濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、目的物４５ｍｇを得
る。 融点：９８−１００℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ+）、４２４、３０１、２
４２、１６２、１２４、６９（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３４１８、１８２１、１７４０、１６
３８、１５４５、１５０９、１３９２、１２３３、１１
５５、６９９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５７〜１．８２（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．１５（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
Ｈ3）、２．４７（１Ｈ、ｄ、−ＣＨ−）、２．６７
（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．７０〜２．８８（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ2−）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ
−）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ−）、３．７６
（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、３．８６（１Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ−）、３．９２（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ−）、４．５７
（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ−）、４．７４（１Ｈ、ＡＢｑ、−
ＣＨ−）、４．８４（１Ｈ、ＡＢｑ、−ＣＨ−）、５．
６６（１Ｈ、ｄ、−ＮＨ−）、６．４５（１Ｈ、ｄ、−
ＮＨ−）、６．７４（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、
６．８１（２Ｈ、ｄ、aromatic）、７．２３〜７．３２
（５Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７６】実施例５ （２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメ
チル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ）ペン
タノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロ
パノイルメチルアミド（化合物１８）の製造。 （ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例３と同様に行って得られた（２Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−［（４−メト
キシフェニル）オキシ］ペンタノックアシド２５０ｍｇ
と２（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアシド２５０ｍｇのＴＨＦ／ＤＭ
Ｆ（＝３：１）６ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ１４０ｍ
ｇ、Ｅｔ3Ｎ９０ｍｇを加え１５分間、室温でさらに
３．５時間撹拌する。反応終了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3２
０ｍｌに反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2５
０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１を
用い精製した。油状の目的物２５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ+＋２）、４５５、３３
２、２６４、１２４（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３２８６、２９２０、１７２２、１６
４４、１５５７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．５０〜１．８０（４Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2
−）、２．５０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、
３．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．８０〜３．９０（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ2）、４．５０（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．６０〜
７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic）
チル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ）ペン
タノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロ
パノイルメチルアミド（化合物１８）の製造。 （ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例３と同様に行って得られた（２Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−［（４−メト
キシフェニル）オキシ］ペンタノックアシド２５０ｍｇ
と２（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアシド２５０ｍｇのＴＨＦ／ＤＭ
Ｆ（＝３：１）６ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ１４０ｍ
ｇ、Ｅｔ3Ｎ９０ｍｇを加え１５分間、室温でさらに
３．５時間撹拌する。反応終了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3２
０ｍｌに反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2５
０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１を
用い精製した。油状の目的物２５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ+＋２）、４５５、３３
２、２６４、１２４（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３２８６、２９２０、１７２２、１６
４４、１５５７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．５０〜１．８０（４Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2
−）、２．５０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、
３．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．８０〜３．９０（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ2）、４．５０（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．６０〜
７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic）
【００７７】（ｂ）（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−
（１’−カルボキシメチル）−５−（（４−メトキシフ
ェニル）オキシ）ペンタノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例５の（ａ）で製造した化合物２５０ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2４ｍｌ溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸１．５ｍ
ｌを加え１０分間撹拌後、室温でさらに２時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロロホルム抽
出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水
し、濾過して濃縮する。残留物を５０％エタノールで再
結晶し、目的物１７５ｍｇを得る。 融点：１８９−１９１℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ+−１８）、３３１、２６
３、１２１（ＢＰ）、６９ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３０４、３１００、１７２２、１６
４１、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５５〜１．８０（２
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2-)、2.50(2H、d、-CH2−）、２．６
８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３．００（２Ｈ、ｄ、Ｃ
Ｈ2）、３．７０〜３．７５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ）、３．
７５〜３．９０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、４．４５（１
Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．７５〜７．２０（８Ｈ、ｍ、arom
atic） ［α］Ｄ２５＝＋２２．００（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
（１’−カルボキシメチル）−５−（（４−メトキシフ
ェニル）オキシ）ペンタノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例５の（ａ）で製造した化合物２５０ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2４ｍｌ溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸１．５ｍ
ｌを加え１０分間撹拌後、室温でさらに２時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロロホルム抽
出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水
し、濾過して濃縮する。残留物を５０％エタノールで再
結晶し、目的物１７５ｍｇを得る。 融点：１８９−１９１℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ+−１８）、３３１、２６
３、１２１（ＢＰ）、６９ ＩＲ（ｃｍ~1）：３３０４、３１００、１７２２、１６
４１、１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５５〜１．８０（２
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2-)、2.50(2H、d、-CH2−）、２．６
８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３．００（２Ｈ、ｄ、Ｃ
Ｈ2）、３．７０〜３．７５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ）、３．
７５〜３．９０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、４．４５（１
Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．７５〜７．２０（８Ｈ、ｍ、arom
atic） ［α］Ｄ２５＝＋２２．００（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００７８】実施例６ （２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシア
ミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物４
８）の製造。 実施例５の（ｂ）で製造した化合物１２５ｍｇと塩酸ヒ
ドロキシルアミン２５ｍｇのＴＨＦ／ＤＭＦ＝３：１５
ｍｌ溶液にてＤＥＰＣ６１ｍｇ、Ｅｔ3Ｎ７２ｍｇを加
え１５分間、室温でさらに３．５時間撹拌する。反応終
了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3１０ｍｌに反応液をあけ、酢酸
エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝
で脱水し、濾過して濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝５：
１）で精製して目的物６２ｍｇを得る。 融点：１３５
−１３７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５（Ｍ+−３２）、３３２、２６
３、１９１、１２１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５５〜１．８０（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．２０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ
2）、２．６８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３．００（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．６０〜３．７０（２Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ2）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．８５（１
Ｈ、ｔ、ＣＨ）、４．４５（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．７
０〜７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic） ［α］Ｄ２５＝＋３６．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ミノ−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メ
トキシ）フェニルプロパノイルメチルアミド（化合物４
８）の製造。 実施例５の（ｂ）で製造した化合物１２５ｍｇと塩酸ヒ
ドロキシルアミン２５ｍｇのＴＨＦ／ＤＭＦ＝３：１５
ｍｌ溶液にてＤＥＰＣ６１ｍｇ、Ｅｔ3Ｎ７２ｍｇを加
え１５分間、室温でさらに３．５時間撹拌する。反応終
了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3１０ｍｌに反応液をあけ、酢酸
エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝
で脱水し、濾過して濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝５：
１）で精製して目的物６２ｍｇを得る。 融点：１３５
−１３７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５（Ｍ+−３２）、３３２、２６
３、１９１、１２１（ＢＰ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５５〜１．８０（４
Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2−）、２．２０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ
2）、２．６８（３Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３．００（２Ｈ、
ｄ、ＣＨ2）、３．６０〜３．７０（２Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ2）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．８５（１
Ｈ、ｔ、ＣＨ）、４．４５（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．７
０〜７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic） ［α］Ｄ２５＝＋３６．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００７９】実施例７ ２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチ
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ−エタンスル
ホンアミド（化合物１２）の製造。 （ａ）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］アミノ−エタンスルホンアミドの製造。 実施例３の（ｃ）と同様に行って得られたカルボン酸５
００ｍｇのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（４：１、５ｍｌ）混合
溶液に０℃にてＨＯＢＴ２７１ｍｇ、ＷＳＣＤＩ３３９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１９ｍｌを加え、１時
間撹拌した後、２−アミノ−エタンスルホンアミド４８
１ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１９ｍｌを加えさら
に３時間撹拌する。水を加え酢酸エチル抽出し、クエン
酸水溶液、ブライン液で洗浄後、芒硝で乾燥して濃縮し
て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、目的物を定量的に得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７（Ｍ+−７５）、４６８、４１
２、２４２、１６３、１２０、５９（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３２９２、２９２０、１７２
８、１６３２、１５０９、１３６８、１３４１、１２３
３、１１４６、８２２、７４７、６９９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（９Ｈ、ｓ）、
１．５４〜１．７１（４Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１６．１、３．９Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、
ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、３．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、３．６１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７
６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１
Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、６．７３〜６．８３（４Ｈ、ｍ）、７．１４
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２２〜７．３２
（５Ｈ、ｍ）
ル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］ペンタ
ノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ−エタンスル
ホンアミド（化合物１２）の製造。 （ａ）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフ
ェニル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］アミノ−エタンスルホンアミドの製造。 実施例３の（ｃ）と同様に行って得られたカルボン酸５
００ｍｇのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（４：１、５ｍｌ）混合
溶液に０℃にてＨＯＢＴ２７１ｍｇ、ＷＳＣＤＩ３３９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１９ｍｌを加え、１時
間撹拌した後、２−アミノ−エタンスルホンアミド４８
１ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１９ｍｌを加えさら
に３時間撹拌する。水を加え酢酸エチル抽出し、クエン
酸水溶液、ブライン液で洗浄後、芒硝で乾燥して濃縮し
て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、目的物を定量的に得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７（Ｍ+−７５）、４６８、４１
２、２４２、１６３、１２０、５９（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３２９２、２９２０、１７２
８、１６３２、１５０９、１３６８、１３４１、１２３
３、１１４６、８２２、７４７、６９９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（９Ｈ、ｓ）、
１．５４〜１．７１（４Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１６．１、３．９Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、
ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、３．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、３．６１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７
６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１
Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、６．７３〜６．８３（４Ｈ、ｍ）、７．１４
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２２〜７．３２
（５Ｈ、ｍ）
【００８０】（ｂ）２−［［Ｎ−（２Ｒ）−２−（１’
−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］
アミノ−エタンスルホンアミドの製造。 実施例７の（ａ）で得られた化合物８８６ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2６ｍｌ溶液に０℃にてＴＦＡ１ｍｌを加え、３時
間撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、析出した結
晶をろ取して、目的物を収率５４％で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ+−１４２）、２６４、１
６３、１２０（ＢＰ）、６９ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３２２、２９３８、１７０
１、１６３２、１５１２、１３３８、１２３６、１１４
３、１０３８、７４１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．６１〜１．６９（４
Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．
４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．２、７．
６Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．７、８．８Ｈｚ）、３．０６〜３．２０
（３Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３
Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、
４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．３Ｈｚ）、
６．９２〜７．３９（１１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、１２．２４（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
−カルボキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］
アミノ−エタンスルホンアミドの製造。 実施例７の（ａ）で得られた化合物８８６ｍｇのＣＨ2
Ｃｌ2６ｍｌ溶液に０℃にてＴＦＡ１ｍｌを加え、３時
間撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、析出した結
晶をろ取して、目的物を収率５４％で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ+−１４２）、２６４、１
６３、１２０（ＢＰ）、６９ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３２２、２９３８、１７０
１、１６３２、１５１２、１３３８、１２３６、１１４
３、１０３８、７４１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．６１〜１．６９（４
Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．
４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．２、７．
６Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．７、８．８Ｈｚ）、３．０６〜３．２０
（３Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３
Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、
４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．３Ｈｚ）、
６．９２〜７．３９（１１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、１２．２４（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
【００８１】実施例８ ２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシアミノ
−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］
アミノ−エタンスルホンアミド（化合物４２）の製造。 実施例７で得られたカルボン酸３６３ｍｇのＣＨ2Ｃｌ2
／ＤＭＦ（１：１、４ｍｌ）混合溶液に０℃にてＨＯＢ
Ｔ１２５ｍｇ、ＷＳＣＤＩ１５６ｍｇ、Ｎ−メチルモル
ホリン８９μｌを加え、１時間撹拌後、Ｎ−メチルモル
ホリン０．１１ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン７１ｍｇ
を加えさらに一晩撹拌する。反応終了後、重曹水を加え
エーテル希釈して、析出した結晶をろ取し、目的物を収
率４３％で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ+−１５７）、２６３、１
５６、１２４、６９（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３３２２、２９３２、１６４
４、１５３０、１５１２、１３２０、１２３３、１１４
０、１０３６、８１４、７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．５５〜１．６０（４
Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．
３Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．
４Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、
ｍ）、３．１２〜３．１５（３Ｈ、ｍ）、３．５７（２
Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、
ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、６．９５〜７．３７（９
Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、
１０．５５（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
−２’−オキソエチル）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）オキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］
アミノ−エタンスルホンアミド（化合物４２）の製造。 実施例７で得られたカルボン酸３６３ｍｇのＣＨ2Ｃｌ2
／ＤＭＦ（１：１、４ｍｌ）混合溶液に０℃にてＨＯＢ
Ｔ１２５ｍｇ、ＷＳＣＤＩ１５６ｍｇ、Ｎ−メチルモル
ホリン８９μｌを加え、１時間撹拌後、Ｎ−メチルモル
ホリン０．１１ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン７１ｍｇ
を加えさらに一晩撹拌する。反応終了後、重曹水を加え
エーテル希釈して、析出した結晶をろ取し、目的物を収
率４３％で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ+−１５７）、２６３、１
５６、１２４、６９（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３３２２、２９３２、１６４
４、１５３０、１５１２、１３２０、１２３３、１１４
０、１０３６、８１４、７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．５５〜１．６０（４
Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．
３Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．
４Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、
ｍ）、３．１２〜３．１５（３Ｈ、ｍ）、３．５７（２
Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、
ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、６．９５〜７．３７（９
Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、
１０．５５（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
【００８２】実施例９ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチル）−
４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２８）
の製造。 （ａ）３−（４−ジメチル−５−メトキシペンタノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 参考例３の（ｄ）で製造した４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸１６．０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１２ｍｌを加え、０℃とし、ピバ
リン酸クロリド１４．５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２６．６ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解後、
−７８℃としｎ−ブチルリチウム７５ｍｌを加え３０間
撹拌した後、先の反応液を加え、室温で１時間撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌにあけ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍｌ）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和炭酸水素ナトルウムで２回、次に飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液にｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：５を用い精製した。１８．９の目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+）、２７４、１７８、５
５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、１７８２、１７
３４、１６９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（６Ｈ、ｓ、−
（ＣＨ3）2−）、１．６５〜１．７０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2）、２．７０〜２．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．９０〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．１
０（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．３３（３Ｈ、ｓ、Ｏ
ＣＨ3）、４．１０〜４．２５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
４．６０〜４．７０（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２８）
の製造。 （ａ）３−（４−ジメチル−５−メトキシペンタノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 参考例３の（ｄ）で製造した４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸１６．０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１２ｍｌを加え、０℃とし、ピバ
リン酸クロリド１４．５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２６．６ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解後、
−７８℃としｎ−ブチルリチウム７５ｍｌを加え３０間
撹拌した後、先の反応液を加え、室温で１時間撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌにあけ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍｌ）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和炭酸水素ナトルウムで２回、次に飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液にｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：５を用い精製した。１８．９の目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+）、２７４、１７８、５
５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、１７８２、１７
３４、１６９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（６Ｈ、ｓ、−
（ＣＨ3）2−）、１．６５〜１．７０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2）、２．７０〜２．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．９０〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．１
０（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．３３（３Ｈ、ｓ、Ｏ
ＣＨ3）、４．１０〜４．２５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
４．６０〜４．７０（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
【００８３】（ｂ）（４Ｓ）−４−ベンジル−３−
［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−４−ジメチル−５−メトキシペンタノイル］−２
−オキサゾリジノンの製造。 実施例９の（ａ）で製造した化合物１１．５ｇをＴＨＦ
１００ｍｌに溶解し−７８℃とし、２Ｍのジイリブチル
アミン（ＬＤＡ）ｎ−ヘキサン溶液１９．５ｍｌを加え
３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２
６ｍｌを滴下し、−７８℃で３０分間撹拌しさらに０℃
で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム液１５０ｍｌ
にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し濾過して、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で溶出液に
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を用い精製した。１
０．８ｇの黄色結晶の目的物を得た。 融点５３℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ+）、３２０、１７８、１
４３（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３００、１８００、１７５
０、１４００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2）、１．２４〜１．２７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2）、１．３７〜１．４２（２Ｈ、ｍ，−ＣＨ2）、１．
４４（９Ｈ、ｓ、ｔＢＵ~)、２．２５（２Ｈ、ｄ、−Ｃ
Ｈ2）、２．６０〜２．７８（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
３．００〜３．１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、３．２１
（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．１０〜４．２０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、４．３０（１Ｈ、ｂｓ、−Ｃ
Ｈ）、４．６５（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．２０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−４−ジメチル−５−メトキシペンタノイル］−２
−オキサゾリジノンの製造。 実施例９の（ａ）で製造した化合物１１．５ｇをＴＨＦ
１００ｍｌに溶解し−７８℃とし、２Ｍのジイリブチル
アミン（ＬＤＡ）ｎ−ヘキサン溶液１９．５ｍｌを加え
３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２
６ｍｌを滴下し、−７８℃で３０分間撹拌しさらに０℃
で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム液１５０ｍｌ
にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し濾過して、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で溶出液に
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を用い精製した。１
０．８ｇの黄色結晶の目的物を得た。 融点５３℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ+）、３２０、１７８、１
４３（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３００、１８００、１７５
０、１４００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2）、１．２４〜１．２７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2）、１．３７〜１．４２（２Ｈ、ｍ，−ＣＨ2）、１．
４４（９Ｈ、ｓ、ｔＢＵ~)、２．２５（２Ｈ、ｄ、−Ｃ
Ｈ2）、２．６０〜２．７８（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
３．００〜３．１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、３．２１
（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．１０〜４．２０（２
Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、４．３０（１Ｈ、ｂｓ、−Ｃ
Ｈ）、４．６５（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．２０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
【００８４】（ｃ）（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）メチル］−４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸の製造。 実施例９の（ｂ）で得た化合物１０．０ｇにＴＨＦ３０
ｍｌ、水１０ｍｌを入れ０℃とし３０％Ｈ2Ｏ2２０ｍｌ
をゆっくり加え、１０分間撹拌後、次に水酸化リチウム
１．９ｇを加え室温で１時間撹拌する。１０％亜硫酸ナ
トリウム４０ｍｌを加え濃縮し、飽和炭酸ナトリウムを
加え、アルカリ性にして酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で
抽出後、芒硝で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノンを
回収する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ２とし、酢酸エチ
ル（３０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水して濾過し、濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液に酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製した。４．０ｇの目的
物を油状で得た。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：２９６８、１７２８、１７１
０、１３６８、１１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2−）、１．４３（９Ｈ、ｓ、ｔＢＵ~）、
１．８０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．２０（２Ｈ、
ｄ、−ＣＨ2）、２．８６（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、
３．０６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、３．２８（３Ｈ、ｓ、
ＯＣＨ3）
キシカルボニル）メチル］−４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸の製造。 実施例９の（ｂ）で得た化合物１０．０ｇにＴＨＦ３０
ｍｌ、水１０ｍｌを入れ０℃とし３０％Ｈ2Ｏ2２０ｍｌ
をゆっくり加え、１０分間撹拌後、次に水酸化リチウム
１．９ｇを加え室温で１時間撹拌する。１０％亜硫酸ナ
トリウム４０ｍｌを加え濃縮し、飽和炭酸ナトリウムを
加え、アルカリ性にして酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で
抽出後、芒硝で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノンを
回収する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ２とし、酢酸エチ
ル（３０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水して濾過し、濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液に酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３を用い精製した。４．０ｇの目的
物を油状で得た。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：２９６８、１７２８、１７１
０、１３６８、１１５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2−）、１．４３（９Ｈ、ｓ、ｔＢＵ~）、
１．８０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．２０（２Ｈ、
ｄ、−ＣＨ2）、２．８６（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、
３．０６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、３．２８（３Ｈ、ｓ、
ＯＣＨ3）
【００８５】（ｄ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−４，４−ジメチル−５−
メトキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミドの製造。 実施例９の（ｃ）で製造した化合物１．０ｇをＤＭＦ１
５ｍｌに溶解後、Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド
０．９４ｇ、炭酸水素ナトリウム５．０ｇを加え３０分
間攪拌し、次いでＤＰＰＡ１．５ｇを加え０℃で１時間
撹拌し、さらに室温で８時間攪拌する。生じた結晶を濾
過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液にあけ、酢酸エ
チルで抽出（３０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗い、芒硝で脱水し濾過して、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝３：１を用い精製した。０．９ｇの目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ+）、３６１、１６１、９
２（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３２９２、２９６８、１７１
０、１５３６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８１（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）3−）、１．２０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2−）、１．４３（９Ｈ、ｓ，ｔＢｕ）、２．１０
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．５０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2
−）、２．６８（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．９６（２
Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．００〜３．１５（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ）、３．２０（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ3）、４．
５５（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、６．２０（１Ｈ、ｂｓ、−
ＮＨ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、−ＮＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
ブトキシカルボニルメチル）−４，４−ジメチル−５−
メトキシ］ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミドの製造。 実施例９の（ｃ）で製造した化合物１．０ｇをＤＭＦ１
５ｍｌに溶解後、Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド
０．９４ｇ、炭酸水素ナトリウム５．０ｇを加え３０分
間攪拌し、次いでＤＰＰＡ１．５ｇを加え０℃で１時間
撹拌し、さらに室温で８時間攪拌する。生じた結晶を濾
過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液にあけ、酢酸エ
チルで抽出（３０ｍｌ×３）後、酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗い、芒硝で脱水し濾過して、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液に酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝３：１を用い精製した。０．９ｇの目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ+）、３６１、１６１、９
２（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３２９２、２９６８、１７１
０、１５３６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８１（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）3−）、１．２０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2−）、１．４３（９Ｈ、ｓ，ｔＢｕ）、２．１０
（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．５０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2
−）、２．６８（３Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．９６（２
Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．００〜３．１５（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ）、３．２０（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ3）、４．
５５（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、６．２０（１Ｈ、ｂｓ、−
ＮＨ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、−ＮＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
【００８６】（ｅ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カル
ボキシメチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシペン
タノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
の製造。 実施例９の（ｄ）で製造した化合物６００ｍ
ｇをＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解させ０℃とし、トリフロロ
酢酸２ｍｌを滴下し、１０分間撹拌後、室温で３時間攪
拌する。飽和塩化アンモニウム１０ｍｌにあけ酢酸エチ
ル抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱
水して濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで溶出液に酢酸エチルを用い精製した。４０
０ｍｇの目的物を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−１８）、３０２、２７
３、１６３（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３２９２、３０７０、２９２
６、１７０７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2）、１．２４〜１．２７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2）、２．２０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．７０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、
２．８５（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、３．０８（２Ｈ、
ｓ、−ＣＨ2）、３．２５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．６
５（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、６．２０（１Ｈ、ｂｓ、−Ｎ
Ｈ）、７．１０〜７．３０（５Ｈ、ｍ、aromatic） ［α］Ｄ ２５＝−５．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ボキシメチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシペン
タノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
の製造。 実施例９の（ｄ）で製造した化合物６００ｍ
ｇをＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解させ０℃とし、トリフロロ
酢酸２ｍｌを滴下し、１０分間撹拌後、室温で３時間攪
拌する。飽和塩化アンモニウム１０ｍｌにあけ酢酸エチ
ル抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱
水して濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで溶出液に酢酸エチルを用い精製した。４０
０ｍｇの目的物を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−１８）、３０２、２７
３、１６３（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）、３２９２、３０７０、２９２
６、１７０７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2）、１．２４〜１．２７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ
2）、２．２０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、２．７０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2）、
２．８５（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、３．０８（２Ｈ、
ｓ、−ＣＨ2）、３．２５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．６
５（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、６．２０（１Ｈ、ｂｓ、−Ｎ
Ｈ）、７．１０〜７．３０（５Ｈ、ｍ、aromatic） ［α］Ｄ ２５＝−５．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００８７】実施例１０ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２’−ヒドラキシアミノ−２’
−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−
ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア
ミドの製造（化合物５８）。 （ａ）Ｎ−［［（２Ｒ）−２−（２’−ベンジルオキシ
アミノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−ジメチル
−５−メトキシ）ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミドの製造。 参考例９で得た化合物３００ｍｇをＴＨＦ８ｍｌ、ＤＭ
Ｆ２ｍｌに溶解させ０℃としＨＯＢｔ１４４ｍｇ、Ｎ−
エチルモルホリン２１５ｍｇを加え３０分間攪拌後、Ｏ
−ベンジルヒドロキシアミン１５２ｍｇを加え１０分間
攪拌し、次いでＷＳＣＤＩ１７９ｍｇを加え室温で３．
５時間攪拌する。１０％Ｎａ2ＣＯ3液１０ｍｌにあけ、
酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水して濾過し、濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液に酢
酸エチルを用い精製した。３８０ｍｇの目的物を油状で
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３２９２、３０５８、３０２
２、２９４４、１７３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2−）、１．２０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2−）、１．７０〜１．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．２０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．６５（３Ｈ、
ｄ、−ＣＨ3）、２．８０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、
３．０５（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．２０（３Ｈ、
ｓ、−ＣＨ3）、４．４５（１Ｈ、ｑ、ＣＨ）、４．８
８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、６．２１（１Ｈ、ｂｓ、−Ｃ
Ｈ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、−ＣＨ）、７．１０〜７．
４０（１０Ｈ、ｍ、aromatic）
−オキソエチル）−４，４−ジメチル−５−メトキシ−
ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア
ミドの製造（化合物５８）。 （ａ）Ｎ−［［（２Ｒ）−２−（２’−ベンジルオキシ
アミノ−２’−オキソエチル）−４−［（４−ジメチル
−５−メトキシ）ペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミドの製造。 参考例９で得た化合物３００ｍｇをＴＨＦ８ｍｌ、ＤＭ
Ｆ２ｍｌに溶解させ０℃としＨＯＢｔ１４４ｍｇ、Ｎ−
エチルモルホリン２１５ｍｇを加え３０分間攪拌後、Ｏ
−ベンジルヒドロキシアミン１５２ｍｇを加え１０分間
攪拌し、次いでＷＳＣＤＩ１７９ｍｇを加え室温で３．
５時間攪拌する。１０％Ｎａ2ＣＯ3液１０ｍｌにあけ、
酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出後、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水して濾過し、濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液に酢
酸エチルを用い精製した。３８０ｍｇの目的物を油状で
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３２９２、３０５８、３０２
２、２９４４、１７３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（６Ｈ、ｄ、−
（ＣＨ3）2−）、１．２０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2−）、１．７０〜１．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．２０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、２．６５（３Ｈ、
ｄ、−ＣＨ3）、２．８０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、
３．０５（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．２０（３Ｈ、
ｓ、−ＣＨ3）、４．４５（１Ｈ、ｑ、ＣＨ）、４．８
８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、６．２１（１Ｈ、ｂｓ、−Ｃ
Ｈ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、−ＣＨ）、７．１０〜７．
４０（１０Ｈ、ｍ、aromatic）
【００８８】（ｂ）Ｎ−［［（２Ｒ）−２−（２’−ヒ
ドロキシアミノ−２−オキソエチル）−４−［（４−ジ
メチル−５−メトキシ）ペンタノイル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミドの製造。 実施例１０の（ａ）で得た化合物３５０ｍｇにメタノ−
ル１０ｍｌを入れ、５％パラジウム炭素５ｍｇを入れ水
素ガスを吹き込み反応させる。濾過し、濾液を濃縮後、
シリカゲルカラムで溶出液にクロロホルム：メタノ−ル
＝７：１を用い精製した。目的物を白色結晶で２７３ｍ
ｇ得た。 融点１３４〜１３５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−３３）、３０２、１６
２、８４（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３１０、３０２８、２９２
０、１６５６、１５３６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６１（２Ｈ、ｄ、Ｃ
Ｈ2）、０．８０（６Ｈ、ｓ、−（ＣＨ3）2）、１．１
０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、２．０１〜２．
１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、２．６８（３Ｈ、ｄ、−
ＣＨ3）、３．０５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、３．０５〜
３．１５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、３．２４（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ3）４．５０（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、７．０２（１
Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、７．１５〜７．４０（５Ｈ、ｍ、ar
omatic）、７．７０（１Ｈ、ｄ、ＮＨ） ［α］Ｄ ２５＝−１０．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ドロキシアミノ−２−オキソエチル）−４−［（４−ジ
メチル−５−メトキシ）ペンタノイル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミドの製造。 実施例１０の（ａ）で得た化合物３５０ｍｇにメタノ−
ル１０ｍｌを入れ、５％パラジウム炭素５ｍｇを入れ水
素ガスを吹き込み反応させる。濾過し、濾液を濃縮後、
シリカゲルカラムで溶出液にクロロホルム：メタノ−ル
＝７：１を用い精製した。目的物を白色結晶で２７３ｍ
ｇ得た。 融点１３４〜１３５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ+−３３）、３０２、１６
２、８４（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：３３１０、３０２８、２９２
０、１６５６、１５３６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６１（２Ｈ、ｄ、Ｃ
Ｈ2）、０．８０（６Ｈ、ｓ、−（ＣＨ3）2）、１．１
０〜１．３０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、２．０１〜２．
１０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、２．６８（３Ｈ、ｄ、−
ＣＨ3）、３．０５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、３．０５〜
３．１５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、３．２４（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ3）４．５０（１Ｈ、ｑ、−ＣＨ）、７．０２（１
Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、７．１５〜７．４０（５Ｈ、ｍ、ar
omatic）、７．７０（１Ｈ、ｄ、ＮＨ） ［α］Ｄ ２５＝−１０．８０（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００８９】
【表２】
【００９０】
【発明の効果】本発明の新規な化合物は、優れたマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有し、且つ経口
吸収性がよい。
ックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有し、且つ経口
吸収性がよい。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年１０月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】さらにＭＭＰｓ阻害剤は癌の転移予防や角
膜損傷の修復にも有効であり（R.P.Beckett et al., D.
D.T.,1,16,(1996))、またＭＭＰｓ阻害剤は動脈硬化の
発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示してい
ると言われている（C.M.Dollery et al., Circ. Res.,
77,863,(1995))。このように病的条件下のＭＭＰｓの生
成増加をＭＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓインヒビター）によ
り制御することは有用であり、各種のＭＭＰｓ阻害剤に
ついては総説が報告されている（R.P.Beckettet al.,
D.D.T.,1,16,(1996))。
膜損傷の修復にも有効であり（R.P.Beckett et al., D.
D.T.,1,16,(1996))、またＭＭＰｓ阻害剤は動脈硬化の
発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示してい
ると言われている（C.M.Dollery et al., Circ. Res.,
77,863,(1995))。このように病的条件下のＭＭＰｓの生
成増加をＭＭＰｓ阻害剤（ＭＭＰｓインヒビター）によ
り制御することは有用であり、各種のＭＭＰｓ阻害剤に
ついては総説が報告されている（R.P.Beckettet al.,
D.D.T.,1,16,(1996))。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】
【化１７】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】
【化２４】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】
【表１】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】実施例１ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチル）−３
−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１）の製造。 （ａ）３−（３’−アズレン−１−イル）プロパノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 アズレン−１−プロピオン酸２．１ｇをＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解後、０℃でトリエチルアミン１．６５ｍｌ、ピバ
リン酸クロリド１．４５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２．６６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに撹拌溶解
し、−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウム７．５ｍｌ
を加え３０分間撹拌する。この溶液に先の反応液を加
え、室温で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム８０
ｍｌにあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍ
ｌ）で抽出後、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
で２回、次に飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過し
て濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 １５０ｇ）で、溶出液にｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３を用い精製した。３．３７ｇの青色結晶の
目的物を得た。 融点：９５−９６℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７６、１６８９、１３８
３、１３５０、１２９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ２．９５（２
Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．３０〜３．６０（４Ｈ、
ｍ、−（ＣＨ2）2−）、４．１１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2
−）、４．６０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜
８．５０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
−（アズレン−１−イル）プロピオニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１）の製造。 （ａ）３−（３’−アズレン−１−イル）プロパノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 アズレン−１−プロピオン酸２．１ｇをＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解後、０℃でトリエチルアミン１．６５ｍｌ、ピバ
リン酸クロリド１．４５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２．６６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに撹拌溶解
し、−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウム７．５ｍｌ
を加え３０分間撹拌する。この溶液に先の反応液を加
え、室温で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム８０
ｍｌにあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍ
ｌ）で抽出後、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
で２回、次に飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過し
て濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 １５０ｇ）で、溶出液にｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３を用い精製した。３．３７ｇの青色結晶の
目的物を得た。 融点：９５−９６℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）、１４１（ＢＰ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ~1）：１７７６、１６８９、１３８
３、１３５０、１２９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ２．９５（２
Ｈ、ｄ、−ＣＨ2−）、３．３０〜３．６０（４Ｈ、
ｍ、−（ＣＨ2）2−）、４．１１（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2
−）、４．６０（１Ｈ、ｂｓ、−ＣＨ）、７．００〜
８．５０（１２Ｈ、ｍ、aromatic）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７６】実施例５ （２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメ
チル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ）ペン
タノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロ
パノイルメチルアミド（化合物１８）の製造。 （ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例３と同様に行って得られた（２Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−［（４−メト
キシフェニル）オキシ］ペンタノックアシド２５０ｍｇ
と２（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアシド２５０ｍｇのＴＨＦ／ＤＭ
Ｆ（＝３：１）６ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ１４０ｍ
ｇ、Ｅｔ3Ｎ９０ｍｇを加え１５分間、室温でさらに
３．５時間撹拌する。反応終了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3２
０ｍｌに反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2５
０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１を
用い精製した。油状の目的物２５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ+＋２）、４５５、３３
２、２６４、１２４（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３２８６、２９２０、１７２２、１６
４４、１５５７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．５０〜１．８０（４Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2
−）、２．５０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、
３．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．８０〜３．９０（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ2）、４．５０（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．６０〜
７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic）
チル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ）ペン
タノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェニルプロ
パノイルメチルアミド（化合物１８）の製造。 （ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）オキ
シ］ペンタノイル］アミノ−３−（４−メトキシ）フェ
ニルプロパノイルメチルアミドの製造。 実施例３と同様に行って得られた（２Ｒ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−［（４−メト
キシフェニル）オキシ］ペンタノックアシド２５０ｍｇ
と２（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ）フェニ
ルプロパノイルメチルアシド２５０ｍｇのＴＨＦ／ＤＭ
Ｆ（＝３：１）６ｍｌ溶液に０℃にてＤＥＰＣ１４０ｍ
ｇ、Ｅｔ3Ｎ９０ｍｇを加え１５分間、室温でさらに
３．５時間撹拌する。反応終了後、１０％Ｎａ2ＣＯ3２
０ｍｌに反応液をあけ、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗い、芒硝で脱水し、濾過して濃縮す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2５
０ｇ）で溶出液に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１を
用い精製した。油状の目的物２５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ+＋２）、４５５、３３
２、２６４、１２４（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：３２８６、２９２０、１７２２、１６
４４、１５５７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔ
Ｂｕ）、１．５０〜１．８０（４Ｈ、ｍ、−（ＣＨ2）2
−）、２．５０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、２．６８（３
Ｈ、ｄ、−ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、
３．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．８０〜３．９０（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ2）、４．５０（１Ｈ、ｔ、ＣＨ）、６．６０〜
７．２０（８Ｈ、ｍ、aromatic）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８２】実施例９ Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１’−カルボキシメチル）−
４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２８）
の製造。 （ａ）３−（４−ジメチル−５−メトキシペンタノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 参考例３の（ｄ）で製造した４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸１６．０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１２ｍｌを加え、０℃とし、ピバ
リン酸クロリド１４．５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２６．６ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解後、
−７８℃としｎ−ブチルリチウム７５ｍｌを加え３０間
撹拌した後、先の反応液を加え、室温で１時間撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌにあけ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍｌ）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和炭酸水素ナトルウムで２回、次に飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液にｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：５を用い精製した。１８．９の目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+）、２７４、１７８、５
５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、１７８２、１７
３４、１６９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（６Ｈ、ｓ、−
（ＣＨ3）2−）、１．６５〜１．７０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2）、２．７０〜２．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．９０〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．１
０（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．３３（３Ｈ、ｓ、Ｏ
ＣＨ3）、４．１０〜４．２５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
４．６０〜４．７０（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
４，４−ジメチル−５−メトキシ−ペンタノイル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２８）
の製造。 （ａ）３−（４−ジメチル−５−メトキシペンタノイ
ル）−（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の製造。 参考例３の（ｄ）で製造した４−ジメチル−５−メトキ
シペンタノック酸１６．０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１２ｍｌを加え、０℃とし、ピバ
リン酸クロリド１４．５ｍｌを加え２時間室温で撹拌す
る。別の容器に（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジン２６．６ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解後、
−７８℃としｎ−ブチルリチウム７５ｍｌを加え３０間
撹拌した後、先の反応液を加え、室温で１時間撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌにあけ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×３０ｍｌ×２０ｍｌ）で抽出後、酢酸エ
チル層を飽和炭酸水素ナトルウムで２回、次に飽和食塩
水で洗い、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で溶出液にｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：５を用い精製した。１８．９の目的物
を油状で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+）、２７４、１７８、５
５（ＢＰ） ＩＲ（ｃｍ~1）：２９５０、２８６６、１７８２、１７
３４、１６９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（６Ｈ、ｓ、−
（ＣＨ3）2−）、１．６５〜１．７０（２Ｈ、ｍ、−Ｃ
Ｈ2）、２．７０〜２．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
２．９０〜３．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−）、３．１
０（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ2−）、３．３３（３Ｈ、ｓ、Ｏ
ＣＨ3）、４．１０〜４．２５（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ2）、
４．６０〜４．７０（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ、ｍ、aromatic）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＪ 31/435 ＡＢＧ 31/435 ＡＢＧ 31/47 ＡＤＳ 31/47 ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 259/06 259/06 303/40 303/40 311/32 311/32 Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 317/34 317/34 (72)発明者 小林 義典 長野県更埴市大字森2526
Claims (5)
- 【請求項１】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物及び薬学的に許容しうる塩。
- 【請求項２】次式の一般式（II）： 【化２】 で示される化合物と、次式の一般式（III）、 【化３】 で示される化合物とを反応させ、次式の一般式（Ｉ
Ｖ）： 【化４】 （但し、式中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは上記に同じ。）
で示される化合物とし、次いで一般式（ＩＶ）の化合物
を加水分解することを特徴とする一般式（Ｖ）： 【化５】 （但し、式中のＲ2、Ｒ3及びＡは上記に同じ。）で示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項３】請求項２記載の一般式（Ｖ）で示される化
合物にＮＨ2ＯＨを縮合剤の存在下で反応させることを
特徴とする一般式（ＶＩ）： 【化６】 （但し、式中のＲ2、Ｒ3及びＡは上記に同じ。）で示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項４】請求項２記載の一般式（Ｖ）で示される化
合物に、次式で示される化合物： 【化７】 を脱酸剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式
（ＶII） 【化８】 （但し、式中のＲ2、Ｒ3及びＡは上記に同じ。）で示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項５】次式の一般式（Ｉ）： 【化９】 （但し、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは請求項１に記載
したものと同意を表す。）で示される化合物及び薬学的
に許容しうる塩を有効成分とする、マトリックスメタロ
プロテイナーゼによる細胞外マトリックスの破壊に起因
する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8291737A JPH10130217A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| BE9700854A BE1014887A5 (fr) | 1996-11-01 | 1997-10-28 | Derives d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et agents therapeutiques contenant ces composes. |
| ES009702245A ES2147499B1 (es) | 1996-11-01 | 1997-10-29 | Derivados de acidos carboxilicos, metodo para su elaboracion y agentes terapeuticos que contienen estos compuestos. |
| KR1019970056094A KR19980041978A (ko) | 1996-11-01 | 1997-10-29 | 카복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 이 화합물을 함유한 치료제 |
| FR9713646A FR2755438B1 (fr) | 1996-11-01 | 1997-10-30 | Compose, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant |
| DE19748040A DE19748040B4 (de) | 1996-11-01 | 1997-10-30 | Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten |
| IT97MI002440A IT1295936B1 (it) | 1996-11-01 | 1997-10-30 | Derivati di acido carbossilico, metodo per la loro produzione ed agenti terapeutici che contengono questi composti |
| GB9723192A GB2318789B (en) | 1996-11-01 | 1997-11-03 | Carboxylic acid derivatives,method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
| US08/963,195 US5990158A (en) | 1996-11-01 | 1997-11-03 | Carboxylic acid derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8291737A JPH10130217A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130217A true JPH10130217A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=17772754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8291737A Withdrawn JPH10130217A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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