JPH10158169A - 塩化トロスピウムを含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法 - Google Patents

塩化トロスピウムを含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法

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JPH10158169A
JPH10158169A JP9325077A JP32507797A JPH10158169A JP H10158169 A JPH10158169 A JP H10158169A JP 9325077 A JP9325077 A JP 9325077A JP 32507797 A JP32507797 A JP 32507797A JP H10158169 A JPH10158169 A JP H10158169A
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chloride
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Schuvantess Ulrich
シュヴァンテス ウルリヒ
Schaupf Albert
シャウプ アルベアト
Steller Manfred
シュテーラー マンフレード
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DR R PFLEGER CHEM FAB GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 既存のトロスピウム投与形態の不都合な点を
回避しつつ、病院のスタッフまたは医師を要することな
く患者による投与を可能にする。 【解決手段】 投与前に調製されるｐＨ値≧４．５の水
溶液状の、局所投与に適したコリン抑制剤塩化トロスピ
ウムの組成物を提供する。また、膀胱尿路系機能不全の
治療のために前記の組成物を使用する方法を提供する。
この治療法は、治療の必要な患者の膀胱内に本発明の組
成物を膀胱内投与することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、尿路疾患、例え
ば、膀胱機能不全の局所治療に有用な塩化トロスピウム
を含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】塩化トロスピウムは、例えば、鎮痙薬と
して有用なコリン抑制剤として数十年にわたり知られて
いる薬物である（ドイツ特許１１９４４２２参照）。こ
の活性物質は、経口投与可能な固体投与形態（錠剤や被
覆丸剤）、静脈注射や筋肉注射用の注射液、直腸内投与
用の座薬として入手可能で、主に膀胱機能不全（切迫尿
失禁、排尿（筋）反射亢進）の治療に用いられている。
この様な投与形態を利用した場合、投与箇所から作用箇
所への薬物輸送の際に塩化トロスピウムの損失が起こ
る。この様な損失は、系内輸送の際に生じる排泄プロセ
スと代謝プロセスによるものである。経口投与形態や直
腸内投与形態の場合、損失は、第４級アンモニウム化合
物である塩化トロスピウムの消化管から系内への吸収不
良による。さらに、この様な活性物質投与形態を用いた
場合、心拍数増加、口内乾燥感、適応困難などのコリン
抑制剤の代表的な副作用が非常に顕著となる。 分子構
造によって第３級アミンを構成するその他のコリン抑制
剤（例えば、オキシブチニン）は、膀胱内投与後の方が
等量の投与量での経口投与後よりも多量に吸収される
（Ｍａｓｓａｄ Ｃ．Ａ．，Ｋｏｇａｎ Ｂ．Ａ．，Ｔ
ｒｉｇｏ／Ｒｏｃｈａ Ｆ．Ｅ．，膀胱内投与、経口投
与による塩化オキシブチニンの薬物動力学，Ｊ．Ｕｒｏ
ｌ．，１４８：５９５／５９７，１９９２）。このた
め、第３級アミンの膀胱内吸収の結果として、標的器官
（例えば、心臓、唾液腺、目）において系内効果が現れ
るものの、第３級アミンコリン抑制剤の膀胱内投与によ
って、好ましくないコリン抑制剤の副作用が抑制される
わけではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明に
より解決すべき問題は、既存のトロスピウム投与形態の
不都合な点を回避しつつ、病院のスタッフまたは医師を
要することなく患者による投与を可能にすることであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この様な問題点やその他
の問題点を解決するために、本発明は、膀胱尿路系機能
不全の治療における、無菌水溶液（水薬）に基づいた医
薬製剤の調製のための塩化トロスピウムの使用方法を提
供する。この使用方法は、膀胱内に直接挿入されたカテ
ーテルによって塩化トロスピウムを膀胱内投与すること
と、前記水溶液を投与前にｐＨ値≧４．５に調製するこ
とを特徴とする。
【０００５】また、本発明は、固体状または溶液状の塩
化トロスピウム活性物質を第１成分として、使用時に第
１成分を溶解または希釈する第１成分用水系溶媒を別途
の第２成分として含んだ２成分系システムを用いること
を特徴とする塩化トロスピウムの使用方法を提供する。
【０００６】さらに、本発明は、固体状または溶液状の
塩化トロスピウム活性物質を第１成分として、使用時に
第１成分を溶解または希釈する第１成分用溶媒を別途の
第２成分として含んだ２成分系システムであって、膀胱
尿路系機能不全の治療のために、得られた溶液をｐＨ値
≧４．５で膀胱カテーテルによって膀胱内に直接導入す
ることを特徴とする２成分系システムを提供する。
【０００７】さらに、本発明は、膀胱尿路系機能不全の
治療において、溶液状または固体状の塩化トロスピウム
５．０〜３５．０ｍｇからなる第１成分と、０．９％Ｎ
ａＣｌを含有する塩化ナトリウム溶液２０〜４０ｍｌか
らなる第２成分とから投与前に調製されたｐＨ値≧４．
５の無菌水溶液を膀胱カテーテルによって膀胱内直接投
与することを特徴とする、無菌水溶液に基づいた医薬製
剤の調製のための塩化トロスピウムの使用方法を提供す
る。
【０００８】さらに、本発明は、 凍結乾燥された塩化
トロスピウムあるいは固体状または溶液状の塩化トロス
ピウム５〜３５ｍｇからなる第１成分と、塩化ナトリウ
ム溶液２０〜４０ｍｌからなる第２成分とから投与前に
調製された、ｐＨ値≧４．５の約０．９％塩化ナトリウ
ムを含有する無菌水溶液を、膀胱カテーテルによって膀
胱内直接投与することを特徴とする、膀胱尿路系機能不
全の治療における、無菌水溶液に基づいた医薬製剤の調
製のための塩化トロスピウムの使用方法を提供する。
【０００９】本発明のこの様な特徴は、優れた効果を提
供し、公知の投与形態の不都合を回避する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、上述のように、２成分
から調製された塩化トロスピウム水溶液を提供する。こ
の水溶液を保存、輸送の間長期間安定に保つためには、
ｐＨ値を４．５未満にすべきである。しかし、この様な
溶液は、膀胱への投与に不適切だと考えられ、生理学的
な理由でも容認されない。したがって、本発明は、初期
劣化、保存、輸送の問題を回避するために、投与前にこ
の水溶液のｐＨ値を４．５以上に調製することを想定し
ている。 塩化トロスピウム活性物質の分解を防止する
ために、投与の直前にｐＨ値≧４．５の前記水溶液を調
製することが特に好ましい。具体的には、本発明の製剤
のｐＨ値は、健常人の正常な尿のｐＨ範囲内とするため
に、５．０〜７．５とする。また、非常に小さな膀胱容
量の場合でも膀胱は約１５０〜３００ｍｌの容積があ
り、内面の表面積が大きいので、この活性物質を膀胱壁
の対象部位の全てに適切に接触させるためには、好まし
くは約２０〜４０ｍｌの溶液体積が必要である。膀胱内
投与によって、膀胱筋に対して適切な薬理作用が得られ
るが、塩化トロスピウム活性物質は、上記の他のコリン
抑制剤とは対照的に、血中に大量に到達することはな
い。これは、７．５ｍｇ塩化トロスピウム／２０ｍｌを
１２時間、膀胱内投与した後に血漿塩化トロスピウム濃
度を測定することにより確認された。高感度かつ有効な
測定法の検出限界を超える血漿濃度は、全く検出されな
かった。
【００１１】さらに、４週間にわたる１日１度の膀胱内
投与後の塩化トロスピウムの局所適合性に関してビーグ
ルに対して行われた研究により、本発明の製剤は膀胱組
織への局所副作用をもたらさないことがわかった。
【００１２】本発明の塩化トロスピウム溶液のｐＨと浸
透圧モル濃度のための好ましい組成範囲は、種々の組成
の塩化トロスピウム製剤を用いてさらに行われた研究
と、ウサギに対するオキシブチニンの作用に関する報告
書により明らかである。組織学的評価の結果、膀胱組織
領域に炎症進行が検出されている。また、後者の研究で
は、ウサギへの粉砕錠剤の膀胱内投与について報告して
いる（Ｌａｎｄａｕ Ｅ．Ｈ．，Ｆｕｎｇ Ｌ．Ｃ．
Ｔ．，Ｔｈｏｒｎｅｒ Ｐ．Ｓ．，Ｍｉｔｔｅｌｍａｎ
Ｍ．Ｗ．，Ｊａｙａｎｔｈｉ Ｖ．Ｒ．，Ｃｈｕｒｃ
ｈｉｌｌ Ｂ．Ｍ．，ＭｃＬｏｒｉｅ Ｇ．Ａ．，Ｓｔ
ｅｃｋｌｅｒ Ｒ．Ｅ．，Ｋｈｏｕｒｙ Ａ．Ｅ．，ウ
サギに対するオキシブチニン膀胱内投与の組織学研究，
Ｊ．Ｕｒｏｌ，１５３：２０２２／２０２４，１９９
５）。
【００１３】２成分系溶液の各成分は異なるｐＨ値を有
すると考えられるが、これらを混合／溶解した直後に、
ｐＨ値を４．５〜７．５の範囲とする。したがって、塩
化トロスピウムは、例えば、ｐＨ約２．０の酸性ｐＨ値
を有する可能性があるが、適量の苛性ソーダ水溶液を添
加することによって、本発明のｐＨ範囲である４．５〜
７．５に上昇させる。本発明で提起されているように、
膀胱中に導入する溶液の無菌性も、尿路感染を回避する
上で非常に重要である。
【００１４】塩化トロスピウム活性物質は、天然の神経
伝達物質、アセチルコリンにより生じる作用（神経向性
作用）を生じることなく、コリン抑制剤として作用する
こと、すなわち、副交感神経系の受容体を塞ぐことが理
解されよう。イン・ビトロでの塩化トロスピウムのコリ
ン抑制力は、オキシブチニンのそれより２０倍も高い
（Ｅｃｋｅｒｔ Ｒ．Ｅ．，Ｗｉｌｈｅｌｍ Ａ．，Ｓ
ｃｈｗａｎｔｅｓ Ｕ．，Ｕｔｚ Ｊ．Ａｌｌｏｕｓｓ
ｉ Ｓ．，Ｔｒａｕｔｗｅｉｎ Ｗ．，＆ Ｚｉｅｇｌ
ｅｒ Ｍ．，コリン抑制剤による膀胱排尿筋の単離筋細
胞の細胞質Ｃａ2+濃度の調節，Ａｋｔ Ｕｒｏｌ，２
６，４６，１９９５）。さらに、内部研究によれば、塩
化トロスピウムは、基礎Ｃａ2+流を阻害することによっ
て排尿筋の平滑筋細胞に直接作用すること（筋向性作
用）が明らかになった。この様な筋向性特性は、膀胱へ
の直接投与の場合に特に重要である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベアト シャウプ ドイツ連邦共和国 デー−96129 アムリ ングシュタット カロリンガーシュトラー セ ９ (72)発明者 マンフレード シュテーラー ドイツ連邦共和国 デー−82418 ムルナ ウ グラーフ−アルバンーシュトラーセ （番地の表示なし)

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 膀胱尿路系機能不全の治療において、膀
    胱カテーテルによって直接膀胱内に投与する膀胱内投与
    を特徴とし、投与前にｐＨ値≧４．５に調製される無菌
    水溶液に基づく医薬製剤の調製のための塩化トロスピウ
    ムの使用方法。
  2. 【請求項２】 固体状または溶液状の塩化トロスピウム
    活性物質を第１成分として、使用時に第１成分を溶解ま
    たは希釈する第１成分用水系溶媒を別途の第２成分とし
    て含む２成分系システムを使用することを特徴とする請
    求項１に記載の塩化トロスピウムの使用方法。
  3. 【請求項３】 固体状または溶液状の塩化トロスピウム
    活性物質を第１成分として、使用時に第１成分を溶解ま
    たは希釈する第１成分用溶媒を別途の第２成分として含
    み、これらより得られる溶液をｐＨ値≧４．５で膀胱尿
    路系機能不全の治療のために膀胱カテーテルによって直
    接膀胱内に導入することを特徴とする２成分系システ
    ム。
  4. 【請求項４】 ０．９％ＮａＣｌを含有する塩化ナト
    リウム溶液を溶媒として使用することを特徴とする請求
    項３に記載の２成分系システム。
  5. 【請求項５】 第１成分が５．０〜３５．０ｍｇの溶液
    状または固体状の塩化トロスピウムであり、第２成分が
    ０．９％ＮａＣｌを含有する２０〜４０ｍｌの塩化ナト
    リウム溶液であることを特徴とする請求項３に記載の２
    成分系システム。
  6. 【請求項６】 第１成分が５．０〜３５．０ｍｇの溶液
    状または固体状の塩化トロスピウムであり、第２成分が
    ０．９％ＮａＣｌを含有する２０〜４０ｍｌの塩化ナト
    リウム溶液であることを特徴とする請求項４に記載の２
    成分系システム。
  7. 【請求項７】 膀胱尿路系機能不全の治療において、
    溶液状または固体状の塩化トロスピウム５．０〜３５．
    ０ｍｇの第１成分と、０．９％ＮａＣｌを含有する塩化
    ナトリウム溶液２０〜４０ｍｌの第２成分とから投与前
    に調製されたｐＨ値≧４．５の無菌水溶液を、膀胱カテ
    ーテルによって膀胱内直接投与することを特徴とする無
    菌水溶液に基づく医薬製剤の調製のための塩化トロスピ
    ウムの使用方法。
  8. 【請求項８】 固体状または溶液状の塩化トロスピウム
    活性物質５．０〜３５．０ｍｇを第１成分として、使用
    時に第１成分を溶解または希釈する０．９％ＮａＣｌを
    含有する塩化ナトリウム溶液を別途の第２成分として含
    み、これらより得られるｐＨ値≧４．５の溶液を、膀胱
    尿路系機能不全の治療のために膀胱カテーテルによって
    直接膀胱内に導入することを特徴とする請求項３に記載
    の２成分系システム。
  9. 【請求項９】 凍結乾燥された塩化トロスピウムあるい
    は固体状または溶液状の塩化トロスピウム５〜３５ｍｇ
    からなる第１成分と、塩化ナトリウム溶液２０〜４０ｍ
    ｌからなる第２成分とから投与前に調製された、ｐＨ≧
    ４．５の約０．９％塩化ナトリウムを含有する無菌水溶
    液を、膀胱カテーテルによって膀胱内直接投与すること
    を特徴とする請求項７に記載の塩化トロスピウムの使用
    方法。
  10. 【請求項１０】 膀胱尿路系機能不全を有する患者の治
    療方法であって、ｐＨ４．５以上の無菌塩化トロスピウ
    ム水溶液をカテーテルにより患者の膀胱に直接投与する
    ことを特徴とする治療方法。
  11. 【請求項１１】 無菌塩化トロスピウム水溶液は、固体
    状または溶液状の塩化トロスピウムである第１成分と水
    系溶媒である第２成分とを混合することにより調製する
    こととを特徴とする請求項１０に記載の治療方法。
  12. 【請求項１２】 第１成分としての塩化トロスピウム
    と、前記第１成分のための溶媒である第２成分とからな
    り、ｐＨ約４．５以上の水溶液の形態であることを特徴
    とする組成物。
  13. 【請求項１３】 第２成分が０．９％塩化ナトリウム溶
    液からなることを特徴とする請求項１２に記載の組成
    物。
  14. 【請求項１４】 第１成分が凍結乾燥された塩化トロス
    ピウム５．０〜３５．０ｍｇからなり、第２成分が０．
    ９％塩化ナトリウム溶液２０〜４０ｍｌからなることを
    特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 第１成分が固体状または溶液状の塩化
    トロスピウム活性物質５．０〜３５．０ｍｇからなり、
    第２成分が塩化ナトリウム溶液からなることを特徴とす
    る請求項１２に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 膀胱尿路系機能不全を有する患者の治
    療方法であって、前記患者の膀胱にカテーテルを挿入
    し、前記カテーテルにより有効量の無菌塩化トロスピウ
    ム水溶液を前記膀胱に直接投与することを含み、前記水
    溶液は約４．５以上のｐＨを有し、凍結乾燥された塩化
    トロスピウム５．０〜３５．０ｍｇからなる第１成分
    と、０．９％塩化ナトリウム溶液２０〜４０ｍｌからな
    る第２成分とから投与前に調製することを特徴とする治
    療方法。
  17. 【請求項１７】 苛性ソーダを用いて、ｐＨ約４．５〜
    約７．５の範囲に調節されることを特徴とする請求項１
    ２に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 ｐＨ約５．０〜ｐＨ約７．５の水溶液
    の形態である請求項１２に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 約４．５〜約７．５のｐＨを有する請
    求項１２に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 膀胱尿路系機能不全が排尿反射亢進で
    ある請求項１６の治療方法。
JP9325077A 1996-11-27 1997-11-27 塩化トロスピウムを含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法 Pending JPH10158169A (ja)

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EP96118939A EP0856312B1 (de) 1996-11-27 1996-11-27 Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
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