JPH10139751A

JPH10139751A - ２−ｎ−アルコキシカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸の製造方法

Info

Publication number: JPH10139751A
Application number: JP31557696A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Yuuzou Kasuga; 優三春日
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-11-12
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 1998-05-26

Abstract

(57)【要約】【課題】より安価でより効率良く２−Ｎ−アルコキシカ
ルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸を製造する方
法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で示される２−Ｎ−アルコキ
シカルボニルアスパラギンとジアセトキシヨードベンゼ
ンとを溶媒中で反応させる。【化１】（式（Ｉ）及び（II）において、Ｒは炭素数１〜４のア
ルキル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−Ｎ−アルコキ
シカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸メチルの
製造方法に関するものである。この化合物は、医薬や農
薬などの合成原料として有用であり、例えば、「Ｂｉｏ
ｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ．Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，３３
９（１９９６）」に記載されている次式(III) で示され
る医薬の製造用原料の中間体として有用である。なお、
式(III) においてＲは炭素数１〜４のアルキル基を表
す。

【０００２】

【化２】

【０００３】

【従来の技術】従来、アミド基をアミノ基に変換するホ
フマン転位反応は、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜臭素
酸ナトリウムによる方法が一般的である。しかし、「Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．，５２９，１（１９３７）」又は「Ｂ
ｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，４１，２７
４８（１９６８）」に記載されている様に、上記試薬で
例えばベンジルオキシカルボニル置換されたアスパラギ
ンを転位反応させた場合は、転位と閉環が同時に起こ
り、目的とする２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
２，３−ジアミノプロピオン酸は得られない。

【０００４】「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，１７４
６（１９７９）」には、アセトニトリルと水を１対１の
割合で混合した溶媒中、次式に示す特定のアミド化合物
とビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンとを反応
させることにより、対応するアミノ化合物が高収率で生
成することが報告されている。

【０００５】

【化３】

【０００６】また、上記の公知文献には、上記のアミド
化合物のホフマン転移反応にジアセトキシヨードベンゼ
ンを使用した場合は、生成したアミン体と前駆体である
イソシアネート体から尿素体が生成してアミン体と尿素
体の混合物が得られるため、ホフマン転位には不適であ
ることも報告されている。更に、ビストリフルオロアセ
トキシヨードベンゼンを使用した場合は、生成するトリ
フルオロ酢酸が上記の尿素体の生成を抑制するために高
収率が得られることも報告されている。

【０００７】実際、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２６６（１
９８１）」には、ジメチルホルムアミドと水を１対１の
割合で混合した溶媒中、ベンジルオキシカルボニル置換
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル置換されたアスパ
ラギンとビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンと
を反応させることにより、対応する２−Ｎ置換−２，３
−ジアミノプロピオン酸が高収率で得られることが報告
されている。また、ピリジンにより反応液のｐＨを上げ
ることにより、収率を低下させることなく反応速度を飛
躍的に高めることが出来ることも報告されている。

【０００８】実際、ピリジンを添加しない場合の反応に
関し、例えば、「Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，
３４，３９５（１９８１）」には、アセトニトリルと水
を１対１の割合で混合した溶媒中でベンジルオキシカル
ボニル置換されたアスパラギンと大過剰（８倍モル）の
ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンとを反応さ
せた場合の反応速度が極めて遅いことから、反応初期の
段階では酸性度の弱いジアセトキシヨードベンゼンの方
が反応速度的に優れる場合があると報告されている。

【０００９】また、最近の文献、例えば、「Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｏｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３（３０），４
２７５（１９９２）」には、ジオキサンと水を１対１の
割合で混合した溶媒中、ピリジン存在下、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル置換されたアスパラギンとビストリフ
ルオロアセトキシヨードベンゼンとを反応させることに
より、目的とする２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，３−ジアミノプロピオン酸が得られることが報
告されている。

【００１０】上記の様に、２−Ｎ置換−２，３−ジアミ
ノプロピオン酸の製造方法としては、水溶性有機溶媒と
水を１対１の割合で混合した溶媒中、ピリジン存在下、
２−Ｎ置換−アスパラギンとビストリフルオロアセトキ
シヨードベンゼンとを反応させる方法が一般的である。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法では、高価で且つ不安定なビストリフルオロアセト
キシヨードベンゼンが必要であり、また、水溶性有機溶
媒と水の混合溶媒にピリジンを添加するため、回収すべ
き成分の数が多く操作が複雑となって工業的に有利では
ない。

【００１２】本発明は、上記実情に鑑みなされたもので
あり、その目的は、より安価でより効率良く２−Ｎ−ア
ルコキシカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸を
製造する方法の提供にある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、ビストリフルオ
ロアセトキシヨードベンゼンの原料でもあり、工業的に
容易に入手可能で且つ従来ホフマン転位には不適と信じ
られていたジアセトキシヨードベンゼンが、意外にも、
アスパラギン（２−アミノスクシンアミド酸）の特定の
誘導体に対して極めて良好にホフマン転位を起こし、ビ
ストリフルオロアセトキシヨードベンゼンを使用する従
来法よりも高収率で対応するアミノ化合物を与えるとの
知見を得た。

【００１４】本発明は、上記の知見に基づき完成された
ものであり、その要旨は、下記式（Ｉ）で示される２−
Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラギンとジアセトキシ
ヨードベンゼンとを溶媒中で反応させることを特徴とす
る、下記式（II）で示される２−Ｎ−アルコキシカルボ
ニル−２，３−ジアミノプロピオン酸の製造方法に存す
る。

【００１５】

【化４】（式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を表す。）

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で原料として使用する２−Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアスパラギンにおいて、アルコキシカルボニル基
は、炭素数１〜４のアルコキシ基であり、その具体例と
しては、メトキシ基、エトキシキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基が挙げられる。従って、２−Ｎ−アルコキシカルボニ
ルアスパラギンの具体例としては、２−Ｎ−ｎ−メトキ
シカルボニルアスパラギン、２−Ｎ−ｎ−エトキシカル
ボニルアスパラギン、２−Ｎ−ｎ−プロポキシカルボニ
ルアスパラギン、２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニルアス
パラギン等が挙げられる。

【００１７】２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラギ
ンは、例えば、Ｌ−アスパラギンとクロロ蟻酸アルキル
とを脱塩酸剤の存在下に反応させることにより容易に製
造することが出来る。２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル
アスパラギンを製造する場合は、クロロ蟻酸アルキルと
してクロロ蟻酸ｎ−ブチルが使用される。また、ジアセ
トキシヨードベンゼンは、例えば、「Ｊ．Ｐｒａｋｔ．
Ｃｈｅｍ．，１３１，２８５（１９３１）」に記載され
ている様に、無水酢酸と３０重量％の過酸化水素との混
合物にヨードベンゼンを添加することにより容易に製造
することが出来る。

【００１８】２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラギ
ンとジアセトキシヨードベンゼンとの反応は、通常、溶
媒中に２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラギンを懸
濁ないしは溶解させ、ジアセトキシヨードベンゼンを添
加することにより行われる。

【００１９】溶媒としては、水の他、水溶性有機溶媒と
水との混合溶液が使用される。水溶性有機溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール等が挙げられる。操作面からは水単
独溶媒が好ましい。溶媒の量は、２−Ｎ−アルコキシカ
ルボニルアスパラギン１重量に対し、通常５倍体積以
上、好ましくは８〜２０倍が生産性の面で好適である。

【００２０】ジアセトキシヨードベンゼンの使用量は、
２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラギン１モルに対
し、通常は当モル以上とされるが、経済的な観点から１
〜２モル程度が好ましい。反応温度は、通常０〜８０
℃、好ましくは０〜５０℃である。

【００２１】反応により生成した２−Ｎ−アルコキシカ
ルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸は、反応液中
に析出する場合は、濾過することにより容易に単離する
ことが出来る。析出しない場合は、反応液を濃縮する
か、または、反応液に食塩などの塩を添加して塩析する
ことにより容易に単離することが出来る。さらに、反応
液を有機溶媒で抽出処理した後、抽出液から有機溶媒を
蒸留分離する方法も採用することが出来る。

【００２２】本発明の製造方法においては、反応の進行
に伴ってヨードベンゼンが生成するが、このヨードベン
ゼンは、容易に回収してジアセトキシヨードベンゼンの
原料として再利用することが出来る。ヨードベンゼンの
回収方法としては、反応液を有機溶媒で抽出処理した後
に抽出液から有機溶媒を蒸留分離する方法の他、簡単な
分液法などを採用することが出来る。回収されたヨード
ベンゼンは、必要ならば蒸留精製してもよい。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。

【００２４】実施例１水１６ｍｌに２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン１．１６ｇ（０．００５ｍｏｌ）を懸濁させ
た。室温下、この懸濁液にジアセトキシヨードベンゼン
１．７７ｇ（０．００５５ｍｏｌ）加えたところ、発泡
しながら原料が溶解した。引き続き５時間撹拌して反応
終了後、液体クロマトグラフィーにより反応液を分析し
た結果、２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−２，３−ジ
アミノプロピオン酸が０．８５３ｇ（収率８４％）生成
していることが分かった。また、単離した２−Ｎ−ｎ−
ブトキシカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸の
光学純度を分析した結果、１００％ｅｅであった。

【００２５】実施例２実施例１において、溶媒としてアセトニトリル６ｍｌと
水６ｍｌとの混合溶媒を使用した以外は、実施例１と同
様に反応を行った。２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−
２，３−ジアミノプロピオン酸が０．８５８ｇで得られ
た。収率は８４％であった。

【００２６】実施例３実施例１において、溶媒としてジメチルホルムアミド６
ｍｌと水６ｍｌの混合溶媒を使用した以外は、実施例１
と同様に反応を行った。反応途中から白色結晶が析出し
た。反応終了時、白色結晶を濾取し、エタノール洗浄し
た後、付着している溶媒を除去し、２−Ｎ−ｎ−ブトキ
シカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸０．４０
４ｇ（収率４０％）を得た。また、液体クロマトグラフ
ィーで濾液を分析した結果、２−Ｎ−ｎ−ブトキシカル
ボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸が０．３７８ｇ
（収率３７％）残っていることが分かった。

【００２７】比較例１ジメチルホルムアミド６ｍｌと水６ｍｌの混合溶媒に２
−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン１．
１６ｇ（０．００５ｍｏｌ）を溶解させた。室温下、こ
の溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン
２．３７ｇ（０．００５５ｍｏｌ）とピリジン０．７９
ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加した後、５時間攪拌を続行
して反応を終了した。反応終了後、液体クロマトグラフ
ィーで反応液を分析した結果、２−Ｎ−ｎ−ブトキシカ
ルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸が０．６５ｇ
（収率６４％）生成していることが分かった。

【００２８】

【発明の効果】以上説明した本発明によれば、医薬や農
薬などの原料として有用な２−Ｎ−アルコクシカルボニ
ル−２，３−ジアミノプロピオン酸を工業的有利に製造
することが出来る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）で示される２−Ｎ−アルコ
キシカルボニルアスパラギンとジアセトキシヨードベン
ゼンとを溶媒中で反応させることを特徴とする、下記式
（II）で示される２−Ｎ−アルコキシカルボニル−２，
３−ジアミノプロピオン酸の製造方法。【化１】（式（Ｉ）及び（II）において、Ｒは炭素数１〜４のア
ルキル基を表す。）
【請求項２】２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラ
ギンが２−Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニルアスパラギンで
ある請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】溶媒が水である請求項１又は２に記載の
製造方法。
【請求項４】２−Ｎ−アルコキシカルボニルアスパラ
ギンに対し、ジアセトキシヨードベンゼンを１〜２倍モ
ル存在させ、０〜５０℃で反応させる請求項１〜３の何
れかに記載の製造方法。