JPH10152436A - 生物学的に活性なカルボン酸エステル類を含む薬剤組成物 - Google Patents
生物学的に活性なカルボン酸エステル類を含む薬剤組成物Info
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- JPH10152436A JPH10152436A JP9315371A JP31537197A JPH10152436A JP H10152436 A JPH10152436 A JP H10152436A JP 9315371 A JP9315371 A JP 9315371A JP 31537197 A JP31537197 A JP 31537197A JP H10152436 A JPH10152436 A JP H10152436A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生物学的に活性なカルボン酸エステル類を含
む薬剤組成物を提供する。 【解決手段】 式： ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨＲ-Ｏ-(Ｏ=)Ｃ-Ｒ' （式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ'はアルキ
ルであるが、Ｒが水素であってＲ’が第三ブチルである
場合を除く）で表される化合物少なくとも一つと共に、
少なくとも一つの薬剤的に受容される、アジュバンド、
希釈剤あるいは担体を含む、哺乳類の腫瘍治療用または
哺乳類の免疫応答調節用の薬剤組成物を提供する。
む薬剤組成物を提供する。 【解決手段】 式： ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨＲ-Ｏ-(Ｏ=)Ｃ-Ｒ' （式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ'はアルキ
ルであるが、Ｒが水素であってＲ’が第三ブチルである
場合を除く）で表される化合物少なくとも一つと共に、
少なくとも一つの薬剤的に受容される、アジュバンド、
希釈剤あるいは担体を含む、哺乳類の腫瘍治療用または
哺乳類の免疫応答調節用の薬剤組成物を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物学的に活性な
カルボン酸エステル類、それらを含有する薬剤組成物、
それらによる動物の治療方法、および医薬を製造するた
めのこの種のエステルの使用に関する。
カルボン酸エステル類、それらを含有する薬剤組成物、
それらによる動物の治療方法、および医薬を製造するた
めのこの種のエステルの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】酪酸は約５％までの濃度でバターの中に
含まれる無毒性の天然産物である。消化系においては、
それは微生物の発酵産物として分泌される。結腸では、
それはｍＭ濃度に達することができる。
含まれる無毒性の天然産物である。消化系においては、
それは微生物の発酵産物として分泌される。結腸では、
それはｍＭ濃度に達することができる。
【０００３】酪酸は、遊離形であろうと又はより一般的
なそのアルカリ金属塩の形であろうと（以後は“酪酸／
塩”と略記する）、抗腫瘍活性を示すことが知られてい
る。特に、この活性は腫瘍細胞に対する毒性、細胞増殖
の抑制および細胞分化の誘導により立証される。このよ
うな活性はin vitroおよびin vivoの両方において証明
されている。
なそのアルカリ金属塩の形であろうと（以後は“酪酸／
塩”と略記する）、抗腫瘍活性を示すことが知られてい
る。特に、この活性は腫瘍細胞に対する毒性、細胞増殖
の抑制および細胞分化の誘導により立証される。このよ
うな活性はin vitroおよびin vivoの両方において証明
されている。
【０００４】こうして、例えばin vitroで増殖された腫
瘍細胞では、形態学的および生化学変化の誘導による酪
酸／塩の抗腫瘍活性が報告されている。影響を受けたヒ
ト由来の細胞のいくつかの代表的例は神経芽細胞種［Pr
asad および Kumar,Cancer３６：１３３８（１９７
５）］；白血病［Collinsら，Proc.Natl.Acad.Sci.７
５：２４５８（１０７８）］；結腸癌 [Dexterら，Hist
ochem.１６：１３７（１９８４）および Augeron およ
び Laboisse,Cancer Res.４４：３９６１（１９８
４）］；膵臓癌 [Mclntyres ら，Euro.J.Cancer Clin.
Onc. ２０：２６５（１９８４）］；腎腫瘍細胞［Heife
tz ら，J.Biol.Chem.２５６：６５２９（１９８
１）］；乳癌［Stevens ら，Biochem.Biophys.Res.Com
m.１１９：１３２（１９８４）］；前立腺癌［Reese
ら，Cancer.Res.４５：２３０８（１９８５）］；星細
胞種［Mclntyre,J.Cell.Sci.１１：６３４（１９７
１）］；類表皮腫 [Marcher ら，Exp.Cell.Res.１１
７：９５（１９７８）］である。さらに、本発明者らが
実施した骨髄性白血病患者からの白血病細胞に対する全
てのin vitro試験において、酪酸／塩は最も効力のある
細胞障害性および細胞分化性薬剤であり、例えばレチン
酸、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤおよびシトシン
アラビノシドよりも効果的であることが判明した。
瘍細胞では、形態学的および生化学変化の誘導による酪
酸／塩の抗腫瘍活性が報告されている。影響を受けたヒ
ト由来の細胞のいくつかの代表的例は神経芽細胞種［Pr
asad および Kumar,Cancer３６：１３３８（１９７
５）］；白血病［Collinsら，Proc.Natl.Acad.Sci.７
５：２４５８（１０７８）］；結腸癌 [Dexterら，Hist
ochem.１６：１３７（１９８４）および Augeron およ
び Laboisse,Cancer Res.４４：３９６１（１９８
４）］；膵臓癌 [Mclntyres ら，Euro.J.Cancer Clin.
Onc. ２０：２６５（１９８４）］；腎腫瘍細胞［Heife
tz ら，J.Biol.Chem.２５６：６５２９（１９８
１）］；乳癌［Stevens ら，Biochem.Biophys.Res.Com
m.１１９：１３２（１９８４）］；前立腺癌［Reese
ら，Cancer.Res.４５：２３０８（１９８５）］；星細
胞種［Mclntyre,J.Cell.Sci.１１：６３４（１９７
１）］；類表皮腫 [Marcher ら，Exp.Cell.Res.１１
７：９５（１９７８）］である。さらに、本発明者らが
実施した骨髄性白血病患者からの白血病細胞に対する全
てのin vitro試験において、酪酸／塩は最も効力のある
細胞障害性および細胞分化性薬剤であり、例えばレチン
酸、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤおよびシトシン
アラビノシドよりも効果的であることが判明した。
【０００５】酪酸／塩のin vivo適用に関して報告され
た例は次の通りである。神経芽細胞腫の患者は１０ｇ／
日以下の用量を投与され、この用量は臨床的に検出しう
る毒性を示さなかった［Prasad，Life Sci.２７：１３
５１（１９８０）］。０．５ｇ／ｋｇ／日の用量による
再発した難治性の急性骨髄性白血病を患う子供の治療
は、検出しうる毒性作用を示すことなく部分的かつ一時
的な緩解をもたらした［Novogrodskyら，Cancer ５
１：９（１９８３）］。さらに、本発明者らは再発した
急性骨髄性白血病患者を１．０ｇ／ｋｇ／日で１０日
間、さらに、１．５ｇ／ｋｇ／日で６日間治療したが、
臨床的追跡調査により副作用が全く現れなかった［Reph
aeliら，Blood ６８：１９２ａ（１９８６）］。高用量
の酪酸／塩による臨床実験は結果的に無毒性であった。
た例は次の通りである。神経芽細胞腫の患者は１０ｇ／
日以下の用量を投与され、この用量は臨床的に検出しう
る毒性を示さなかった［Prasad，Life Sci.２７：１３
５１（１９８０）］。０．５ｇ／ｋｇ／日の用量による
再発した難治性の急性骨髄性白血病を患う子供の治療
は、検出しうる毒性作用を示すことなく部分的かつ一時
的な緩解をもたらした［Novogrodskyら，Cancer ５
１：９（１９８３）］。さらに、本発明者らは再発した
急性骨髄性白血病患者を１．０ｇ／ｋｇ／日で１０日
間、さらに、１．５ｇ／ｋｇ／日で６日間治療したが、
臨床的追跡調査により副作用が全く現れなかった［Reph
aeliら，Blood ６８：１９２ａ（１９８６）］。高用量
の酪酸／塩による臨床実験は結果的に無毒性であった。
【０００６】酪酸／塩の選択性は、まだ発表されていな
い研究（M.ShaklaiおよびE.Januszewiezによる）におい
て、正常骨髄および白血病患者の末梢血から得られた、
軟質寒天で増殖させたコロニー形成単位−顆粒球および
マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）の阻止により証明され
た。
い研究（M.ShaklaiおよびE.Januszewiezによる）におい
て、正常骨髄および白血病患者の末梢血から得られた、
軟質寒天で増殖させたコロニー形成単位−顆粒球および
マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）の阻止により証明され
た。
【０００７】酪酸／塩の主な欠点は本質的効力が低いこ
と、誘導期間が長いこと（in vivoでは４〜５日、in vi
troでは４８時間）、クリアランスが高いこと、および
代謝が速いことである。また、それは通常１．５ｇ／ｋ
ｇ／日までの高用量で末梢静脈へ輸液により投与され、
この方法は入院を必要とし、一般に患者にとって不便で
ある。さらに高用量ゆえに、液体の過剰負荷および緩和
なアルカローシスが起こりうる。その上、酪酸の不快臭
は社会的にそれを容認できなくし、患者の隔離を余儀な
くしている。従って、酪酸／塩の抗腫瘍活性は多年にわ
たって知られているが、前記の欠点ゆえにその臨床的応
用が遅れ、また妨げられている。
と、誘導期間が長いこと（in vivoでは４〜５日、in vi
troでは４８時間）、クリアランスが高いこと、および
代謝が速いことである。また、それは通常１．５ｇ／ｋ
ｇ／日までの高用量で末梢静脈へ輸液により投与され、
この方法は入院を必要とし、一般に患者にとって不便で
ある。さらに高用量ゆえに、液体の過剰負荷および緩和
なアルカローシスが起こりうる。その上、酪酸の不快臭
は社会的にそれを容認できなくし、患者の隔離を余儀な
くしている。従って、酪酸／塩の抗腫瘍活性は多年にわ
たって知られているが、前記の欠点ゆえにその臨床的応
用が遅れ、また妨げられている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】この種の欠点を克服す
るために、本発明は悪性細胞の増殖を抑制し且つ悪性細
胞の分化を刺激することが分かった酪酸誘導体（以下で
定義する）を提供する。これらの作用は酪酸／塩に対し
て観察された作用よりも期せずして大きい。本発明によ
り提供される誘導体は酪酸またはその塩と比べてかなり
低減した量で利用される。従って、治療方法において、
断続的注射または（例えば）カプセル封入薬剤の経口投
与が連続的輸液による投与にとってかわり得る。こうし
て、患者の治療期間中の入院の必要性が軽減または防止
されるであろう。薬剤の効力ゆえに、液体の過剰負荷お
よびアルカローシスが減少または排除され、不快臭の度
合も相当に低下するであろう。
るために、本発明は悪性細胞の増殖を抑制し且つ悪性細
胞の分化を刺激することが分かった酪酸誘導体（以下で
定義する）を提供する。これらの作用は酪酸／塩に対し
て観察された作用よりも期せずして大きい。本発明によ
り提供される誘導体は酪酸またはその塩と比べてかなり
低減した量で利用される。従って、治療方法において、
断続的注射または（例えば）カプセル封入薬剤の経口投
与が連続的輸液による投与にとってかわり得る。こうし
て、患者の治療期間中の入院の必要性が軽減または防止
されるであろう。薬剤の効力ゆえに、液体の過剰負荷お
よびアルカローシスが減少または排除され、不快臭の度
合も相当に低下するであろう。
【０００９】本発明はいかなる作用理論によっても制限
されるものではないが、目下のところ本発明エステル
は、それらの親油性ゆえに、比較的極性の酪酸またはそ
の塩よりも効率よく細胞のリポタンパク質膜を通過する
ことができ、それらの低下した極性により代謝速度が遅
くなり、その結果生理作用がさらに増幅されると考えら
れる。さらに、加水分解酵素の影響下で、本発明誘導体
はin vivo加水分解を受けて酪酸と他の無毒性残基を放
出すると考えられる。
されるものではないが、目下のところ本発明エステル
は、それらの親油性ゆえに、比較的極性の酪酸またはそ
の塩よりも効率よく細胞のリポタンパク質膜を通過する
ことができ、それらの低下した極性により代謝速度が遅
くなり、その結果生理作用がさらに増幅されると考えら
れる。さらに、加水分解酵素の影響下で、本発明誘導体
はin vivo加水分解を受けて酪酸と他の無毒性残基を放
出すると考えられる。
【００１０】本発明者の信ずる限りでは、本発明によっ
て提供される化合物は、式Ｐｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ
Ｒ”−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｐｒ（ここでＲ”は水素または
メチルである）で表される化合物（米国特許第４０１２
５２６号参照）を除いて新規である。これらの化合物は
動物飼料の成分として使用するとき動物の発育を促進
し、そしてこの種の飼料に対する真菌の攻撃を防ぐと報
告されているが、薬剤組成物の成分としての使用は示唆
されていないと思われる。それ故に、この種の化合物の
抗腫瘍剤としての使用も知られていない。
て提供される化合物は、式Ｐｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ
Ｒ”−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｐｒ（ここでＲ”は水素または
メチルである）で表される化合物（米国特許第４０１２
５２６号参照）を除いて新規である。これらの化合物は
動物飼料の成分として使用するとき動物の発育を促進
し、そしてこの種の飼料に対する真菌の攻撃を防ぐと報
告されているが、薬剤組成物の成分としての使用は示唆
されていないと思われる。それ故に、この種の化合物の
抗腫瘍剤としての使用も知られていない。
【００１１】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は次式： ＸＣＨ2−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ （Ｉ）， ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ （II）， および ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ （III） ［式中ＸはＨであるか、または１個のＸのみがＯＨであ
り得；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’または
り得；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’または
【化１】 であり、Ｒは水素、アルキル、アルアルキルまたはアリ
ールを表し、Ｒ’はアルキル、アミノアルキル、アミノ
（置換アルキル）、アルアルキル、アリール、アルコキ
シ、アルアルコキシまたはアリールオキシを表し、但し
式（Ｉ）においてＸが水素であってＲ’がプロピルであ
るとき、Ｒは少なくとも２個の炭素原子を含むアルキ
ル、アルアルキルまたはアリールであり、もしくはＲと
Ｒ’は一緒になって１個の２価基を形成し、それにより
式（Ｉ）の化合物は酸素含有複素環を含み；そしてＲ”
は水素、アルキル、アルアルキルまたはアリールを表
す］で表される化合物を提供する。
ールを表し、Ｒ’はアルキル、アミノアルキル、アミノ
（置換アルキル）、アルアルキル、アリール、アルコキ
シ、アルアルコキシまたはアリールオキシを表し、但し
式（Ｉ）においてＸが水素であってＲ’がプロピルであ
るとき、Ｒは少なくとも２個の炭素原子を含むアルキ
ル、アルアルキルまたはアリールであり、もしくはＲと
Ｒ’は一緒になって１個の２価基を形成し、それにより
式（Ｉ）の化合物は酸素含有複素環を含み；そしてＲ”
は水素、アルキル、アルアルキルまたはアリールを表
す］で表される化合物を提供する。
【００１２】他の面において、本発明は式： ＸＣＨ2−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ（Ｉ’），（II）および（III） のうちの少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の薬
学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含有
してなる抗腫瘍作用または免疫応答調節作用を生ずる薬
剤組成物を提供し、その際に（II）および（III）は上
記定義通りであり、式（Ｉ’）においてＸはＨである
か、または１個のＸのみがＯＨであり得、Ｚは−ＣＨＲ
−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’または
学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含有
してなる抗腫瘍作用または免疫応答調節作用を生ずる薬
剤組成物を提供し、その際に（II）および（III）は上
記定義通りであり、式（Ｉ’）においてＸはＨである
か、または１個のＸのみがＯＨであり得、Ｚは−ＣＨＲ
−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’または
【化２】 であり、Ｒは水素、アルキル、アルアルキルまたはアリ
ールを表し、Ｒ’はアルキル、アミノアルキル、アミノ
（置換アルキル）、アルアルキル、アリール、アルコキ
シ、アルアルコキシまたはアリールオキシを表し、もし
くはＲとＲ’は一緒になって１個の２価基を形成し、そ
れにより式（Ｉ’）の化合物は酸素含有複素環を含み、
そしてＲ”は水素、アルキル、アルアルキルまたはアリ
ールを表す。本発明はさらに定義した通りの式
（Ｉ’），（II）および（III）のうちの少なくとも１
種の化合物の抗腫瘍有効量または免疫応答調節有効量を
動物に投与することから成る、動物における腫瘍の治療
方法または免疫応答調節作用の誘発方法に関し、また腫
瘍治療用医薬を製造するための上記定義通りの式
（Ｉ’），（II）および（III）の化合物の使用に関す
る。
ールを表し、Ｒ’はアルキル、アミノアルキル、アミノ
（置換アルキル）、アルアルキル、アリール、アルコキ
シ、アルアルコキシまたはアリールオキシを表し、もし
くはＲとＲ’は一緒になって１個の２価基を形成し、そ
れにより式（Ｉ’）の化合物は酸素含有複素環を含み、
そしてＲ”は水素、アルキル、アルアルキルまたはアリ
ールを表す。本発明はさらに定義した通りの式
（Ｉ’），（II）および（III）のうちの少なくとも１
種の化合物の抗腫瘍有効量または免疫応答調節有効量を
動物に投与することから成る、動物における腫瘍の治療
方法または免疫応答調節作用の誘発方法に関し、また腫
瘍治療用医薬を製造するための上記定義通りの式
（Ｉ’），（II）および（III）の化合物の使用に関す
る。
【００１３】式（Ｉ），（Ｉ’），（II）および（II
I）の化合物において、および式（Ｉ’），（II）およ
び（III）に関して定義した化合物を含有する薬剤組成
物において、アルキル基（アルコキシ、アルアルキルお
よびアルアルコキシ基の一部を形成するアルキル部分を
含む）は約２０個以下の炭素原子を含むのが好適であ
る。この種のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状または環状
であり得、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、
ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシルまたはオクタデシルである。アリール基
（アルアルキル、アリールオキシおよびアルアルコキシ
基の一部を形成するアリール部分を含む）は置換されて
いてもよい炭素環または複素環であり得、例えばフェニ
ル、ナフチル、フリルまたはチエニルであり、置換基が
存在するときそれらは例えばアルキル、アルコキシおよ
びハロゲンから選ばれる。
I）の化合物において、および式（Ｉ’），（II）およ
び（III）に関して定義した化合物を含有する薬剤組成
物において、アルキル基（アルコキシ、アルアルキルお
よびアルアルコキシ基の一部を形成するアルキル部分を
含む）は約２０個以下の炭素原子を含むのが好適であ
る。この種のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状または環状
であり得、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、
ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシルまたはオクタデシルである。アリール基
（アルアルキル、アリールオキシおよびアルアルコキシ
基の一部を形成するアリール部分を含む）は置換されて
いてもよい炭素環または複素環であり得、例えばフェニ
ル、ナフチル、フリルまたはチエニルであり、置換基が
存在するときそれらは例えばアルキル、アルコキシおよ
びハロゲンから選ばれる。
【００１４】さらに、式（Ｉ），（Ｉ’），（II）およ
び（III）の化合物において、および式（Ｉ’），（I
I）および（III）に関して定義した化合物を含む薬剤組
成物において、Ｒが水素、アルキル、アルアルキルまた
はアリールを表し、そしてＲ’がアミノアルキルまたは
アミノ（置換アルキル）を表すとき、Ｒ’の定義は−
（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’が例えばグリシン、アラニン、フェニ
ルアラニンまたはバリンのような自然界に存在するアミ
ノ酸のアシル基である場合を含むものとする。
び（III）の化合物において、および式（Ｉ’），（I
I）および（III）に関して定義した化合物を含む薬剤組
成物において、Ｒが水素、アルキル、アルアルキルまた
はアリールを表し、そしてＲ’がアミノアルキルまたは
アミノ（置換アルキル）を表すとき、Ｒ’の定義は−
（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’が例えばグリシン、アラニン、フェニ
ルアラニンまたはバリンのような自然界に存在するアミ
ノ酸のアシル基である場合を含むものとする。
【００１５】式（Ｉ），（II）および（III）の化合物
（それら自体が本発明の一部を構成する）において、１
つの態様によれば、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルま
たは第三ブチルであり、Ｒ’はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシまた
は第三ブトキシであるのが好適であり、但しＲ’がプロ
ピルであるとき、Ｒはエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチル
である。
（それら自体が本発明の一部を構成する）において、１
つの態様によれば、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルま
たは第三ブチルであり、Ｒ’はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシまた
は第三ブトキシであるのが好適であり、但しＲ’がプロ
ピルであるとき、Ｒはエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチル
である。
【００１６】本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）
［または（Ｉ’）］，（II）および（III）の化合物に
おいて、ＲおよびＲ’は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
−，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−およびｏ−フェニレンから選
ばれる１個の２価基を形成する。
［または（Ｉ’）］，（II）および（III）の化合物に
おいて、ＲおよびＲ’は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
−，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−およびｏ−フェニレンから選
ばれる１個の２価基を形成する。
【００１７】活性成分が上記定義通りの式（Ｉ’）で表
される本発明の薬剤組成物において、上述したＲおよび
Ｒ’に関する好適性が当てはまり、もちろんただし書き
の条件を必要としない。他の点では、本発明の薬剤組成
物は経口、非経口または直腸投与に適しており、薬学分
野で習熟した者にはよく知られるような単位剤形であり
得る。
される本発明の薬剤組成物において、上述したＲおよび
Ｒ’に関する好適性が当てはまり、もちろんただし書き
の条件を必要としない。他の点では、本発明の薬剤組成
物は経口、非経口または直腸投与に適しており、薬学分
野で習熟した者にはよく知られるような単位剤形であり
得る。
【００１８】先に述べたように、本発明はさらに上記定
義通りの少なくとも１種の式（Ｉ’）の化合物（例えば
本発明の薬剤組成物の形であるもの）の抗腫瘍有効量ま
たは免疫応答調節有効量を動物に投与することから成
る、動物における腫瘍の治療方法または免疫応答調節作
用の誘発方法に関し、また動物における腫瘍治療用また
は免疫調節応答誘発用の医薬を製造するための式
（Ｉ’）の化合物の使用に関する。現在、ここに記載の
化合物はヒトおよびヒト以外の動物の両方に有効である
と予想される。
義通りの少なくとも１種の式（Ｉ’）の化合物（例えば
本発明の薬剤組成物の形であるもの）の抗腫瘍有効量ま
たは免疫応答調節有効量を動物に投与することから成
る、動物における腫瘍の治療方法または免疫応答調節作
用の誘発方法に関し、また動物における腫瘍治療用また
は免疫調節応答誘発用の医薬を製造するための式
（Ｉ’）の化合物の使用に関する。現在、ここに記載の
化合物はヒトおよびヒト以外の動物の両方に有効である
と予想される。
【００１９】本発明によって提供されるエステルは、エ
ステル基の形成または（Ｒ’がアルコキシ、アルアルコ
キシまたはアリールオキシを表すときは）カーボーネー
ト基の形成について当分野で知られたいずれかの方法に
より一般的に製造できる。例えば、酪酸を塩基の存在下
で式Ｙ−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’（ここでＹはハ
ロゲン、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホ
ネートのような離脱基であり、ＲおよびＲ’は上記定義
通りである）の試薬と反応させる。塩基は例えばトリア
ルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩であ
りうる。この反応は不活性溶媒の不在下または存在下で
実施される。溶媒を使用する場合、それは例えばアセト
ン、エーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン
または１，２−ジクロロエタンでありうる。
ステル基の形成または（Ｒ’がアルコキシ、アルアルコ
キシまたはアリールオキシを表すときは）カーボーネー
ト基の形成について当分野で知られたいずれかの方法に
より一般的に製造できる。例えば、酪酸を塩基の存在下
で式Ｙ−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’（ここでＹはハ
ロゲン、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホ
ネートのような離脱基であり、ＲおよびＲ’は上記定義
通りである）の試薬と反応させる。塩基は例えばトリア
ルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩であ
りうる。この反応は不活性溶媒の不在下または存在下で
実施される。溶媒を使用する場合、それは例えばアセト
ン、エーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン
または１，２−ジクロロエタンでありうる。
【００２０】式（Ｉ）および（Ｉ’）において、ＸがＨ
でありＲ’がＰｒであるとき、これらの化合物は三弗化
ホウ素、三塩化アルミニウム、二酸化スズまたは塩化亜
鉛のような触媒の存在下に２モルの酪酸と１モルの対応
アルデヒドＲＣＨＯとを反応させることにより、別法に
より製造できる。
でありＲ’がＰｒであるとき、これらの化合物は三弗化
ホウ素、三塩化アルミニウム、二酸化スズまたは塩化亜
鉛のような触媒の存在下に２モルの酪酸と１モルの対応
アルデヒドＲＣＨＯとを反応させることにより、別法に
より製造できる。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の限りにおいて、１個の
ＸはＯＨであり得、本発明は式ＨＯＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ，ＣＨ3−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−ＺおよびＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ（ここでＺは先に定義した意味を有す
る）の化合物を包含する。
ＸはＯＨであり得、本発明は式ＨＯＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ，ＣＨ3−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−ＺおよびＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ（ここでＺは先に定義した意味を有す
る）の化合物を包含する。
【００２２】−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’が自然界に存在するア
ミノ酸のアシル基である本発明化合物は、例えばWheele
r,J.Med.Chem.,２２：６５７（１９７９）に記載される
ような標準方法により製造することができ、上記文献は
参照によりここに引用される。
ミノ酸のアシル基である本発明化合物は、例えばWheele
r,J.Med.Chem.,２２：６５７（１９７９）に記載される
ような標準方法により製造することができ、上記文献は
参照によりここに引用される。
【００２３】
【実施例】本発明エステルの製法は以下の非限定的実施
例により示されるであろう。
例により示されるであろう。
【００２４】実施例Ｉ 酪酸ピバロイルオキシメチル アセトン（１０ｍｌ）中の酪酸（５．７ｍｌ，４０ミリ
モル）およびピバリン酸クロロメチル（１８ｍｌ，１ミ
リモル）の混合物にトリエチルアミン（１２．１７ｍ
ｌ，８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で
２４時間撹拌し、その後蒸留させ、残留物を水と酢酸エ
チルの混合物で処理した。有機相を分離し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を
分別蒸留して表題化合物（４．４２ｇ，収率５７％）を
得た。沸点８８〜９３℃／２ｍｍＨｇ。
モル）およびピバリン酸クロロメチル（１８ｍｌ，１ミ
リモル）の混合物にトリエチルアミン（１２．１７ｍ
ｌ，８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で
２４時間撹拌し、その後蒸留させ、残留物を水と酢酸エ
チルの混合物で処理した。有機相を分離し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を
分別蒸留して表題化合物（４．４２ｇ，収率５７％）を
得た。沸点８８〜９３℃／２ｍｍＨｇ。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：５．
７５３（ｓ，２Ｈ），２．３３６（ｔ，２Ｈ），１．６
７０（６重線,２Ｈ）,１．２１３（ｓ，９Ｈ），０．９
５３（ｔ，３Ｈ）．
７５３（ｓ，２Ｈ），２．３３６（ｔ，２Ｈ），１．６
７０（６重線,２Ｈ）,１．２１３（ｓ，９Ｈ），０．９
５３（ｔ，３Ｈ）．
【００２６】実施例II エチリデンジ酪酸 氷冷したＢＦ3−エーテラート（８．６６ｇ，６１ミリ
モル）に注射器から１時間にわたって、無水酪酸（６．
５８ｇ，４１．６ミリモル）およびアセトアルデヒド
（１．２２ｇ，２７．７ミリモル）の混合物を滴下し
た。この反応混合物をさらに２時間撹拌し、１０％酢酸
ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を加え、この混合物を４
５分間再度撹拌した。油層をエーテル（２×２５ｍｌ）
に抽出し、合わせたエーテル抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でＣＯ2の発生を止むまで洗浄した。その
後、有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムを乾燥し、濾
過し、濃縮し、そして残留物を８〜１２ｍｍＨｇで分別
蒸留した。６２℃以下で留出する画分を集めた。収量
２．１８ｇ（３９％）。
モル）に注射器から１時間にわたって、無水酪酸（６．
５８ｇ，４１．６ミリモル）およびアセトアルデヒド
（１．２２ｇ，２７．７ミリモル）の混合物を滴下し
た。この反応混合物をさらに２時間撹拌し、１０％酢酸
ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を加え、この混合物を４
５分間再度撹拌した。油層をエーテル（２×２５ｍｌ）
に抽出し、合わせたエーテル抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でＣＯ2の発生を止むまで洗浄した。その
後、有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムを乾燥し、濾
過し、濃縮し、そして残留物を８〜１２ｍｍＨｇで分別
蒸留した。６２℃以下で留出する画分を集めた。収量
２．１８ｇ（３９％）。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：６.
８８（ｑ,Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，
Ｊ＝０．７５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（６重
線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）,１.４７（ｄ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６
Ｈ）．
８８（ｑ,Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，
Ｊ＝０．７５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（６重
線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）,１.４７（ｄ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６
Ｈ）．
【００２８】実施例III ブチリデンジ酪酸 表題化合物は実施例IIに記載の方法と同じ方法により製
造したが、アセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒ
ドを使用した。収率３７％，沸点１２５〜１３５℃／１
２〜１５ｍｍＨｇ。
造したが、アセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒ
ドを使用した。収率３７％，沸点１２５〜１３５℃／１
２〜１５ｍｍＨｇ。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：６.
８２（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（６重線，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），０．９５３および０．９４９（２ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，９Ｈ）．
８２（ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（６重線，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），０．９５３および０．９４９（２ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，９Ｈ）．
【００３０】実施例IV 炭酸（１−ブチリルオキシ）エチルエチル アセトニトリル（１５ｍｌ）中の酪酸（０．５８ｇ，
６．５５ミリモル）および炭酸１−クロロエチルエチル
（１ｇ，６．５５ミリモル）の溶液に水（２滴）、水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％水溶液２
滴）および水酸化カリウム（０．４４ｇ，７．８６ミリ
モル）を加えた。この反応混合物を還流下で４時間撹拌
し、濾過し、濾液にエーテルを加えた。合わせた有機相
を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をKugelrohr装置
により７５℃／０．１ｍｍＨｇで蒸留した。収量０．５
７ｇ（４２．７％）。Chromosord WAW上の４ｍ，２０％
Carbowax ２０ＭによるＶＰＣクロマトグラフィーは温
度１１０℃、流速６５ｍｌ／分において６６．６分の保
持時間を与えた。
６．５５ミリモル）および炭酸１−クロロエチルエチル
（１ｇ，６．５５ミリモル）の溶液に水（２滴）、水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％水溶液２
滴）および水酸化カリウム（０．４４ｇ，７．８６ミリ
モル）を加えた。この反応混合物を還流下で４時間撹拌
し、濾過し、濾液にエーテルを加えた。合わせた有機相
を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をKugelrohr装置
により７５℃／０．１ｍｍＨｇで蒸留した。収量０．５
７ｇ（４２．７％）。Chromosord WAW上の４ｍ，２０％
Carbowax ２０ＭによるＶＰＣクロマトグラフィーは温
度１１０℃、流速６５ｍｌ／分において６６．６分の保
持時間を与えた。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：
６．７７（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），１．６６（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
１．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１８
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
６．７７（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），１．６６（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
１．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１８
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００３２】実施例V （３−ブチリルオキシ）フタリド ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の酪酸（１．１０
ｇ，１２．５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（１．７８ｇ，１７．６ミリモル）および３−クロロフ
タリド（２．１０ｇ，１２．５ミリモル）を加えた。反
応混合物を８日間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加
え、この混合物を濾過した。濾液を４×１５ｍｌの水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
濃縮した。収量２．２８ｇ（８２．８％）。
ｇ，１２．５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（１．７８ｇ，１７．６ミリモル）および３−クロロフ
タリド（２．１０ｇ，１２．５ミリモル）を加えた。反
応混合物を８日間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加
え、この混合物を濾過した。濾液を４×１５ｍｌの水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
濃縮した。収量２．２８ｇ（８２．８％）。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3):７.９
３（ｄｄ，Ｊ＝０.７，７.５Ｈｚ,１Ｈ），７．７６
（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）,７.６５（ｄ
ｔ，Ｊ＝１.０,８．２Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄｄ，
Ｊ＝０．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１
Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７
２（６重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
３（ｄｄ，Ｊ＝０.７，７.５Ｈｚ,１Ｈ），７．７６
（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）,７.６５（ｄ
ｔ，Ｊ＝１.０,８．２Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄｄ，
Ｊ＝０．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１
Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７
２（６重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００３４】生物学的結果 実施例Ｉで製造した本発明化合物は、（i）６人の骨髄
性白血病患者からの白血病細胞、および（ii）前骨髄細
胞株ＨＬ−６０に対して試験したとき、以下の段落
（ａ），（ｂ）および（ｃ）に示される結果をもたらし
た。
性白血病患者からの白血病細胞、および（ii）前骨髄細
胞株ＨＬ−６０に対して試験したとき、以下の段落
（ａ），（ｂ）および（ｃ）に示される結果をもたらし
た。
【００３５】（ａ）細胞毒性：暴露後６０時間目の細胞
の生死はトリパンブルー排除試験により判定した。５０
％阻止をもたらした濃度（ＬＤ50）は次の通りであっ
た： 細 胞 （i） （ii） 実施例Ｉの化合物 ０．１５ｍＭ ０．１ｍＭ 酪酸／塩 １．００ｍＭ ０．４ｍＭ （ｂ）細胞増殖の抑制：これは三重水素化チミジン取込
みの阻害により評価した。下記表の結果は他に説明を要
しない：
の生死はトリパンブルー排除試験により判定した。５０
％阻止をもたらした濃度（ＬＤ50）は次の通りであっ
た： 細 胞 （i） （ii） 実施例Ｉの化合物 ０．１５ｍＭ ０．１ｍＭ 酪酸／塩 １．００ｍＭ ０．４ｍＭ （ｂ）細胞増殖の抑制：これは三重水素化チミジン取込
みの阻害により評価した。下記表の結果は他に説明を要
しない：
【表１】 ｎ．ｄ．＝測定せず ＊ 酪酸／塩は２４時間にわたり２ｍＭまでの濃度で全
く阻害を示さなかった。 ＊＊ 酪酸／塩は２４時間にわたり１ｍＭまでの濃度で
全く阻害を示さなかった。
く阻害を示さなかった。 ＊＊ 酪酸／塩は２４時間にわたり１ｍＭまでの濃度で
全く阻害を示さなかった。
【００３６】別の実験において、細胞（ii）は実施例Ｉ
の化合物または酪酸ナトリウムとインキュベートした。
下記の表に示したインキュベーション時間後、細胞を洗
って薬剤を除き、インキュベーション終了の１５時間後
にチミジン取込みを測定した。結果は次の通りであっ
た：
の化合物または酪酸ナトリウムとインキュベートした。
下記の表に示したインキュベーション時間後、細胞を洗
って薬剤を除き、インキュベーション終了の１５時間後
にチミジン取込みを測定した。結果は次の通りであっ
た：
【表２】 これらの結果は、酪酸／塩の細胞透過性よりも本発明化
合物の細胞透過性がより優れているためであると考えら
れる。この仮説はそれぞれの放射性標識化合物を用いて
行った取込み実験においても支持された。
合物の細胞透過性がより優れているためであると考えら
れる。この仮説はそれぞれの放射性標識化合物を用いて
行った取込み実験においても支持された。
【００３７】（ｃ）細胞分化の誘導：これは白血病の機
能的成熟を示すニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）
の還元により評価した。結果を下記の表に示す：
能的成熟を示すニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）
の還元により評価した。結果を下記の表に示す：
【表３】 これらの結果は、酪酸／塩と比較したときの本発明の化
合物のより速い作用および高い効力を示している。
合物のより速い作用および高い効力を示している。
【００３８】コロニー刺激因子（ＣＳＦ）生産の試験に
おいて、ヒトリンパ球はフィトヘマグルチニン（ＰＨ
Ａ）または実施例Ｉの化合物と共に７２時間インキュベ
ートし、一方ネズミ脾細胞はコンカナバリンＡ（conA)
または実施例Ｉの化合物と共に２４時間インキュベート
した。ＣＳＦ活性はＢＡＬＢ／ｃマウスの骨髄細胞由来
のＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位−顆粒球およびマク
ロファージ）の半固体寒天上の発生を支持するこれらの
培養物からの上清の能力により検定した。下記の表に示
す代表的な再現しうる実験は、実施例Ｉの化合物がヒト
およひネズミリンパ球によるＣＳＦ生産を刺激すること
を明示している。ＣＳＦは免疫系を刺激することが知ら
れているので、下記の表に示すこれらの結果は本発明化
合物が免疫応答調節剤としての活性を保有することを示
すものである。
おいて、ヒトリンパ球はフィトヘマグルチニン（ＰＨ
Ａ）または実施例Ｉの化合物と共に７２時間インキュベ
ートし、一方ネズミ脾細胞はコンカナバリンＡ（conA)
または実施例Ｉの化合物と共に２４時間インキュベート
した。ＣＳＦ活性はＢＡＬＢ／ｃマウスの骨髄細胞由来
のＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位−顆粒球およびマク
ロファージ）の半固体寒天上の発生を支持するこれらの
培養物からの上清の能力により検定した。下記の表に示
す代表的な再現しうる実験は、実施例Ｉの化合物がヒト
およひネズミリンパ球によるＣＳＦ生産を刺激すること
を明示している。ＣＳＦは免疫系を刺激することが知ら
れているので、下記の表に示すこれらの結果は本発明化
合物が免疫応答調節剤としての活性を保有することを示
すものである。
【００３９】
【表４】 ＊ 実験１および実験２は別々に実施した。 ＊＊ 実施例Ｉの化合物 さらに、実施例Ｉで製造した本発明化合物のin vivo効
力は、次の動物モデル： （１）Ｂ１６メラノーマを腹腔内（ip)移植した３Ｂ１
３１； （２）Ｂ１６メラノーマを皮下（sc)移植した３Ｂ１３
２；および （３）ルイス肺癌を皮下（sc)移植した３ＬＬ３２を用
いて、“発達治療プログラム、癌治療の部、国立癌研究
所（Developmental Therapeutics Program,Division of
Cancer Treatment,National Cancer Institute)",ＮＩ
Ｈ発行８４−２６３５から採用されたプロトコールに従
って試験した。下記の表に示した結果が得られた。
力は、次の動物モデル： （１）Ｂ１６メラノーマを腹腔内（ip)移植した３Ｂ１
３１； （２）Ｂ１６メラノーマを皮下（sc)移植した３Ｂ１３
２；および （３）ルイス肺癌を皮下（sc)移植した３ＬＬ３２を用
いて、“発達治療プログラム、癌治療の部、国立癌研究
所（Developmental Therapeutics Program,Division of
Cancer Treatment,National Cancer Institute)",ＮＩ
Ｈ発行８４−２６３５から採用されたプロトコールに従
って試験した。下記の表に示した結果が得られた。
【００４０】
【表５】 ＊ 実施例Ｉの化合物 ＩＬＳ＝未処理動物と比較した増加寿命 上記表の結果は、実施例Ｉの化合物が動物実験において
有効な化学療法剤であることを示している。
有効な化学療法剤であることを示している。
【００４１】標準方法を用いて、実施例Ｉの化合物の治
療指数（ＬＤ50／ＥＤ50）は１５〜２０の範囲であると
決定された。
療指数（ＬＤ50／ＥＤ50）は１５〜２０の範囲であると
決定された。
【００４２】本発明によって提供される酪酸エステルが
細胞内加水分解を受けて酪酸となることは自明であり、
加水分解の残留断片は無毒性であるだろう。実施例Ｉの
化合物の場合には、加水分解産物がピバリン酸であると
予期されるが、ピバリン酸それ自体は本発明の親化合物
が活性である条件下で活性を示さないことが分かった。
別の代謝経路には（適宜に）酪酸エステルのヒドロキシ
酪酸エステルおよび／またはオキソ酪酸エステルへの酸
化が含まれる。
細胞内加水分解を受けて酪酸となることは自明であり、
加水分解の残留断片は無毒性であるだろう。実施例Ｉの
化合物の場合には、加水分解産物がピバリン酸であると
予期されるが、ピバリン酸それ自体は本発明の親化合物
が活性である条件下で活性を示さないことが分かった。
別の代謝経路には（適宜に）酪酸エステルのヒドロキシ
酪酸エステルおよび／またはオキソ酪酸エステルへの酸
化が含まれる。
【００４３】さらに、本発明によって提供されるエステ
ルのアルコール断片はピバンピシリン(pivampicillin)
［von Daehneら，J.Med.Chem.,１３：６０７０（１９７
０）］；バカンピシリン（bacampicillin)［Bodin ら，
Antimicrob.Ag.Chemother.８：５１８０（１９７
５）］；タランピシリン(talampicillin)［Claytonら，
Antimicrob.Ag.Chemother.５：６７００（１９７
４）］；ピブセファレキシン(pivcephalexin)[Foresta
ら，Arzneimittel-Forsch.２７：８１９０（１９７
７）］；ピブメシリナム(pivmecillinam),バクメシリナ
ム(bacmecillinam)[Roholt,Antimicrob.Chemother.３
（suppl.B)：７１０（１９７７）］のような臨床上認可
された薬剤に含まれるものと類似していることに注意さ
れたい。この種のエステルの加水分解から生じる毒性作
用の報告は皆無である。
ルのアルコール断片はピバンピシリン(pivampicillin)
［von Daehneら，J.Med.Chem.,１３：６０７０（１９７
０）］；バカンピシリン（bacampicillin)［Bodin ら，
Antimicrob.Ag.Chemother.８：５１８０（１９７
５）］；タランピシリン(talampicillin)［Claytonら，
Antimicrob.Ag.Chemother.５：６７００（１９７
４）］；ピブセファレキシン(pivcephalexin)[Foresta
ら，Arzneimittel-Forsch.２７：８１９０（１９７
７）］；ピブメシリナム(pivmecillinam),バクメシリナ
ム(bacmecillinam)[Roholt,Antimicrob.Chemother.３
（suppl.B)：７１０（１９７７）］のような臨床上認可
された薬剤に含まれるものと類似していることに注意さ
れたい。この種のエステルの加水分解から生じる毒性作
用の報告は皆無である。
【００４４】
【発明の効果】本発明によって提供される化合物は、
（それらが一般に酪酸／塩の上記欠点を克服するという
事実に加えて）、それらが非常に低濃度で活性である；
それらが少なくとも１００倍の速さで抗腫瘍活性を誘発
する；およびそれらがより一層速い速度で細胞膜を通過
する；という理由のために、抗腫瘍剤として酪酸／塩よ
りも優れている。従って、本発明化合物は非常に効力が
あり、しかも宿主への毒性が低い。
（それらが一般に酪酸／塩の上記欠点を克服するという
事実に加えて）、それらが非常に低濃度で活性である；
それらが少なくとも１００倍の速さで抗腫瘍活性を誘発
する；およびそれらがより一層速い速度で細胞膜を通過
する；という理由のために、抗腫瘍剤として酪酸／塩よ
りも優れている。従って、本発明化合物は非常に効力が
あり、しかも宿主への毒性が低い。
【００４５】すでに述べたように、本発明化合物は抗腫
瘍活性のほかに免疫応答調節活性をもつと思われる。こ
れらの性質は免疫不全症の治療において有効である。
瘍活性のほかに免疫応答調節活性をもつと思われる。こ
れらの性質は免疫不全症の治療において有効である。
【００４６】本発明の特定の実施態様を詳しく説明して
きたが、当業者にはいろいろな変更および修飾を施し得
ることが理解されるであろう。従って、本発明はこのよ
うな実施態様により制限されると解釈されるべきでな
く、本発明はむしろ特許請求の範囲によってのみ明確に
その範囲を定められるものである。
きたが、当業者にはいろいろな変更および修飾を施し得
ることが理解されるであろう。従って、本発明はこのよ
うな実施態様により制限されると解釈されるべきでな
く、本発明はむしろ特許請求の範囲によってのみ明確に
その範囲を定められるものである。
フロントページの続き (71)出願人 597161089 クパト・ホリム・ヘルス・インシュラン ス・インスティチューション・オブ・ザ・ ゼネラル・フェデレーション・オブ・レイ バー・イン・イスラエル Ｋｕｐａｔ Ｈｏｌｉｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉ ｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｆ ｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒ ｉｎ Ｉｓｒａｅｌ イスラエル国テル・アビブ，アルロゾロ フ・ストリート 101 101 Ａｒｌｏｚｏｒｏｆ Ｓｔｒｅｅｔ, Ｔｅｌ Ａｖｉｖ，Ｉｓｒａｅｌ (72)発明者 アブラハム・ヌーデルマン イスラエル国レホボット，ミラー・ストリ ート 15 (72)発明者 マチチアフ・シャクライ イスラエル国テル・アビブ，ザ・ユニバー シティ・ストリート 89 (72)発明者 アダ・レファエリ イスラエル国テル・アビブ，ラマト・アビ ブ，パステルナク・ストリート ５／７
Claims (10)
- 【請求項１】 式： ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨＲ-Ｏ-(Ｏ=)Ｃ-Ｒ' （式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ'はアルキ
ルであるが、Ｒが水素であってＲ’が第三ブチルである
場合を除く）で表される化合物少なくとも一つと共に、
少なくとも一つの薬剤的に受容される、アジュバンド、
希釈剤あるいは担体を含む、哺乳類の腫瘍治療用薬剤組
成物。 - 【請求項２】 ＲとＲ’が共にプロピルである、請求項
１記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 Ｒが水素であり、Ｒ’がヘプチルまたは
イソプロピルである、請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 経口、非経口または直腸投与に適する、
請求項１〜３のいずれか１項記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 単位剤の形態である、請求項１〜４のい
ずれか１項記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 式： ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨＲ-Ｏ-(Ｏ=)Ｃ-Ｒ' （式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ'はアルキ
ルであるが、Ｒが水素であってＲ’が第三ブチルである
場合を除く）で表される化合物少なくとも一つと共に、
少なくとも一つの薬剤的に受容される、アジュバンド、
希釈剤あるいは担体を含む、哺乳類の免疫応答調節用薬
剤組成物。 - 【請求項７】 ＲとＲ’が共にプロピルである、請求項
６記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 Ｒが水素であり、Ｒ’がヘプチルまたは
イソプロピルである、請求項６記載の薬剤組成物。 - 【請求項９】 経口、非経口または直腸投与に適する、
請求項６〜８のいずれか１項記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０】 単位剤の形態である、請求項６〜９の
いずれか１項記載の薬剤組成物。
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