JPH10152434A

JPH10152434A - 経皮吸収型製剤

Info

Publication number: JPH10152434A
Application number: JP25992197A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Nakano; 善久仲野; Keiji Yamamoto; 啓二山本; Takeaki Nakagawa; 武明中川; Mitsuhiko Hori; 光彦堀; Saburo Otsuka; 三郎大塚
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd; Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp; Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1996-09-26
Filing date: 1997-09-25
Publication date: 1998-06-09

Abstract

(57)【要約】【課題】アドレナリン性β₂−受容体刺激薬として２
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）エタン−１−オールまたはその薬理
学的に許容しうる塩（本化合物）を用い、該薬物の経皮
吸収性に優れ、その効果が長時間持続し得、副作用の少
ない、切迫流・早産あるいは尿失禁等の排尿障害等の予
防、治療に有用な経皮吸収型製剤の提供。【解決手段】本化合物および粘着剤を含有してなる膏
体層が支持体の片面に設けられてなり、該粘着剤がカル
ボキシル基を実質的に含まないアクリル系重合体である
か、または該粘着剤が少なくとも一種の平均分子量 30
0,000〜2,500,000の高分子量ゴム成分含有物と、炭素数
12〜18の脂肪酸のエステル、炭素数 8〜10の脂肪酸のモ
ノグリセリドおよび炭素数 6〜10の二塩基酸のエステル
から選ばれる少なくとも一種の添加剤からなる経皮吸収
型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタン−１−オールまたはその薬理学的に許容しう
る塩（以下、本化合物という）を経皮的に投与するため
の経皮吸収型製剤に関し、さらに皮膚面に貼付した場合
に、皮膚接着性に優れると共に、本化合物の有効血中濃
度が長時間持続し得る経皮吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】本化合物
は、優れたアドレナリン性β₂−受容体刺激作用を有す
る化合物であり、切迫流・早産あるいは尿失禁等の排尿
障害等の予防、治療に有用であることが知られている
（特公平７−１１９１８９号公報）。

【０００３】従来、切迫流・早産の治療においては、黄
体ホルモン製剤や、β₂−受容体刺激剤であるリトドリ
ン等が用いられてきたが、いずれも剤型は注射剤または
経口剤であり、効果の持続性や副作用および患者のコン
プライアンスの面で改善の余地があるものと考えられて
いる。また、尿失禁、夜間遺尿症等の排尿障害の治療に
おいては、従来よりオキシブチニン、フラボキサート等
の平滑筋弛緩剤、抗コリン剤が用いられてきているが、
これら薬剤に特有の副作用の問題が十分克服されている
とはいえない。また、これら排尿障害の患者層は老人、
小児に偏っていることから、嚥下力の低下、飲みやすさ
を改良し、患者のコンプライアンスを考慮した製剤的な
改善が求められている。近年、効果の持続性や副作用の
低減を図るために各種薬物の経皮吸収型製剤化の研究開
発が活発に行われているが、皮膚のバリヤー機能のため
に薬物の経皮吸収性は概して低く、実用的な貼付面積で
必要量の薬物を皮膚から吸収させることは極めて困難で
ある。

【０００４】本発明の目的は、優れたアドレナリン性β
₂−受容体刺激作用を有する化合物である本化合物を用
い、本化合物の皮膚透過性に優れ、効果が持続的で副作
用の少ない、切迫流・早産あるいは排尿障害等の予防、
治療に有用な経皮吸収型製剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意検討を行った結果、特定のアクリル系
重合体、または高分子量ゴム成分含有物と特定の添加剤
からなる粘着剤に、本化合物を配合してなる膏体層を支
持体の片面に設けてなる経皮吸収型製剤において、良好
な本化合物の経皮吸収性が得られ、その効果が長時間持
続し、また経皮吸収型の製剤にすることによって、急激
な血中濃度の上昇に伴う、振戦、心悸亢進等の副作用が
少なくなることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は以下の通りである。本化合物および粘着剤を含有してなる膏体層が支持体
の片面に設けられてなり、該粘着剤がカルボキシル基を
実質的に含まないアクリル系重合体であるか、または該
粘着剤が少なくとも一種の平均分子量３００，０００〜
２，５００，０００の高分子量ゴム成分含有物と、炭素
数１２〜１８の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂
肪酸のモノグリセリドおよび炭素数６〜１０の二塩基酸
のエステルから選ばれる少なくとも一種の添加剤からな
ることを特徴とする経皮吸収型製剤。アクリル系重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル
と、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸メチ
ル、アクリル酸２−メトキシエチル、酢酸ビニル、ビニ
ルピロリドンから選ばれる少なくとも一種とからなる共
重合体である記載の経皮吸収型製剤。高分子量ゴム成分含有物が、平均分子量５００〜４，
０００の低分子量ポリイソブチレンまたはポリブテン、
および／または平均分子量１０，０００〜２００，００
０の中分子量ポリイソブチレンと、平均分子量３００，
０００〜２，５００，０００の高分子量ポリイソブチレ
ンとからなる混合物である記載の経皮吸収型製剤。２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オールの薬理学的
に許容しうる塩が、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−
オールの酒石酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−
１−オールの炭素数８〜１８の脂肪酸塩である記載の
経皮吸収型製剤。膏体層中にさらに塩基性ｐＨ調節剤を含有する記載
の経皮吸収型製剤。切迫流・早産治療剤である〜のいずれかに記載の
経皮吸収型製剤。排尿障害治療剤である〜のいずれかに記載の経皮
吸収型製剤。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる粘着剤の一つ
であるアクリル系重合体は、カルボキシル基を含まない
ので本化合物と反応せず、薬物の放出性に優れると共に
安定性にも優れ、さらに良好な持続性を与える等の特性
を示す。ここで、カルボキシル基を実質的に含まないア
クリル系重合体とは、アクリル酸やメタクリル酸等のカ
ルボキシル基の修飾された単量体を用いて重合されてな
るアクリル系重合体をいう。

【０００８】当該アクリル系重合体としては、例えばア
クリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキル
エステルの単独重合体、或いはこれらの共重合体が挙げ
られる。ここで、アクリル酸アルキルエステルまたはメ
タクリル酸アルキルエステルにおけるアルキルとは、炭
素数１〜１８個の直鎖または分岐鎖状アルキルであり、
具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシ
ル、ノニル、イソノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル等が挙げられる。
好ましくは炭素数４〜１２個の直鎖または分岐鎖状アル
キルである。

【０００９】また、本発明に用いられるアクリル系重合
体として、上記アクリル酸アルキルエステルおよび／ま
たはメタクリル酸アルキルエステルと、次に示す単量体
の１種または２種以上との共重合体も好適に使用するこ
とができる。

【００１０】該単量体としては、アクリル酸ヒドロキシ
低級アルキルエステル（例えば、アクリル酸ヒドロキシ
メチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒド
ロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシブチル）、アク
リルアミド、アクリルアミド誘導体（例えば、ジメチル
アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチ
ロールアクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパンアクリ
ルアミド）、アクリル酸アミノアルキルエステル（例え
ば、アクリル酸アミノエチルエステル）、アクリル酸ア
ルキルアミノアルキルエステル（例えば、アクリル酸ジ
メチルアミノエチルエステル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノエチルエステル）、アクリル酸アルコキシア
ルキルエステル（例えば、アクリル酸メトキシエチルエ
ステル、アクリル酸エトキシエチルエステル）、アクリ
ル酸テトラヒドロフルフリルエステル、アクリル酸とメ
トキシジエチレングリコールとのエステル、アクリル酸
とメトキシポリエチレングリコールとのエステル、アク
リル酸とメトキシポリプロピレングリコールとのエステ
ル、メタクリル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例
えば、メタクリル酸ヒドロキシメチル、メタクリル酸ヒ
ドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、メ
タクリル酸ヒドロキシブチル）、メタクリルアミド、メ
タクリルアミド誘導体（例えば、ジメチルメタクリルア
ミド、Ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールメ
タクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパンメタクリルア
ミド）、メタクリル酸アミノアルキルエステル（例え
ば、メタクリル酸アミノエチルエステル）、メタクリル
酸アルキルアミノアルキルエステル（例えば、メタクリ
ル酸ジメチルアミノエチルエステル、メタクリル酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノエチルエステル）、メタクリル酸ア
ルコキシアルキルエステル（例えば、メタクリル酸メト
キシエチルエステル、メタクリル酸エトキシエチルエス
テル）、メタクリル酸テトラヒドロフルフリルエステ
ル、メタクリル酸とメトキシジエチレングリコールとの
エステル、メタクリル酸とメトキシポリエチレングリコ
ールとのエステル、メタクリル酸とメトキシポリプロピ
レングリコールとのエステル、メタクリロニトリル、ア
クリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビ
ニルピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリ
ジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピ
ペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイ
ミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾー
ル、ビニルモルホリン、スチレン等が挙げられる。

【００１１】当該アクリル系重合体として、アクリル酸
アルキルエステルおよび／またはメタクリル酸アルキル
エステルと、上記単量体とからなる共重合体を用いる場
合は、アクリル酸アルキルエステルおよび／またはメタ
クリル酸アルキルエステル３０〜９９．５重量％、好ま
しくは５０〜９０重量％、上記単量体０．５〜７０重量
％、好ましくは１０〜５０重量％の割合で共重合させる
ことが望ましい。

【００１２】アクリル系重合体の特に好ましいものとし
ては、アクリル酸２−エチルヘキシルと、アクリル酸ヒ
ドロキシエチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸２−
メトキシエチル、酢酸ビニル、ビニルピロリドンから選
ばれる少なくとも１種とからなる共重合体が例示され
る。より具体的には、アクリル酸２−エチルヘキシル７
０〜９５重量％とアクリル酸ヒドロキシエチル５〜３０
重量％からなる共重合体や、アクリル酸２−エチルヘキ
シル６０〜９０重量％とメタクリル酸メチル１０〜４０
重量％からなる共重合体や、アクリル酸２−エチルヘキ
シル３０〜７０重量％、アクリル酸２−メトキシエチル
１０〜５０重量％および酢酸ビニル１０〜５０重量％か
らなる共重合体や、アクリル酸２−エチルヘキシル５０
〜９０重量％とビニルピロリドン１０〜５０重量％から
なる共重合体や、アクリル酸２−エチルヘキシル３０〜
８０重量％、メタクリル酸メチル１０〜４０重量％およ
びアクリル酸２−メトキシエチル３〜３０重量％からな
る共重合体等が挙げられる。

【００１３】本発明に用いられるもう一つの粘着剤であ
る高分子量ゴム成分含有物は、平均分子量３００，００
０〜２，５００，０００の高分子量ゴム成分を含んでな
り、本化合物の放出性、安定性に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に制限されない。該高分子量ゴム成分は、
粘着剤に皮膚接着に適した凝集力を付与するための必須
成分であり、高分子量ゴム成分含有物中１０重量％以上
含まれていることが好ましく、より好ましくは２０重量
％以上である。該成分が含まれない場合には、貼付時の
製剤周辺からの糊はみ出しや、剥離除去時の皮膚面への
糊残りを生ずる可能性が大きくなる。

【００１４】当該高分子量ゴム成分含有物には、適度な
粘着性を付与するために、例えばロジン系樹脂、ポリテ
ルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テ
ルペン−フェニル樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化
水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。

【００１５】本発明の粘着剤に用いられる高分子量ゴム
成分含有物に含まれる高分子量ゴム成分として、具体的
にはポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエ
ン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
共重合体（ＳＢＳ）等が挙げられ、これらは一種または
二種以上の混合物として使用することができる。

【００１６】これらのうち、薬物との相互作用、放出性
等の点からポリイソブチレンを粘着剤成分として用いる
ことが好ましく、その場合には必須成分として平均分子
量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量ポリ
イソブチレンを含有し、さらに平均分子量１０，０００
〜２００，０００の中分子量ポリイソブチレンおよび／
または平均分子量５００〜４，０００の低分子量ポリイ
ソブチレンまたはポリブテンを含むことが好ましい。こ
こで、高分子量ポリイソブチレンを１０〜８０重量％、
好ましくは２０〜７０重量％、中分子量ポリイソブチレ
ンを０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低
分子量ポリイソブチレンまたはポリブテンを０〜８０重
量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲で配合するこ
とが望ましい。

【００１７】本発明において平均分子量とは、Flory の
粘度式から計算される粘度平均分子量である。

【００１８】本発明において、粘着剤として高分子量ゴ
ム成分含有物を使用する場合には、膏体層中での本化合
物の拡散を助け、良好な放出性を得るために、また皮膚
に対する適度な粘着力を得るために、粘着剤との相溶性
に優れ、本化合物を十分に溶解し、経時的に粘着剤成分
と添加剤との分離（ブルーミング）を生ぜしめず、粘着
特性や放出性に悪影響を及ぼさない添加剤、即ち炭素数
１２〜１８の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪
酸のモノグリセリドおよび炭素数６〜１０の二塩基酸の
エステルから選ばれる少なくとも一種の添加剤を配合す
る必要がある。

【００１９】脂肪酸のエステルとして、具体的にはラウ
リン酸（Ｃ₁₂）ヘキシル、ミリスチン酸（Ｃ₁₄）イソプ
ロピル、パルミチン酸（Ｃ₁₆）イソプロピル等のＣ₁₂〜
Ｃ₁₈脂肪酸のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルとのエステル等が挙げ
られる。脂肪酸のモノグリセリドとして、具体的にはカ
プリル酸（Ｃ₈）モノグリセリド、カプリン酸（Ｃ₁₀）
モノグリセリド等のＣ₈〜Ｃ₁₀脂肪酸のモノグリセリド
等が挙げられる。二塩基酸のエステルとして、具体的に
はアジピン酸（Ｃ₆）ジイソプロピル、アジピン酸ジオ
クチル、セバシン酸（Ｃ₁₀）ジエチル等のＣ₆〜Ｃ₁₀二
塩基酸のジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルとのエステル等が挙
げられる。Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルとしては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、イソノニ
ル、デシル等が挙げられる。中でも、脂肪酸エステルで
あるミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸モノグリセリド
であるカプリル酸モノグリセリド、二塩基酸エステルで
あるアジピン酸ジオクチルが好ましく、より好ましくは
ミリスチン酸イソプロピルが用いられる。

【００２０】該添加剤は、膏体層中５〜５０重量％、好
ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜４０
重量％の範囲で配合されることが望ましい。添加剤の配
合量が５重量％に満たない場合は、十分な本化合物の経
皮吸収性が得られなくなる傾向があり、５０重量％を越
えると、膏体層の凝集力が低下し、貼付時に皮膚面への
糊残り等が生じ易くなる傾向がある。

【００２１】本発明において、膏体層中に含有される本
化合物は、分子中に不斉炭素を有し、（−）体と（＋）
体の二種類の光学異性体が存在するが、本発明において
は薬理活性を有する（−）体と（±）体が好適に使用さ
れる。該化合物は、自体既知の方法で製造することがで
きる。

【００２２】また、薬理学的に許容しうる塩の態様とし
ての本化合物としては、常法によって製造することがで
きる酸付加塩またはアルカリ付加塩が挙げられる。酸付
加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等との無機酸塩、あるいは酢
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マ
ンデル酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、コハ
ク酸等との有機酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩とし
ては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等との
塩が挙げられる。さらに他の有機酸塩としては、本化合
物の親油性を高めた特定の脂肪酸塩を用いることができ
る。このような脂肪酸としては、経皮吸収に適した親油
性を有する点および経皮吸収に適した分子の大きさを有
する等の点から、炭素数８〜１８のものが好ましく、具
体的には、カプリル酸、２−オクテン酸、カプリン酸、
ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、セバシ
ン酸等が挙げられる。

【００２３】また、本化合物の配合量は、通常、膏体層
中１〜３０重量％、好ましくは３〜２０重量％、より好
ましくは５〜１０重量％である。配合量が１重量％未満
であると、治療に必要な本化合物の血中濃度を得ること
が困難となり易く、３０重量％を越えると、粘着性が低
下して皮膚への貼付が困難となり易い傾向がある。

【００２４】以上の構成からなる膏体層の厚みは、皮膚
への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残
りを生じ難くするために、２０〜１００μｍが好まし
く、２０〜５０μｍがより好ましい。

【００２５】該膏体層には、必要に応じて、クエン酸、
乳酸、グルコン酸、トリエタノールアミン、トリイソプ
ロパノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルアミ
ン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のｐＨ調節剤、溶解補助剤、アスコルビン酸、トコフェ
ロール、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤に代
表される安定化剤、グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン、
酸化亜鉛、含水二酸化ケイ素等の充填剤などの各種公知
の添加剤が配合されていてもよい。さらにトリエタノー
ルアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリ
ウム等の塩基性ｐＨ調節剤を配合することによって、塩
の態様である本化合物が膏体層中で塩が遊離して塩基の
態様である本化合物となり、親油性が高まって、良好な
経皮吸収性を得ることもできる。配合する塩基性ｐＨ調
節剤は、塩基の態様である本化合物に付加した酸を中和
するのに必要な量（等量）を加えることが好ましい。配
合する量が等量より少ない場合には、良好な経皮吸収性
が得られない場合があり、逆に配合する量が等量より多
い場合には、膏体層が塩基性となり、経皮吸収型製剤を
皮膚に貼付する際に、皮膚刺激を発現するおそれがあ
る。

【００２６】本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持
体としては、その片面に本化合物を含有する膏体層を形
成、支持できるものであれば特に限定されないが、通常
は実質的に本化合物および添加剤が支持体中を通って背
面から失われて含量低下や効力低下を起こさないもの、
すなわちこれら成分が不透過性の材質からなるものが用
いられ、特に皮膚面に貼付した時に著しい違和感を生じ
ない程度に皮膚面の動きに追従できる柔軟性を有するも
のが好ましい。

【００２７】具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等
のポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、可塑化ポ
リ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン等のポリアミド、酢
酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−アクリル
酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイ
オノマー樹脂等のプラスチックフィルム、アルミニウム
箔、スズ箔等の金属箔、不織布、布、紙等からなる単層
フィルム、またはこれらの積層フィルム等を用いること
ができる。このような支持体の厚みは、通常５〜５００
μｍ、好ましくは５〜２００μｍの範囲である。

【００２８】また、これらの支持体は、膏体層との密着
性、投錨性を向上させるために、膏体層が積層される面
にコロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理等を施すこ
とが好ましい。

【００２９】本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は特に
限定されず、例えば本化合物および粘着剤を溶媒に溶解
または分散させ、得られた溶液または分散液を支持体の
片面に塗布し、乾燥して膏体層を支持体の表面に形成さ
せる方法などが挙げられる。また、上記の溶液または分
散液を保護用の離型ライナー上に塗布し、乾燥して離型
ライナー上に膏体層を形成させ、その後に支持体を膏体
層に接着させることによっても製造することができる。

【００３０】本発明の経皮吸収型製剤は、製造、運搬ま
たは保存中に膏体層が、いたずらに器具、容器などに接
着することを防止するために、また製剤の劣化を防止す
るために、皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面
を、離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。
そして使用時にこれを剥離して、膏体層の面を露出さ
せ、皮膚に貼付して投与する。離型ライナーとしては、
使用時に膏体層から容易に剥離されるものであれば特に
限定されず、例えば膏体層と接触する面にシリコーン樹
脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施
された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニ
リデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上
質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙またはグラシ
ン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルムなどが
用いられる。該離型ライナーの厚みは、通常１０〜２０
０μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。

【００３１】切迫流・早産や排尿障害等の予防、治療に
おける本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対し
て一回当たり本化合物０．１〜５００ｍｇを含有した当
該製剤を、皮膚１〜１００ｃｍ ²に、１日に１回〜７日
に１回程度貼付する。

【００３２】

【実施例】以下に本発明の実施例を示し、本発明をさら
に具体的に説明する。なお、以下において部および％と
は、重量部および重量％をそれぞれ意味する。

【００３３】製造例本発明の経皮吸収型製剤の含有成分である２−ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）エタン−１−オールの脂肪酸塩は、常法により
製造でき、以下のような特性を有する。 (1) （−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール
・オレイン酸塩性状：無色プリズム晶（ＡｃＯＥｔ）融点：８３〜８５℃ 施光度：〔α〕²⁰ _D−３７．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ）

【００３４】(2) （−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン
−１−オール・カプリル酸塩性状：無色針状晶（ＡｃＯＥｔ）融点：１２８〜１３０℃ 施光度：〔α〕²⁰ _D−５０．１°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ）

【００３５】(3) ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−
オール・ウンデシレン酸塩性状：無色プリズム晶（ＭｅＯＨ）融点：１７３〜１７６℃

【００３６】(4) ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−
オール・ミリスチン酸塩性状：無色プリズム晶（ＭｅＯＨ）融点：１４９〜１５１℃

【００３７】実施例１アクリル酸２−エチルヘキシル４５部、アクリル酸２−
メトキシエチル２５部および酢酸ビニル３０部を、不活
性ガス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて、カルボキ
シル基を含まないアクリル系粘着剤溶液を調製した。こ
の溶液に、（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−
オールを、膏体層中への配合量が１０％になるように添
加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥
後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層
を形成した。次に、支持体（厚み１２μｍのポリエステ
ルフィルム）に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収
型製剤を得た。

【００３８】実施例２（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール（膏
体層中への配合量１０％）の代わりに、（±）−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）エタン−１−オール（膏体層中への配合
量３０％）を用いた以外は実施例１と同様にして本発明
の経皮吸収型製剤を得た。

【００３９】実施例３実施例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、（−）−
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール・酒石酸塩お
よび塩基性ｐＨ調節剤としてトリエタノールアミンを、
膏体層中への配合量がそれぞれ１０％になるように添
加、混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にして
本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４０】実施例４アクリル酸２−エチルヘキシル９０部およびアクリル酸
ヒドロキシエチル１０部を、不活性ガス雰囲気下、酢酸
エチル中で重合させて、カルボキシル基を含まないアク
リル系粘着剤溶液を調製した。この溶液に、（−）−２
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）エタン−１−オールを、膏体層中へ
の配合量が１０％になるように添加、混合して充分に攪
拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍと
なるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支
持体（厚み１２μｍのポリエステルフィルム）に膏体層
を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４１】実施例５アクリル酸２−エチルヘキシル７５部およびビニルピロ
リドン２５部を、不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中で
重合させて、カルボキシル基を含まないアクリル系粘着
剤溶液を調製した。この溶液に、（−）−２−ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）エタン−１−オールを、膏体層中への配合量が
１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、
離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように
塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（厚み
１２μｍのポリエステルフィルム）に膏体層を貼り合わ
せ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４２】実施例６アクリル酸２−エチルヘキシル７０部およびメタクリル
酸メチル３０部を、不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中
で重合させて、カルボキシル基を含まないアクリル系粘
着剤溶液を調製した。この溶液に、（−）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）エタン−１−オールを、膏体層中への配合量
が１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した
後、離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるよ
うに塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体
（厚み１２μｍのポリエステルフィルム）に膏体層を貼
り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４３】比較例１実施例１のアクリル系粘着剤溶液の代わりに、アクリル
酸２−エチルヘキシル９５部およびアクリル酸５部を、
不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて得られ
た、カルボキシル基を含むアクリル系粘着剤溶液を用い
た以外は実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を得た。

【００４４】実施例７高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量2,100,000
、VISTANEX MML-140、エクソン化学社製）５０部、中
分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量60,000、HIMO
L 6H、日本石油化学社製）３０部および脂環族系石油樹
脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社
製）２０部をヘキサンに溶解して、高分子量ゴム成分含
有物溶液を調製した。この溶液に、（−）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）エタン−１−オールおよび添加剤としてミリ
スチン酸イソプロピル（脂肪酸エステル）を、膏体層中
への配合量がそれぞれ１０％および４０％になるように
添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾
燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体
層を形成した。次に、支持体（目付量８ｇ／ｍ²のポリ
エステル製不織布と厚み６μｍのポリエステルフィルム
の積層フィルム）の不織布側に膏体層を貼り合わせ、本
発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４５】実施例８実施例７で得られた高分子量ゴム成分含有物溶液に、
（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール・酒
石酸塩、添加剤としてミリスチン酸イソプロピル（脂肪
酸エステル）およびｐＨ調節剤としてトリエタノールア
ミンを、膏体層中への配合量がそれぞれ１０％、４０％
および１０％になるように添加、混合して充分に攪拌し
た後、実施例７と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を
得た。

【００４６】実施例９実施例７の高分子量ゴム成分含有物溶液の代わりに、高
分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量990,000 、VI
STANEX MML-80 、エクソン化学社製）３７．５部、中分
子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量40,000、HIMOL
4H、日本石油化学社製）１２．５部および低分子量ポリ
ブテン（粘度平均分子量1,260 、HV-300、日本石油化学
社製）５０部をヘキサンに溶解して得られた高分子量ゴ
ム成分含有物溶液を用い、実施例７の添加剤の代わり
に、ミリスチン酸イソプロピル（脂肪酸エステル）とカ
プリル酸モノグリセリド（脂肪酸モノグリセリド）の等
量混合物（膏体層中への配合量３０％）を用いた以外は
実施例７と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４７】実施例１０実施例７の高分子量ゴム成分含有物溶液の代わりに、ス
チレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢ
Ｓ）（スチレン／ブタジエン＝３０／７０（重量比）、
粘度平均分子量300,000 、Cariflex TR-1101、シェル化
学社製）８０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１０５
℃、エスコレッツ５３００、エクソン化学社製）２０部
をトルエンに溶解して得られた高分子量ゴム成分含有物
溶液を用い、実施例７の添加剤の代わりに、アジピン酸
ジオクチル（二塩基酸エステル，膏体層中への配合量４
０％）を用いた以外は実施例７と同様にして本発明の経
皮吸収型製剤を得た。

【００４８】実施例１１実施例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、（−）−
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール・オレイン酸
塩を、膏体層中への配合量が１０％になるように添加、
混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にして本発
明の経皮吸収型製剤を得た。

【００４９】実施例１２実施例７で得られた高分子量ゴム成分含有物溶液に、
（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール・カ
プリル酸塩を、膏体層中への配合量が１０％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、実施例７と同様に
して本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００５０】実施例１３実施例７で得られた高分子量ゴム成分含有物溶液に、
（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オール・酒
石酸塩、添加剤としてミリスチン酸イソプロピル（脂肪
酸エステル）および塩基性ｐＨ調節剤として水酸化ナト
リウム（エタノール溶液として添加）を、膏体層中への
配合量がそれぞれ１０％、４０％および２％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、実施例７と同様に
して本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００５１】比較例２添加剤（ミリスチン酸イソプロピル）を添加しないこと
以外は、実施例７と同様にして経皮吸収型製剤を得た。

【００５２】比較例３中分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量60,000、HI
MOL 6H、日本石油化学社製）８０部および脂環族系石油
樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学
社製）２０部をヘキサンに溶解して得られた高分子量ゴ
ム成分を含有しない溶液を用いた以外は実施例７と同様
にして経皮吸収型製剤を得た。

【００５３】実験例１実施例１〜１３および比較例１〜２で得られた経皮吸収
型製剤〔表１および表２に膏体層の組成を示す。尚、表
中の（−）−本化合物とは（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタン−１−オールまたはその薬理学的に許容しう
る塩を意味し、（±）−本化合物とは（−）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）エタン−１−オールまたはその薬理学的に
許容しうる塩を意味する〕を６ｍｍφに打ち抜き、直径
１６ｍｍの脱皮ヘビ皮の中央に貼りつけ、透過試験用装
置（Automatic Flow Thru Diffusion Cell Apparatus，
Vangard International Inc.製）にセットし、レセプタ
ー側にある水への本化合物の透過量を液体クロマトグラ
フ法にて測定した。この結果を、本化合物の累積透過量
の経時変化として、図１および図２に示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】カルボキシル基を含むアクリル系粘着剤を
用いた製剤（比較例１）、および粘着剤としてゴム成分
を用いて添加剤を含有しない製剤（比較例２）において
は皮膚透過性は極端に低かった。これに対して本発明の
製剤では良好な皮膚透過性を示した。

【００５７】実験例２実施例７〜１０、１２〜１３および比較例２〜３で得ら
れた経皮吸収型製剤を２０ｍｍ幅で５０ｍｍ長さに切断
し、予め除毛したウサギの背部に６時間貼付した後、１
８０度方向に１００ｍｍ／分の速度で剥離して皮膚接着
力を測定した。また、剥離後の皮膚面への糊残りについ
て目視にて評価を行った。この結果を表３に示す。

【００５８】

【表３】

【００５９】添加剤を含有しない製剤（比較例２）にお
いては、皮膚接着力が弱く、また高分子ゴム成分を含有
しない粘着剤を用いた製剤（比較例３）においては、粘
着剤の凝集破壊による皮膚面への糊残りが生じた。一
方、本発明の製剤は、いずれも良好または実用上問題の
ない程度の皮膚接着力および皮膚面への糊残りであっ
た。

【００６０】

【発明の効果】本発明によれば、膏体層中に含有される
本化合物が持続的に皮膚面に放出され血中に移行して、
その有効血中濃度が長時間持続する。従って、本発明の
製剤は、経皮吸収型製剤として、切迫流・早産あるいは
尿失禁等の排尿障害等の予防、治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本化合物の累積透過量の経時変化を示すグラフ
である。

【図２】本化合物の累積透過量の経時変化を示すグラフ
である。

フロントページの続き (72)発明者中川武明大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内 (72)発明者堀光彦大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内 (72)発明者大塚三郎大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オー
ルまたはその薬理学的に許容しうる塩、および粘着剤を
含有してなる膏体層が支持体の片面に設けられてなり、
該粘着剤がカルボキシル基を実質的に含まないアクリル
系重合体であるか、または該粘着剤が少なくとも一種の
平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分
子量ゴム成分含有物と、炭素数１２〜１８の脂肪酸のエ
ステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドおよ
び炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルから選ばれる少
なくとも一種の添加剤からなることを特徴とする経皮吸
収型製剤。
【請求項２】アクリル系重合体が、アクリル酸２−エ
チルヘキシルと、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタク
リル酸メチル、アクリル酸２−メトキシエチル、酢酸ビ
ニル、ビニルピロリドンから選ばれる少なくとも一種と
からなる共重合体である請求項１記載の経皮吸収型製
剤。
【請求項３】高分子量ゴム成分含有物が、平均分子量
５００〜４，０００の低分子量ポリイソブチレンまたは
ポリブテン、および／または平均分子量１０，０００〜
２００，０００の中分子量ポリイソブチレンと、平均分
子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量ポ
リイソブチレンとからなる混合物である請求項１記載の
経皮吸収型製剤。
【請求項４】２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オー
ルの薬理学的に許容しうる塩が、２−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
エタン−１−オールの酒石酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタン−１−オールの炭素数８〜１８の脂肪酸塩で
ある請求項１記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】膏体層中にさらに塩基性ｐＨ調節剤を含
有する請求項１記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】切迫流・早産治療剤である請求項１〜５
のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】排尿障害治療剤である請求項１〜５のい
ずれかに記載の経皮吸収型製剤。