JPH10152498A

JPH10152498A - 糖脂質誘導体、それを有効成分とする免疫抑制剤およびその製造用中間体

Info

Publication number: JPH10152498A
Application number: JP27960897A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Yoshida; 雅宏吉田; Atsushi Imamura; 淳資今村; Toshio Achinami; 壽夫阿知波; Takahiro Tsukida; 孝博月田; Masami Ohashi; 正美大橋; Hirosato Kondou; 裕郷近藤
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 1998-06-09

Abstract

(57)【要約】【構成】下式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
は原子団ＨＳＯ₃または水素原子を表し、Ｍｅはメチル
基を表す。但し、Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方は原子団Ｈ
ＳＯ₃を表す。）で示される糖脂質誘導体の薬学的に許
容される塩、それを有効成分とする免疫抑制剤およびそ
の製造用中間体。【効果】化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、接着
分子Ｂ７−２の発現を阻害するので、コスティミュラト
リー・シグナルの伝達を阻害し免疫抑制剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖脂質誘導体を有
効成分とする免疫抑制剤に関する。更に詳しくは、Ｔ細
胞の活性化の際に重要な働きをしているコスティミュラ
トリー・シグナルの伝達阻害に基づいて免疫抑制剤とし
て有用な、下式（Ｉ）

【０００２】

【化５】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
は原子団ＨＳＯ₃または水素原子を表し、Ｍｅはメチル
基を表す。但し、Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方は原子団Ｈ
ＳＯ₃を表す。）で示される化合物の薬学的に許容され
る塩を有効成分とする薬剤および当該塩の製造用中間体
に関する。

【０００３】本発明は、更に、新規な糖脂質誘導体の薬
学的に許容される塩に関する。

【０００４】

【従来の技術】抗原特異的なＴ細胞の応答には、主要組
織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に提示された抗原ペプチ
ドをＴ細胞抗原受容体が認識して、主要な抗原認識シグ
ナル（第１シグナル）がＴ細胞に送られることが必要で
ある。しかし、この第１シグナルだけではＴ細胞は十分
に活性化しないのみならず、その後の刺激にも反応し得
ない全く不応答な状態に陥ってしまう。抗原提示細胞の
細胞表面上にある細胞接着分子Ｂ７−１／Ｂ７−２とＴ
細胞上の接着分子ＣＤ２８との接着により補助的なシグ
ナルであるコスティミュラトリー・シグナル（第２シグ
ナル）が送られて初めて、Ｔ細胞は活性化され抗原特異
的クローンの増殖とインターロイキン２の産生等を行う
ようになる。

【０００５】ところで免疫制御の方法としては、従来、
抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ４抗体等を用いて上記の第１
シグナルを阻害することが行われてきた。また近年、非
特異的に免疫反応を抑制するサイクロスポリンやタクロ
リムス水和物などの免疫抑制剤を用いる方法が主流にな
っている。しかしながら、これらの方法は標的とする免
疫反応以外の生体反応が抑制されてしまう等の欠点があ
り、より新しい作用機構に基づく免疫抑制剤が求められ
ている。

【０００６】一方、コスティミュラトリー・シグナルの
伝達阻害に基づく免疫抑制の効果については抗Ｂ７−１
抗体または抗Ｂ７−２抗体を用いていくつか検討がなさ
れている。例えば、ヒトの全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ）モデルであるＮＺＢ／ＮＺＷＦ１マウスを用いた
実験で抗Ｂ７−２抗体単独投与により自己抗体産生抑制
効果が得られている〔Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５巻，１２
２５〜１２２７頁（１９９４年）〕。また、ラットおよ
びマウス同種異所性心移植モデルにおいて抗Ｂ７−２抗
体の投与で生着延長が報告〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９巻，１１１０２〜１１１０
５頁（１９９２年）〕されている。

【０００７】従って、コスティミュラトリー・シグナル
の伝達阻害剤は、新しい免疫抑制剤として、例えば自己
免疫疾患、臓器移植における拒絶反応等の新しい予防ま
たは治療薬として期待される。

【０００８】一方、前記一般式（Ｉ）の薬学的に許容さ
れる塩の中で、下式（Ｉ−３ａ）

【０００９】

【化６】（式中、Ｍｅは前記に同じ。）で表される糖脂質誘導体
は公知化合物であり、セレクチン結合阻害作用を有する
ことが報告されている〔特開平８−９９９８９号〕。し
かしながら、この化合物のコスティミュラトリー・シグ
ナル伝達阻害作用については全く知られていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、コスティミ
ュラトリー・シグナルの伝達阻害に基づく免疫抑制剤お
よびその製造用中間体を提供することを目的とする。更
には、当該免疫抑制剤の有効成分として有用な新規化合
物を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、前記一般式（Ｉ）で表される、長鎖アルキル
基を有する硫酸エステル化糖脂質誘導体がＢ７−２の発
現を阻害する結果コスティミュラトリー・シグナルの伝
達阻害に基づく免疫抑制剤として有用であることを見出
し、本発明を完成した。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の免疫抑制剤は、下式
（Ｉ）

【００１３】

【化７】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
は原子団ＨＳＯ₃または水素原子を表し、Ｍｅはメチル
基を表す。但し、Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方は原子団Ｈ
ＳＯ₃を表す。）で示される糖脂質誘導体の薬学的に許
容される塩を有効成分とする。

【００１４】尚、これらの塩の水和物を有効成分とする
免疫抑制剤も本願発明に包含される。

【００１５】本願明細書に於いて分岐状長鎖アルキル基
とは、α位またはβ位で分岐する総炭素数２３から４０
のアルキル基を表し、その具体例としては、１−（デシ
ル）トリデシル基、１−（ドデシル）トリデシル基、１
−（ドデシル）ペンタデシル基、１−（ドデシル）ヘプ
タデシル基、１−（ドデシル）ノナデシル基、１−（テ
トラデシル）ペンタデシル基、１−（テトラデシル）ヘ
プタデシル基、１−（テトラデシル）ノナデシル基、１
−（オクタデシル）ノナデシル基、２−（ヘキシル）ト
リデシル基、２−（オクチル）トリデシル基、２−（デ
シル）トリデシル基、２−（ドデシル）トリデシル基、
２−（ドデシル）ペンタデシル基、２−（ドデシル）ノ
ナデシル基、２−（テトラデシル）ペンタデシル基、２
−（テトラデシル）ノナデシル基、２−（ヘキサデシ
ル）ペンタデシル基、２−（ヘキサデシル）ノナデシル
基、２−（オクタデシル）ノナデシル基等を例示でき
る。

【００１６】化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩等の無機塩基塩またはアルギニン塩、リジン塩等の有
機塩基塩を挙げることができるが、ナトリウム塩が最も
好ましい。

【００１７】化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の具
体例を以下に列挙する。・２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（４−Ｏ
−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）
−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−
β−Ｄ−グルコピラノシドナトリウム塩・２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３，４
−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
→４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド二ナトリウム塩・２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３−Ｏ−
スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−
Ｏ−［α−Ｌ−フコピラノシル］−（１→３）］−β−
Ｄ−グルコピラノシドナトリウム塩本発明は、また、前記化合物（Ｉ）を製造するための、
下式（ＩＩ）

【００１８】

【化８】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ⁴はアセ
チル基またはベンゾイル基を表し、Ｍｅはメチル基を表
し、Ｂｚはベンゾイル基を表す。）で表される、中間体
を提供するものである。

【００１９】本発明は、また、ルイスｘ誘導体を製造す
るために重要な下式（ＩＶ）

【００２０】

【化９】（式中、ＳＰｈはフェニルチオ基を表し、ＭｅおよびＢ
ｚは前記に同じ。）で表される、中間体を提供するもの
である。

【００２１】更に、前記化合物（Ｉ−３ａ）を除いて、
糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容される塩はいずれも
新規化合物であり、本発明はこれらの新規化合物（水和
物も含む。）を提供するものである。

【００２２】次に、糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容
される塩の製造方法について説明する。以下に述べるの
は、ナトリウム塩の製造方法であるが他の薬学的に許容
される塩も同様の方法により、または常法に従い、当該
ナトリウム塩の塩交換によって製造することができる。（１）化合物（Ｉ−１）〔一般式（Ｉ）においてＲ²が
水素原子であり、Ｒ³が原子団ＨＳＯ₃である化合物のナ
トリウム塩〕の製造：本発明化合物（Ｉ−１）は、例え
ば次式（スキーム１）

【００２３】

【化１０】（式中、ｐｙｒｉｄｉｎｅ／ＳＯ₃は三酸化硫黄ピリジ
ン複合体を表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを表し、ＮａＯＭｅはナトリウムメチラートを表し、
ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｍｅお
よびＢｚは前記に同じ。）に示すごとく、化合物（Ｉ
Ｉ）を硫酸エステル化し、次いで、脱保護することによ
って製造できる。

【００２４】化合物（ＩＩ）の硫酸エステル化反応は、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、３当
量〜５当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を加え、通常、
０℃以下の温度で１０〜２４時間攪拌することにより行
う。反応終了後、メタノールを加え０℃付近で０．１〜
１時間攪拌することにより過剰の三酸化硫黄ピリジン複
合体を失活させ、反応液を１０〜２５℃で減圧下に留去
した後直ちに次の脱保護反応に供する。

【００２５】脱保護反応は、例えばテトラヒドロフラン
−メタノールの混合溶媒中で、触媒量のナトリウムメチ
ラートを加えて、２０〜３０℃で１０〜２４時間攪拌す
ることにより行う。さらに、各種クロマトグラフィー、
例えばセファデックスＬＨ−２０を用い、溶出液とし
てテトラヒドロフラン−メタノール等の混合溶媒を用い
て分離精製することによって、化合物（Ｉ−１）を得る
ことができる。（２）化合物（Ｉ−２）〔一般式（Ｉ）においてＲ²お
よびＲ³がいずれも原子団ＨＳＯ₃である化合物の二ナト
リウム塩〕の製造：本発明化合物（Ｉ−２）は、例えば
次式（スキーム２）

【００２６】

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｍｅ、Ｂｚ、ｐｙｒｉｄｉｎｅ／Ｓ
Ｏ₃、ＤＭＦ、ＮａＯＭｅおよびＴＨＦは前記に同
じ。）に示すごとく、化合物（ＩＩ）の硫酸エステル
化、さらには、脱保護反応によって製造できる。

【００２７】化合物（ＩＩ）の硫酸エステル化反応は、
前述した化合物（Ｉ−１）の製造と異なって、大過剰の
試薬を用いて高い温度で反応させる。即ち、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、１０当量〜２０
当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を加え、通常、２５〜
４０℃の温度で２〜２４時間攪拌することにより行う。
反応終了後、メタノールを加え０℃付近で０．１〜１時
間攪拌することにより過剰の三酸化硫黄ピリジン複合体
を失活させ、反応液を１０〜２５℃で減圧下に留去した
後直ちに次の脱保護反応に供する。

【００２８】脱保護は、例えばテトラヒドロフラン−メ
タノールの混合溶媒中で、触媒量のナトリウムメチラー
トを加え、２０〜３０℃で１０〜２４時間攪拌して行
う。さらに、各種クロマトグラフィー、例えばセファデ
ックスＬＨ−２０を用い、溶出液としてテトラヒドロ
フラン−メタノール等の混合溶媒を用いて分離精製する
ことによって、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。（３）化合物（Ｉ−３）〔一般式（Ｉ）においてＲ²が
原子団ＨＳＯ₃であり、Ｒ³が水素原子である化合物のナ
トリウム塩〕の製造：化合物（Ｉ−３）のうち、Ｒ¹が
２−（テトラデシル）ヘキサデシル基である化合物（Ｉ
−３ａ）は公知であり、例えば特開平８−９９９８９号
公報には次式（スキーム３）

【００２９】

【化１２】（式中、ＢＦ₃−ＯＥｔ₂は三フッ化ホウ素エーテラート
を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｌｅｖはレブリノイ
ル基を表し、Ｍｅ、Ｂｚ、ｐｙｒｉｄｉｎｅ／ＳＯ₃、
ＤＭＦ、ＮａＯＭｅおよびＴＨＦは前記に同じ。）で示
される製造方法が開示されている。化合物（Ｉ−３）は
当該方法に準じて製造できるが、次に示す方法（スキー
ム４）

【００３０】

【化１３】（式中、ＭｅＣ（ＯＥｔ）₃はオルト酢酸トリエチルを
表し、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、
Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｍｅ、Ｂｚ、Ａｃ、ｐｙｒｉｄｉｎｅ／ＳＯ
₃、ＤＭＦ、ＮａＯＭｅおよびＴＨＦは前記に同じ。）即ち、化合物（ＩＩ）のアセチル化、次いで硫酸エステ
ル化、さらには、脱保護反応によっても製造できる。

【００３１】化合物（ＩＩ）のアセチル化反応は、例え
ばトルエン溶媒中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の
存在下、オルト酢酸トリエチルを加え、通常、２５〜４
０℃の温度で１〜５時間攪拌し、反応終了後、トリエチ
ルアミン等の塩基で反応液を中和し減圧濃縮する。さら
に、得られた残渣を８０％酢酸水溶液に溶解し、通常、
２０〜４０℃の温度で１〜４時間反応させアセチル体
（ＩＩ′）を得る。精製は各種クロマトグラフィー、例
えば中圧カラムクロマトを用い、溶出液として酢酸エチ
ル−ヘキサン等の混合溶媒を用いて行う。

【００３２】化合物（ＩＩ′）の硫酸エステル化反応と
続く脱保護反応は、先の化合物（ＩＩ′ａ）から化合物
（Ｉ−３ａ）を製造する（スキーム３参照）場合と同様
に行うことができ、かくしてスキーム４によって化合物
（Ｉ−３）を得ることができる。

【００３３】次に本発明の糖脂質誘導体（ＩＩ）の製造
方法について説明する。糖脂質誘導体（ＩＩ）はスキー
ム１〜３に示されるように、糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学
的に許容される塩の製造用中間体として重要であるが、
以下のスキーム５

【００３４】

【化１４】（式中、ＢｚＣｌは塩化ベンゾイルを表し、ＮＩＳはＮ
−ヨウ化コハク酸イミドを表し、ＴｆＯＨはトリフルオ
ロメタンスルホン酸を表し、Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭
素を表し、ＡｃＯＨは酢酸を表し、Ｒ¹、Ｒ⁴、ＴＨＦ、
Ｍｅ、ＳＰｈ、ＢｚおよびＢｎは前記に同じ。）に従っ
て製造できる。

【００３５】即ち、化合物（ＩＩＩ）〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３巻，１５３６−１５４２頁
（１９９５年）〕をテトラヒドロフラン、トルエン等の
溶媒中、ピリジン存在下、塩化ベンゾイルと反応させ化
合物（ＩＶ）を得る。この反応は、通常、−２０〜−３
０℃で行なう。次いで、化合物（ＩＶ）のグリコシル化
反応を行う。例えば、塩化メチレン、トルエン等の不活
性溶媒中、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミド、トリフルオロメ
タンスルホン酸の存在下、通常、−２０〜−３０℃の温
度で化合物（ＩＶ）とグリコシルドナー（ＶＩＩＩ）
〔Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｅａｒｃｈ，２８
５巻，Ｃ１−Ｃ８頁（１９９６年）〕を反応させ、化合
物（Ｖ）を選択的に得る。

【００３６】次いで、化合物（Ｖ）と分岐状長鎖アルキ
ルアルコールＲ¹−ＯＨとの反応を行う。例えば、塩化
メチレン、トルエン等の不活性溶媒中、Ｎ−ヨウ化コハ
ク酸イミド、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、
通常、０〜１０℃の温度で化合物（Ｖ）と分岐状長鎖ア
ルキルアルコールＲ¹−ＯＨを反応させ化合物（ＶＩ）
を得る。尚、当該アルコールＲ¹−ＯＨは、例えば対応
する高級アルキルカルボン酸を水素化リチウムアルミニ
ウム等の還元剤で還元することにより容易に製造でき
る。

【００３７】次いで、化合物（ＶＩ）を水素化分解して
ベンジル基を切断後、塩基の存在下、無水酢酸ベンゾイ
ルクロリド等のアシル化試薬と反応させ化合物（ＶＩ
Ｉ）を得る。水素化分解反応は、通常、メタノールまた
はエタノール等の低級アルコール中、室温〜６０℃付近
で反応を行う。

【００３８】最後に、化合物（ＶＩＩ）を８０％酢酸
中、５０〜８０℃の温度で加水分解することによって化
合物（ＩＩ）が製造できる。

【００３９】上記スキーム５に示される反応中、化合物
（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を経て化合物（ＶＩ）への反
応は、スキーム６に示されるように、化合物（Ｖ）の単
離を省略して同じ反応容器内で１ポット２ステップグリ
コシル化により行うことも可能である。

【００４０】

【化１５】（式中、Ｍｅ、Ｂｚ、ＳＰｈ、Ｂｎ、ＮＩＳ、ＴｆＯＨ
およびＲ¹は前記に同じ。）すなわち、化合物（ＩＶ）のグリコシル化反応は、例え
ば、塩化メチレン、トルエン等の不活性溶媒中、Ｎ−ヨ
ウ化コハク酸イミド、トリフルオロメタンスルホン酸の
存在下、通常、−２０〜−３０℃の温度で化合物（Ｉ
Ｖ）とグリコシルドナー（ＶＩＩＩ）を反応させた後、
続いてＲ¹−ＯＨ、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミドおよびト
リフルオロメタンスルホン酸を加えて、−２０〜−３０
℃の温度で反応させ化合物（ＶＩ）を得る。

【００４１】上記化合物（ＩＶ）は、種々のルイスＸ誘
導体を製造するうえでの製造用中間体としても有用であ
る。

【００４２】すなわち、Ｒ¹−ＯＨとして分岐状長鎖ア
ルキルアルコールの代わりに、下式（１）〜（４）に示
される糖誘導体を反応させることができる。

【００４３】

【化１６】（式中、ＯＥｔはエトキシ基を表し、ＢｎおよびＢｚは
前記に同じ。）例えば、上記式（１）の糖誘導体を用いて、スキーム６
の反応を行えば、下式のルイスＸ誘導体（ＶＩａ）が得
られる。

【００４４】

【化１７】（式中、ＯＥｔ、Ｍｅ、ＢｚおよびＢｎは前記に同
じ。）また同様に、前記式（３）の糖誘導体を用いて、スキー
ム６の反応を行えば、下式のルイスＸ誘導体（ＶＩｂ）
が得られる。

【００４５】

【化１８】（式中、ＯＥｔ、Ｍｅ、ＢｚおよびＢｎは前記に同
じ。）さらに、前記式（２）、（４）の糖誘導体についても、
上記と同様に反応させることにより、ルイスＸ誘導体を
得ることができる。

【００４６】本発明の免疫抑制剤の投与方法としては、
静脈注射が望ましいが、経口投与も可能である。通常の
投与量として、成人一人当たり１日０．０５−５ｇの範
囲で用いられる。投与回数は１日２−３回が好ましい。
投与量は、投与すべき患者の症状、年齢、性別、体重等
によって適宜増減でき、また投与形態、経口投与か非経
口投与かによって変化することがある。

【００４７】製剤としては経口投与、非経口投与の投与
形態に応じて粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、
脂肪乳剤、リポソーム等の任意のものとすることができ
る。これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣
用の添加剤、例えば、賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解
剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、緩衝剤、酸化防腐剤などを添加して製剤化すること
ができる。

【００４８】例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤は糖
脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容される塩と通常の医薬
添加物、例えば、乳糖、合成ケイ酸アルミニウム、ブド
ウ糖、マンニトール、結晶セルロース、でんぷん等の賦
形剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の滑沢剤あるいはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤とを混合して製造され、カプセル剤は上記の
顆粒剤、散剤を適宜カプセルに充填して製造される。

【００４９】注射剤は糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許
容される塩を滅菌水に溶解または懸濁し、これにマンニ
トール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、
グリセロール、キシリトール、フルクトース、マントー
ル、マンノース等の等張化剤を加え、要すれば更に亜硫
酸ナトリウム、アルブミン等の安定化剤およびベンジル
アルコール等の防腐剤を加えて無菌的にアンプルまたは
バイヤルに封入することにより製造できる。

【００５０】脂肪乳剤は油成分として、例えば、大豆油
などの天然の油脂、乳化剤として、例えば、大豆レシチ
ンまたは黄卵レシチンを用いることによって調製する事
ができる。また、等張化剤として、例えば、グリセリ
ン、また乳化補助剤として各種の界面活性剤を用いても
よい。この脂肪乳剤は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下
などに投与するための注射液として用いることができ
る。

【００５１】リポソーム製剤は標準の小胞を形成する脂
質から形成される。リポソームを作るための主要な脂質
としては、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン
などがあり、これにジセチルホスフェート、ホスファチ
ジン酸、ホスファチジルセリンなどを加えてリポソーム
に荷電を与えて安定化する。リポソームの調製法として
は超音波法、エタノール注入法、エーテル注入法、逆相
蒸発法などがある。また、リポソームに所望の医薬品、
酵素などを封入することができる。

【００５２】

【発明の効果】糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容され
る塩は、Ｔ細胞の活性化の際に重要な働きをしている接
着分子Ｂ７−２の発現を阻害する（後記試験例参照）の
で、コスティミュラトリー・シグナルの伝達を阻害す
る。また、これら誘導体の毒性は低い。例えば、後記試
験例の供試化合物Ｃをラットに３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与して経過を観察したが、特に異常は認められなかっ
た。

【００５３】従って、Ｂ７−２の発現阻害作用を有する
糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、コステ
ィミュラトリー・シグナルの伝達を阻害するので、例え
ば自己免疫疾患や臓器移植などの免疫制御のための薬
剤、即ち免疫抑制剤として有用である。〈試験例〉１．供試化合物・供試化合物Ａ：２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）
−（１→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドナトリウ
ム塩・供試化合物Ｂ：２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（３，４−Ｏ−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−（１→４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシ
ル）−（１→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド二ナ
トリウム塩・供試化合物Ｃ：２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（３−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−Ｏ−［α−Ｌ−フコピラノシル］−
（１→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドナトリウム
塩２．試験方法ＢＡＬＢ／ｃマウス（８〜１０週齢、雄、チャールズ・
リバー社）に３％チオグリコレート溶液２ｍｌを腹腔内
投与し、４日間飼育後６ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地
（以下ＲＰＭＩ−１６４０）にて腹腔内を洗浄し、腹腔
浸出細胞（以下ＰＥＣ）を回収した。ＰＥＣは牛胎仔血
清（以下ＦＣＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ社、最終濃度０．５
％）を添加したＲＰＭＩ−１６４０に懸濁し、トリパン
ブルー染色で生細胞数を計測した後、１ｍｌ当たり３×
１０⁶個になるようにＦＣＳ（最終濃度０．５％）を添
加したＲＰＭＩ−１６４０で希釈し、６ウェルプレート
に１ｍｌずつ分注した。

【００５４】次に、試験化合物を所定濃度になるように
各ウェルに１ｍｌずつ添加した。さらに、最終濃度が３
０μｇ／ｍｌになるようにリポポリサッカライド（以下
ＬＰＳ、S.abortus equi、Ｓｉｇｍａ社）を各ウェル１
ｍｌずつ添加した。最後に、培養液量が６ｍｌになるよ
うに各ウェルにＦＣＳ（最終濃度０．５％）を添加した
ＲＰＭＩ−１６４０を加え、３７℃、５％ＣＯ₂存在
下、２４時間培養した。培養終了後、上清を除去した後
トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ社）を各ウェル
２ｍｌずつ加え、５分間室温で放置した。放置後、ＦＣ
Ｓ（最終濃度１０％）を添加したＲＰＭＩ−１６４０を
５ｍｌずつ添加し、セルスクレーパー（Ｎｕｎｃ社）を
用いて細胞を回収した。回収した細胞はＲＰＭＩ−１６
４０で３回洗浄後、フィコエリシン標識ラット抗マウス
Ｂ７−２モノクローナル抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ
社）を用い染色し、フローサイトメトリーによりＢ７−
２陽性細胞率を平均蛍光強度（以下ＭＦＩ）を指標とし
て算出し、供試化合物のＢ７−２発現抑制率を下式によ
り求めた。

【００５５】

【数１】Ｅｅｘｐ：試験化合物添加ＰＥＣの抗体染色後のＭＦＩＥｎｏｎ：試験化合物添加ＰＥＣの抗体染色しない時の
ＭＦＩＣｅｘｐ：試験化合物非添加ＰＥＣの抗体染色後のＭＦ
ＩＣｎｏｎ：試験化合物非添加ＰＥＣの抗体染色しない時
のＭＦＩ３．試験結果

【００５６】

【表１】表１に示される通り、供試化合物はいずれもＬＰＳ刺激
マウス腹腔浸出細胞のＢ７−２発現に対して抑制作用を
示した。従って、糖脂質誘導体（Ｉ）の薬学的に許容さ
れる塩はコスティミュラトリー・シグナルの伝達を阻害
するので自己免疫疾患や臓器移植などの免疫制御のため
の薬剤として有用である。

【００５７】

【実施例】以下に、実施例および参考例を挙げて、本発
明を具体的に説明する。実施例１フェニルＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド［化合物（ＩＶ）］の
製造：フェニルＯ−（３，４−イソプロピリデン−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−１−チオ−
β−Ｄ−グルコピラノシド［１．０ｇ、化合物（ＩＩ
Ｉ）］をＴＨＦ（２０ｍｌ）およびピリジン（１５ｍ
ｌ）に溶解し、−２０℃に冷却して塩化ベンゾイル
（３．０ｇ）を加え、同温で２時間攪拌後、更に、塩化
ベンゾイル（０．９ｇ）を加え、１時間攪拌した。次い
で、反応液にメタノール（５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍ
ｌ）に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１
Ｎ塩酸および水で順次洗浄後乾燥し溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣を調製用薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：３）で２回精製し
て標記化合物（１．４４ｇ）を無色の結晶として得た。融点：１８６〜１９０℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（ｓ，３
Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２
Ｈ），４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１５−
４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．５（ｍ，３
Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．７，９．７Ｈｚ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．２，１０．０Ｈｚ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．０−８．２（ｍ，２５Ｈ）．

【００５８】実施例２フェニルＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド［化合物（ＩＶ）］の
製造：フェニルＯ−（３，４−イソプロピリデン−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−１−チオ−
β−Ｄ−グルコピラノシド［１．０ｇ、化合物（ＩＩ
Ｉ）］をトルエン（２０ｍｌ）およびピリジン（１５ｍ
ｌ）に溶解し、０℃に冷却して塩化ベンゾイル（２．４
１ｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。次いで、反応液
にメタノール（５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸およ
び水で順次洗浄後乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して標記化合物
（１．４４ｇ）を無色の結晶として得た。標記化合物の
物性値は、実施例１の化合物の物性値と一致した。

【００５９】実施例３２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（２，６−ジ
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−２，６−
ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般
式（ＩＩ）においてＲ¹が２−（テトラデシル）ヘキサ
デシル基であり、Ｒ⁴がアセチル基である化合物］の製
造：（１）フェニルＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］
−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド［化合物（Ｖ）］の製造：実施例１の化
合物（０．５ｇ）およびフェニル２，３，４−トリ−
Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｌ−フコピラノシド
［０．４４ｇ、化合物（ＶＩＩＩ）］をクロロホルム
（５ｍｌ）に溶解し、４Åモレキューラーシーブス
（０．８ｇ）を加え、室温で７．５時間攪拌した。次い
で、−２０℃に冷却し、ＮＩＳ（０．２８ｇ）およびＴ
ｆＯＨ（６３ｍｇ）を加え、−２０℃で１６時間攪拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：６→１：５→１：４→１：３）にて精製して標記化
合物（０．５ｇ）をシラップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．５
（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．７
−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
７，１０．１Ｈｚ），４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），４．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．４，８．７Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，
９．８Ｈｚ），６．９−８．２（ｍ，４０Ｈ）．

【００６０】（２）２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−２，６−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド［化合物
（ＶＩ）においてＲが２−（テトラデシル）ヘキサデシ
ル基である化合物］の製造：実施例３（１）の化合物
（３８６ｍｇ）および２−（テトラデシル）ヘキサデカ
ノール（２６０ｍｇ）をクロロホルム（３．３ｍｌ）に
溶解し、４Åモレキューラーシーブス（０．３９ｇ）を
加え、室温で６．５時間攪拌した。次いで、０℃に冷却
し、ＮＩＳ（２００ｍｇ）およびＴｆＯＨ（３６ｍｇ）
を加え、０℃で１７時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄後乾燥し溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて精製して
標記化合物（３８２ｍｇ）をシラップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７５−０．９
（ｍ，６Ｈ），１．０−１．５（ｍ，６２Ｈ），３．０
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．４Ｈｚ），３．４６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．０，９．６Ｈｚ），３．７−３．８５
（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１
０．２Ｈｚ），４．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．５．２
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．０，９．４Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８５−８．２（ｍ，３５Ｈ）．

【００６１】（３）２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α
−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−２，６−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式
（ＶＩＩ）においてＲが２−（テトラデシル）ヘキサデ
シル基である化合物］の製造：実施例３（２）の化合物
（０．３９ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）および１，４
−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２０％
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．５ｇ）を加え、水素加圧下
に室温で４０時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、濾
液を濃縮した。得られた残渣にピリジン（３０ｍｌ）お
よび無水酢酸（１５ｍｌ）を加え、室温で４２時間攪拌
した。次いで、メタノール（５ｍｌ）を加え、反応液を
濃縮後、クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸、
水で洗浄後乾燥し減圧下に溶媒を留去した。得られた残
渣を調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（１５４ｍ
ｇ）をシラップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７−０．９５
（ｍ，６Ｈ），１．０−１．５（ｍ，５３Ｈ），１．５
９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８４−
２．１７（３ｓ，９Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１
Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．
９（ｍ，１Ｈ），７．２−８．３（ｍ，２０Ｈ）．

【００６２】（４）２−（テトラデシル）ヘキサデシル
Ｏ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−ト
リ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
３）］−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド［一般式（ＩＩ）においてＲ¹が２−（テト
ラデシル）ヘキサデシル基であり、Ｒ⁴がアセチル基で
ある化合物］の製造：実施例３（３）の化合物（３．３
ｇ）を８０％酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で２
時間攪拌後、更に酢酸（３０ｍｌ）および水（１０ｍ
ｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応液
を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル中圧カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：７→２：５→４：５→５：４）にて精製して標記化
合物（２．８１ｇ）をシラップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７５−０．９５
（ｍ，６Ｈ），１．０−１．４５（ｍ，５３Ｈ），１．
８９−２．１（３Ｓ，９Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，
９．６Ｈｚ），３．３５−３．８（ｍ，５Ｈ），４．３
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７，１１．７Ｈｚ），５．０−５．１５（ｍ，２
Ｈ），５．１５−５．４５（ｍ，５Ｈ），７．３−８．
２（ｍ，２０Ｈ）．

【００６３】実施例４２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（４−Ｏ−ス
ルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−β−
Ｄ−グルコピラノシドナトリウム塩［一般式（Ｉ−
１）においてＲ¹が２−（テトラデシル）ヘキサデシル
基である化合物］の製造：実施例３（４）の化合物
（０．１ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、三酸化硫黄
ピリジン複合体（５５ｍｇ）を加え、１０℃で２２時間
攪拌後、更に三酸化硫黄ピリジン複合体（１１０ｍｇ）
を加え、１０℃で１時間攪拌した。次いで、メタノール
（１ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌後２５℃以下で減圧
下に濃縮した。得られたシラップをＴＨＦ（３ｍｌ）お
よびメタノール（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、触媒量
のＮａＯＭｅを加え３０℃で１８時間攪拌した。不溶物
を濾去し、濾液を濃縮後得られた残渣をセファデックス
ＬＨ−２０（クロロホルム：メタノール：水＝５：
４：０．７）にて精製して標記化合物（３０ｍｇ）を無
色の粉末として得た。融点：１９４−１９５℃（分解）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７−０．９
（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．１−１．６（ｍ，５３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．３−３．８（ｍ，１２Ｈ），３．９
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．０−４．３
（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．４
５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），５．０−５．１（ｍ，２Ｈ），５．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．

【００６４】実施例５２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３，４−Ｏ
−ジスルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→
４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）
−β−Ｄ−グルコピラノシドジナトリウム塩［一般式
（Ｉ−２）においてＲ¹が２−（テトラデシル）ヘキサ
デシル基である化合物］の製造：実施例３（４）の化合
物（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、三酸化
硫黄ピリジン複合体（１．１ｇ）を加え、室温で１．５
時間攪拌した。次いで、０℃に冷却しメタノール（５ｍ
ｌ）を加え、０．５時間攪拌後２５℃以下で減圧下に濃
縮した。得られたシラップをＴＨＦ（２４ｍｌ）および
メタノール（２９ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、触媒量の
ＮａＯＭｅを加え３０℃で２０時間攪拌した。不溶物を
濾去し、濾液を濃縮後得られた残渣をセファデックス
ＬＨ−２０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：
０．７）にて精製して標記化合物（８０ｍｇ）を無色の
粉末として得た。融点：２０１−２０３℃（分解）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７−０．９
（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．１−１．６（ｍ，５３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，３Ｈ），３．３−３．９（ｍ，１３Ｈ），３．９
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０−４．３
（ｍ，３Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
４．４−４．７（ｍ，４Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），５．１−５．２（ｍ，２Ｈ）．

【００６５】実施例６錠剤の製造２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３−Ｏ−ス
ルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−［α−Ｌ−フコピラノシル］−（１→３）］−β−Ｄ
−グルコピラノシドナトリウム塩（参考例１）１００
重量部、乳糖３０重量部、結晶セルロース２０重量部、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量部、カルボ
キシメチルセルロース２０重量部に蒸留水１５０重量部
を加えて充分練合した後、当該練合物を粗砕して乾燥す
る。得られた乾燥物に、ステアリン酸マグネシウム５重
量部を加えて混合し顆粒物を得る。打錠機でこの顆粒を
直径８ｍｍ，重量１８０ｍｇの錠剤に圧縮成型し、１錠
中に参考例１の化合物１００ｍｇを含有する錠剤を得
る。

【００６６】実施例７注射剤の製造２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３−Ｏ−ス
ルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−［α−Ｌ−フコピラノシル］−（１→３）］−β−Ｄ
−グルコピラノシドナトリウム塩（参考例１）０．５
重量部及びソルビトール５重量部の混合物に注射用蒸留
水を加えて溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメ
ンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換したア
ンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間
滅菌処理して１アンプル中に参考例１の化合物２５ｍｇ
を含有する注射剤を得る。

【００６７】参考例１２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３−Ｏ−ス
ルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−［α−Ｌ−フコピラノシル］−（１→３）］−β−Ｄ
−グルコピラノシドナトリウム塩〔化合物（Ｉ−３
ａ）〕の製造：１）２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（４−Ｏ
−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４
−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）−
（１→３）］−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−
グルコピラノシド〔化合物（ＩＩ′ａ）〕；実施例３
（４）の化合物（２．５ｇ）をトルエン（１２５ｍｌ）
に溶解し、トリエチルオルトアセテート（１２５ｍｌ）
とｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ）を加えて室温で
１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミンにて反応液
を中和し、減圧濃縮した。得られたシラップを８０％酢
酸水溶液（２５０ｍｌ）に溶解し、室温で４０分間攪拌
した。次いで、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物
（２．５ｇ）を得た。［α］_Ｄ −４０°（Ｃ＝０．１６，ＣＨＣｌ_３）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−０．９１
（ｍ，６Ｈ），１．１−１．４（ｍ，５２Ｈ），１．３
４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８７，１．８
８，２．１１，２．２５（４ｓ，１２Ｈ），３．１１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．５Ｈｚ），３．６−
３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１
Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），５．４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），７．３−８．２（ｍ，２０Ｈ）．（２）２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（３−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→
４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドナトリウム塩〔化
合物（Ｉ−３ａ）〕；公報（特開平８−９９９８９号）
記載の方法に従い、上記で得られた化合物７８ｍｇを硫
酸エステル化し、続いてアセチル基およびベンゾイル基
を除去して化合物（Ｉ−３ａ）４２ｍｇを得た。この化
合物の物性値は同公報記載の値と一致した。

【００６８】参考例２２−（テトラデシル）ヘキサデシルＯ−（２，６−ジ
−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ−
［（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピ
ラノシル）−（１→３）］−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド［化合物（ＶＩ）におい
てＲ¹が２−（テトラデシル）ヘキサデシル基である化
合物］の製造：実施例３（４）の化合物（１００ｍｇ）
およびフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１
−チオ−β−Ｄ−フコピラノシド［８９ｍｇ、化合物
（ＶＩＩＩ）］をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、４
Åモレキューラーシーブス（１６０ｍｇ）を加え、室温
で２時間攪拌した。次いで、−２０℃に冷却し、ＮＩＳ
（５７ｍｇ）およびＴｆＯＨ（８μｌ）を加え、−２０
℃で３０分間攪拌した。続いて、クロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解した２−（テトラデシル）ヘキサデカノール
（１００ｍｇ）、ＮＩＳ（５０ｍｇ）およびＴｆＯＨ
（５μｌ）を加え、さらに−２０℃で３０分間攪拌し
た。不溶物を濾去し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し乾
燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を調製用薄
層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）にて精製して標記化合物（１４７ｍｇ）をシラ
ップとして得た。標記化合物の物性値は、実施例３
（２）の化合物の物性値と一致した。

【００６９】参考例３エチルＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−
Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−Ｏ−
（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→３）−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド［化合物（ＶＩａ）］の製
造：実施例２の化合物（１００ｍｇ）およびフェニル
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−
フコピラノシド［８９ｍｇ、化合物（ＶＩＩＩ）］をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、４Åモレキューラーシ
ーブス（１６０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。
次いで、−２０℃に冷却し、ＮＩＳ（５７ｍｇ）および
ＴｆＯＨ（８μｌ）を加え、−２０℃で１時間攪拌し
た。続いて、クロロホルム（１ｍｌ）に溶解したエチル
２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド（３６ｍｇ）、ＮＩＳ（３７ｍｇ）およびＴ
ｆＯＨ（５μｌ）を加え、さらに−２０℃で１時間攪拌
した。不溶物を濾去し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し乾
燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を調製用薄
層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）にて精製して標記化合物（１０４ｍｇ）をシラ
ップとして得た。［α］_Ｄ −２０．３°（Ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ_３）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（ｔ，３
Ｈ），１．２８，１．５１（２ｓ，６Ｈ），１．３５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．９３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．
１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４９
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８−８．２（ｍ，
５０Ｈ，１０Ｐｈ）

【００７０】参考例４エチルＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−
Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−Ｏ−
（２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−
２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド［化合物（ＶＩｂ）］の製造：実施例２の化合物
（８０ｍｇ）およびフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−フコピラノシド［７１ｍ
ｇ、化合物（ＶＩＩＩ）］をクロロホルム（０．８ｍ
ｌ）に溶解し、４Åモレキューラーシーブス（１３０ｍ
ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、−２０℃
に冷却し、ＮＩＳ（４５ｍｇ）およびＴｆＯＨ（６μ
ｌ）を加え、−２０℃で１時間攪拌した。続いて、クロ
ロホルム（０．８ｍｌ）に溶解したエチルＯ−（２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシド（５４ｍｇ）、ＮＩＳ（３
０ｍｇ）およびＴｆＯＨ（４μｌ）を加え、さらに−２
０℃で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（６６
ｍｇ）をシラップとして得た。［α］_Ｄ −１８．７°（Ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ_３）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２，１．５１（２ｓ，６
Ｈ），１．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２
０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．５０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８−８．
２（ｍ，６５Ｈ，１３Ｐｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者近藤裕郷大阪府吹田市五月が丘東６番Ａ−210号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
は原子団ＨＳＯ₃または水素原子を表し、Ｍｅはメチル
基を表す。但し、Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方は原子団Ｈ
ＳＯ₃を表す。）で示される糖脂質誘導体の薬学的に許
容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項２】下式（Ｉ）【化２】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
は原子団ＨＳＯ₃または水素原子を表し、Ｍｅはメチル
基を表す。但し、Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方は原子団Ｈ
ＳＯ₃を表す。）で示される糖脂質誘導体の薬学的に許
容される塩〔但し、Ｒ¹が２−（テトラデシル）ヘキサ
デシル基、Ｒ²が原子団ＨＳＯ₃でありかつＲ³が水素原
子である糖脂質誘導体のナトリウム塩は除外する。〕。
【請求項３】下式（ＩＩ）【化３】（式中、Ｒ¹は分岐状長鎖アルキル基を表し、Ｒ⁴はアセ
チル基またはベンゾイル基を表し、Ｍｅはメチル基を表
し、Ｂｚはベンゾイル基を表す。）で示される糖脂質誘
導体。
【請求項４】下式（ＩＶ）【化４】（式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を
表し、ＳＰｈはフェニルチオ基を表す。）で示される化
合物。