JPH10137332A - 生体活性セメント組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内に長期間埋入した場合でも機械的特性
が劣化せず、しかも自然骨と化学的に結合することが可
能な生体活性セメントを提供する。 【解決手段】 アルミナ粉末とＣａ含有無機粉末とジメ
タクリレート系モノマーと重合開始剤と重合促進剤と重
合抑制剤とからなり、アルミナ粉末は少なくともδ−Ａ
ｌ₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶又は非結晶性アルミ
ナを含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、整形外科分野、脳神経
外科分野、口腔外科分野等で用いられる人工生体材料の
固定や骨欠損部の充填等に使用される２ペースト系生体
活性セメントに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】整形外科分野において、骨折や骨腫瘍等
によって部分的に骨が欠損したり、また手術によって骨
の一部を切除した場合、あるいは口腔外科分野におい
て、抜歯や歯槽膿漏等によって顎骨に欠損を生じた場
合、このような部所を修復するために金属、セラミック
ス、結晶化ガラス等からなる人工生体材料が使用され
る。

【０００３】このような人工生体材料は、修復部に早期
に適合性良く埋入固定されることが望ましく、そのため
には修復部の形状に合わせて加工する必要があるが、こ
のような研削や加工を正確に施すことは非常に困難であ
る。

【０００４】このため一般に人工生体材料を使用する場
合、それと自然骨とを接着固定する目的で生体用骨セメ
ントが使用されている。例えば整形外科分野ではポリメ
チルメタクリレート（ＰＭＭＡ）セメントが広く使用さ
れ、口腔外科分野ではリン酸亜鉛セメントやカルボキシ
レートセメントが使用されている。

【０００５】しかしながら上記した各種の生体用骨セメ
ントは、人工生体材料とは強固に接着するが自然骨とは
化学的に結合しないため、長期間の使用によって自然骨
との間に緩みが生じたり、周囲組織に炎症反応を引き起
こすおそれがある。

【０００６】近年このような事情から、自然骨と化学的
に結合する生体用骨セメントが種々開発されている。例
えば、Ｃａを含む無機粉末（アパタイト、Ｃａ含有ガラ
スガラス等）とジメタクリレート系モノマーと重合開始
剤と重合促進剤と重合抑制剤とからなる生体活性セメン
トが提案されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上記した生体活性セメ
ントは、Ｃａ含有無機粉末が生体活性を示すため、生体
内で硬化した後、自然骨と早期に結合する。

【０００８】しかしながらこのセメントは、生体内で長
期間に亙って連続的にイオンを放出する結果、セメント
硬化体の機械的特性が劣化するという欠点を有してい
る。

【０００９】本発明の目的は、生体内に長期間埋入した
場合でも機械的特性が劣化せず、しかも自然骨と早期に
結合することが可能な生体活性セメントを提供すること
である。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の生体活性セメン
ト組成物は、アルミナ粉末とＣａ含有無機粉末とジメタ
クリレート系モノマーと重合開始剤と重合促進剤と重合
抑制剤とからなり、アルミナ粉末は少なくともδ−Ａｌ
₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶又は非結晶性アルミナ
を含むことを特徴とする。

【００１１】本発明において使用するアルミナ粉末は、
従来より広く使用されている生体活性のないアルミナ粉
末とは異なるものである。即ち、従来のアルミナ粉末
は、安定なα−Ａｌ₂ Ｏ₃ の結晶構造を有しているが、
本発明で使用するアルミナ粉末は少なくともδ−Ａｌ₂
Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶又は非結晶性アルミナが
存在する活性なアルミナである。なお生体活性の点か
ら、アルミナ粉末中のδ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂
Ｏ₃ 結晶及び非結晶性アルミナの占める割合が３０重量
％以上であることが望ましい。またアルミナ粉末は、小
さいほど高強度のセメントが得られるので好ましく、具
体的には１０μｍ以下のものが好ましい。またその表面
をシランカップリング処理しておくと、ジメタクリレー
ト系モノマーとの馴染みがよくなってセメント硬化物の
強度が大きくなるとともに、粉末表面が疎水基を持つた
めに血液の阻害性がなくなり、セメントが硬化し易くな
る。またアルミナ粉末は球状であることが望ましい。

【００１２】本発明において使用するアルミナ粉末は次
のようにして作製することができる。まず結晶構造がα
−Ａｌ₂ Ｏ₃ である通常のアルミナ粉末を用意する。こ
のアルミナ粉末は平均粒径Ｄ₅₀が１０μｍ以下のものを
使用する。次いで、アルミナ粉末を１５００℃以上、好
ましくは２０００℃以上に急加熱して溶融、ガラス化し
た後、急冷する。このようにして少なくともδ−Ａｌ₂
Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂Ｏ₃ 結晶又は非結晶性アルミナを
含む化学的に不安定な、即ち生体活性のあるアルミナ粉
末を得ることができる。なおアルミナ粉末の粒径を１０
μｍ以下としたのは、粒径が大きくなると急熱急冷が困
難になって安定なα−Ａｌ₂ Ｏ₃ が析出し易くなり、１
０μｍを超えるとα−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶の析出量が３０重
量％以上を占め、化学的に安定な、即ち生体活性の低い
アルミナ粉末となってしまうためである。

【００１３】Ｃａ含有無機粉末は、埋入初期の自然骨と
の接着性を向上させ、早期の結合を可能にするために添
加する成分であり、例えばＣａを含有するガラスや結晶
化ガラス、燐酸カルシウム化合物、炭酸カルシウム等か
らなるものが使用できる。特にＣａを含有するガラスや
結晶化ガラスは、生体内でＣａイオンを溶出して高い生
体活性を示す。このようなガラスとして、特に重量百分
率でＣａＯ ３０〜７０％、ＳｉＯ₂ ３０〜７０％、
Ｐ₂ Ｏ₅ ０〜４０％、ＭｇＯ ０〜２０％、ＣａＦ₂
０〜５％、特にＣａＯ ４０〜５０％、ＳｉＯ₂ ３
０〜４０％、Ｐ₂ Ｏ₅ １０〜２０％、ＭｇＯ ０〜１
０％、ＣａＦ₂ ０〜２％の組成を有するガラス又は結
晶化ガラスが好ましい。また燐酸カルシウム化合物とし
ては、ＣａＨＰＯ₄ 、Ｃａ₃ （ＰＯ₄ ）₂ 、Ｃａ₅ （Ｐ
Ｏ₄ ）₃ ＯＨ、ＣａＰ₄ Ｏ₁₁、Ｃａ（ＰＯ₃ ）₂ 、Ｃａ
₂ Ｐ₂ Ｏ₇ 、Ｃａ₄ Ｏ（ＰＯ₄ ）₂ 、Ｃａ₁₀（ＰＯ₄ ）
₆（ＯＨ）₂ 、Ｃａ（Ｈ₂ ＰＯ₄ ）₂ ・Ｈ₂ Ｏ等を主成
分とするものである。なおＣａ含有無機粉末は球状であ
ることが好ましい。

【００１４】アルミナ粉末とＣａ含有無機粉末の含有割
合は、重量比で２５：７５〜９５：５であることが好ま
しい。これはＣａ含有無機粉末の割合がこの範囲より多
くなると生体内に長期間埋入した場合に機械的強度が劣
化してしまい、逆にＣａ含有無機粉末が少なすぎると埋
入初期の骨との接着性の向上がはかれなくなるためであ
る。

【００１５】本発明において使用するジメタクリレート
系モノマーは、多官能性モノマーであり、重合すると非
常に機械的強度の高いポリマーとなる。ジメタクリレー
ト系モノマーとしては、入手が容易で、しかも生体為害
性のない２，２ビス［４−（３メタクリロキシ−２−ハ
イドロキシプロボキシ）フェニル］プロパン（Ｂｉｓ−
ＧＭＡ）が特に好ましいが、これ以外にも２，２−ビス
（４−メタクリロキシフェニル）プロパン（ＢＰＤＭ
Ａ）、２，２−ビス（４−メタクリロキシエトキシフェ
ニル）プロパン（Ｂｉｓ−ＭＥＰＰ）、２，２−ビス
（４−メタクリロキシポリエトキシフェニル）プロパン
（Ｂｉｓ−ＭＰＥＰＰ）等を使用することができる。な
おモノマーの粘度が高すぎて取り扱い難い場合、粘度の
低いモノマーとともに使用すればよい。このようなモノ
マーとしては、トリエチレングリコールジメタクリレー
ト（ＴＥＧＤＭＡ）が好ましいが、これ以外にもジエチ
レングリコールジメタクリレート、エチレングリコール
ジメタクリレート等の重合性モノマーを使用することが
可能である。

【００１６】なお、粉末とモノマーとの粉液比は、重量
比で粉末：モノマーが５０：５０〜９０：１０であるこ
とが望ましい。これは、モノマーの割合がこの範囲より
大きくなると粉末の割合が低下して自然骨との接合性が
悪くなって早期の結合が期待できなくなったり、硬化体
が劣化して強度が低下する。一方粉末の割合が大きくな
り過ぎるとモノマーが不足して粉末の界面にマトリック
スが作成できず、硬化体が脆くなり易い。

【００１７】重合開始剤としては過酸化ベンゾイルが最
も好ましいが、その他にもトリ−ｎ−ブチルボラン等を
使用することができる。これらの重合開始剤の添加量は
モノマー１００重量部に対して０．１〜５重量部である
ことが好ましい。添加量をこのように限定した理由は、
重合開始剤が０．１重量部より少ないと効果が殆どな
く、５重量部より多いと重合抑制剤を多量に使用しても
硬化時間が速くなり過ぎて作業性が低下するためであ
る。

【００１８】重合促進剤としては、ジメチル−ｐ−トル
イジン等の第３級アミンを使用することができ、その添
加量はモノマー１００重量部に対して０．１〜５重量部
であることが好ましい。添加量をこのように限定した理
由は、重合促進剤が０．１重量部より少ないとモノマー
を重合させる際に１００℃以上に加熱しなければ硬化し
ないので実際の手術場では使用が困難となり、また５重
量部より多いと重合抑制剤を多量に使用しても硬化時間
が速くなり過ぎて作業性が低下するためである。

【００１９】重合抑制剤としては、フェノチアジンやそ
の誘導体を添加することができる。フェノチアジンやそ
の誘導体は、生体に対する毒性が殆どなく、また比較的
少量で目的とする硬化時間に調整でき、しかも硬化時間
を長くしても作業時間が長くなるのみで、ゲル化開始か
ら硬化終了までの時間には殆ど影響を与えないため重合
抑制剤として好ましいものである。重合抑制剤の添加量
は、モノマー１００重量部に対して１０ｐｐｍ〜０．２
重量部が適当である。

【００２０】なお本発明においては、上記成分以外にも
種々の成分を添加することができる。

【００２１】例えば、手触り感の向上等の作業性を改善
する目的で溶融シリカ粉末を添加してもよい。溶融シリ
カ粉末は、破砕状、球状等どのような形状のものでも使
用可能であるが、球状のものを使用すると、充填率が高
まり機械的強度及び形状維持性を向上させることができ
る。またその大きさは、機械的強度の向上や作業時の良
好な手触り感を得るために１〜１０μｍであることが好
ましい。

【００２２】また、本発明の生体活性セメント組成物
は、溶融シリカ粉末以外にもコロイダルシリカ、樹脂粉
末、薬剤、骨形成促進物質等を添加することができる。

【００２３】本発明の生体活性セメント組成物の提供形
態には、粉末−液体系、２ペースト系等があり、ユーザ
ーは各形態において粉末と液体とを、またペースト同士
を混合して使用すればよい。なお何れの形態を採用する
かは種々の条件を考慮して決定すればよいが、手術場で
の粉末と樹脂との混合性を考慮すれば２ペースト系の方
が好ましい。

【００２４】２ペースト系の場合、粉末とモノマーと重
合開始剤からなる第一のペーストと、粉末とモノマーと
重合促進剤と重合抑制剤からなる第二のペーストを用意
すればよい。なお粉末の配合方法としては、各ペースト
にアルミナ粉末とＣａ含有無機粉末の両方を使用すれば
よいが、これ以外にも一方のペーストにアルミナ粉末、
他方にＣａ含有無機粉末としたり、一方にアルミナ粉末
とＣａ含有無機粉末、他方にＣａ含有無機粉末とした
り、或いは一方にアルミナ粉末とＣａ含有無機粉末、他
方にアルミナ粉末としてもよい。

【００２５】

【作用】本発明の生体活性セメント組成物は、生体内で
硬化させると、硬化体の表面に露出したアルミナ粉末や
Ｃａ含有無機粉末が自然骨を誘導し、自然骨と早期に結
合する。またアルミナ粉末は、生体内でイオンを放出し
ないために劣化が起こらず、硬化体の骨格として残存
し、強度の低下を防止する。

【００２６】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明
する。

【００２７】表１は本発明の実施例（試料Ｎｏ．１〜
３）、表２は比較例（試料Ｎｏ．４〜６）をそれぞれ示
している。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】実施例の各試料は次のようにして調製し
た。

【００３１】まず結晶構造がα−Ａｌ₂ Ｏ₃ である通常
のアルミナ粉末（平均粒径１０μｍ）を用意した。次い
でこの粉末を２０００℃以上の火炎中に供給して溶融し
ながら吹き飛ばした後、水中で急冷することによって、
δ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶及び非結晶性
アルミナを含むアルミナ粉末を得た。このようにして得
られたアルミナ粉末は、表面張力により球状になってい
た。またＸ線回折の結果、粉末中にはさらにα−Ａｌ₂
Ｏ₃ 結晶が含まれていたが、その含有量は５〜１０重量
％程度であった。

【００３２】また平均粒径４μｍの球状のＣａ含有ガラ
ス粉末（重量％：ＣａＯ ４６．７％、ＳｉＯ₂ ３
５．６％、Ｐ₂ Ｏ₅ １７．０％、ＣａＦ₂ ０．７
％）を用意した。

【００３３】次にモノマーとしてＢｉｓ−ＧＭＡとＴＥ
ＧＤＭＡを重量比で１：１の割合で混合し、これを２つ
に等分した。同様にアルミナ粉末及びＣａ含有ガラス粉
末をそれぞれ２つに等分した。

【００３４】続いて一方のモノマーとアルミナ粉末の半
分とＣａ含有ガラス粉末の半分と過酸化ベンゾイルを添
加して混練し、第一のペーストとした。また他方のモノ
マーと残りの粉末とジメチル−ｐ−トルイジンとフェノ
チアジンを添加して混練して第二のペーストとし、試料
を得た。

【００３５】なお表中の粉液比は粉末成分とモノマーと
の割合を重量比で示したものである。また約７分で硬化
するように、過酸化ベンゾイル、ジメチル−ｐ−トルイ
ジン、フェノチアジンの添加量をそれぞれモノマーの総
量１００重量部に対して２重量部、１．４重量部、３０
０ｐｐｍとした。

【００３６】比較例である試料Ｎｏ．４は、粉末成分と
してアルミナ粉末を使用せず、他はＮｏ．１の試料と同
様にして調製した。

【００３７】また試料Ｎｏ．５は、粉末成分として通常
のアルミナ粉末のみを使用し、他はＮｏ．１の試料と同
様にして調製した。なおこのアルミナ粉末についてＸ線
回折を行ったところ、結晶の殆どはα−Ａｌ₂ Ｏ₃ であ
り、δ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶やγ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶の存在は
確認できなかった。

【００３８】また試料Ｎｏ．６は、Ｃａ含有ガラス粉末
を使用せず、他はＮｏ．１の試料と同様にして調製し
た。

【００３９】このようにして作製した各試料について、
生体内埋入後３ヵ月及び６ヵ月での曲げ強度、炎症反応
の有無、生体活性についてそれぞれ評価した。

【００４０】なお曲げ強度は３点曲げ試験にて評価した
ものであり、各試料を混練して硬化させ、３×４×２０
ｍｍの試料片を作製して初期強度を測定し、さらにラッ
トの皮下に埋入した後、３ヵ月及び６ヵ月経過後に取り
出して測定を行った。炎症反応の有無については、ラッ
トの皮下に埋入した試料片の周囲の軟部組織を顕微鏡で
観察し、腫瘍の発現及び壊死の有無により評価した。生
体活性については、ラットの脛骨髄腔内に試料を埋入し
た後、埋入部位を定期的に取り出し、セメントと自然骨
が直接結合するのに要した期間を評価した。なお、セメ
ントと自然骨との結合は、埋入した試料片の表面を電子
顕微鏡で観察し、ＥＰＭＡの線分析にて確認した。

【００４１】その結果、表から明らかなように、粉末成
分としてＣａ含有ガラス粉末のみを使用した試料Ｎｏ．
４の比較例では、周囲組織の炎症反応を起こさず、また
２週目に自然骨との結合が認められた。しかしながら初
期強度が１１０ＭＰａ、生体内埋入後３ヵ月で９０ＭＰ
ａ、６ヵ月経過後には４０ＭＰａと著しく強度が劣化し
ていた。通常のアルミナ粉末のみを使用した試料Ｎｏ．
５は、周囲組織の炎症反応を起こさず、曲げ強度につい
ても殆ど強度劣化を起こしていなかった。しかしながら
このセメントは、２４週経過後も自然骨と直接結合して
いる部分が全く認められず、生体活性がないことが明ら
かであった。δ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶
及び非晶質アルミナを含むアルミナ粉末のみを用いた試
料Ｎｏ．６は、周囲組織の炎症反応を起こさず、殆ど強
度劣化も起こしていなかったが、自然骨との結合に４週
を要した。

【００４２】一方、本発明の実施例である試料Ｎｏ．１
〜３は、周囲組織の炎症反応を起こさず、また３週以内
に自然骨との結合が認められた。しかも曲げ強度は、初
期強度が１３５〜１４５ＭＰａ、生体内埋入後３ヵ月で
１１０〜１３０Ｐａ、６ヵ月経過後で９５〜１２０ＭＰ
ａであり、強度劣化が殆ど生じないことが分かった。

【００４３】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の生体活性
セメント組成物は、生体為害性がないために生体組織に
対して炎症反応を誘起しないのは勿論のこと、生体活性
を示し、自然骨と早期に化学的に結合することができ
る。また高い機械的強度を有しており、生体内に長期間
埋入しても機械的特性が劣化しない。

【００４４】それゆえ整形外科分野、脳神経外科分野、
口腔外科分野等の領域における人工骨、人工関節、人工
歯根等を適用する際の接着剤、或は骨や歯の欠損部への
充填剤等として好適である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルミナ粉末とＣａ含有無機粉末とジメ
   タクリレート系モノマーと重合開始剤と重合促進剤と重
   合抑制剤とからなり、アルミナ粉末は少なくともδ−Ａ
   ｌ₂ Ｏ₃ 結晶、γ−Ａｌ₂ Ｏ₃ 結晶又は非結晶性アルミ
   ナを含むことを特徴とする生体活性セメント組成物。
2. 【請求項２】 Ｃａ含有無機粉末が、重量百分率でＣａ
   Ｏ ３０〜７０％、ＳｉＯ₂ ３０〜７０％、Ｐ₂ Ｏ₅
   ０〜４０％、ＭｇＯ ０〜２０％、ＣａＦ₂ ０〜５
   ％、特にＣａＯ ４０〜５０％、ＳｉＯ₂ ３０〜４０
   ％、Ｐ₂ Ｏ₅１０〜２０％、ＭｇＯ ０〜１０％、Ｃａ
   Ｆ₂ ０〜２％の組成を有するガラス粉末又は結晶化ガ
   ラス粉末であることを特徴とする請求項１の生体活性セ
   メント組成物。
3. 【請求項３】 ジメタクリレート系モノマーが、２，２
   ビス［４−（３メタクリロキシ−２−ハイドロキシプロ
   ボキシ）フェニル］プロパンとトリエチレングリコール
   ジメタクリレートからなることを特徴とする請求項１の
   生体活性セメント組成物。
4. 【請求項４】 重合開始剤が、過酸化ベンゾイルである
   ことを特徴とする請求項１の生体活性セメント組成物。
5. 【請求項５】 重合促進剤が、ジメチル−ｐ−トルイジ
   ンであることを特徴とする請求項１の生体活性セメント
   組成物。
6. 【請求項６】 重合抑制剤が、フェノチアジンであるこ
   とを特徴とする請求項１の生体活性セメント組成物。
7. 【請求項７】 ２ペースト系で提供されることを特徴と
   する請求項１の生体活性セメント組成物。
8. 【請求項８】 アルミナ粉末及び／又はＣａ含有無機粉
   末が球状であることを特徴とする請求項１の生体活性セ
   メント組成物。