JPH10130270A - １−メチルカルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

１−メチルカルバペネム誘導体の製造方法

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JPH10130270A
JPH10130270A JP9237904A JP23790497A JPH10130270A JP H10130270 A JPH10130270 A JP H10130270A JP 9237904 A JP9237904 A JP 9237904A JP 23790497 A JP23790497 A JP 23790497A JP H10130270 A JPH10130270 A JP H10130270A
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compound
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oxo
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lower alkyl
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JP9237904A
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Inventor
Katsuhiro Kobayashi
克弘 小林
Masamitsu Shimizu
正光 清水
Ayako Tanabe
亜矢子 田辺
Jiyunya Nabatame
純也 名畑目
Hiroshi Fukuhara
浩 福原
Toyonori Takebayashi
▲とよ▼矩 竹林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】１−メチルカルバペネム誘導体の製造方法を提
供する。 【解決手段】 【化１】 [ 式中、Ｒ1 は下記の基 【化２】 ( 式中、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
は酸素原子若しくは硫黄原子を示す。) を示す。] を有
する化合物（1 ）と[ 式中、Ｒ2 はアルキル基又はシク
ロアルキル基を示し、Ｒ3 、Ｒ4 は、同一または異なっ
て水素原子または低級アルキル基を示す。] を有する化
合物（2 ）を金属塩と有機塩基存在下、反応させる化合
物（3 ）の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は１−メチルカルバペ
ネム誘導体のエステル化の方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−メチルカルバペネム誘導体のエステ
ル化の方法としては、特公平７−４５４９９号公報に開
示されている。しかしながら、この方法では、目的化合
物を収率良く得るためには置換ヨウ化アルキル（Ｒ2 Ｃ
ＯＯＣ( Ｒ3)( Ｒ4)Ｉ）を用いる必要があり、副反応に
より着色が起こるため、生成物の単離の際に脱色操作を
組込むことが必要となる。またある種の置換ヨウ化アル
キル（Ｒ2 ＣＯＯＣ( Ｒ3)( Ｒ4)Ｉ）は置換塩化アルキ
ル（Ｒ2 ＣＯＯＣ( Ｒ3)( Ｒ4)Ｃｌ）（２）から別途に
合成することが必要となり、従来のエステル化は必ずし
も簡便な方法ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これら
の問題点を解決し、１−メチルカルバペネム誘導体
（３）のより簡便な製造方法を確立する目的で鋭意検討
した結果、有機塩基および金属塩の存在下、式（１）の
化合物と式（２）の化合物とを反応させることにより、
高収率で式（３）の化合物が得られることを見出し、本
発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式
【０００５】
【化４】
【０００６】[ 式中、Ｒ1 は下記の基
【０００７】
【化５】
【０００８】( 式中、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。) を示
す。] を有する化合物（１）と式、 Ｒ2 ＣＯＯＣ( Ｒ3)( Ｒ4)Ｃｌ （２） [ 式中、Ｒ2 はアルキル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｒ3 、Ｒ4 は、同一または異なって水素原子又は低
級アルキル基を示す。] を有する化合物（２）を金属塩
と有機塩基存在下、反応させることを特徴とする、式
【０００９】
【化６】
【００１０】[ 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前述し
たものと同意義を示す。] を有する１−メチルカルバペ
ネム誘導体（３）のエステル化の方法である。
【００１１】化合物（１）および（３）のＲ1 における
置換基
【００１２】
【化７】
【００１３】におけるＲ5 は水素原子又は低級アルキル
基があげられ、その低級アルキル基はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルがあげられ、好適
には水素原子又はメチル基である。
【００１４】Ｘは酸素原子又は硫黄原子があげられ、好
適には酸素原子である。
【００１５】化合物（１）および（３）のＲ1 における
好適な置換基は、ピロリジン−２−オン−４−イル、ピ
ロリジン−２−チオン−４−イル、１−メチルピロリジ
ン−２−オン−４−イル、１−エチルピロリジン−２−
オン−４−イル、ピロリジン−２−オン−３−イル、ピ
ロリジン−２−チオン−３−イル、１−メチルピロリジ
ン−２−オン−３−イル、１−エチルピロリジン−２−
オン−３−イル等があげられ、特に好適には、ピロリジ
ン−２−オン−４−イル基である。
【００１６】化合物（２）および（３）のＲ2 における
アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチ
ルがあげられ、好適にはイソブチル、s-ブチル、t-ブチ
ルがあげられ、特に好適にはｔ−ブチル基である。
【００１７】Ｒ2 におけるシクロアルキル基はシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、１−メチルシクロヘキシル等があげられ、好適には
シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシルがあげら
れ、特に好適には１−メチルシクロヘキシル基である。
【００１８】化合物（２）および（３）のＲ3 、Ｒ4 は
同一若しくは異なって水素原子若しくは低級アルキル基
を示し、その低級アルキル基はメチル基、エチル基があ
げられ、好適には水素原子またはメチル基であり、特に
好適には、同一で水素原子である。
【００１９】
【発明の実施の形態】使用される金属塩はアルカリ金属
（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）の塩化物、
臭化物およびヨウ化物またはそれらの水和物およびアル
カリ土類金属（例えばベリリウム、マグネシウム、カル
シウム）の塩化物、臭化物およびヨウ化物またそれらの
水和物があげられ、好適にはアルカリ金属の臭化物があ
げられ、特に好適には臭化リチウムおよび臭化リチウム
一水和物である。
【００２０】使用される有機溶媒としては、ハロゲン系
有機溶媒、例えばジクロロメタン、エステル系有機溶媒
例えば、酢酸メチル若しくは酢酸エチル、ケトン系有機
溶媒、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトン、エ
−テル系有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン若しくは
ジオキサン、ニトリル系有機溶媒、例えばアセトニトリ
ル若しくはプロピオニトリル、アミド系有機溶媒、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ, Ｎ−ジメチルア
セトアミド、1,3 ジメチル-2- イミダゾリドン、1,3-ジ
メチル-3,4,5,6,-テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン
（DMPU）若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド、若し
くは、スルホキシド系有機溶媒、例えばジメチルスルホ
キシド等があげられ、好適にはアミド系有機溶媒であ
り、特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであ
る。
【００２１】なお、使用される溶媒としては上記の溶媒
の混合物でもよい。
【００２２】その混合溶媒はアミド系有機溶媒とエステ
ル系有機溶媒との混合溶媒であり、好適にはＮ, Ｎ−ジ
メチルアセトアミドと酢酸エチルの混合溶媒である。そ
の混合比はＮ, Ｎ−ジメチルアセトアミド：酢酸エチル
＝９：１乃至１：９であり、好適には６：１乃至１：６
であり、特に好適には５：１乃至３：１である。
【００２３】使用される塩基としては、低級トリアルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、若しくはジイソプ
ロピルエチルアミン、脂肪族ヘテロ環化合物、例えば、
１,８−ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）、１, ５−ジアザビシクロ[4.3.0] オクタン−５
（ＤＢＮ）、若しくは４−ジアザビシクロ[2.2.2] オク
タン−（ＤＡＢＣＯ）、または芳香族ヘテロ環化合物、
例えばピリジン、若しくは１−メチルイミダゾ−ル等が
あげられ、好適には低級トリアルキルアミンであり、特
に好適にはトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエ
チルアミンである。
【００２４】使用される化合物（２）の量は、化合物
（１）に対し１．０〜２．５当量であり、好適には１．
１〜２．０当量であり、特に好適には１．２〜１．５当
量である。
【００２５】使用される金属塩の量は化合物（１）に対
し１．０〜２．５当量であり、好適には１．１〜２．０
当量であり、特に好適には１．２〜１．８当量である。
【００２６】使用される塩基の量は、化合物（１）に対
し１．０〜２．５当量であり、好適には１．１〜２．０
当量であり、特に好適には１．２〜１．５当量である。
【００２７】反応温度は０〜８０℃であり、好適には２
０〜７０℃であり、特に好適には３０〜６０℃である。
【００２８】反応時間は反応条件にもよるが３０分〜２
４時間であり、好適には１〜１２時間であり、特に好適
には１〜６時間である。
【００２９】化合物（３）は反応終了後、反応混合物に
水と混和しない有機溶剤と水を加え、抽出し、水洗した
後、溶剤を留去し、再結晶により精製することができ
る。
【００３０】また、化合物（３）は反応終了後、水を加
え結晶化させ、粗結晶として単離し、さらに再結晶によ
り精製することができる。
【００３１】以下に実施例をあげて説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１ （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1 Ｒ) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸(5g,含量 92.4%) をN,N-ジメチル
アセトアミド50mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルア
ミン(2.19g,1.2eq.)、ピバロイルオキシメチルクロリド
(2.77g,1.3eq.)、臭化リチウム一水和物(1.93g,1.3eq.)
を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、１５％食塩水15
0mL を加え、酢酸エチル50mLで三回抽出した。得られた
有機層を１５％食塩水50mLで２回、水25mLで洗浄した
後、溶媒を30mLまで減圧留去し、さらに酢酸エチル70mL
を加え、溶媒を30mLまで減圧留去した。その後残査を氷
冷下１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、白色結
晶の目的化合物 5.44g（含量 98.4%, 収率 86%）を得
た。
【００３３】融点;192〜193 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1;3356,3295,175
8,1710,1685 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,DMSO-d6）δppm;1.10-
1.18 ( 15H, m), 2.11 (1H, dd, J=17.0, 4.3Hz ), 2.7
8 ( 1H, dd, J=17.0, 7.7Hz ), 3.09 ( 1H, dd,J=10.9,
3.9Hz ), 3.25 ( 1H, dd, J=6.2, 2.5Hz ), 3.44-3.48
( 1H, m ), 3.71 ( 1H, dd, J=10.9, 7.6Hz ), 3.94-
4.00 ( 1H,m ), 4.04-4.09 ( 1H, m ), 4.23 ( 1H, dd,
J=9.5, 2.5Hz ), 5.08 ( 1H, d, J=5.1Hz ), 5.73 ( 1
H, d, J=5.9Hz ), 5.88 ( 1H, d, J=5.9Hz ), 7.84 ( 1
H, s )。
【００３４】実施例２ （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸(5g,含量 92.4%) をN,N-ジメチル
アセトアミド50mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルア
ミン(2.19g,1.2eq.)、ピバロイルオキシメチルクロリド
(2.77g,1.3eq.)、臭化リチウム一水和物(1.93g,1.3eq.)
を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、水150mL を加
え、氷冷下１時間攪拌し、析出した粗結晶をろ取した。
得られた粗結晶を3%含水酢酸エチル225mL に溶解し、活
性炭処理を行った後、溶媒を減圧留去した。次に酢酸エ
チル55mLで共沸脱水を３回行い、12mLまで減圧濃縮し
た。その後、氷冷下１時間攪拌し、析出した結晶をろ取
し、白色結晶の目的化合物 5.01g( 含量98.2%,収率79%)
を得た。
【００３５】実施例３ （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸(5g,含量 92.4%) を1,3 ジメチル
-2- イミダゾリドン50mLに溶解させ、ジイソプロピルエ
チルアミン(2.19g,1.2eq.)、ピバロイルオキシメチルク
ロリド(3.20g,1.5eq.)、臭化ナトリウム(3.28g,2.25e
q.) を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、実施例１と
同様に後処理を行い、白色結晶の目的化合物 5.30g( 含
量97.8%,収率83%)を得た。
【００３６】実施例４ （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸(5g,含量 92.4%) を1,3 ジメチル
-2- イミダゾリドン50mLに溶解させ、ジイソプロピルエ
チルアミン(2.19g,1.2eq.)、ピバロイルオキシメチルク
ロリド(3.20g,1.5eq.)、塩化リチウム(1.35g,2.25eq.)
を加えた。実施例１と同様に後処理を行い、白色結晶の
目的化合物 5.26g( 含量97.6%,収率82%)を得た。
【００３７】実施例５ （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （1 Ｒ,5Ｒ,6Ｓ）−２−[(4 Ｒ) −２−オキソ−４−ピ
ロリジニルチオ] −６−[(1R) −１−ヒドロキシエチ
ル] −１−メチル−２−オキソ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸(5g,含量 92.4%) をN,N-ジメチル
アセトアミド50mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルア
ミン(2.19g,1.2eq.)、ピバロイルオキシメチルクロリド
(2.12g,1.2eq.)、ヨウ化ナトリウム(3.81g,1.8eq.)を加
えた。60℃で実施例１と同様に後処理を行い、白色結晶
の目的化合物 5.08g( 含量98.0%,収率80%)を得た。
【００３８】
【発明の効果】本製造方法により、置換塩化アルキル
（２）を置換ヨウ化アルキルに誘導することなく、その
まま反応に使用でき、さらに簡便な精製操作により優れ
た抗菌活性を有する１−メチルカルバペネム誘導体
（３）が高品質でまた収率良く得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 名畑目 純也 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 福原 浩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 [ 式中、Ｒ1 は下記の基 【化２】 ( 式中、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
    は酸素原子又は硫黄原子を示す。) を示す。] を有する
    化合物（１）と式 Ｒ2 ＣＯＯＣ( Ｒ3)( Ｒ4)Ｃｌ （２） [ 式中、Ｒ2 はアルキル基又はシクロアルキル基を示
    し、Ｒ3 、Ｒ4 は、同一または異なって水素原子又は低
    級アルキル基を示す。] を有する化合物（２）を金属塩
    と有機塩基存在下、反応させることを特徴とする、式 【化３】 [ 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前述したものと同意
    義を示す。] を有する１−メチルカルバペネム誘導体
    （３）の製造方法。
  2. 【請求項２】請求項１において、Ｒ1 がピロリジン−２
    −オン−４−イル基である化合物（３）の製造方法。
  3. 【請求項３】請求項１において、Ｒ1 がピロリジン−２
    −オン−４−イル基であり、Ｒ2 がｔ−ブチル基であ
    り、Ｒ3 及びＲ4 が同一または異なって、水素原子また
    は低級アルキル基である化合物（３）の製造方法。
  4. 【請求項４】請求項１において、Ｒ1 がピロリジン−２
    −オン−４−イル基であり、Ｒ2 がｔ−ブチル基であ
    り、Ｒ3 及びＲ4 が水素原子である化合物（３）の製造
    方法。
  5. 【請求項５】使用される金属塩がアルカリ金属臭化物で
    ある請求項１乃至請求項４記載の製造方法。
  6. 【請求項６】使用される金属塩が臭化リチウムまたは臭
    化リチウム−１水和物である請求項１乃至請求項４記載
    の製造方法。
  7. 【請求項７】使用される有機塩基が低級トリアルキルア
    ミンである請求項１乃至請求項６記載の製造方法。
  8. 【請求項８】使用される有機塩基がトリエチルアミンま
    たはジイソプロピルエチルアミンである請求項１乃至請
    求項６記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043961A1 (ja) * 2002-11-13 2004-05-27 Kaneka Corporation 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法

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WO2004043961A1 (ja) * 2002-11-13 2004-05-27 Kaneka Corporation 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法
JPWO2004043961A1 (ja) * 2002-11-13 2006-03-09 株式会社カネカ 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法
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