JPH10130232A - アゼチジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

アゼチジノン誘導体及びその製造方法

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JPH10130232A
JPH10130232A JP8300904A JP30090496A JPH10130232A JP H10130232 A JPH10130232 A JP H10130232A JP 8300904 A JP8300904 A JP 8300904A JP 30090496 A JP30090496 A JP 30090496A JP H10130232 A JPH10130232 A JP H10130232A
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Japan
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group
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JP8300904A
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Takayuki Inaba
隆之 稲葉
Hiroyuki Abe
博行 阿部
Isamu Matsuda
勇 松田
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Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式［XII］ 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって低級アルキル
基；Ｒ3は置換されてもよい低級アルキル基、置換され
てもよいアラルキル基；Ｒ4は置換さてもよい低級アル
キル基又は置換されてもよいシクロアルキル基；Ｒ5及
びＲ6は置換されてもよいフェニル基；Ａは置換されて
もよいヘテロ環；Ｂは酸である。）で示される新規なジ
フェニルアゼチジノン誘導体塩の新規な製造方法であ
り、当該化合物［XII］を製造するために有用な新規中
間体化合物及びその製造方法である。 【効果】 本発明は、抗炎症作用、エラスターゼ阻害
作用及びサイトカイン産生抑制作用を有する上記一般式
［XII］で示される光学活性な化合物の製造において、
ピバロイルクロリドを用いた混合酸無水物法により低温
反応を回避し、又光学活性なアミンを用いたジアステレ
オマー分割法により、工業的に極めて効率のよい製造を
可能とした製造方法として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症作用、エラ
スターゼ阻害作用及びサイトカイン産生抑制作用を有す
る下記式［XII］
【０００２】
【化２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びＢは、前記
と同じ。）で示される新規なジフェニルアゼチジノン誘
導体塩の新規製造方法に関するものであり、又当該化合
物［XII］を製造するために有用な新規中間体化合物及
びその製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】エラスターゼ阻害剤として有用な上記化
合物［XII］は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９６／００
７４３号に記載された化合物であり、又当該化合物［XI
I］の製造に於ても当該明細書に詳細に記載されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これら従来の
製造方法は高価な原料を必要とするばかりか、反応条件
として一定の低温条件が必要であり、なおかつ、カラム
を使用した光学分割を行う等、極めて繁雑で非効率なも
のであった。従って、従来の合成方法を工業的に実施す
るためには多くの解決しなければならない問題点があっ
た。本発明の目的は、上記問題点を解決し、エラスター
ゼ阻害剤として有用な上記化合物［XII］を極めて効率
良く製造でき、かつ工業的に可能な製造方法を提供する
ことである。また、本発明の他の目的は、当該化合物を
製造するために有用な新規中間体化合物及びその製造方
法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意検討した結果、ピバロイルクロリドを用
いた混合酸無水物法により低温反応を回避し、又光学活
性なアミンを用いたジアステレオマー分割法により、上
記一般式［XII］で示される光学活性な化合物を極めて
効率よく製造できることを見出し、工業的に可能な製造
方法を確立し、本発明を完成するに到った。即ち、本発
明は下記（１）〜（１０）に示す通りである。
【０００６】（１） 一般式［VII］
【０００７】
【化３０】 （式中Ｒ1及びＲ2は、それぞれ同一又は異なって低級ア
ルキル基を表わし；Ｒ3は、置換されてもよい低級アル
キル基、置換されてもよいアラルキル基を表わし；Ｒ4
は、置換されてもよい低級アルキル基又は置換されても
よいシクロアルキル基を表わし；Ｒ5及びＲ6は、置換さ
れてもよいフェニル基を表わす。）で示されるアゼチジ
ノン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【０００８】（２） Ｒ3が低級アルキル基であり、Ｒ4
がシクロアルキル基である前記（１）記載のアゼチジノ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
【０００９】（３） 一般式［Ｖ］
【００１０】
【化３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］
【００１１】
【化３２】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
［VII］
【００１２】
【化３３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノン誘導体の製造方法。
【００１３】（４） 一般式［VII］
【００１４】
【化３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノン誘導体を脱保護すること
により、一般式［VIII］
【００１５】
【化３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体の製造
方法。
【００１６】（５） 一般式［Ｖ］
【００１７】
【化３６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］
【００１８】
【化３７】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
［VII］
【００１９】
【化３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノン誘導体となし、引き続き
脱保護することにより、一般式［VIII］
【００２０】
【化３９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体の製造
方法。
【００２１】（６） 一般式［VIII］
【００２２】
【化４０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体を、光
学活性なアミンを使用しジアステレオマー法で光学分割
することにより、一般式［IX］
【００２３】
【化４１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示される光学活性体なアゼチジノンカルボン酸
誘導体の製造方法。
【００２４】（７） 一般式［VII］
【００２５】
【化４２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノン酸誘導体を脱保護するこ
とにより、一般式［VIII］
【００２６】
【化４３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体とな
し、引き続き光学活性体なアミンを使用しジアステレオ
マー法で光学分割することにより、一般式［IX］
【００２７】
【化４４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
導体の製造方法。
【００２８】（８） 一般式［Ｖ］
【００２９】
【化４５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］
【００３０】
【化４６】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
［VII］
【００３１】
【化４７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノン誘導体となし、引き続き
脱保護することにより、一般式［VIII］
【００３２】
【化４８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体とな
し、更に引き続き、光学活性なアミンを使用しジアステ
レオマー法で光学分割することにより、一般式［IX］
【００３３】
【化４９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
導体の製造方法。
【００３４】（９） 一般式［IX］
【００３５】
【化５０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
導体をピバロイルクロリドを用いた混合酸無水物法によ
り、一般式［Ｘ］
【００３６】
【化５１】 で示される置換されてもよいヘテロ環を縮合させること
により一般式［XI］
【００３７】
【化５２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同
じ。）で示される光学活性なジフェニルアゼチジノン誘
導体の製造方法。
【００３８】（１０） 一般式［IX］
【００３９】
【化５３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
導体をピバロイルクロリドを用いた混合酸無水物法によ
り、一般式［Ｘ］
【００４０】
【化５４】 で示される置換されてもよいヘテロ環を縮合させること
により一般式［XI］
【００４１】
【化５５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同
じ。）で示される光学活性なジフェニルアゼチジノン誘
導体となし、引き続き
【００４２】
【化５６】 で示される酸と反応させることにより一般式［XII］
【００４３】
【化５７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びＢは、前記
と同じ。）で示されるジフェニルアゼチジノン誘導体塩
の製造方法。
【００４４】ここで「低級アルキル基」としては、炭素
数１〜６の直鎖状でも分岐鎖状でもよく、具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル
基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。
【００４５】Ｒ1及びＲ2に於ける「低級アルキル基」と
しては、好ましくは上記低級アルキル基であり、より好
ましくはエチル基である。
【００４６】「置換されてもよい低級アルキル基」と
は、上記低級アルキル基が反応に影響のない１以上の置
換基で置換されてもよいものである。置換基としては、
具体的には、水酸基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子；アミノ基；ニトロ基；メチルアミノ基、
エチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜６のモノまたはジ
アルキルアミノ基；シアノ基；シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６
のアルコキシ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等
の炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基等が挙げられ
る。好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基等で
ある。なお、低級アルキル基に対する置換基の置換位置
及び数については、特に制限されるものではない。
【００４７】Ｒ3に於ける「置換されてもよい低級アル
キル基」の具体例としてはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、ネオヘキシル基が上記置換基で置換され
てもよいものが挙げられる。好ましくは無置換の低級ア
ルキル基であり、より好ましくはｔ−ブチル基である。
【００４８】「アリール基」としては、具体的には、フ
ェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、好
ましくはフェニル基である。
【００４９】「置換されてもよいアリール基」とは、上
記アリール基が反応に影響のない１以上の置換基で置換
されてもよいものである。置換基としては、前記「置換
されてもよい低級アルキル基」で示した置換基等が挙げ
られる他、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基；ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル
基、ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基；ア
セチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の
炭素数２〜６のアシルオキシ基等が挙げられる。好まし
くはアルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基であり、より好ましくは、アル
キル基、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル
オキシ基である。
【００５０】「アラルキル基」としては、そのアリール
部は前述と同様のもの（フェニル基、ナフチル基、ビフ
ェニル基等）が挙げられ、そのアルキル部は前述と同様
のもの（炭素数１〜６）が挙げられ、具体的には、ベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニル
ブチル基、フェニルへキシル基等が挙げられる。好まし
くは、フェニル基及び炭素数１〜４のアルキル基からな
るアラルキル基である。
【００５１】「置換されてもよいアラルキル基」とは、
上記アラルキル基が反応に影響のない１以上の置換基で
置換されてもよいものである。置換基としては、前記
「置換されてもよいアリール基」で示した置換基等が挙
げられる他、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロ
ブチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基等が挙げら
れる。好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ニトロ基、アシル
オキシ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられ、より好ま
しくは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ア
シルオキシ基等である。なお、これらのアリール上の置
換基の置換位置及び数については、特に制限されるもの
ではないが、好ましくは１〜３置換体である。「置換さ
れてもよいアラルキル基」は、好ましくは、ベンジル
基、ハロゲン置換ベンジル基、アルキル置換ベンジル
基、アルコキシ置換ベンジル基、フェネチル基、ハロゲ
ン置換フェネチル基、アルキル置換フェネチル基、アル
コキシ置換フェネチル基、フェニルプロピル基、ハロゲ
ン置換フェニルプロピル基、アルキル置換フェニルプロ
ピル基、アルコキシ置換フェニルプロピル基等が挙げら
れ、より好ましくは、ベンジル基、フェネチル基等であ
る。
【００５２】「ヘテロ環」としては、ピペラジン、ピペ
リジン、ピロリジン等が挙げられる。「置換されてもよ
いヘテロ環」とは、上記ヘテロ環が反応に影響のない１
以上の置換基で置換されてもよいものである。置換基と
しては、前記「置換されてもよいアリール基」で示した
置換基等が挙げられる。なお、これらのヘテロアリール
上の置換位置及び数については、特に制限されるもので
はないが、好ましくは１〜３置換体である。
【００５３】「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７
の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又
はシクロヘプチル基が挙げられる。好ましくはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基であ
り、より好ましくはシクロプロピル基である。
【００５４】「置換されてもよいシクロアルキル基」と
は、上記シクロアルキル基が反応に影響のない１以上の
置換基で置換されてもよいものである。置換基として
は、前記「置換されてもよいアルキル基」で示した置換
基等が挙げられる。なお、これらのシクロアルキル上の
置換位置及び数については、特に制限されるものではな
いが、好ましくは１〜３置換体である。
【００５５】「置換されてもよいフェニル基」とは、フ
ェニル基が反応に影響のない１以上の置換基で置換され
てもよいものである。置換基としては、前記「置換され
てもよいアリール基」で示した置換基等が挙げられる。
なお、これらのフェニル基上の置換位置及び数について
は、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３
置換体であり、より好ましくは無置換体である。
【００５６】「塩」としては、具体的には、ナトリウム
塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカリ金属塩；カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩；塩酸塩、硝酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸等の有機酸塩；メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等のアミノ酸塩等が挙げらる。好ま
しくは、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩であり、より好ましくは塩酸塩及び硝酸塩
である。なお、本発明に於ては、各化合物の各種異性体
等も包含される。
【００５７】次にエラスタ−ゼ阻害剤として有用な化合
物［XII］の製造方法について詳しく述べる。
【化５８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びＢはそ
れぞれ前記と同じ。）
【００５８】第１工程 一般式［Ｉ］（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ前記と同
じ。）で示される化合物を加熱下、好ましくは１００℃
乃至１５０℃で、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢
酸アルカリ金属又はトリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在下、無水酢酸
又は無水プロピオン酸と反応させることにより、一般式
［II］（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ前記と同じ。）で
示される化合物が得られる。この反応は無溶媒で行うこ
とができる。
【００５９】第２工程 第１工程で得られる一般式［II］で示される化合物を冷
却下、好ましくは氷冷下でクロロスルホニルイソシアネ
ート等のスルホニルイソシアネートと反応させる。この
反応はトルエン、ジクロロメタン、ニトロメタン、ヘキ
サン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル等の溶媒中又
は無溶媒で行うことができる。引き続き、亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸カリウム等の亜硫酸塩又はチオフェノール
等で還元することにより一般式［III］（式中、Ｒ1及び
Ｒ2はそれぞれ前記と同じ。）で示される化合物が得ら
れる。この反応はトルエン、ジクロロメタン、ニトロメ
タン、ヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル等
の溶媒中又は水、若しくはそれらの混合溶媒中で行うこ
とができる。
【００６０】第３工程 第２工程で得られる一般式［III］で示される化合物と
ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン又
はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の溶媒中に於て、
室温乃至還流下、好ましくは４０℃〜７０℃で酢酸パラ
ジウム又は酢酸亜鉛の存在下、国際出願番号ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ９６／００７４３号の製造法Ａ−１に於ける第３工程
及び第４工程と同様な方法によって得られた一般式［I
V］（式中、Ｒ3は前記と同じ。）で示される化合物と反
応させることにより一般式［Ｖ］（式中、Ｒ1、Ｒ2及び
Ｒ3は、前記と同じ。）で示される化合物が得られる。
【００６１】この反応に於て生じる酢酸を補足するため
にトリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸ナトリウム等の塩
基を加えてもよい。
【００６２】第４工程 第３工程で得られる一般式［Ｖ］で示される化合物をジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、室温乃至還流下、好ましくは室温乃至
７０℃で、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９６／００７４３号の製
造法Ａ−２と同様な方法によって得られた一般式［VI］
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同じ。）で示さ
れる化合物とピバロイルクロリドを用いて縮合させるこ
とにより一般式［VII］（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示される化合物が得ら
れる。
【００６３】第５工程 第４工程で得られた一般式［VII］で示される化合物を
トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中或るいは無溶媒で、ギ
酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸／ジオキサン等の酸を用
いて脱保護することにより一般式［VIII］（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示さ
れる化合物が得られる。
【００６４】第６工程 第５工程で得られた一般式［VIII］で示される化合物を
適当な溶媒中或るいは無溶媒で、光学活性なアミンを用
いたジアステレオマー法による光学分割を行うことによ
り一般式［IX］（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ
6は、前記と同じ。）で示される化合物が得られる。
【００６５】反応に用いる適当な溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、
ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセト
ン、水等の極性溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブ
チル等のエステル系溶媒；或るいはこれらの混合溶媒が
挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。
【００６６】光学活性なアミンとしては、（Ｒ）−１−
フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミン、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−
フェニルグリシノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール
等が挙げられ、好ましくは（Ｓ）−１−フェニルエチル
アミンである。
【００６７】第７工程 第６工程で得られる一般式［IX］で示される化合物をジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、氷冷下乃至室温下、好ましくは氷冷下
でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
等の塩基の存在下、一般式［Ｘ］（式中、Ａは置換され
てもよいヘテロ環を表わす。）で示される化合物をピバ
ロイルクロリドを用いて縮合させることにより一般式
［XI］（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前
記と同じ。）で示される化合物が得られる。なお、化合
物［XI］は単離することなく引き続き本工程（第８工
程）に用いることができる。
【００６８】第８工程 第７工程で得られた一般式［XI］で示される化合物を適
当な溶媒中、酸Ｂ（Ｂは適当な酸を表わす。）を反応さ
せることにより目的化合物である一般式［XII］（式
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びＢは、前記
と同じ。）で示される化合物を得ることができる。
【００６９】適当な溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアル
コール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘ
キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、アセトン、水等の極性溶媒；或るいはこれらの混合
溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、
より好ましくはエタノールである。
【００７０】適当な酸としては塩酸、硝酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スルホン酸；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸が挙げられ、好ましくは無機酸であり、
より好ましくは硝酸及び塩酸である。
【００７１】上記のようにして合成される化合物［XI
I］及び各種中間体化合物及びその鏡像体は、公知の分
離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜施すことにより、任
意の純度のものとして採取することができる。
【００７２】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に述べる
が、本発明はこれらに限定される物ではない。
【００７３】参考例１（第１工程） プロピオン酸 ２−エチルブテニルエステル
【００７４】２−エチルブチルアルデヒド(814g)、無水
プロピオン酸(1094ml)、トリエチルアミン(1133mol)及
び４−ジメチルアミノピリジン(69.5g)の混合物を窒素
気流下、５時間還流した。反応混合物を５６℃まで冷却
し水(1870ml)を滴下した。滴下後、４５分間還流し室温
まで放冷する。反応混合物を有機層と水層に分離し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、乾燥剤をろ去
することにより、淡黄色油状物として標記化合物(1199.
39g)を得た。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3);1.00,1.03(3H×2,t,J=7.
6Hz each),1.18(3H,t,J=7.6Hz),2.02(2H,q,J=6.1Hz),2.
15(2H,q,J=6.1Hz),2.41(2H,q,J=7.6Hz),6.89(1H,s)
【００７５】参考例２（第２工程） プロピオン酸 ３，３−ジエチル−４−オキソアゼチジ
ン−２−イルエステル
【００７６】参考例１で得られたプロピオン酸 ２−エ
チルブテニルエステル(171.7g)にトルエン(2.34ml)を添
加し、氷冷窒素気流攪拌下、クロロスルフォニルイソシ
アネ−ト(126ml)を滴下した。０〜４℃で４２時間攪拌
した後、反応液にトルエン(150ml)を加え、氷冷攪拌下
の炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムの氷水(1500ml)
懸濁液中に滴下した。１０℃で２時間攪拌後、トルエン
(300ml)で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水
溶液にて洗浄後、活性炭、硫酸マグネシウムを加えて室
温にて１５分攪拌した後、不純物をろ去した。ろ液を減
圧濃縮することにより、標記化合物を主成分として含む
黄色油状物(233.3g)を得た。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3);0.99(3H,t,J=7.8Hz),1.0
2(3H,t,J=7.8Hz),1.17(3H,t,J=7.2Hz),1.62〜1.87(4H,
m),2.40(2H,q,J=7.5Hz),6.42(1H,brs)
【００７８】参考例３（第３工程） （３，３−ジエチル−４−オキソアゼチジン−２−イル
オキシ）酢酸 ｔ−ブチルエステル
【００７９】参考例２で得られたプロピオン酸 ３，３
−ジエチル−４−オキソアゼチジン−２−イルエステル
の粗製物(233.3g)、トルエン(410ml)、ヒドロキシ酢酸
ｔ−ブチルエステル(117.6g)、トリエチルアミン(90.
05g)の混合物に酢酸パラジウム(1.816g)を加え、窒素雰
囲気下、５５℃にて５時間攪拌した後、反応混合物を１
Ｎ塩酸中に注ぎ分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５％硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム及び活
性炭を加え、室温にて１５分間攪拌した後、不溶物をろ
去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘプタンを加え
再濃縮した。残渣(225g)を２％テトラヒドロフラン／ｎ
−ヘプタン(675ml)溶液より結晶化させることにより、
標記化合物(144.4g)を得た。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3):0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.0
2(3H,d,J=7.5Hz),1.48(9H,S),1.66〜1.89(4H,m),4.07(2
H,dd,J=16.5,38.1Hz),4.70(1H,s),6.66(1H,s) IR(KBr.cm-1):1760,1739 mp:65.7℃ Anal.Calcd for C13H23NO4:C,60.79;H,9.01;N,5.44. Found :C,60.77;H,9.27;N,5.43.
【００８０】実施例１（第４工程） ［１−｛（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチ
ルアミノ）アセチル｝−３，３−ジエチルアゼチジン−
２−イルオキシ］酢酸 ｔ−ブチルエステル
【００８１】国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９６／００７４
３号の参考例２１と同様な方法によって得られた（Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）酢酸
(173.8g)、参考例３で得られた（３，３−ジエチル−４
−オキソアゼチジン−２−イルオキシ）酢酸 ｔ−ブチ
ルエステル(123.3g)、４−ジメチルアミノピリジン(17.
09g)のトルエン(240ml)懸濁液にＮ−メチルモルホリン
(153.8ml)を加えた後、ピバロイルクロリド(68.9ml)の
トルエン(72ml)溶液を滴下した。５５℃にて３時間後、
ピバロイルクロリド(46.0ml)のトルエン(48ml)溶液を滴
下した。６０℃にて油浴で加熱しながら２１時間攪拌
後、反応液を室温に戻し、２０％炭酸水素カリウム(400
ml)を加え１時間攪拌した。反応混合液を分液し、有機
層を炭酸水素カリウム、クエン酸、飽和食塩水で洗浄し
た。得られた標記化合物のトルエン溶液(681.3g)はその
まま次の反応に用いた。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3):0.81〜0.89(4H,m),0.97
(3H,t,J=7.2Hz),1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.47(9H,S),1.70
〜1.91(4H,m),2.73〜2.78(1H,m),4.39(2H,dd,J=16.8,6
5.1Hz),4.48(2H,dd,J=17.7,123Hz),5.09(1H,s),5.82(1
H,s),7.20〜7.31(10H,m) IR(KBr.cm-1):1785,1740,1720,1655 mp:109.5℃ Anal.Calcd for C32H40N2O6:C,70.05;H,7.35;N,5.11. Found :C,70.11;H,7.46;N,5.14.
【００８２】実施例２（第５工程） ［１−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチル
アミノ）アセチル］−３，３−ジエチル−２−オキソア
ゼチジン−４−イルオキシ］酢酸
【００８３】実施例１で得られた［１−｛（Ｎ−シクロ
プロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）アセチル｝
−３，３−ジエチルアゼチジン−２−イルオキシ］酢酸
ｔ−ブチルエステルのトルエン溶液(681.3g)にギ酸(3
40ml)を加え３時間還流した。反応液を濃縮し、残渣に
トルエンを加え濃縮する操作を２回繰り返した。活性炭
を加え室温で３０分間攪拌した後、活性炭をろ去するこ
とにより標記化合物の酢酸エチル溶液を得た。ろ液に酢
酸エチル(880ml)を加え、次の反応に用いた。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3):0.79〜0.89(4H,m),0.96
(3H,t,J=7.5Hz),1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.63〜1.93(4H,
m),2.72〜2.79(1H,m),4.34〜4.63(4H,m),5.08(1H,s),5.
83(1H,s),6.04(1H,s),7.20〜7.34(10H,m) IR(KBr.cm-1):1788,1765,1724,1618 mp:164℃ Anal.Calcd for C28H32N2O6:C,68.28;H,6.55;N,5.69. Found :C,68.16;H,6.66;N,5.71.
【００８４】実施例３（第６工程） （Ｓ）−［１−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニル
アセチルアミノ）アセチル］−３，３−ジエチル−２−
オキソアゼチジノン−４−イルオキシ］酢酸Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン塩
【００８５】実施例２で得られた［１−（Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）アセチル］−
３，３−ジエチル−２−オキソアゼチジノン−４−イル
オキシ］酢酸の酢酸エチル溶液(2530ml)に（Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン(45.20g)の酢酸エチル(230ml)溶
液の半量を加えた反応溶液に種晶(17mg)を加え、室温に
て３０分攪拌後、残りの（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミンの酢酸エチル溶液を滴下した。室温にて３時間攪拌
後、生成した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶を酢
酸エチル(560ml)に懸濁した後、１０％クエン酸(385ml)
を加え攪拌し、結晶の溶解を確認後、分液した。有機層
を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ去
した。ろ液を酢酸エチル(700ml)で希釈し５０℃にて攪
拌下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン(22.1g)の酢
酸エチル(23ml)溶液の１／１０と種晶(20mg)を加え、５
０℃にて１０分攪拌後、残りの（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミンの酢酸エチル溶液を滴下した。室温にて２.
５時間攪拌後、生成した結晶をろ取し、乾燥することに
より標記化合物(112.2g)を得た。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3):0.80〜0.87(4H,m),0.93
(3H,t,J=7.2Hz),1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.43(3H.d.J=6.6H
z),1.61〜1.88(1H,m),4.07〜4.53(8H,m),5.03(1H,s),5.
82(1H,s),7.18〜7.32(15H,m) IR(KBr.cm-1):1782,1720,1650 [α]D25:-10.8(C=1.0,CHCl3) mp:155℃ Anal.Calcd for C36H43N3O6:C,70.45;H,7.06;N,6.85. Found :C,70.52;H,7.13;N,6.95.
【００８６】実施例４（第７工程） Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−｛３，３−ジエチル−
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−
オキソエトキシ］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝
−２−オキソエチル］−２，２−ジフェニルアセトアミ
ド
【００８７】実施例３で得られた（Ｓ）−［１−（Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）アセ
チル］−３，３−ジエチル−２−オキソアゼチジノン−
４−イルオキシ］酢酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミン塩(111.0g)を１Ｎ塩酸(444ml)とトルエン(666ml)で
分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ去後、トルエン(200ml)で希
釈した。上記操作により得た（Ｓ）−［１−（Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）アセチ
ル］−３，３−ジエチル−２−オキソアゼチジノン−４
−イルオキシ］酢酸のトルエン溶液を氷浴にて冷却攪拌
下、トリエチルアミン(30.3ml)及びピバロイルクロリド
(26.7ml)を順次滴下した。氷浴にて１時間攪拌後、反応
懸濁液にＮ−メチルピペラジン(25.1ml)を滴下した。１
時間後、反応液を水、１０％塩化アンモニウム、０.５
Ｍ水酸化カリウム、飽和食塩水で洗浄後、有機層に硫酸
マグネシウム(5.20g)を加えて乾燥し、ろ去後、ろ液を
減圧濃縮した。残渣(207.7g)にエタノール(420ml)を加
えて再度濃縮し、標記化合物の粗生成物(210.3g)を得
た。 1H NMR (300MHz,δppm,CDCl3):0.82〜0.90(4H,
m),0.98(3H,t,J=7.5Hz),1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.70〜1.7
6(4H,m),2.30(3H,S),2.34〜2.37(4H,m),2.73〜2.77(4H,
m),4.37〜4.66(4H,m),5.12(1H,s),5.82(1H,s),7.20〜7.
34(10H,m) IR(KBr.cm-1):1786,1712,1666 [α]D25:-16.8(C=1.0,CHCl3) mp:155℃ Anal.Calcd for C33H42N4O5:C,68.97;H,7.37;N,9.75. Found :C,66.35;H,7.36;N,9.34.
【００８８】実施例５（第８工程） （４Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニル
アセチルアミノ）アセチル−３，３−ジエチル−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキ
シ−２−オキソアゼチジン硝酸塩
【００８９】実施例４で得られた、（４Ｓ）−１−（Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセチルアミノ）ア
セチル−３，３−ジエチル−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）カルボニルメトキシ−２−オキソアゼチ
ジン(210.3g)をエタノール(500ml)に溶解し、室温にて
攪拌下、濃硝酸(11.6ml)のエタノール(35.0ml)溶液の１
／４と種晶を加えた。室温にて１０分後、残りの濃硝酸
のエタノール溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌後、
氷浴にて更に１時間攪拌した。生成した結晶をろ取した
後、乾燥することにより標記化合物(109.4g)を白色粉末
状結晶として得た。 1H NMR (400MHz,δppm,CDCl3):0.71〜0.74(1H,m),0.88
〜1.04(9H,m),1.68〜1.82(4H,m),2.41〜4.73(16H,m),5.
01〜5.09(1H,m),5.84(1H,s),7.18〜7.36(10H,m),11.72
(1H,brs) IR(KBr.cm-1):1775,1714,1672,1650,1384 [α]D25:-5.4(C=1.03,MeOH) mp:156℃ Anal.Calcd for C33H43N5O8:C,62.15;H,6.80;N,10.98. Found :C,62.16;H,6.91;N,10.87.
【００９０】実施例６（第８工程） （４Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニル
アセチルアミノ）アセチル−３，３−ジエチル−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキ
シ−２−オキソアゼチジン塩酸塩
【００９１】実施例４と同様な方法で得られた、（４
Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ジフェニルアセ
チルアミノ）アセチル−３，３−ジエチル−４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−２
−オキソアゼチジン(237g)をエタノール(2.86l)に溶解
し、室温にて攪拌下３６％塩酸(37g)と種晶を加え１時
間攪拌した後、氷浴にて２時間攪拌した。結晶を濾取
し、乾燥することにより標記化合物(193g)を白色粉末状
結晶として得た。 1H NMR (400MHz,δppm,CDCl3):0.71〜1.03(10H,m),1.66
〜1.80(6H,m),2.32〜4.73(14H,m),5.03〜5.09(1H,m),5.
85(1H,s),7.17〜7.37(10H,m),12.57〜12.76(1H,m) IR(KBr.cm-1):1787,1723,1653,1455,1387 [α]D25:-5.83(C=1.0,MeOH) mp:216.5-217℃ Anal.Calcd for C33H43N4O5Cl:C,64.85;H,7.09;N,9.17. Found :C,64.62;H,7.13;N,9.16.

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式［VII］ 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ同一又は異なって低級
    アルキル基を表わし；Ｒ3は、置換されてもよい低級ア
    ルキル基、置換されてもよいアラルキル基を表わし；Ｒ
    4は、置換されてもよい低級アルキル基又は置換されて
    もよいシクロアルキル基を表わし；Ｒ5及びＲ6は、置換
    されてもよいフェニル基を表わす。）で示されるアゼチ
    ジノン誘導体又はその薬理上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が低級アルキル基であり、Ｒ4がシク
    ロアルキル基である請求項１記載のアゼチジノン誘導体
    又はその薬理上許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式［Ｖ］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
    るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
    用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］ 【化３】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
    るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
    ［VII］ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノン誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】 一般式［VII］ 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノン誘導体を脱保護すること
    により、一般式［VIII］ 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体の製造
    方法。
  5. 【請求項５】 一般式［Ｖ］ 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
    るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
    用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］ 【化８】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
    るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
    ［VII］ 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノン誘導体となし、引き続き
    脱保護することにより、一般式［VIII］ 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体の製造
    方法。
  6. 【請求項６】 一般式［VIII］ 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体を、光
    学活性なアミンを使用しジアステレオマー法で光学分割
    することにより、一般式［IX］ 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
    導体の製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式［VII］ 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノン酸誘導体を脱保護するこ
    とにより、一般式［VIII］ 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体とな
    し、引き続き光学活性体なアミンを使用しジアステレオ
    マー法で光学分割することにより、一般式［IX］ 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
    導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式［Ｖ］ 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ。）で示され
    るアゼチジノンエステル誘導体をピバロイルクロリドを
    用いた混合酸無水物法により、一般式［VI］ 【化１７】 （式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じ。）で示され
    るジフェニル化合物を縮合させることにより、一般式
    ［VII］ 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノン誘導体となし、引き続き
    脱保護することにより、一般式［VIII］ 【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体とな
    し、更に引き続き、光学活性なアミンを使用しジアステ
    レオマー法で光学分割することにより、一般式［IX］ 【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
    導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 一般式［IX］ 【化２１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
    導体をピバロイルクロリドを用いた混合酸無水物法によ
    り、一般式［Ｘ］ 【化２２】 で示される置換されてもよいヘテロ環を縮合させること
    により一般式［XI］ 【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同
    じ。）で示される光学活性なジフェニルアゼチジノン誘
    導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 一般式［IX］ 【化２４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同
    じ。）で示される光学活性なアゼチジノンカルボン酸誘
    導体をピバロイルクロリドを用いた混合酸無水物法によ
    り、一般式［Ｘ］ 【化２５】 で示される置換されてもよいヘテロ環を縮合させること
    により一般式［XI］ 【化２６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同
    じ。）で示される光学活性なジフェニルアゼチジノン誘
    導体となし、引き続き 【化２７】 で示される酸と反応させることにより一般式［XII］ 【化２８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びＢは、前記
    と同じ。）で示されるジフェニルアゼチジノン誘導体塩
    の製造方法。
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