JPH10147593A - ３−アミノステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬品の合成中間体として有用な３−アミノ
ステロイド誘導体を簡便且つ高収率に製造する方法の提
供。 【解決手段】 （ａ） 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜４のアルキル基、特定の置
換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表わ
し、Ｒ² は、α−ＯＨ又はβ−ＯＨを表わす］で表わさ
れる３−ヒドロキシステロイド誘導体をフタルイミドと
反応させ、一般式（２） で表わされる、３−フタルイミドステロイド誘導体を
得、これをヒドラジン水和物又はフェニルヒドラジンと
反応させ、一般式（３） （式中、Ｒ¹ は式（１）で定義した通りであり、Ｒ
³ は、α−ＮＨ₂ 又はβ−ＮＨ₂ を表わす）で表わされ
る３−アミノステロイド誘導体を生成し、得られた化合
物を有機酸又は鉱酸の溶液で処理することにより、有機
酸又は鉱酸との酸付加塩を形成させ、その後遊離化合物
に変換する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アミノステロ
イド誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、３−
ヒドロキシステロイド誘導体を出発原料とし、３−フタ
ルイミドステロイド誘導体を経由し、３−アミノステロ
イド誘導体の酸付加塩又はその遊離体を高収率、且つ簡
便に製造する方法に関する。３−アミノステロイド誘導
体は、医薬品の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】ステロイド誘導体は天然物或いは合成化
合物として多くの化合物が存在し、種々の作用を有する
ことが知られている。その中で３−アミノステロイド誘
導体は、医薬品の合成中間体としての有用性が報告され
ており、例えば、３α−アミノコレスタンは、中枢及び
末梢神経障害治療薬の合成における重要な中間体として
使用される（特開平７−２２８５９２号公報）。

【０００３】従来、式（３）の３−アミノステロイド誘
導体を合成する幾かの方法が知られている。その一つ
は、３−ケトステロイド誘導体から対応するオキシムを
製造し、このオキシム基を、酢酸中酸化白金を用いる等
の方法によって還元する方法である（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１６４９（１９５６）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，４３６４（１９５７））。また、３−ヒドロキシ
コレスタン誘導体を、例えばｐ−トルエンスルホニルク
ロライドを用いて、コレスタニル−３−トシレート誘導
体へと導いた後、アンモニアで置換することによって、
３−アミノコレスタン誘導体を得る方法もある（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，４３５６（１９６２））。

【０００４】更に、同様に対応するコレスタニル−３−
トシレート誘導体を用い、ナトリウムアジドによる求核
置換によって、３−アジドコレスタン誘導体を得た後、
水素化リチウムアルミニウム等の還元剤で還元し、３−
アミノコレスタン誘導体を得る方法も知られている
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，２９２５（１９６
２））。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、オキシ
ムを還元する方法は、３α−及び３β−アミノステロイ
ド誘導体の異性体混合物が得られ、その分離精製は困難
である。また、トシレート誘導体にアンモニアで置換す
る方法は、密閉容器中で比較的長時間高温度（例えば１
００℃、２０時間）で反応を行う必要があり、大量製造
するに当っては、その操作性が問題となる。

【０００６】また、アジド誘導体を還元する方法の場
合、アジド化合物が比較的高温（例えば約１００℃）に
晒されるので、反応操作上安全性の確保が困難となる。
更にいずれの場合も、大量製造において生成する３−ア
ミノコレスタン誘導体の遊離体の結晶性は悪く、その精
製には問題となることが多かった。本発明の課題は、３
−ヒドロキシステロイド誘導体を出発原料として、３−
アミノステロイド誘導体を簡便且つ高収率に製造する方
法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、３−アミ
ノステロイド誘導体の製造方法について種々の検討を行
った結果、式（１）で表わされる３−ヒドロキシステロ
イド誘導体を出発原料とし、式（２）で表わされる３−
フタルイミドステロイド誘導体に導き、フタルイミド基
をアミノ基に変換した後、適当な有機酸、又は鉱酸と処
理することによって、式（３）で表わされる３−アミノ
ステロイド誘導体の酸付加塩が得られ、更にその遊離体
も簡便に得ることができることを見い出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、（ａ） 一般式
（１）

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜４のアルキル
基、Ｒ⁴ Ｏ−基又は炭素数２〜４のアシルオキシ基から
選ばれた置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキ
ル基を表わし、Ｒ⁴ は、炭素数１〜４のアルキル基又は
フェニルアルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜
３である）を表わし、Ｒ² は、α−ＯＨ又はβ−ＯＨを
表わす］で表わされる３−ヒドロキシステロイド誘導体
をフタルイミドと反応させ、一般式（２）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は式（１）で定義した通りで
ある）で表わされる、３−フタルイミドステロイド誘導
体を得、（ｂ） 得られた式（２）の３−フタルイミド
ステロイド誘導体をヒドラジン水和物又はフェニルヒド
ラジンと反応させ、一般式（３）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ¹ は式（１）で定義した通りで
あり、Ｒ³ は、α−ＮＨ₂ 又はβ−ＮＨ₂ を表わす）で
表わされる３−アミノステロイド誘導体を生成し、
（ｃ） 得られた式（３）の化合物を有機酸又は鉱酸の
溶液で処理することにより、化合物（３）と有機酸又は
鉱酸との酸付加塩を形成させ、（ｄ） 得られた該酸付
加塩を式（３）の遊離化合物に変換する、ことからな
る、式（３）の３−アミノステロイド誘導体の製造方
法、にある。以下、本発明を詳細に説明する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、次のスキー
ムのように表わされる。

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は式（１）で定義し
た通りであり、Ｒ³ は式（３）で定義した通りである）

【００１７】Ｒ¹ で定義される炭素数１〜１０のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。Ｒ¹ の置換基
としては、或いはＲ⁴ で定義される炭素数１〜４のアル
キル基としては、それぞれ独立して、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。

【００１８】Ｒ¹ の置換基として定義されるフェニルア
ルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）
としてはベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられ、
炭素数２〜４のアシルオキシ基としては、アセチルオキ
シ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。Ｒ¹ とし
ては、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数２〜４のア
シルオキシ基から選ばれた置換基を有してもよい炭素数
１〜１０のアルキル基が好ましく、５−メチル−２−ヘ
プチル基、又は４−アシルオキシ−２−ペンチル基がよ
り好ましく、５−メチル−２−ヘプチル基が最も好まし
い。式（１）で表わされる好ましい化合物の具体例を次
の表−１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】

【００２２】以下、本発明の製造方法について各工程毎
に述べる。 （ａ） 出発原料である３−ヒドロキシステロイド誘導
体は、式（１）で表わされる化合物である。これらの原
料については、市販されているものを使用するか、既知
の方法又はそれに準ずる方法により容易に合成すること
ができる。

【００２３】化合物（１）とフタルイミドとの反応は、
適当なホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン
と、アゾジカルボン酸ジエチル、又はアゾジカルボン酸
ジイソプロピルの存在下において、光延反応（Ｏｒｇ．
Ｒｅａｃｔ．，Ｖｏｌ．４２，３３５（１９９２））の
条件下で実施される。フタルイミド、ホスフィン、及び
アゾジカルボン酸ジエチル、又はアゾジカルボン酸ジイ
ソプロピルはいずれも化合物（１）に対して０．５〜
５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量の範囲で使
用される。この反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジクロロメタン中で実施され、−
３０℃〜７０℃、好ましくは−１０℃〜室温の温度で、
３０分〜１２時間、好ましくは１時間〜３時間程度行
う。反応操作及び反応は無水条件下に行うのがより好ま
しい。反応終了後は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手
段を適宜使用することによって任意の純度のものとして
採取できるが、その際、反応液を濃縮した後適当な溶
媒、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール
類を用いて結晶化をすることが操作が簡便であり、収率
が向上するので好ましい。

【００２４】（ｂ） 化合物（２）に０．５〜５．０当
量、好ましくは１．０〜２．０当量の範囲のヒドラジン
水和物、又はフェニルヒドラジンを反応させる。反応は
適当な溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、メ
タノール、エタノール等のアルコール類を単独で使用す
るか、又は、アルコール類と、適当な不活性溶媒、好ま
しくはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類との混
合溶媒を使用することもできる。反応は０〜１００℃、
好ましくは５０〜８０℃の温度で、１〜２４時間、好ま
しくは３〜１２時間程度行なわれる。反応終了後は、公
知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出等を行い、次の工
程（ｃ）に使用する。

【００２５】（ｃ） 工程（ｂ）で得られた化合物
（３）を適当な有機酸又は鉱酸と処理し、酸付加塩へと
導く。この場合、有機酸の方が好ましい。有機酸として
は、例えば酢酸、安息香酸、蓚酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−カンファースルホン
酸等の有機スルホン酸類が挙げられるが、好ましくはｐ
−トルエンスルホン酸が、本発明による方法に使用され
る。鉱酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸が挙げられ
る。これらの有機酸又は鉱酸は、化合物（３）に対し
て、０．１〜２当量、好ましくは０．３〜１．５当量の
範囲で使用される。

【００２６】反応は適当な有機溶媒中で行なわれること
が好ましい。有機溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水
素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類が挙げられる。これらは、単独
又は混合溶媒として使用される。反応は、−１０〜１０
０℃、好ましくは０〜８０℃の温度で３０分〜１２時
間、好ましくは１〜３時間程度行なわれる。反応終了後
は、常法に従い、濾過等の方法で酸付加塩を単離精製す
ることができる。

【００２７】（ｄ） 工程（ｃ）で得られた化合物
（３）の酸付加塩を適当な有機溶媒中で、適当な塩基の
水溶液で処理することによって遊離の化合物（３）を良
好な純度で得ることができる。使用する塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニア等が挙げられる。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、これらの実施例は単に本発明を説明するため
のものであり、従って、本発明は、その要旨を超えない
限り、これらの実施例に限定されるものではない。

【００２９】実施例１ ３α−フタルイミドコレスタンの合成 コレスタノール５０．０ｇ、トリフェニルホスフィン３
４．５ｇ、フタルイミド１９．４ｇをテトラヒドロフラ
ン６００ｍｌに溶解させ、これにジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート２６．２ｍｌを室温で滴下した。室温
で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン３３０ｍｌを
留去し、メタノール１３３０ｍｌを加えた。次に溶媒を
１５０ｍｌ留去し、メタノールを１５０ｍｌ加えること
を３回繰り返した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾
取して目的化合物５２．５ｇを得た。（収率７８．３
％） 融点：１４６〜１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３６３０，３４５８，２９３６，２８６８，１７７１，
１７１１，１６１２，１４６８

【００３０】実施例２ ３α−アミノコレスタン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の
合成 ３α−フタルイミドコレスタン４０．０ｇをエタノール
３２０ｍｌ、ヘプタン３２０ｍｌに溶解させ、これにヒ
ドラジン１水和物３．９４ｍｌを加え１０時間加熱還流
した。反応液を冷却し、１Ｎの水酸化カリウム水溶液１
５５ｍｌを加え析出した固体を溶解した後、ヘプタン４
００ｍｌで抽出し、水２００ｍｌで洗浄した。別にｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物１６．２ｇをエタノール
６５ｍｌに溶解させ、この溶液を先の有機層に滴下し
た。反応液を加熱還流して析出した固体を溶解させた
後、冷却して析出した結晶を濾取し、目的化合物４０．
０ｇを得た。（収率９２．６％） 融点：２２４〜２２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３４３０，３０８１，２９４８，２８５５，１６３０，
１５２４

【００３１】実施例３ ３α−アミノコレスタンの合成 ３α−アミノコレスタン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
３．３９ｇをトルエン２７ｍｌに懸濁させ、これに１０
％水酸化カリウム水溶液２１ｍｌを加え、１時間撹拌し
た。有機層を分液した後、１０％水酸化カリウム水溶液
２０ｍｌ、水１７ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、目的化合物２．３５ｇを得た。
（定量的） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３４２８，２９４６，２８５７，１６３０，１５２２

【００３２】

【発明の効果】本発明の方法によれば、３−ヒドロキシ
ステロイド誘導体を出発原料として、３−アミノステロ
イド誘導体を簡便且つ高収率に製造することができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ） 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ⁴ Ｏ−
   基又は炭素数２〜４のアシルオキシ基から選ばれた置換
   基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表わ
   し、Ｒ⁴ は、炭素数１〜４のアルキル基又はフェニルア
   ルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）
   を表わし、Ｒ² は、α−ＯＨ又はβ−ＯＨを表わす］で
   表わされる３−ヒドロキシステロイド誘導体をフタルイ
   ミドと反応させ、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は式（１）で定義した通りである）で表わ
   される、３−フタルイミドステロイド誘導体を得、
   （ｂ） 得られた式（２）の３−フタルイミドステロイ
   ド誘導体をヒドラジン水和物又はフェニルヒドラジンと
   反応させ、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は式（１）で定義した通りであり、Ｒ
   ³ は、α−ＮＨ₂ 又はβ−ＮＨ₂ を表わす）で表わされ
   る３−アミノステロイド誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】 前記（ａ）及び（ｂ）を経て、（ｃ）得
   られた式（３）の化合物を有機酸又は鉱酸の溶液で処理
   することにより、化合物（３）と有機酸又は鉱酸との酸
   付加塩を製造する方法。
3. 【請求項３】 前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を経て、
   （ｄ）得られた該酸付加塩を式（３）の遊離化合物に変
   換することからなる、式（３）の３−アミノステロイド
   誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 出発原料としてＲ² がβ−ＯＨである式
   （１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ³ がα−Ｎ
   Ｈ₂ である式（３）の化合物を得る請求項１ないし３の
   いずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 出発原料としてＲ² がα−ＯＨである式
   （１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ³ がβ−Ｎ
   Ｈ₂ である式（３）の化合物を得る請求項１ないし３の
   いずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 出発原料としてＲ¹ が６−メチル−２−
   ヘプチル基である式（１）の化合物を用いる請求項１な
   いし３のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 出発原料としてＲ¹ が５−アシルオキシ
   −２−ペンチル基である式（１）の化合物を用いる請求
   項１ないし３のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】 工程（ｃ）において、有機酸を用いる請
   求項２ないし７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 有機酸がｐ−トルエンスルホン酸である
   請求項８に記載の方法。