JPH10158267A

JPH10158267A - 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH10158267A
Application number: JP31947896A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Miyamoto; 謙一宮本; Shohei Kasugai; 昇平春日井; Yoshihiro Waki; 能広脇; Hiroyuki Sawanishi; 啓之澤西
Original assignee: MEDEI SCI PURANINGU KK
Current assignee: MEDEI SCI PURANINGU KK
Priority date: 1996-11-29
Filing date: 1996-11-29
Publication date: 1998-06-16
Anticipated expiration: 2016-11-29
Also published as: JP4354016B2

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なプリン誘導体を合成し、選択的にＰＤ
Ｅ IVを阻害する化合物を見いだし、さらにこれら化合
物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素原
子であるか、あるいは低級アルキルオキシ基またはアシ
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示
し、そしてｎは２、３または４を示す）で表される化合
物またはその薬理学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なプリン誘導
体またはその薬理学的に許容しうる塩、およびこれを有
効成分として含む医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホジエステラーゼ（以下においてＰ
ＤＥと記載することもある）はリン酸ジエステルを加水
分解してリン酸モノエステルとする酵素の総称であり、
タイプI ＰＤＥ（カルシウム−カルモジュリン依存性
サイクリックＡＭＰＰＤＥ）、タイプIII ＰＤＥ
（サイクリックＧＭＰ抑制性サイクリックＡＭＰＰＤ
Ｅ）およびタイプIV ＰＤＥ（サイクリックＡＭＰ特異
的ＰＤＥ）などに大別される。このうち、タイプIV Ｐ
ＤＥはサイクリックＡＭＰに特異的に作用するＰＤＥで
あり、従ってタイプIV ＰＤＥの抑制は細胞内サイクリ
ックＡＭＰを増加し、この結果として血管および気管平
滑筋を弛緩することが知られている（Shahidet al., B
r. J. Pharmacol., 104:471-477, 1991; Lugmier et a
l., Eur. J. Med. Chem., 29:723-734, 1994）。

【０００３】現在ＰＤＥ IV阻害剤として知られている
ものには、キサンチン誘導体（Nicholson, C.D. et a
l., Br. J. Pharmacol., 97:889-897, 1989; Miyamoto
et al., Eur. J. Pharmacol., 267:317-322, 1994; Miy
amoto et al., Biochem. Pharmacol., 48:1219-1223, 1
994; Miyamoto et al., Biol. Pharm. Bull., 18:431-4
34, 1995; Sanae et al., Jpn. J. Pharmacol., 69:75-
82, 1995）、ロリプラムを初めとするフェニルピロリド
ン誘導体（Wachtel, H., Psychopharmacology, 77:309,
1982; Reeves, M.L. et al., Biochem. J., 241:535-5
41, 1987）およびピリドピリミジンジオン誘導体（Low
e, III. J.A. et al., J. Med. Chem., 34:624, 1991;
Suzuki F. et al., J. Med. Chem., 35:4866, 1994; Ma
tsuura, A.et al., Biol. Phar. Bull., 17:498, 199
4）などが挙げられる。

【０００４】

【発明が解決すべき課題】本発明者らはアルキルキサン
チン誘導体の構造−活性相関研究の中で、Ｎ−１位アル
キル基をエチル基からプロピル基に延長することでＰＤ
Ｅ IV阻害作用および気管弛緩作用が共に顕著に増大す
ることを見いだした（Sakai et al., J. Med. Chem., 3
5:4039-4044, 1992; Miyamoto et al., Biol. Pharm. B
ull., 18:431-434, 1995）。このことは、１位アルキル
基と２位または６位のオキソ基との相互作用が活性発現
に何らかの関与をしていることを示唆する。本発明の目
的は新規なプリン誘導体を合成し、選択的にＰＤＥ IV
を阻害する化合物を見いだし、さらにこれら化合物を有
効成分として含む医薬組成物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
（Ｉ）：

【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素原
子であるか、あるいは低級アルキルオキシ基またはアシ
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示
し、そしてｎは２、３または４を示す）で表される化合
物またはその薬理学的に許容しうる塩を提供する。

【０００６】本発明はまた、以下の一般式（ＩＩ）：

【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素原
子であるか、あるいは低級アルキルオキシ基またはアシ
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示
し、そしてＸ＝ＸはＣＨ＝ＣＨまたはＮ＝Ｎを示す）で
表される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を提
供する。

【０００７】本発明の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）にお
いて、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で示されるＣ₁〜Ｃ₆のアルキ
ル基に置換していてもよい低級アルキルオキシ基として
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙
げられ、アシル基としては、例えば、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイ
ル基等が挙げられる。また、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙
げられる。

【０００８】本発明の縮合プリン誘導体（Ｉ）または
（ＩＩ）は、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属や、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属のような無機金属；リジン、アルギニンなどの
塩基性アミノ酸；またはアンモニウムなどの有機アミン
などとの薬理学的に許容される無毒性の塩の形で使用す
ることができる。

【０００９】さらに、本発明の縮合プリン誘導体（Ｉ）
または（ＩＩ）は、薬理学的に許容される無毒性の酸付
加塩の形で使用することができる。そのような酸付加塩
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、などの有機酸塩を
挙げることができるが、これらに限定されない。

【００１０】

【発明を実施するための最良の形態】本発明の縮合プリ
ン誘導体（Ｉ）または（ＩＩ）は、以下に示す一般合成
法（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかを用いて合成することがで
きる。

【００１１】

【化５】

【化６】なお、上記合成法のいくつかにおいて出発原料となる3-
アルキル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)プリン-2-オ
ンは、以下の方法によって合成することができ、参考例
１〜４に具体的に示す（J. Org. Chem., 60:7066, 199
5）。

【００１２】

【化７】また、その他の出発原料の製造方法は参考例５〜１０に
示す。

【００１３】本発明の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表
される新規縮合プリン誘導体の好ましい具体例を以下に
列挙するが、本発明の範囲はこれに限定されない。

【００１４】化合物１：6-プロピル-5,6-ジヒドロ-7(9)
H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン化合物２：6,9-ジプロピル-5,6-ジヒドロ-9H-テトラゾ
ロ[5,1-i]プリン-5-オン化合物３：6,7-ジプロピル-5,6-ジヒドロ-7H-テトラゾ
ロ[5,1-i]プリン-5-オン化合物４：4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1(3)H-イミダゾ
[1,2-i]プリン-5-オン化合物５：1,4-ジプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[1,2-i]プリン-5-オン化合物６：3,6-ジプロピル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ
ロ[1,2-i]プリン-5-オン化合物７：4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1(3)H-イ
ミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン化合物８：1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-
イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン化合物９：3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-3H-
イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン化合物１０：4-プロピル-4,7,8,9-テトラヒドロ-1(3)H-
ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン化合物１１：1,4-ジプロピル-4,7,8,9-テトラヒドロ-1H
-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン化合物１２：3,4-ジプロピル-4,7,8,9-テトラヒドロ-3H
-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン化合物１３：4-プロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1
(3)H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン化合物１４：1,4-ジプロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒド
ロ-1H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン化合物１５：3,4-ジプロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒド
ロ-3H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン。

【００１５】本発明の新規縮合プリン誘導体を用いて、
モルモット大脳および心臓から分離したタイプＩＰＤ
Ｅ（カルシウム−カルモジュリン依存性サイクリックＡ
ＭＰＰＤＥ）、タイプIII ＰＤＥ（サイクリックＧＭ
Ｐ抑制性サイクリックＡＭＰＰＤＥ）およびタイプIV
ＰＤＥ（サイクリックＡＭＰ特異的ＰＤＥ）活性に対
する阻害作用を試験した。

【００１６】また、モルモットを用いて摘出気管弛緩作
用、摘出右心房興奮作用、摘出左心房でのアデノシン拮
抗作用を試験した。

【００１７】なお、これらの試験では、タイプIV ＰＤ
Ｅ阻害剤であることが示されているＸＴ−０４４（対照
１）（Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol., 48:121
9-1223, 1994）、Ｒｏ２０−１７２４（対照２）（Reev
es, M.L. et al., Biochem.J., 241:535-541, 1987）、
ならびにタイプIII ＰＤＥ阻害剤であることが知られ
ているアムリノン（Amrinone）（対照３）を対照化合物
として用いた。対照化合物の構造を以下に示す。

【００１８】

【化８】その結果、本発明の化合物はいずれもタイプIII ＰＤ
Ｅに対してはほとんど阻害作用を示さず、タイプI Ｐ
ＤＥに対しても化合物５および６が弱い阻害作用を示し
たのみである。一方、化合物４、６、８、９、１２はタ
イプIV ＰＤＥ阻害剤である対照化合物１および２に匹
敵する阻害活性を示し、これらがタイプIV ＰＤＥ活性
に特異的な阻害剤であることが明らかとなった。

【００１９】気管弛緩作用では、本発明の化合物４、
５、６、８、９、１２、１３、１４、１５が対照化合物
１と同等かやや弱い作用を示した。また、化合物５、６
を除く全ての本発明化合物は右心房興奮作用を示さなか
った。さらに、全ての化合物はキサンチン誘導体で見ら
れるアデノシン拮抗作用を示すことはなかった。すなわ
ち、本発明の化合物は選択的気管弛緩作用を示すことよ
り、副作用の少ない気管支拡張剤、気管支喘息治療薬と
して応用可能であることが判明した。

【００２０】さらに、本発明者らはＰＤＥ IV阻害活性
を有するキサンチン誘導体が骨形成作用および骨密度低
下抑制作用を有しており、骨粗鬆症治療剤として有用で
あることを見いだした（特願平７−３５４８５０号）。
そこで、本発明のプリン誘導体についても骨形成関連細
胞を用いて、骨形成促進作用ならびに破骨細胞形成抑制
作用を試験した。

【００２１】その結果、本発明の化合物９は、濃度に依
存して有意に石灰化促進作用を示した。これに対して、
ＰＤＥ III阻害剤のアムリンにはこのような作用はな
く、このことは化合物９に強い骨形成細胞（骨芽細胞）
の分化、増殖促進作用のあることを示す。また、化合物
９は、濃度に依存して有意にＴＲＡＰ染色陽性細胞（破
骨細胞）数を減少させた。これに対して、ＰＤＥ III
阻害剤のアムリンにはこのような作用はなく、このこと
は化合物９には、破骨細胞の分化、増殖を抑制する作用
のあることを示す。従って、本発明の化合物は骨形成を
促進し、骨吸収を抑制する作用を有しており、骨粗鬆症
やリュウマチによる骨疾患治療剤として有用である。

【００２２】本発明の新規プリン誘導体またはその薬理
学的に許容しうる塩は医薬組成物として種々の形態で投
与される。これらには散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被
覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口製剤、軟
膏、貼付剤等の外用剤、および注射製剤を含む。製剤化
は通常の製剤担体を用いて常法により製造することがで
きる。

【００２３】経口製剤を製造するには、本発明の化合物
と賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤等とする。

【００２４】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、
結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、
例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、
タラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポ
リオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等
が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着
色剤としては、例えば医薬品に添加しうるものが、矯味
矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
製剤には糖衣、その他必要に応じて適宜コーティングす
ることもできる。

【００２５】また、注射剤を製剤するには、本発明の化
合物にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じ
て溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化
することができる。

【００２６】外用剤を製造する方法は特に限定されず、
常法により製造することができ、基剤原料としては、各
種医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される原料
を使用できる。基剤原料としては、例えば、動植物油、
鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール、脂
肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質、アルコー
ル、水溶性高分子、粘土鉱物、精製水等を挙げることが
できる。さらに必要に応じてｐＨ調整剤、抗酸化剤、キ
レート剤、防腐防禁剤、着色料、香料等を添加すること
ができる。

【００２７】本発明の化合物の投与量は症状、年齢、体
重、投与方法などにより変更でき、適正な投与量は医師
により決定されるが、通常は成人に対して経口投与で１
０〜１０００ｍｇ／日程度、非経口投与で１〜５０ｍｇ
／日程度である。

【００２８】

【実施例】本発明を以下の参考例および実施例によって
さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定さ
れない。

【００２９】参考例１：4(5)-プロピルアミノ-1H-イミ
ダゾール-5(4)カルボニトリル１）4(5)-アミノー1H-イミダゾール-5(4)カルボニトリ
ル 20g、プロピオンアルデヒド 20g、ＥｔＯＨ 100mlの
溶液を、外油６０〜７０℃の油浴上で、２時間撹拌す
る。反応後、ＥｔＯＨを減圧濃縮し、析出沈殿を吸引濾
取、ベンゼンで洗浄する。

【００３０】２）ＥｔＯＨ 300ml中に、氷冷撹拌下、Ｎ
ａＢＨ₄ 4.5gを徐々に加え、同温度で１）で得たイミン
の固形物を徐々に加える。さらに４時間還流し、反応
後、水を加え、析出固形物を除き、濾液を減圧濃縮し、
残留物は乾燥後、ＡｃＯＥｔ：ＣＨ₃ＣＮ（１：１）の
溶液に溶解し、シリカゲルカラムで分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂
で再結晶することにより、標題化合物4(5)-プロピルア
ミノ-1H-イミダゾール-5(4)カルボニトリルを１８．５
ｇ（６７％）得る。

【００３１】ｍｐ：１０１〜２℃ 元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₀Ｎ₄）ＣＨＮ計算値 55.98 6.71 37.31 実測値 56.02 6.74 37.35 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：1.00 (3H, t, J=8), 1.60
(2H, sep, J=8)、 3.27 (2H, t, J=8), 7.23 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3348, 2200, 1626

【００３２】参考例２：4(5)-³N-ベンゾイル-¹N-プロピ
ルウレイド-1H-イミダゾール-5(4)カルボニトリル参考例１で得た4(5)-プロピルアミノ-1H-イミダゾール-
5(4)カルボニトリル 0.5g(0.0033mol)をＡｃＯＥｔ 10m
lに溶解し、室温で撹拌下、ＰｈＣＯＮＣＯ 0.5g(0.003
4mol)を加え、２０時間撹拌する。反応後、析出沈殿を
吸引濾取、イソプロピルエーテルで洗浄後、ＭｅＯＨで
再結晶することにより標題化合物4(5)-³N-ベンゾイル-¹
N-プロピルウレイド-1H-イミダゾール-5(4)カルボニト
リルを０．８２ｇ（８３％）得る。

【００３３】ｍｐ：１７７〜８℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂）ＣＨＮ計算値 60.60 5.09 23.56 実測値 60.58 4.99 23.47 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−ＤＭＳＯ）：0.89 (3H, t, J=7.3),
1.56 (2H, sep, J=7.3),3.75 (2H, t, J=7.3), 7.40 〜
7.90 (5H, m), 8.30 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3072, 2220, 1732

【００３４】参考例３：6-アミノ-3-プロピルプリン-2-
オン参考例２で得た4(5)-³N-ベンゾイル-¹N-プロピルウレイ
ド-1H-イミダゾール-5(4)カルボニトリル 5.90g(0.02mo
l)をＥｔＯＨ 60ml、濃アンモニア水 60mlの溶液中に溶
解し、室温で２日間撹拌する。反応後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物をＭｅＯＨで再結晶することにより標題
化合物6-アミノ-3-プロピルプリン-2-オンを３．４０ｇ
（８９％）得る。

【００３５】ｍｐ＞３００℃ 元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 49.73 5.74 36.25 実測値 49.65 5.73 36.27 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−ＤＭＳＯ）：0.86 (3H, t, J=7.3),
1.65 (2H, sep, J=7.3),3.90 (2H, t, J=7.3), 7.85 (1
H, s), 7.50 (1H, br.s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3328, 3128, 1662,
1606, 1498

【００３６】参考例４：3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾ
ール-4-イル)プリン-2-オン参考例３で得た6-アミノ-3-プロピルプリン-2-オン 1.2
0g(0.0053mol)をピリジン 20mlに懸濁し、ジホルミルヒ
ドラジン 1.4g(0.016mol)、トリメチルシリルクロリド
8.6g(0.08mol)、トリエチルアミン 3.7g(0.037mol)を順
次加え、１００〜１１０℃で２０時間撹拌する。反応
後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水30ml、ＣＨＣｌ
₃ 20mlを加え、不溶物を吸引濾取する。得られる粗生成
物をＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏから再結晶することにより標題化
合物3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)プリン
-2-オン（無色プリズム晶）を０．６ｇ（４６％）得
る。

【００３７】ｍｐ：２６３〜４℃ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₇Ｏ）ＣＨＮ計算値 48.98 4.52 39.98 実測値 48.87 4.53 39.83 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−ＤＭＳＯ）：0.93 (3H, t, J=7.3),
1.72 (2H, sext, J=7.3), 4.05 (2H, t, J=7.3), 8.30
(1H, s), 9.44 (2H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3500, 1666

【００３８】参考例５：6-(2-ヒドロキシエチル)アミノ
-3-プロピルプリン-2-オン参考例４で得た3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-
イル)プリン-2-オン 3.0g(0.012mol)をＣＨ₃ＣＮ 20ml
に溶解し、２−アミノエタノール 15mlを加え、２４時
間還流する。反応後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨＣｌ₃：Ｍｅ
ＯＨ（３：１）の展開溶媒）する。得られる粗生成物を
ＭｅＯＨから再結晶することにより標題化合物6-(2-ヒ
ドロキシエチル)アミノ-3-プロピルプリン-2-オン（無
色針状晶）を１．６０ｇ（５５％）得る。

【００３９】ｍｐ：２７９〜２８１℃ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂）ＣＨＮ計算値 50.62 6.37 29.52 実測値 50.52 6.34 29.48 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−ＤＭＳＯ）：0.85 (3H, t, J=7.0),
1.59 (2H, sext, J=7.0), 3.18 〜 3.96 (6H, m), 5.05
(1H, br.s), 7.55 (1H, br.s), 7.89 (1H, s),12.20
(1H, br.s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3304, 1644

【００４０】参考例６：6-(3-ヒドロキシプロピル)アミ
ノ-3-プロピルプリン-2-オン参考例４で得た3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-
イル)プリン-2-オン 3.0g(0.012mol)をＣＨ₃ＣＮ 20ml
に懸濁し、３−アミノプロパノール 15mlを加え、一夜
還流する。反応後、減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ
（３：１）の展開溶媒）する。得られる粗生成物をＭｅ
ＯＨから再結晶することにより標題化合物6-(3-ヒドロ
キシプロピル)アミノ-3-プロピルプリン-2-オン（吸湿
性結晶）を１．８４ｇ（６０％）得る。

【００４１】ｍｐ：２７１〜２℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂）ＣＨＮ計算値 52.58 6.82 27.87 実測値 52.60 6.74 27.68 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：0.96 (3H, t, J=7.3), 1.64
〜 2.00 (4H, m), 3.56〜 4.11 (6H, m), 7.89 (1H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3304, 1646, 1618,
1592

【００４２】参考例７：6-(4-ヒドロキシブチル)アミノ
-3-プロピルプリン-2-オン参考例４で得た3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-
イル)プリン-2-オン 4.0g(0.016mol)をＣＨ₃ＣＮ 25ml
に溶解し、２−アミノブタノール 15mlを加え、２４時
間還流する。反応後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨＣｌ₃：Ｍｅ
ＯＨ（３：１）の展開溶媒）する。得られる粗生成物を
ＭｅＯＨから再結晶することにより標題化合物6-(4-ヒ
ドロキシブチル)アミノ-3-プロピルプリン-2-オン（無
色針状晶）を３．６ｇ（８３％）得る。

【００４３】ｍｐ：２７０〜１℃ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂）ＣＨＮ計算値 54.32 7.22 26.40 実測値 54.22 7.26 26.38 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.96 (3H, t, J=7.4), 1.64
〜 1.89 (6H, m), 3.49〜 3.67 (4H, m), 4.02 (2H,
t, J=7.4), 7.89 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3320, 1646, 1616

【００４４】参考例８：6-クロロ-3,7-ジプロピルプリ
ン-2-オン 3,7-ジプロピルキサンチン 13.6gをＰＯＣｌ₃ 60ml中に
加え、２時間還流する。反応後、ＰＯＣｌ₃を減圧下に
留去し、残留物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃でアルカリ
とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥した後、溶媒を留去する。残留物を（ＣＨ₂Ｃｌ₂＋Ｉ
ＰＥ）で再結晶することにより標題化合物6-クロロ-3,7
-ジプロピルプリン-2-オン（無色針状晶）を１３．５ｇ
（９２％）得る。

【００４５】ｍｐ：１０９〜１１０℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₄ＯＣｌ）ＣＨＮ計算値 51.87 5.94 22.00 実測値 51.72 6.07 21.85 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.0 (3H, t, J=8), 1.05 (3
H, t, J=8), 2.0 (4H, sex, J=8), 4.50 (4H, t, J=8),
8.0 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1664, 1598

【００４６】参考例９：6-(2-ヒドロキシエチル)アミノ
-3,7-ジプロピルプリン-2-オン参考例８で得た6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン
2.68g(0.0105mol)、２−アミノエタノール 0.775g(0.01
27mol)、Ｅｔ₃Ｎ 2.40g(0.0238mol)、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 15ml
の溶液を７時間還流する。反応後、水を加えて、ＣＨ₂
Ｃｌ₂可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、
溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフ
ィーで精製する（ＣＨＣｌ₃−ＡｃＯＥｔ（３：１）の
展開溶媒）ことにより標題化合物6-(2-ヒドロキシエチ
ル)アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン（吸湿性の粘
性物質）を９５０ｍｇ（３２．４％）得る。

【００４７】Ｍａｓｓｍ／ｚ（Ｃ₁₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂）理論値 279.1695 実測値 279.1696 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.90 (6H, t, J=8), 1.90
(4H, sext, J=8), 3.80 (4H, br.s), 4.20 (1H, t, J=
8), 4.30 (1H, t, J=8), 5.30 (1H, br.s), 7.10 (1H,
br.s), 7.50 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3424, 1624

【００４８】参考例１０：6-(3-ヒドロキシピロピル)ア
ミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン参考例８で得た6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン
2.0g(0.0079mol)、３−アミノ−１−プロパノール 0.7
g(0.0093mol)、Ｅｔ₃Ｎ 1.8g(0.018mol)、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 1
0mlの溶液を４時間還流する。反応後、水を加えて、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した
後、溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製する（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（１：
１）の展開溶媒）ことにより標題化合物6-(3-ヒドロキ
シピロピル)アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン（吸
湿性の粘性物質）を１０００ｍｇ（４８％）得る。

【００４９】Ｍａｓｓｍ／ｚ（Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂）理論値 293.1852 実測値 293.1865 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.90 (3H, t, J=8), 0.92
(3H, t, J=8), 1.90 (6H,m), 3.75 (4H, m), 4.25 (2H,
t, J=8), 4.35 (2H, t, J=8), 7.30 (1H, br.s), 7.6
0 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−Ｄｉｒｅｃｔ：ｃｍ^-1）：3320, 1612

【００５０】参考例１１：6-(4-ヒドロキシブチル)アミ
ノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン参考例８で得た6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン
5.36g(0.021mol)、４−アミノ−１−ブタノール 2.24g
(0.025mol)、Ｅｔ₃Ｎ 4.8g(0.048mol)、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 30m
lの溶液を４時間還流する。反応後、水を加えて、ＣＨ₂
Ｃｌ₂可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、
溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフ
ィーで精製する（ＡｃＯＥｔの展開溶媒）ことにより標
題化合物6-(4-ヒドロキシブチル)アミノ-3,7-ジプロピ
ルプリン-2-オン（吸湿性の粘性物質）を１８００ｍｇ
（２８％）得る。

【００５１】Ｍａｓｓｍ／ｚ（Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂）理論値 307.2008 実測値 307.2006 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.90 (3H, t, J=8), 1.0 (3
H, t, J=8), 1.4 〜 2.1(8H, m), 3.3 〜 3.9 (4H, m),
4.0 〜 4.5 (4H, m), 4.80 (1H, br.s), 7.20(1H, br.
s), 7.60 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3400, 1620

【００５２】実施例１：4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-1H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化９】参考例５で得た6-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-3-プロ
ピルプリン-2-オン 1.55g(0.0065mol)をＣＨ₂Ｃｌ₂ 50m
lに懸濁し、トリエチルアミン 0.79g(0.008mol)、メタ
ンスルホニルクロリド 0.9g(0.008mol)を加え、室温で
８時間撹拌する。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ
Ｃｌ₃：ＭｅＯＨ（６：１）の展開溶媒）する。得られ
る粗生成物をＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨから再結晶すること
により標題化合物4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1
(3)H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物７）（無
色針状晶）を０．９ｇ（６３％）得る。

【００５３】ｍｐ＞２９０℃ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 54.78 5.98 31.94 実測値 54.74 6.09 31.94 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.99 (3H, t, J=7.5), 1.83
(2H, sex, J=7.5), 3.94 〜 4.34 (6H, m), 7.72 (1H,
s), 12.20 (1H, br.s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3400, 1720, 1652

【００５４】実施例２：4-プロピル-4,7,8,9-テトラヒ
ドロ-1(3)H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン

【化１０】参考例６で得た6-(3-ヒドロキシプロピル)アミノ-3-プ
ロピルプリン-2-オン 1.8g(0.0072mol)をＣＨ₂Ｃｌ₂ 50
mlに懸濁し、トリエチルアミン 0.87g(0.0086mol)、メ
タンスルホニルクロリド 0.99g(0.0086mol)を順次加
え、室温で８時間撹拌する。反応後、減圧下で溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ（６：１）の展開溶媒）す
る。得られる粗生成物をＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨから再結
晶することにより標題化合物4-プロピル-4,7,8,9-テト
ラヒドロ-1(3)H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン（化合
物１０）（無色針状晶）を１．０５ｇ（６３％）得る。

【００５５】ｍｐ＞２７０℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 56.64 6.48 30.02 実測値 56.68 6.65 29.73 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.99 (3H, t, J=7.3), 1.84
(2H, sex, J=7.3), 2.26 (2H, qu, J=5.7), 3.72 (2H,
t, J=5.7), 4.06 〜 4.23 (4H, m), 7.93 (1H,s), 12.
23 (1H, br.s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3448, 1700, 1636

【００５６】実施例３：4-プロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキ
サヒドロ-1(3)H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１１】参考例７で得た6-(4-ヒドロキシブチル)アミノ-3-プロ
ピルプリン-2-オン 1.4g(0.005mol)をＣＨ₂Ｃｌ₂ 50ml
に懸濁し、トリエチルアミン 0.61g(0.006mol)、メタン
スルホニルクロリド 0.70g(0.006mol)を順次加え、室温
で８時間撹拌する。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｃ
ＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ（６：１）の展開溶媒）する。得ら
れる粗生成物をＡｃＯＥｔから再結晶することにより標
題化合物4-プロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1(3)H
-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物１３）
（無色針状晶）を０．４ｇ（３１％）得る。

【００５７】ｍｐ：２３９〜２４０℃ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 58.28 6.93 28.32 実測値 58.30 6.94 28.29 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.01 (3H, t, J=7.5), 1.86
(2H, sex, J=7.5), 2.00 〜 2.23 (4H, m), 3.63 〜
3.81 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=7.5), 4.37 〜 4.56 (2
H, m), 7.70 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3680, 1692, 1624

【００５８】実施例４：3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テト
ラヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１２】実施例１で得た4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1(3)
H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物７） 0.29g
(0.0013mol)をジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、６
０％ＮａＨ 0.080g(0.002mol)を加え、室温で１時間撹
拌した後、ｎ−プロピルブロミド 0.244g(0.002mol)を
加え、室温で一夜撹拌する。反応後、反応液に水を加え
ＡｃＯＥｔで抽出、水洗、乾燥後、ＡｃＯＥｔを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ（１０：１）の展開溶媒）す
る。得られる粗生成物を石油エーテルから再結晶するこ
とにより標題化合物3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-3H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物９）
（無色針状晶）を０．２２ｇ（６４％）得る。

【００５９】ｍｐ：１０１〜２℃ 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 59.75 7.33 26.80 実測値 59.67 7.29 26.82 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.94 (3H, t, J=7.5), 0.97
(3H, t, J=7.5), 1.77(2H, sext, J=7.5), 1.85 (2H,
sext, J=7.5), 3.75 〜 4.25 (8H, m), 7.42 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1698, 1652

【００６０】実施例５：3,4-ジプロピル-4,7,8,9-テト
ラヒドロ-3H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン

【化１３】実施例２で得た4-プロピル-4,7,8,9-テトラヒドロ-1(3)
H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン（化合物１０） 0.65g
(0.0028mol)をジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、Ｋ₂
ＣＯ₃ 0.58g(0.004mol)、ｎ−プロピルブロミド 0.51g
(0.004mol)を加え、６５℃で一夜撹拌する。反応後、減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製（ＣＨ₃ＣＮの展開溶媒）する。得
られる粗生成物を石油エーテルから再結晶することによ
り標題化合物3,4-ジプロピル-4,7,8,9-テトラヒドロ-3H
-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン（化合物１２）（無色
針状晶）を０．２９ｇ（３８％）得る。

【００６１】ｍｐ：８７〜８８℃ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 61.07 7.69 25.43 実測値 61.03 7.70 25.38 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：0.90 (3H, t, J=7.5), 0.94
(3H, t, J=7.5), 1.51〜 1.95 (6H, m), 3.51 (2H, t,
J=5.5), 3.77 〜 3.97 (4H, m), 4.27 (2H, t,J=7.5),
7.66 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1674, 1646

【００６２】実施例６：3,4-ジプロピル-4,5,7,8,9,10-
ヘキサヒドロ-3H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１４】実施例３で得た4-プロピル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ
-1(3)H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物
１３） 0.33g(0.0013mol)をジメチルホルムアミド 5ml
に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃ 0.26g(0.002mol)、ｎ−プロピルブ
ロミド 0.26g(0.002mol)を加え、６５℃で一夜撹拌す
る。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ₃ＣＮの展開
溶媒）することにより標題化合物3,4-ジプロピル-4,5,
7,8,9,10-ヘキサヒドロ-3H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリ
ン-5-オン（化合物１５）（粘性オイル）を０．１８ｇ
（４６％）得る。

【００６３】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.904 (3H, t, J=7.3), 0.9
64 (3H, t, J=7.3), 1.56 〜 2.00 (8H, m), 3.84 〜
4.30 (8H, m), 7.31 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−Ｄｉｒｅｃｔ：ｃｍ^-1）：1676, 1640

【００６４】実施例７：1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テト
ラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１５】参考例９で得た6-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-3,7-ジ
プロピルプリン-2-オン0.65g(0.0023mol)をＰＯＣｌ₃ 5
ml中で１時間還流する。反応後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を氷中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃アルカリ性と
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し溶媒
を留去する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーで精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（２０：１）の展開
溶媒）する。得られる粗生成物をジエチルエーテルから
再結晶することにより標題化合物1,4-ジプロピル-4,5,
7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン
（化合物８）（無色針状晶）を０．３１ｇ（５１％）得
る。

【００６５】ｍｐ：７３〜４℃ 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 59.75 7.33 26.80 実測値 59.89 7.37 26.79 Ｍａｓｓ：計算値 261.1589 実測値 261.1589 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.90 (3H, t, J=8), 0.95
(3H, t, J=8), 1.90 (4H,sex, J=8), 3.80 〜 4.50 (8
H, m), 7.52 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1686, 1642

【００６６】実施例８：1,4-ジプロピル-4,7,8,9-テト
ラヒドロ-1H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オン

【化１６】参考例１０で得た6-(3-ヒドロキシエチル)アミノ-3,7-
ジプロピルプリン-2-オン 0.33g(0.0011mol)をＰＯＣｌ
₃ 2ml中で１時間還流する。反応後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物を氷中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃アルカリ性と
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し溶媒
を留去する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーで精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（６：１）の展開溶
媒）する。得られる粗生成物を（ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＩＰＥ）
から再結晶することにより標題化合物1,4-ジプロピル-
4,7,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリミド[1,2-i]プリン-5-オ
ン（化合物１１）（無色針状晶）を０．２６ｇ（７４
％）得る。

【００６７】ｍｐ：１０４〜５℃ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 61.07 7.69 25.43 実測値 60.76 7.52 25.32 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.0 (6H, t, J=8), 1.6 〜
2.2 (6H, m), 3.6 (2H,t, J=8), 3.80 〜 4.35 (6H,
m), 7.42 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1670, 1632

【００６８】実施例９：1,4-ジプロピル-4,5,7,8,9,10-
ヘキサヒドロ-1H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１７】参考例１１で得た6-(4-ヒドロキシブチル)アミノ-3,7-
ジプロピルプリン-2-オン 1.31g(0.0043mol)をＰＯＣｌ
₃ 10ml中で１時間還流する。反応後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物を氷中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃アルカリ性と
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し溶媒
を留去する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーで精製（ＰｈＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）の展開溶媒）
することにより標題化合物1,4-ジプロピル-4,5,7,8,9,1
0-ヘキサヒドロ-1H-1,3-ジアゼピノ[1,2-i]プリン-5-オ
ン（化合物１４）（粘性物質）を０．８ｇ（６５％）得
る。

【００６９】Ｍａｓｓ（Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ）：計算値 289.1902 実測値 289.1904 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.87 (3H, t, J=8), 0.90
(3H, t, J=8), 1.50 〜 2.30 (8H, m) 3.60 (4H, t, J=
8), 4.16 (2H, t, J=8), 4.34 (2H, t, J=8), 7.52 (1
H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−Ｄｉｒｅｃｔ：ｃｍ^-1）：1630

【００７０】実施例１０：4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1
(3)H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１８】参考例３で得た6-アミノ-3-プロピルプリン-2-オン 212
mg(0.001mol)、４０％ＣｌＣＨ₂ＣＨＯ 250mg(0.0013mo
l)、ＥｔＯＨ 5mlを封管中、外温８０〜９０℃の油浴中
で３時間撹拌する。反応後、不溶の沈殿を除きＥｔＯＨ
溶液を留去し、残留物をＭｅＯＨから再結晶することに
より標題化合物4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1(3)H-イミダ
ゾ[1,2-i]プリン-5-オン（化合物４）（無色針状晶）を
１１２ｍｇ（４７％）得る。

【００７１】ｍｐ：２９８〜９℃ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 55.29 5.10 32.24 実測値 55.19 5.09 32.22 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−ＤＭＳＯ）：0.93 (3H, t, J=8), 1.
80 (2H, sex, J=8), 4.19 (2H, t, J=8), 7.41 (1H, d,
J=1.6), 7.80 (1H, d, J=1.6), 8.00 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1696, 1660

【００７２】実施例１１：3,6-ジプロピル-4,5-ジヒド
ロ-3H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化１９】実施例１０で得た4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1(3)H-イミ
ダゾ[1,2-i]プリン-5-オン 460mg(0.002mol)をＤＭＦ 4
mlに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃ 325mgを加え撹拌しつつ、ｎ−プ
ロピルブロミド 295mg(0.0024mol)を加える。室温下２
０時間反応後、氷水とジエチルエーテルを加え、エーテ
ル可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーで
精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂の展開溶媒）することにより標題化合
物3,6-ジプロピル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-i]プ
リン-5-オン（化合物６）（粘性物質）を２３０ｍｇ
（４２％）得る。

【００７３】Ｍａｓｓ（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ）：計算値 259.1433 実測値 259.1430 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.00 (3H, t, J=8), 1.02
(3H, t, J=8), 1.93 (2H,sex, J=8), 2.10 (2H, sex, J
=8), 4.40 (4H, q, J=8), 7.30 (1H, d, J=1.8),7.65
(1H, s), 7.85 (1H, d, J=1.8) ＩＲ（ＫＢｒ−Ｄｉｒｅｃｔ：ｃｍ^-1）：1706, 1650

【００７４】実施例１２：6,9-ジプロピル-5,6-ジヒド
ロ-9H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン

【化２０】 6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン 607mg(0.0024m
ol)、ＮａＮ₃ 416mg(0.0064mol)、ＥｔＯＨ 30mlの溶液
を封管し、外温９０〜１００℃の油浴中で９０分撹拌す
る。不溶物を除き、濾液を乾固し、残留物をＥｔＯＨか
ら再結晶することにより標題化合物6,9-ジプロピル-5,6
-ジヒドロ-9H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン（化合
物２）（無色針状晶）を５５０ｍｇ（８８％）得る。

【００７５】ｍｐ：１６０〜１℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ）ＣＨＮ計算値 50.57 5.79 37.52 実測値 50.68 5.92 37.65 Ｈ−ＮＭＲ（⁶ｄ−アセトン）：0.96 (3H, t, J=8), 1.
00 (3H, t, J=8), 1.98(4H, sex, J=8), 4.49 (4H, t,
J=8), 8.28 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1717, 1605

【００７６】実施例１３：1,4-ジプロピル-4,5-ジヒド
ロ-1H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン（１）6-アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン

【化２１】実施例１２で得た6,9-ジプロピル-5,6-ジヒドロ-9H-テ
トラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン 490mg(0.0019mol)をＥ
ｔＯＨ 60ml中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ 74mgを加え、
水素気流下で２１時間撹拌する。反応後、触媒を除き、
溶液を減圧下に留去し、残留物を（ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＩＰ
Ｅ）から再結晶することにより標題化合物6-アミノ-3,7
-ジプロピルプリン-2-オン（無色針状晶：吸湿性物質）
を４００ｍｇ（９１％）得る。

【００７７】ｍｐ：１１３〜５℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ）ＣＨＮ計算値 56.15 7.28 29.76 実測値 56.10 7.30 29.69 Ｍａｓｓｍ／ｅ：２３５Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.90 (3H, t, J=8), 0.95
(3H, t, J=8), 1.93 (2H,sex, J=8), 1.98 (2H, sex, J
=8), 4.20 (2H, t, J=8), 4.30 (2H, t, J=8), 7.50 (1
H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：3400, 1626

【００７８】（２）1,4-ジプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-
イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン

【化２２】（１）で得た6-アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン 1
18mg(0.0005mol)、４０％ＣｌＣＨ₂ＣＨＯ 300mg(0.001
5mol)、ＥｔＯＨ 5mlを封管中、外温１２０℃の油浴中
で４時間反応させる。反応後、溶媒を留去し、残留物を
アルミナカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂
の展開溶媒）することにより標題化合物1,4-ジプロピル
-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-i]プリン-5-オン（化
合物５）（粘性物質）を８８ｍｇ（６８％）得る。

【００７９】Ｍａｓｓ（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ）：計算値 259.1433 実測値 259.1432 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.03 (3H, t, J=8), 1.04
(3H, t, J=8), 2.03 (4H,sex, J=8), 4.30 〜 4.70 (4
H, m), 7.23 (1H, d, J=1.8), 7.70 (1H, d, J=1.8),
7.80 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−Ｄｉｒｅｃｔ：ｃｍ^-1）：1698, 1588

【００８０】実施例１４：6-プロピル-5,6-ジヒドロ-7
(9)H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン

【化２３】 3-プロピル-6-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)プリン-2-
オン 470mg(0.002mol)、ＮａＮ₃ 333mg(0.005mol)を、
ＥｔＯＨ 30ml中で８時間還流する。反応後、減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ（１００：５）の
展開溶媒）する。得られる粗生成物をＭｅＯＨから再結
晶することにより標題化合物6-プロピル-5,6-ジヒドロ-
7(9)H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン（化合物１）
（無色棒状晶）を３３６ｍｇ（８２％）得る。

【００８１】ｍｐ：２２７〜８℃（分解）元素分析（Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₄Ｏ）ＣＨＮ計算値 43.83 4.14 44.73 実測値 43.72 4.16 44.69 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：1.04 (3H, t, J=8), 1.92
(2H, sex, J=8), 4.34 (2H, t, J=8), 8.16 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1724, 1658

【００８２】実施例１５：6,7-ジプロピル-5,6-ジヒド
ロ-7H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン

【化２４】実施例１４で得た6-プロピル-5,6-ジヒドロ-7(9)H-テト
ラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン 386mg(0.00176mol)をＤＭ
Ｆ 5mlに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃ 300mgを加え撹拌しつつ、ｎ
−プロピルブロミド 260mg(0.00176 x 1.2 mol)を加え
る。室温中で２４時間反応させた後、水とＣＨ₂Ｃｌ₂を
加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂可溶部を抽出、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥後、溶媒を留去する。残留物を（ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＩＰ
Ｅ）で再結晶することにより標題化合物6,7-ジプロピル
-5,6-ジヒドロ-7H-テトラゾロ[5,1-i]プリン-5-オン
（化合物３）（無色針状晶）を１８４ｍｇ（４０％）得
る。

【００８３】ｍｐ：１５７〜８℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ）ＣＨＮ計算値 50.57 5.79 37.52 実測値 50.11 5.64 37.45 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.03 (3H, t, J=8), 1.17
(3H, t, J=8), 1.97 (2H,sex, J=8), 2.03 (2H, sex, J
=8), 4.30 (2H, t, J=8), 4.53 (1H, t, J=8), 8.0 (1
H, s) ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^-1）：1719, 1653

【００８４】実施例１６：ＰＤＥ阻害作用本発明化合物のタイプI ＰＤＥ（カルシウム−カルモ
ジュリン依存性サイクリックＡＭＰＰＤＥ）、タイプ
III ＰＤＥ（サイクリックＧＭＰ抑制性サイクリック
ＡＭＰＰＤＥ）およびタイプIV ＰＤＥ（サイクリッ
クＡＭＰ特異的ＰＤＥ）活性に対する阻害作用を試験し
た。

【００８５】１）本発明化合物１〜１５、ならびにＰＤ
Ｅ IV阻害剤である前記ＸＴ−０４４（対照１）、ＰＤ
Ｅ IV阻害剤である前記Ｒｏ２０−１７２４（対照
２）、ＰＤＥ III阻害剤である前記アムリノン（対照
３）を被験化合物（以下の実施例においても同じ）と
し、これらをそれぞれジメチルスルホキシドに溶解し、
用時、使用培養液にて希釈して用いた。なお、ジメチル
スルホキシドの最終濃度は０．１％以下とした。

【００８６】２）サイクリックヌクレオチドＰＤＥイソ
酵素阻害活性の測定モルモット大脳からＰＤＥ I、IVを、心臓からＰＤＥ
IIIを分離（Reeves et al., Biochem. J., 241:535-5
41, 1987; Nicholson et al., Br. J. Pharmacol., 97:
889-897, 1989）し、ＤＥＡＥ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＣ
Ｌ−６Ｂを充填したカラムを通すことにより調製した。

【００８７】被験化合物の存在下、または非存在下に、
各イソ酵素のサイクリックＡＭＰ加水分解活性をThomps
onとApplemanの方法（Biochemistry, 10:311-316, 197
1）に従って測定し、各被験物質の５０％活性阻害濃度
を求めた。

【００８８】３）試験結果得られた結果を表１に示す。

【００８９】

【表１】

【００９０】本発明化合物はいずれもタイプIII ＰＤ
Ｅに対しては見るべき阻害作用を示さず、タイプI Ｐ
ＤＥに対しても化合物６および５が弱い阻害作用を示す
が、他の化合物の阻害作用は著しく弱いものであった。
一方、化合物４、６、８、９、１２は対照１、対照２に
匹敵するタイプIV ＰＤＥ阻害作用を示し、これらの化
合物がタイプIV ＰＤＥに特異的な阻害剤であることを
示唆した。

【００９１】実施例１７：気管および心臓に対する薬理
作用実施例１７〜１９の試験では、体重３００〜５００ｇの
雄性Hartley系モルモット（日本ＳＣＬ）を用いた。モ
ルモットは放血死させた後、速やかに組織を摘出した。

【００９２】１）摘出気管弛緩作用化合物の気管弛緩作用の評価は、気管鎖状標本を用いて
検討した。１０ｍｌのKrebs-Henseleit液［組成：ｍ
Ｍ：ＮａＣｌ，１１８；ＫＣｌ，４．７；ＣａＣｌ₂・
２Ｈ₂Ｏ，２．５５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ，１．１８；
ＮａＨＣＯ₃，２４．８８；ＫＨ₂ＰＯ₄，１．１８；グ
ルコース，１１．１（ｐＨ７．４）］を入れ、ＣＯ₂：
Ｏ₂（５：９５）混合ガスを通気し、３７℃に維持したo
rgan bath内に０．５ｇの負荷をかけて、標本を懸垂し
た。張力の変化は、等尺性トランスデューサー（T 7-30
-240、Orientec Japan）を介して記録計（Multicorder
MC662、 Watanabe P.O.C）上に記録した。標本は１５分
毎に４回洗浄し、張力が安定した時点で１μＭイソプレ
ナリンを適用し、弛緩が最大となったところで、洗浄し
た後、発生してくる自然張力が安定したところで実験を
開始した。被験化合物１０ｎＭ−１００μＭを累積的に
投与し、それぞれの弛緩作用を、１μＭイソプレナリン
を適用して得られた弛緩を１００％とし、５０％弛緩を
起こす濃度としてＥＣ₅₀で表した。

【００９３】２）摘出右心房興奮作用 Krebs-Henseleit液中にＣＯ₂：Ｏ₂（５：９５）混合ガ
スを通気し、２５℃に維持したorgan bath内に、０．５
ｇの負荷をかけて摘出右心房標本を懸垂した。自発的律
動が安定したところで累積的に化合物１ｎＭ〜１００μ
Ｍを適用し、自発的律動の変化を、等尺性トランスデュ
ーサー（UL-10GR、 Shinkoh）を介して、律動数を心拍数
計（AT601G、 Nihon Kouden）で測定し、記録計（Servoc
order SR6221、 Graphtech）に記録した。化合物の作用
は、適用前より心拍数が２０％上昇した濃度をＥＣ₂₀と
して表した。

【００９４】３）摘出左心房でのアデノシン拮抗作用 Krebs-Henseleit液中にＣＯ₂：Ｏ₂（５：９５）混合ガ
スを通気し、２５℃に維持したorgan bath中で、摘出左
心房の一端を双極白金電極に固定し、他端を等尺性トラ
ンスデューサーに装着し、０.５ｇの静止張力をかけ
た。標本を電気刺激装置（Nihon Koden, SEN-7203）を
用いて、1 Hz にて持続時間 1 msec の矩形波で閾値の
１．５倍の電圧で経壁刺激した。発生した張力はトラン
スデューサーを介して記録計に描記させた。０．１μＭ
ジピリダモールの存在下、アデノシン０．１〜１００μ
Ｍを累積的に投与した。次に、標本を洗浄後、適当濃度
の被験化合物を添加し、１５分後に、再度アデノシンを
累積的に投与した。そして、被験化合物存在下と非存在
下におけるアデノシンの用量反応曲線よりｐＡ２を算出
した。

【００９５】４）試験結果得られた結果を表２に示す。

【００９６】

【表２】

【００９７】気管弛緩作用については、本発明の化合物
４、５、６、８、９、１２、１３、１４、１５等が対照
化合物１、２と同等かやや弱い作用を示した。

【００９８】また、化合物５、６を除く全ての本発明化
合物は、右心房興奮作用を示さなかった。

【００９９】さらに、全ての本発明化合物は、キサンチ
ン誘導体で見られるアデノシン拮抗作用を示すことはな
かった。

【０１００】即ち、化合物４、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４、１５は、選択的気管弛緩作用を示すこ
とより、例えば、副作用の少ない気管支喘息治療薬とし
て応用可能である。

【０１０１】実施例１８：骨形成関連細胞に対する作用１）骨形成促進作用（in vitro 骨髄細胞培養系での骨
形成に対する作用）（１）試験方法 Wistar系ラット（５〜６週令）の大腿骨から骨髄細胞を
分離し、細胞密度１０⁶/ｃｍ²で１２ウエル培養プレー
トにまき、10％牛胎児血清、60 μg/ml カナマイシン、
10 nMデキサメサゾン、0.2 mM アスコルビン酸リン酸エ
ステル、β-グリセロフォスフェートを添加したα-MEM
中、37℃の炭酸ガスインキュベーターにて培養した。被
験化合物は、培養開始３日目に２４時間、細胞に添加し
た後、洗浄除去し、さらに１０日間培養した。培養終了
後、メタノール固定し、アリザリンレッドＳにて染色
し、石灰化部位の面積を測定した（春日井ら、Bone, 1
7:1-4,1995; 小沢、春日井、Biomaterials, 17:23-29,
1996）。

【０１０２】（２）試験結果表３で示すように、化合物９は、濃度に依存して、有意
に石灰化促進作用を示した。これに対して、ＰＤＥ III
阻害剤のアムリノンにはこのような作用はなかった。こ
のことは、化合物９には、強い骨形成細胞（骨芽細胞）
の分化・増殖促進作用のあることを示している。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】２）破骨細胞形成抑制作用（in vitro 骨
髄細胞培養系での破骨細胞形成に対する作用）（１）試験方法 ddY系マウス（８週令）の大腿骨から骨髄細胞を分離
し、細胞密度1.5 x１０⁶/ｃｍ²で２４ウエル培養プレー
トにまき、10％牛胎児血清、60 μg/ml カナマイシン、
10 nM １α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３を添加し
たα-MEM中、37℃の炭酸ガスインキュベーターにて培養
した。被験化合物は、培養開始１日目に添加し、８日間
培養した。培養終了後、メタノール固定し、酒石酸抵抗
性酸性フォスファターゼ（TRAP）染色を施し、TRAP染色
陽性の多核細胞数を計数した（高橋ら、Endocrinology,
122：1373-1382, 1988）。

【０１０５】（２）試験結果表４で示すように、化合物９は、濃度に依存して、有意
にTRAP染色陽性細胞（破骨細胞）数を減少させた。これ
に対して、ＰＤＥ III阻害剤のアムリノンにはこのよう
な作用はなかった。このことは、化合物９には、破骨細
胞の分化・増殖を抑制する作用のあることを示す。

【０１０６】

【表４】

【０１０７】以上の結果から、化合物９は、骨形成を促
進し、骨吸収を抑制するため、骨粗鬆症やリュウマチに
よる骨疾患への有効性が示された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素原
子であるか、あるいは低級アルキルオキシ基またはアシ
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示
し、そしてｎは２、３または４を示す）で表される化合
物またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】以下の一般式（ＩＩ）：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素原
子であるか、あるいは低級アルキルオキシ基またはアシ
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を示
し、そしてＸ＝ＸはＣＨ＝ＣＨまたはＮ＝Ｎを示す）で
表される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】請求項１または２記載の化合物またはそ
の薬理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項４】気管支拡張剤である請求項３記載の医薬
組成物。
【請求項５】骨疾患治療剤である請求項３記載の医薬
組成物。