JPH10152433A - 被膜形成性抗真菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗真菌剤の放出性及び角質層や爪に対する浸
透性が高い被膜を形成することができ、白癬症特に爪白
癬症の治療に有効な被膜形成性抗真菌剤組成物を提供す
る。 【解決手段】 親水性被膜形成物質、抗真菌剤及び水を
含有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、爪及びその周辺の
真菌症の治療のための被膜形成性抗真菌剤組成物、特
に、被膜からの抗真菌剤の放出性及び角質層への浸透性
の改良に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、皮膚科領域における真菌症の治
療、特に爪白癬は外用剤による局所治療が困難であるこ
とが知られている。これは爪の角質層内部に繁殖してい
る白癬菌を局所的に外用剤を用いることにより処置しよ
うとしても、元々爪は外部からの異物の侵入に対する障
壁としての機能が大であり、角質層中へ抗真菌剤が浸透
しにくいことに起因する。従って、クリームや軟膏では
治療が極めて困難であり、爪白癬の治療法としてはグリ
セオフルビンの内服療法が一般的であった。

【０００３】しかしながら、グリセオフルビンの内服療
法には光過敏症、胃部不快感、腎臓障害、肝臓障害等の
副作用を生じることがあり、また、グリセオフルビン抵
抗性の菌株が存在すること、長期にわたる内服が必要で
あることなど、問題点が多い。また、外科的手法として
爪内部に存在する真菌を爪ごと除去する爪剥離手術が行
われる場合もある。しかし、爪白癬症の爪はもろく、患
部爪の破片が残る傾向にあり、治癒が完全でない。なに
より、この処置法は過激であり、また、治療後再生した
爪が感染していないという保証はない。

【０００４】こうした現状に対して、最近抗真菌剤によ
る外用療法の改善が試みられている。すなわち、従来か
らのクリームや軟膏基剤に代わって、爪に対して付着性
がよくコンプライアンスの高いネイルラッカー製剤やネ
イルエナメル製剤、マニキュア製剤等の被膜形成性組成
物が開発されている。

【０００５】例えば、特開平１−１１０６２０号公報に
は抗真菌剤とポリ酢酸ビニル、長鎖脂肪酸エステル、高
級アルコール、揮発性溶媒よりなる組成物が、特開平２
−２７９６２３号公報には抗真菌剤とポリ酢酸ビニル、
長鎖脂肪酸エステル、高級アルコール、多価アルコー
ル、溶媒よりなる組成物が、特開平１−１４９７２２号
公報にはトルナフテートと、メタクリル酸ジメチルアミ
ノエチル・メタクリル酸エステル共重合体、中鎖脂肪酸
エステル、アルコール系溶媒を含有する実質的に水を含
まない組成物が、特開平６−２１１６５１号公報には硝
酸オモコナゾール又は塩酸ブテナフィンを疎水性被膜形
成剤及び溶媒からなる基剤に配合した組成物が、特開平
７−２７７９７５号公報には２種以上の水溶性の低い被
膜形成物質、水、可塑剤、抗真菌剤及びアルコールを含
有する組成物等が開示されている。これらのネイルラッ
カー製剤やネイルエナメル製剤は、何れも被膜強度や耐
水性を得るために被膜形成物質として水不溶性（疎水
性）の被膜形成剤を用いるものであった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな水不溶性（疎水性）の被膜形成物質を用いた組成物
を爪に塗布した場合、塗布面上に形成された被膜中の網
状組織が抗真菌剤の被膜中での拡散を抑制し、被膜から
の抗真菌剤の放出や角質層への浸透が十分でないという
問題点があった。また、組成物中に用いられるアセトン
や酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤は爪を脱水し、爪
を硬化させて抗真菌剤の浸透を遅くすることが知られて
いる。さらに、このような組成物を重ね塗りした際には
前に塗布した被膜の蓄積が新たに塗布した被膜中の抗真
菌剤の浸透の妨げ、継続的に使用しても十分な効果を得
ることができない。

【０００７】一方、特開平１−１１０６２０号公報や特
開平２−２７９６２３号公報にはポリ酢酸ビニルを被膜
形成剤としたピールオフタイプの抗真菌剤組成物が報告
されているが、このようなピールオフタイプの組成物は
古くなった被膜を簡単にはがすことができるために重ね
塗りの問題はなく、常に新しい被膜を患部に接触させて
おくことができるものの、ピールオフ被膜は剥離の必要
性から爪に対する接着性が低いため、凹凸のある爪面上
に密着して被膜を形成することが難しく、このため被膜
からの抗真菌剤の放出や角質層への移行が十分に行われ
ないという問題点があった。本発明は前記従来技術の課
題に鑑みなされたものであり、その目的は被膜からの抗
真菌剤の放出性及び角質層への浸透性に優れ、白癬症特
に爪白癬の治療に効果的な被膜形成性抗真菌剤組成物を
提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を進めた結果、被膜形成剤とし
て親水性の被膜形成物質を用い、この親水性被膜形成物
質とともに抗真菌剤及び水を配合した被膜形成性抗真菌
剤組成物が、患部に塗布することによって抗真菌剤の放
出性及び角質層への浸透性に非常に優れた被膜を形成す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明に係る被膜形成性抗真菌剤組成物は、親水性
被膜形成物質、抗真菌剤及び水を含有することを特徴と
する。

【０００９】なお、前記親水性被膜形成物質は室温で
０．１w/v％以上の濃度で水に溶解する物質であること
が好適であり、好ましくは０．５w/v％以上、さらに好
ましくは１．０w/v％以上の濃度で水に溶解する物質で
あることが好適である。特に、アクリル樹脂のアルカノ
ールアミン中和液、ポリビニルピロリドン、メトキシエ
チレン無水マレイン酸共重合体、コポリビドンから選ば
れる少なくとも１種以上の物質であることが好適であ
り、中でもアクリル樹脂のアルカノールアミン中和液が
好適である。

【００１０】また、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物
においては、低級アルコールを配合することが好適であ
り、低級アルコールとしてはエタノール及び／又はイソ
プロピルアルコールが好適である。また、本発明の被膜
形成性抗真菌剤組成物においては、湿潤剤を配合するこ
とが好適であり、前記湿潤剤としては特にプロピレング
リコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレン
グリコールから選ばれる少なくとも１種以上であること
が好適である。

【００１１】また、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物
においては、角質溶解剤を配合することが好適であり、
前記角質溶解剤としては尿素、サリチル酸、サリチル酸
ナトリウム、レゾルシンから選ばれる少なくとも１種以
上であることが好適である。また、本発明の被膜形成性
抗真菌剤組成物においては、界面活性剤を配合すること
が好適であり、前記界面活性剤としてはアニオン性界面
活性剤の１種以上と両性界面活性剤の１種以上の組み合
わせであることが好適である。

【００１２】また、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物
においては、抗真菌剤が塩酸アモロルフィンであること
が好適である。また、本発明に係る被膜形成性抗真菌剤
組成物は非ピールオフタイプであることが好適である。
また、本発明に係る爪白癬治療剤は、前記何れかに記載
の被膜形成性抗真菌剤組成物からなることを特徴とす
る。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明において用いられる親水性
の被膜形成物質とは、水に対しある程度の溶解度を有す
るものであり、具体的には室温で０．１w/v％以上の濃
度で水に溶解するものを意味する。なお、好ましくは
０．５w/v％以上、特に好ましくは１．０w/v％以上の溶
解度を有するものである。

【００１４】そして、本発明で用いる親水性被膜形成物
質としては、被膜形成性抗真菌剤組成物を爪等の患部に
塗布した場合に溶媒の揮発に伴って水分を包含した状態
で被膜を形成するものであって、該被膜がべたつきや他
の接触物に付着することが極めて少ない被膜であるこ
と、しかも、汗等により吸湿して被膜自体が膨潤した
り、破損・剥離したり、容易に流されたりということが
ないものが好ましい。このような被膜形成物質として
は、例えば、アクリル樹脂のアルカノールアミン中和液
（例えば、アクリル酸アルキルエステル・メタクリル酸
アルキルエステル・ジアセトンアクリルアミド・アクリ
ル酸・メタクリル酸共重合体の２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール中和液）や、ポリビニルピロリド
ン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体（例え
ば、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸の共重合
体）、コポリビドン（例えば、ポリビニルピロリドン・
ビニルアセテート（６０：４０）の共重合体）等から選
ばれる１種又は２種以上の被膜形成物質が挙げられる。
このうち、特に好ましいものはアクリル樹脂のアルカノ
ールアミン中和液である。

【００１５】前記のアクリル樹脂のアルカノールアミン
中和液はアクリル樹脂中に存在しているカルボキシル基
をアルカノールアミンにより中和したものである。アク
リル樹脂としてはアクリル酸アルキルエステル・メタク
リル酸アルキルエステル・ジアセトンアクリルアミド・
アクリル酸・メタクリル酸共重合体が好ましく、特にア
クリル酸ブチルエステル・メタクリル酸ラウリルエステ
ル・ジアセトンアクリルアミド・アクリル酸・メタクリ
ル酸共重合体が好適である。

【００１６】また、アルカノールアミンとしては特に限
定されないが２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ン等が挙げられ、好ましくは２−アミノ−２−メチル−
１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−
１−プロパノールである。なお、前記アルカノールアミ
ンは１種又は２種以上を用いて中和してもよい。

【００１７】本発明で用いられるアクリル樹脂のアルカ
ノールアミン中和液としては、例えば、プラスサイズＬ
−５３Ｐ、プラスサイズＬ−３３Ｄ、プラスサイズＬ−
５３Ｄ（互応化学工業社製）等が好適に用いられる。本
発明において用いられる親水性の被膜形成物質の配合量
は組成物全量中、１〜３０w/v％、好ましくは２〜２０w
/v％、特に好ましくは３〜１５w/v％である。親水性被
膜形成物質の配合量が少ないと十分な被膜形成が成され
ず、また、被膜形成物質の配合量が多すぎると被膜中の
抗真菌剤の濃度が相対的に低くなり、好ましくない。

【００１８】本発明の有効成分である抗真菌剤として
は、例えば塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、
硝酸ミコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナ
ゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸エコナゾール、硝
酸クロコナゾール、硝酸ナチコナゾール、トルナフター
ト、トルシクラート、リラナフタート、クロトリマゾー
ル、チオコナゾール、ビフォナゾール、ケトコナゾー
ル、シッカニン、ピロールニトリン、グリセオフルビ
ン、ウンデシレン酸、フルコナゾール、イトラコナゾー
ル、ナフチフィン、シクロピロックスオラミン、エキサ
ラミド等から選ばれる１種又は２種以上の抗真菌剤が挙
げられる。これらは塩酸塩、硝酸塩等の塩として用いる
のが好ましい。なお、被膜形成物質との相性等から、特
に好ましい抗真菌剤としては塩酸アモロルフィンが挙げ
られる。

【００１９】本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物におい
て、抗真菌剤の配合量は組成物全量に対して０．１〜１
０w/v％、好ましくは０．５〜８w/v％、特に好ましくは
１〜６w/v％である。抗真菌剤の配合量が少ないと十分
な抗菌活性が得られず、多すぎる場合には経済的な問題
や、安全性の問題、また、結晶の析出等安定性の問題等
を生じることがあるので好ましくない。本発明の必須成
分の一つである水の配合量は組成物全量に対して１〜３
０w/v％、好ましくは２〜１５w/v％、特に好ましくは３
〜１０w/v％である。水の配合量が少ないと爪や皮膚に
対する十分な柔軟効果や被膜からの抗真菌剤の放出性や
角質層への浸透性が十分に得られない。また、水が多す
ぎる場合には被膜が乾きにくく、また、抗真菌剤の溶解
性が悪くなるため、好ましくない。

【００２０】上記必須成分を含有するので、本発明の被
膜形成性抗真菌剤組成物を爪やその周辺の皮膚等に塗布
すれば、溶媒の揮発に伴って該被膜中に抗真菌剤及び水
を包含しながら被膜が形成される。本発明の被膜形成性
抗真菌剤組成物は患部に塗布した後に形成されるこの親
水性被膜に特徴がある。

【００２１】従来のように疎水性の被膜形成性物質を用
いた場合には、塗布面上に疎水性被膜が形成されるが、
疎水性被膜中では抗真菌剤の拡散が起こりにくく、ま
た、疎水性被膜は爪等に対して親和性が低く、場合によ
っては爪を脱水することもあり、角質層の膨潤が十分行
われない。このため、被膜中の抗真菌剤は角質層へ十分
に浸透することができない。特開平１−１１０６２０及
び特開平７−２７７９７５には、水を組成物中に配合す
る被膜形成性抗真菌剤組成物も報告されているが、何れ
も被膜形成物質として水溶性の低い（疎水性の）被膜形
成物質を用いているために、角質層への浸透性に問題が
あった。

【００２２】また、特開平１−１１０６２０の酢酸ビニ
ルを被膜形成物質としたピールオフタイプの被膜形成性
抗真菌剤組成物では、後に剥がすピールオフタイプであ
ることから爪に対する接着性が劣っており、前述のよう
に凹凸のある爪面上に密着した被膜を形成することが難
しく、やはり十分な抗真菌剤の浸透性は得られなかっ
た。

【００２３】これに対して、本発明の被膜形成性抗真菌
剤組成物においては親水性の被膜形成物質を用いること
により、抗真菌剤の放出性や角質層への浸透性を著しく
改善することができる。すなわち、本発明の親水性被膜
は爪や皮膚に対して親和性、密着性が非常に高く、容易
にはがれることがないために、該被膜中からの抗真菌剤
の放出性や角質層に対する浸透性が高い。さらに、患部
が親水性被膜に覆われるため、いわゆるＯＤＴ法（密封
包帯法）での適用であると同時に、被膜自身が親水性で
且つ水分も包含しているため、固い爪甲も十分な保湿作
用を受けて膨潤し、抗真菌剤が被膜から爪に非常に移行
しやすい状態とすることができるので、抗真菌剤の浸透
が促進される。そして、該親水性被膜の患部に接触して
いる部分の抗真菌剤が爪に移行すると、膜中の抗真菌剤
が爪の方へと移行し、徐々に患部に抗真菌剤が浸透し
て、角質層中における高い抗真菌剤濃度を得ることがで
きるものと考えられる。また、本発明の親水性被膜は乾
燥後はべとついたり、接触物に対して付着することがな
いので、衣服等を汚さない。

【００２４】本発明で用いる被膜形成性物質は水に対す
る溶解度が極めて高いというわけではないが、親水性物
質であるため、入浴や水洗いを繰り返すことにより洗い
流すことができる。使用方法としては特に制限されない
が、繰り返し塗布が必要である場合には、常に高濃度の
抗真菌剤を患部に接触させるために疾患の程度によって
一日１回〜数回被膜を水で洗い流した後、患部に該組成
物を再塗布することが好ましい。なお、本発明の親水性
被膜は爪や皮膚に対して非常に密着性がよいので、ピー
ルオフタイプには適さない。また、本組成物を爪等に塗
布した後、包帯やラップフィルム等で巻いてもよい。

【００２５】本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物には上
記必須成分の他に、低級アルコールを配合することが好
適である。低級アルコールは速やかな被膜の形成に寄与
し、溶媒としての機能を有するものであれば特に限定さ
れないが、好ましくはエタノール及び／又はイソプロピ
ルアルコールである。配合量としては目的とする組成物
の性状、抗真菌剤や被膜形成物質の配合量等により適宜
調製して配合することができるが、通常１５〜８６w/v
％、好ましくは３０〜８０w/v％、さらに好ましくは５
０〜７５w/v％である。また、本発明に係る被膜形成性
抗真菌剤組成物には、上記必須成分の他に角質層への抗
真菌剤の浸透性を高めるために湿潤剤、角質溶解剤、界
面活性剤を配合することができる。

【００２６】湿潤剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グルコー
ス、フルクトース、マルトース、キシリトール、エリス
リトール、スレイトール、マビット、マンニット等が挙
げられ、これら湿潤剤のうち、１種又は２種以上を用い
ることができる。特に好ましくはプロピレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、1，３−ブチレングリコ
ールである。湿潤剤は爪や皮膚を柔軟にし、抗真菌剤の
浸透性を高める効果を有する。

【００２７】本発明における湿潤剤の配合量は、組成物
全量に対して１〜２０w/v％、好ましくは２〜１５w/v
％、特に好ましくは５〜１０w/v％である。湿潤剤が少
ないと爪に対する十分な柔軟効果が得られず、薬剤浸透
性の明らかな向上が認められない。また、多すぎる場合
には被膜が乾燥しにくくべたつきが大となるので好まし
くない。

【００２８】また、角質溶解剤としては、例えば尿素、
サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、レゾルシン等が挙
げられ、これらは単独でも任意の混合物としても使用す
ることができる。角質溶解剤は爪表面の角質層を軟化
し、抗真菌剤の浸透を高めることができる。本発明にお
いて角質溶解剤の配合量は組成物全量に対して０．２〜
１０w/v％、好ましくは０．５〜５w/v％、特に好ましく
は１〜３w/v％である。角質溶解剤の配合量が少ないと
爪に対する十分な薬剤浸透性が得られず、また、多すぎ
る場合には被膜が乾きにくくべたつきが大きくなるため
に好ましくない。

【００２９】本発明において用いられる界面活性剤は特
に限定されないが、好ましくは親水性界面活性剤が良
い。親水性界面活性剤としては非イオン性界面活性剤、
イオン性界面活性剤、両性界面活性剤の何れでも良く、
これらの界面活性剤を単独又は任意の混合物として使用
することができる。非イオン性界面活性剤としては例え
ばポリオキシアルキレン系、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル、トゥイーン系、シュガーエステル系のものが挙げ
られ、また、イオン性界面活性剤としては例えば脂肪酸
セッケン、アルキルスルホン酸塩、エーテルリン酸塩、
塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石
鹸、アルキル四級アンモニウム塩等が、両性界面活性剤
としては例えばベタイン、アミノカルボン酸塩、アルキ
ルジメチルアミンオキシド等が挙げられる。好ましくは
アニオン性界面活性剤と両性界面活性剤の組み合わせが
良い。界面活性剤は爪の角質表面を活性化し、薬物の爪
への浸透性を高めることができる。

【００３０】本発明において用いられる界面活性剤の配
合量は、０．２〜５w/v％、好ましくは０．５〜３w/v
％、特に好ましくは１〜２w/v％である。界面活性剤の
配合量が少ないと爪に対する十分な薬剤浸透性が得られ
ず、また、界面活性剤の配合量が多すぎると被膜が乾き
にくくべたつきが大となる。本発明にかかる被膜形成性
抗真菌剤組成物には、この他必要に応じ他の薬物（例え
ば、抗ヒスタミン剤、鎮痒剤、抗炎症剤、局所麻酔剤
等）、吸収促進剤、可塑剤、緩衝剤、清涼剤、抗酸化
剤、ゲル化剤、中和剤、キレート剤、油分、溶媒、高分
子、香料、色剤など本発明の効果を損なわない範囲で配
合することができる。

【００３１】前記可塑剤としては例えば炭酸エチレン、
炭酸プロピレン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、
クロタミトン、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸
ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等が挙げられる。
これら可塑剤のうち、１種または２種以上を用いること
ができ、特に好ましくは炭酸エチレン、炭酸プロピレン
である。本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物は剤型とし
て粘性の低い液状製剤から粘性の高いゲル状製剤まで任
意の粘性をもつ組成物として調製が可能である。

【００３２】本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物を患部
に塗布する方法としては、特に限定されないが、ハケ塗
り、綿棒やへら等の塗布具での塗布、ロールオンタイプ
での塗布、容器からの直接塗布、スプレー塗布等が可能
である。以下、具体例として、抗真菌剤として塩酸アモ
ロルフィン、親水性被膜形成物質としてプラスサイズＬ
−５３Ｐを用いて本発明の実施の形態を説明する。な
お、配合量は特に指定のない場合は重量（ｇ）で示す。

【００３３】試験例１ まず、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物のべたつき、
爪への密着性、角質浸透性について調べた。サンプルと
しては、下記表１の被膜形成性抗真菌剤組成物を用い
た。調製方法は成分（９）の一部に成分（１）〜（８）
を順に溶解せしめ、最終的に（９）で合計１００ｍｌに
して液状の組成物を得た。なお、各試験方法は次の通
り。

【００３４】べたつき 試料を爪に塗布し、自然乾燥後の被膜のべたつきを以下
の基準に従って評価した。 ◎…べたつきが全くなし ○…べたつきがほとんどない △…べたつきが少し感じられる ×…べたつきがはっきり感じられる

【００３５】爪への密着性 試料を爪に塗布し、自然乾燥後の被膜の状態を肉眼観察
して以下の基準に従って爪への密着性を評価した。 ◎…密着性が高い（被膜に全くしわがよらない） ○…密着性がかなり高い（被膜に僅かにしわがよる） △…密着性が低い（被膜にしわがよる） ×…密着性なし（被膜が爪上から容易に剥離する）

【００３６】角質浸透性試験 ８週齢雄性ヘアレスマウスの背部摘出皮膚をフランツ型
拡散セルに装着した。レセプター溶液として生理食塩液
を用い、試料０．１５ｍｌを開放系で２４時間適用し
た。皮膚を透過して、レセプター溶液中に移行した抗真
菌剤量を調べるため、レセプター溶液を経時的にサンプ
リングし、レセプター溶液中の抗真菌剤濃度をＨＰＬＣ
法により測定した。２４時間後のレセプター溶液中の抗
真菌剤濃度により下記の基準に従って角質浸透性を評価
した。 ◎…抗真菌剤濃度が５μｇ／ｍｌ以上 ○…抗真菌剤濃度が３μｇ／ｍｌ以上５μｇ／ｍｌ未満 △…抗真菌剤濃度が１μｇ／ｍｌ以上３μｇ／ｍｌ未満 ×…抗真菌剤濃度が１μｇ／ｍｌ未満

【００３７】

【表１】 ──────────────────────────────────── サンプルＮｏ． 構 成 成 分 １ ２ ３ ４ ５ ６ ──────────────────────────────────── (1)塩酸アモロルフィン ５ ５ ５ ５ ５ ５ (2)プラスサイズＬ−５３Ｐ ８ ８ ８ ８ ８ ８ (3)精製水 ５ ５ ５ ５ ５ − (4)炭酸プロピレン １ １ １ １ １ １ (5)プロピレングリコール − ６ − − ６ − (6)尿素 − − １ − １ − (7)ラウリルシ゛メチルアミンオキシト゛ − − − ０.３ ０.３ − (8)ラウリル硫酸ナトリウム − − − ０.１ ０.１ − (9)９５％エタノール 適量 適量 適量 適量 適量 適量 ──────────────────────────────────── 合計 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml ──────────────────────────────────── べたつき ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 爪への密着性 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 角質浸透性 ○ ◎ ◎ ◎ ◎ × ────────────────────────────────────

【００３８】何れの組成物も爪に塗布した場合には溶媒
の揮発に伴って親水性の被膜を形成し、該被膜はべたつ
きや被接触物に対する付着が極めて少なく、また、十分
な物理的強度を備えていた。そして、サンプル１〜５の
組成物は、角質浸透性試験において該被膜から抗真菌剤
が放出され、角質に浸透していることが示された。特
に、サンプル２〜５のように湿潤剤（プロピレングリコ
ール）、角質溶解剤（尿素）、界面活性剤（ラウリルジ
メチルアミンオキシド、ラウリル硫酸ナトリウム）を配
合すれば抗真菌剤の角質浸透性がさらに促進されること
が理解される。一方、サンプル６のように組成物中に水
を配合しなかった場合には角質浸透性は非常に低かっ
た。

【００３９】比較例１ ＜製法＞（５）及び（６）と（７）の一部の混合物に
（１）〜（４）を順に溶解せしめ、最終的に（７）で合
計１００ｍｌにして目的とする被膜形成性抗真菌剤組成
物を得た。

【００４０】比較例２ ＜製法＞（５）の一部に（１）〜（４）を順に溶解せし
めて、最終的に（５）で合計１００ｍｌにして目的とす
る被膜形成性抗真菌剤組成物を得た。

【００４１】比較例３ ＜製法＞（１）〜（５）及び（６）の一部を８０℃に加
熱撹拌して溶解させ、冷却して最終的に（６）で合計１
００ｍｌにして目的とする被膜形成性抗真菌剤組成物を
得た。

【００４２】比較例１〜比較例３についても前記試験例
１と同様に試験を行った。結果を表２に示す。

【表２】 ────────────────────────────────── 試験項目 比較例１ 比較例２ 比較例３ ────────────────────────────────── べたつき ◎ ◎ ◎ 爪への密着性 ◎ △ ◎ 角質浸透性 × △ × ──────────────────────────────────

【００４３】表２から明らかなように、疎水性の被膜形
成性物質（ニトロセルロース、酢酸ビニル、エチルセル
ロース、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマ
ー）を用いた比較例１〜比較例３の組成物では何れもべ
たつきのない被膜が得られ、また、比較例１及び比較例
３の被膜では爪への密着性が高い被膜が得られるが、比
較例２では爪への密着性が低く、また、比較例１〜比較
例３の何れも角質浸透性が非常に悪いことが理解され
る。

【００４４】図１は前記試験例１のサンプル１、サンプ
ル５及び比較例１の皮膚透過量を経時的にプロットした
ものである。疎水性被膜形成物質を用いた比較例１の組
成物では角質浸透性がほとんど認められなかったのに対
して、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物であるサンプ
ル１及びサンプル５では親水性被膜から抗真菌剤が経時
的に放出され、角質浸透性が高いことがわかる。特に、
サンプル５では湿潤剤、角質溶解剤、界面活性剤の配合
により角質浸透性が著しく向上している。

【００４５】試験例２ 次に、ブタの爪（蹄壁）を用いて、本発明の被膜形成性
抗真菌剤組成物を塗布した際の塩酸アモロルフィンの爪
内濃度、及び爪透過量について調べた。試験方法は次の
通り。

【００４６】爪浸透性試験 １）ブタ蹄壁切片の作製 豚足から蹄壁を摘出し、円形（直径１．１ｃｍ）に打ち
抜き、コールドトーム（ＣＭ−５０１、サクラ精機
（株））で蹄真皮を削り、厚さ２．０ｍｍの蹄壁切片を
作製した。

【００４７】 ２）被験抗真菌剤組成物の調製 ＜処方＞ （１）¹⁴Ｃ-塩酸アモロルフィン ０．５、２．０又は５．０ｇ （２）プラスサイズＬ−５３Ｐ ６．０ｇ （３）炭酸プロピレン １．０ｇ （４）プロピレングリコール ５．０ｇ （５）尿素 １．０ｇ （６）ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ｇ （７）ラウリルジメチルアミンオキシド １．０ｇ （８）精製水 ３．０ｇ （９）９５％エタノール 適 量 合計 １００ｍｌ

【００４８】＜製法＞（９）の一部に成分（１）〜
（８）を順に溶解せしめ、最終的に（９）で合計１００
ｍｌにして、０．５、２、５w/v％¹⁴Ｃ-塩酸アモロルフ
ィン含有組成物をそれぞれ調製した。なお、¹⁴Ｃ-塩酸
アモロルフィンの比放射能は３．４２ＭＢｑ／ｍｇ、放
射化学的純度は９８％以上であった。

【００４９】３）方法 ブタ蹄壁切片の外層側に直径５ｍｍの円形の印をつけ、
その中に０．５、２、５w/v％¹⁴Ｃ-塩酸アモロルフィン
含有組成物をそれぞれ５μｌ（薬剤塗布量としてそれぞ
れ２５、１００、又は２５０μｇ／切片）均一に塗布し
た。図２のように、バイアル内に１／１５Ｍリン酸緩衝
溶液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌで湿らせたコンバストパ
ッド（パッカード社製）を入れ、その上に被験組成物を
塗布した蹄壁切片を真皮側を下にして静置した。バイア
ルを開放系にて２５℃で放置し、一定時間毎にコンバス
トパッドとバイアルを新しいものに交換した。なお、試
験は単回塗布、及び反復塗布にて行った。反復塗布の場
合には、塗布後２４時間毎に７０％エタノールを含ませ
た脱脂綿で塗布面に残存している薬剤を除去し、新たに
被験組成物を塗布する方法で一日一回、５日間連続塗布
した。

【００５０】塩酸アモロルフィンの透過量は、使用済み
のコンバストパッドから、メタノールで薬剤を抽出し、
その一部にＡＣＳ−II（Amersham International plc)
５ｍｌを加え、放射能を液体シンチレーションアナライ
ザー（Tri-Carb 2000CA、パッカード社製）で測定する
ことにより算出した。塩酸アモロルフィンの爪内濃度
は、次のように算出した。すなわち、単回塗布の場合に
は塗布後２４時間、反復塗布の場合には最終塗布後２４
時間の蹄壁切片について、その表面を７０％エタノール
をしみ込ませた脱脂綿にて拭き取り、蹄壁切片表面に残
存する薬剤を除去した。その後、蹄壁切片をコールドト
ームで外層側から４分割し、それぞれの蹄壁画分をサン
プルオキシダイザー（３０６型、パッカード社製）で燃
焼処理し、同様に放射能を測定することにより、各蹄壁
画分内に存在している薬剤の爪内濃度を算出した。な
お、試験はそれぞれｎ＝３で行った。

【００５１】４）結果 図３は単回塗布時の¹⁴Ｃ-塩酸アモロルフィンの累積透
過量を示す図、図４は反復塗布時の¹⁴Ｃ-塩酸アモロル
フィンの累積透過量を示す図である。単回投与時では、
何れの薬剤濃度においても経時的に透過量が増加し、製
剤中の塩酸アモロルフィン濃度が高い程、薬剤の透過量
は多くなることがわかる。反復塗布時でも単回投与と同
様の傾向があったが、日数が多くなるにつれて累積透過
量はやや頭打ちとなる傾向が認められた。

【００５２】

【表３】 ──────────────────────────────────── 塗布側からの距離(mm) 製剤中の薬剤濃度（ｗ／ｖ％） ０．５ ２ ５ ──────────────────────────────────── 単回塗布時（塗布後２４時間） ０ 〜０．５ 70.7±5.8 678±228 1173±375 ０．５〜１．０ 0.77±0.40 1.60±0.44 11.2±4.0 １．０〜１．５ 0.12±0.05 0.93±0.23 3.18±1.10 １．５〜２．０ 0.09±0.02 0.44±0.12 2.19±0.70 ──────────────────────────────────── 反復塗布時（最終塗布後２４時間） ０ 〜０．５ 169±48 456±109 1533±417 ０．５〜１．０ 3.18±1.23 4.79±1.41 12.9±3.1 １．０〜１．５ 0.72±0.19 1.96±0.40 7.94±0.98 １．５〜２．０ 0.51±0.20 1.61±0.54 3.72±0.31 ──────────────────────────────────── （単位：μｇ／ｇ）

【００５３】表３は、単回塗布時、及び反復塗布時の塩
酸アモロルフィンの各画分における爪内濃度（爪１ｇ当
たりに存在する薬剤量、μｇ／ｇ）の結果である。何れ
の薬剤濃度においても最深部（１．５〜２．０ｍｍ画
分）まで薬剤が浸透しており、蹄壁内の薬剤濃度は塗布
側に近いほど高く、真皮側に向かって減少していた。ま
た、薬剤の爪内濃度は、製剤中の薬剤濃度や製剤の反復
塗布によって高めることができる。

【００５４】塩酸アモロルフィンの白癬菌に対する幾何
平均最小阻止濃度は、Tricophytonrubrum（３２株）で
０．００１μｇ／ｍｌ、Tricophyton mentagrophtes
（２３株）で０．０１１μｇ／ｍｌである（Polak A.,
et al., Sabonuraudia, 21, 205(1983)）。このことか
ら塩酸アモロルフィン濃度が０．５％の製剤の単回塗布
でも、爪内及びネイルベット付近の白癬菌に対して有効
性が期待でき、製剤中の薬剤濃度を高めたり、反復塗布
を行うことによって、さらに有効性が高められるものと
考えられる。

【００５５】試験例３ 次に、健常なヒトの爪に対する浸透性を試験例２の方法
に準じて調べた。なお、サンプル塗布は、前記試験例２
の５w/v％¹⁴Ｃ−塩酸アモロルフィン含有組成物２μｌ
（薬剤投与量１００μｇ／切片）を、ヒト爪切片の外層
側直径２．５ｍｍの円内に塗布した。試験は、密閉系、
単回塗布にて行い、爪内に存在する塩酸アモロルフィン
量は、塗布後１６８時間の爪切片を７０％エタノールを
含ませた脱脂綿で表面に残存する薬剤を拭き取り、その
後爪切片を分割することなく処理し、測定した。また、
拭き取りに用いた脱脂綿に含まれる薬剤をメタノールで
抽出し、同様に測定を行って、爪切片表面に残存してい
た塩酸アモロルフィン量も算出した。

【００５６】図５〜６は、ヒト爪切片に対する塩酸アモ
ロルフィンの累積透過率（塗布後０〜８時間及び０〜１
６８時間）をそれぞれ示している。ヒト爪に対しても製
剤中の塩酸アモロルフィンが経時的に浸透し、その透過
量が増大することがわかる。また、図７は、塗布後１６
８時間の塩酸アモロルフィンの分布を示している。ヒト
爪切片に塗布された製剤中の塩酸アモロルフィンの内、
２１．８％が爪内に貯留し、６．７７％が爪を透過して
おり、製剤中の塩酸アモロルフィンの約３０％が被膜中
から爪内に移行している。このことから、本発明の被膜
形成性抗真菌剤組成物は、ヒトの爪に対する浸透性にも
優れることが理解される。

【００５７】以上のように、本発明の被膜形成性抗真菌
剤組成物によれば、塗布により抗真菌剤の放出性、角質
浸透性、爪浸透性に優れた親水性被膜を形成することが
でき、ヒトやその他の哺乳動物の白癬症特に爪白癬を効
果的に治療することができる。

【００５８】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが本発明はこれらに限定されるものではない。

【００５９】 ＜製法＞（５）の一部に成分（１）〜（４）を順に溶解
せしめ、最終的に（５）で合計１００ｍｌにして目的と
する被膜形成性抗真菌剤組成物を得た。

【００６０】実施例２ 液状製剤 （１）硝酸ミコナゾール ２ ｇ （２）プラスサイズＬ−５３Ｐ ８ ｇ （３）クエン酸トリエチル ２ ｇ （４）１，３−ブチレングリコール １０ ｇ （５）サリチル酸 ０．５ｇ （６）精製水 １０ ｇ （７）アルキルジメチルアミンオキシド １．５ｇ （８）セチル硫酸ナトリウム ０．５ｇ （９）９５％エタノール 適量 合計 １００ｍｌ ＜製法＞（９）の一部に成分（１）〜（８）を順に溶解
せしめ、最終的に（９）で合計１００ｍｌにして目的と
する被膜形成性抗真菌剤組成物を得た。

【００６１】実施例３ ゲル状製剤 （１）塩酸アモロルフィン ３ ｇ （２）プラスサイズＬ−５３Ｐ ６ ｇ （３）クエン酸トリエチル ２．５ｇ （４）ジプロピレングリコール ３ ｇ （５）尿素 ２ ｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ３ ｇ （７）精製水 １０ ｇ （８）ラウリルジメチルアミンオキシド １ ｇ （９）ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ｇ （１０）９５％エタノール 適量 合計 １００ｍｌ

【００６２】＜製法＞（１０）の一部に成分（１）〜
（９）を順に溶解せしめ、最終的に（１０）で合計１０
０ｍｌにして目的とする被膜形成性抗真菌剤組成物を得
た。

【００６３】実施例４ 液状製剤 （１）塩酸アモロルフィン ５ ｇ （２）プラスサイズＬ−５３Ｐ ８ ｇ （３）精製水 ５ ｇ （４）炭酸プロピレン １ ｇ （５）プロピレングリコール ６ ｇ （６）尿素 １ ｇ （７）ラウリルジメチルアミンオキシド ０．３ｇ （８）ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ｇ （９）９５％エタノール 適量 合計 １００ｍｌ

【００６４】＜製法＞（９）の一部に成分（１）〜
（８）を順に溶解せしめ、最終的に（９）で合計１００
ｍｌにして目的とする被膜形成性抗真菌剤組成物を得
た。

【００６５】以上実施例１〜４の被膜形成性抗真菌剤組
成物を爪に塗布したところ、何れも爪に対して密着性の
よい被膜が形成された。また、べたつきや爪への密着
性、角質浸透性について前記のように評価したところ、
何れの組成物もべたつき◎、爪への密着性◎であり、角
質浸透性は実施例１が○、実施例２、実施例３及び実施
例４が◎であった。

【００６６】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる被膜
形成性抗真菌剤組成物は、親水性被膜形成物質、抗真菌
剤及び水を含有し、これを患部に該組成物を塗布するこ
とにより抗真菌剤の放出性及び角質層や爪に対する浸透
性が高い親水性被膜を形成することができ、白癬症特に
爪白癬症を効果的に治療することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物の角質浸透性を示す図である。

【図２】本発明の爪浸透性試験の試験方法を示す図であ
る。

【図３】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物の単回塗布におけるブタ蹄壁に対する薬剤の累積
透過量を示す図である。

【図４】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物の反復塗布におけるブタ蹄壁に対する薬剤の累積
透過量を示す図である。

【図５】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物の単回塗布におけるヒト爪に対する薬剤の累積透
過率を示す図である。

【図６】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物の単回塗布におけるヒト爪に対する薬剤の累積透
過率を示す図である。

【図７】本発明の一実施例にかかる被膜形成性抗真菌剤
組成物をヒト爪に単回塗布した時の、塗布後１６８時間
における薬剤の分布を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 喬 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第二リサーチセンター内 (72)発明者 小室 正勝 栃木県下都賀郡野木町友沼5905−58

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 親水性被膜形成物質、抗真菌剤及び水を
   含有することを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の組成物において、親水性
   被膜形成物質が室温で０．１w/v％以上の濃度で水に溶
   解する物質であることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤
   組成物。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載の組成物におい
   て、親水性被膜形成物質が、アクリル樹脂のアルカノー
   ルアミン中和液、ポリビニルピロリドン、メトキシエチ
   レン無水マレイン酸共重合体、コポリビドンから選ばれ
   る少なくとも１種以上の物質であることを特徴とする被
   膜形成性抗真菌剤組成物。
4. 【請求項４】 請求項３記載の組成物において、親水性
   被膜形成物質が、アクリル樹脂のアルカノールアミン中
   和液であることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成
   物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４の何れかに記載の組成物に
   おいて、低級アルコールを配合することを特徴とする被
   膜形成性抗真菌剤組成物。
6. 【請求項６】 請求項５記載の組成物において、低級ア
   ルコールがエタノール及び／又はイソプロピルアルコー
   ルであることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の組成物に
   おいて、湿潤剤を配合することを特徴とする被膜形成性
   抗真菌剤組成物。
8. 【請求項８】 請求項７記載の組成物において、湿潤剤
   がプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
   １，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１
   種以上であることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成
   物。
9. 【請求項９】 請求項１〜８の何れかに記載の組成物に
   おいて、角質溶解剤を配合することを特徴とする被膜形
   成性抗真菌剤組成物。
10. 【請求項１０】 請求項９記載の組成物において、角質
    溶解剤が尿素、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、レ
    ゾルシンから選ばれる少なくとも１種以上であることを
    特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れかに記載の組成
    物において、界面活性剤を配合することを特徴とする被
    膜形成性抗真菌剤組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１１記載の組成物において、界
    面活性剤がアニオン性界面活性剤の１種以上と両性界面
    活性剤の１種以上の組み合わせであることを特徴とする
    被膜形成性抗真菌剤組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２の何れかに記載の組成
    物において、抗真菌剤が塩酸アモロルフィンであること
    を特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れかに記載の組成
    物において、該組成物が非ピールオフタイプであること
    を特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れかに記載の被膜
    形成性抗真菌剤組成物からなる爪白癬治療剤。