JPH10158286A - 抗腫瘍剤として有用な新規白金（ｉｉ）錯体 - Google Patents
抗腫瘍剤として有用な新規白金（ｉｉ）錯体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 特にインビトロでのL-1210およびP-388白血
病細胞株に対して、有効な抗腫瘍活性を有する新規化合
物を提供すること。 【解決手段】 下式(I)を有する白金(II)錯体およびそ
の硝酸塩： 【化１】 ここで、ｎは２〜３の整数であり、そして 【化２】 は、トランス-l-ジアミノシクロヘキサン、トランス-d-
ジアミノシクロヘキサン、およびシス-ジアミノシクロ
ヘキサンからなる群から選択されるジアミノシクロヘキ
サンを示す。
病細胞株に対して、有効な抗腫瘍活性を有する新規化合
物を提供すること。 【解決手段】 下式(I)を有する白金(II)錯体およびそ
の硝酸塩： 【化１】 ここで、ｎは２〜３の整数であり、そして 【化２】 は、トランス-l-ジアミノシクロヘキサン、トランス-d-
ジアミノシクロヘキサン、およびシス-ジアミノシクロ
ヘキサンからなる群から選択されるジアミノシクロヘキ
サンを示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤として有
用な新規白金(II)錯体、およびその調製のための方法に
関する。より詳細には、本発明の新規な錯体は、L-1210
およびP-388マウス白血病細胞株に対して活性であり、
それにより哺乳類の悪性新生物の増殖を阻害する。
用な新規白金(II)錯体、およびその調製のための方法に
関する。より詳細には、本発明の新規な錯体は、L-1210
およびP-388マウス白血病細胞株に対して活性であり、
それにより哺乳類の悪性新生物の増殖を阻害する。
【０００２】
【従来の技術】種々の白金化合物は、抗腫瘍活性を有す
ることが示されている。このことは、式(A)で表される
シスプラチンのヒト腫瘍の治療における臨床的な有用性
により注目されてきた：
ることが示されている。このことは、式(A)で表される
シスプラチンのヒト腫瘍の治療における臨床的な有用性
により注目されてきた：
【０００３】
【化４】
【０００４】しかし、治療におけるシスプラチンの使用
に伴う激しい毒性、特に腎毒性のため、多くの別の白金
(II)および白金(IV)アナログが合成され、そして抗腫瘍
活性について評価されてきた。
に伴う激しい毒性、特に腎毒性のため、多くの別の白金
(II)および白金(IV)アナログが合成され、そして抗腫瘍
活性について評価されてきた。
【０００５】例えば、米国特許第4,169,846号は、マウ
スにおいて抗腫瘍活性を示す下式で表される白金(II)錯
体を開示している：
スにおいて抗腫瘍活性を示す下式で表される白金(II)錯
体を開示している：
【０００６】
【化５】
【０００７】ここで、1,2-ジアミノシクロヘキサンの立
体異性体は、シス−、トランス-d-、またはトランス-l-
であり；そしてＲ1およびＲ2は同じハロゲン原子を表
し、またはＲ1およびＲ2は、一緒になった場合、下式に
よって表される基を形成し得る：
体異性体は、シス−、トランス-d-、またはトランス-l-
であり；そしてＲ1およびＲ2は同じハロゲン原子を表
し、またはＲ1およびＲ2は、一緒になった場合、下式に
よって表される基を形成し得る：
【０００８】
【化６】
【０００９】Ｒ3は、＞CH2基、＞CHCH3基または＞CHCH2
CH3基を表す。この特許はさらに、ウラシルおよびシス
[白金(II)-シス、トランス-d-、またはトランス-l-1,2-
ジアミノシクロヘキサン]の錯体に関連している。
CH3基を表す。この特許はさらに、ウラシルおよびシス
[白金(II)-シス、トランス-d-、またはトランス-l-1,2-
ジアミノシクロヘキサン]の錯体に関連している。
【００１０】欧州特許出願第0098121号は、マウスにお
いて抗腫瘍活性を示す下式で表される白金(II)錯体を開
示している：
いて抗腫瘍活性を示す下式で表される白金(II)錯体を開
示している：
【００１１】
【化７】
【００１２】ここで、Ｘはハロゲン原子であり、そして
Ｇはグルクロン酸残基である。
Ｇはグルクロン酸残基である。
【００１３】しかし、上記の白金錯体(II)は、水溶性が
不十分であり、そして腎毒性を有するという欠点があ
る。このような欠点を克服するために、本発明者らは、
キャリア配位子としての1,2-ジアミノシクロヘキサン(D
ACH)および脱離基としてのビス（ジフェニルホスフィ
ノ）アルカンを含有する新規白金(II)錯体を合成した。
不十分であり、そして腎毒性を有するという欠点があ
る。このような欠点を克服するために、本発明者らは、
キャリア配位子としての1,2-ジアミノシクロヘキサン(D
ACH)および脱離基としてのビス（ジフェニルホスフィ
ノ）アルカンを含有する新規白金(II)錯体を合成した。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特に
インビトロでL-1210およびP-388白血病細胞株に対し
て、良好な抗腫瘍活性を有する新規化合物を提供するこ
とである。
インビトロでL-1210およびP-388白血病細胞株に対し
て、良好な抗腫瘍活性を有する新規化合物を提供するこ
とである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は下式(I)
を有する白金(II)錯体またはその硝酸塩によって達成さ
れる。
を有する白金(II)錯体またはその硝酸塩によって達成さ
れる。
【００１６】
【化８】
【００１７】ここで、ｎは２〜３の整数であり、そして
【００１８】
【化９】
【００１９】は、トランス-l-DACH、トランス-d-DACH、
およびシス-DACHからなる群から選択されるDACHを示
す。
およびシス-DACHからなる群から選択されるDACHを示
す。
【００２０】本発明はまた、以下の反応式に従って式
(I)の化合物を調製する方法を提供する：
(I)の化合物を調製する方法を提供する：
【００２１】
【化１０】
【００２２】ここで、ｎは２〜３の整数であり；DACH
は、トランス-l-DACH、トランス-d-DACH、およびシス-D
ACHからなる群から選択される１種であり；DPPPは、1,3
-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり；そし
てDPPEは、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンで
ある。
は、トランス-l-DACH、トランス-d-DACH、およびシス-D
ACHからなる群から選択される１種であり；DPPPは、1,3
-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり；そし
てDPPEは、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンで
ある。
【００２３】本発明はまた、抗新生物に効果的な量の上
記の式(１)で表される白金(II)錯体および薬学的に受容
可能なキャリアを含む、哺乳類における新生物の増殖を
阻害するための薬学組成物を提供する。
記の式(１)で表される白金(II)錯体および薬学的に受容
可能なキャリアを含む、哺乳類における新生物の増殖を
阻害するための薬学組成物を提供する。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の式(I)の化合物は、以下
の反応式に従って調製される：
の反応式に従って調製される：
【００２５】
【化１１】
【００２６】上記反応式で、DACHは、トランス-l-DAC
H、トランス-d-DACH、およびシス-DACHからなる群から
選択される１種を示す。そして、DPPPは1,3-ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパンを示し、およびDPPEは1,2-
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを示す。
H、トランス-d-DACH、およびシス-DACHからなる群から
選択される１種を示す。そして、DPPPは1,3-ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパンを示し、およびDPPEは1,2-
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを示す。
【００２７】光学的に活性な化合物またはジアステレオ
マー化合物は、出発物質として使用するDACHの立体型に
基づいて、最終生成物として得られる。
マー化合物は、出発物質として使用するDACHの立体型に
基づいて、最終生成物として得られる。
【００２８】抗腫瘍活性 本発明のPt(II)錯体のインビトロでの抗腫瘍活性は、L-
1210、P-388白血病細胞株およびM-14メラノーマ細胞株
に対して、細胞の生存および増殖についての比色MTT[3-
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテト
ラゾリウムブロミド]アッセイを用いることにより試験
される。
1210、P-388白血病細胞株およびM-14メラノーマ細胞株
に対して、細胞の生存および増殖についての比色MTT[3-
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテト
ラゾリウムブロミド]アッセイを用いることにより試験
される。
【００２９】２×106個のL-1210およびP-388白血病細胞
株のコロニー形成細胞(cfu)を、20mlのRPMI培地（10%の
FBS、10単位/LのペニシリンＧおよびストレプトマイシ
ンを含む）に接種する。３日間のインキュベーションの
後、細胞を遠心分離によって集める。続いて、培地を交
換する。最終的に、インキュベートした細胞を、106細
胞/mlの濃度まで希釈する。
株のコロニー形成細胞(cfu)を、20mlのRPMI培地（10%の
FBS、10単位/LのペニシリンＧおよびストレプトマイシ
ンを含む）に接種する。３日間のインキュベーションの
後、細胞を遠心分離によって集める。続いて、培地を交
換する。最終的に、インキュベートした細胞を、106細
胞/mlの濃度まで希釈する。
【００３０】本発明の以下の化合物(i)、(ii)および(ii
i)は、試験物質として使用される： (i) Pt(II)(トランス-l-dach)(DPPE)・2NO3(物質Ｉ)； (ii) Pt(II)(シス-dach)(DPPP)・2NO3(物質II)； (iii) Pt(II)(シス-dach)(DPPE)・2NO3(物質III) これらの物質は、それぞれ500μM、50μM、5μMの濃度
で調製される。
i)は、試験物質として使用される： (i) Pt(II)(トランス-l-dach)(DPPE)・2NO3(物質Ｉ)； (ii) Pt(II)(シス-dach)(DPPP)・2NO3(物質II)； (iii) Pt(II)(シス-dach)(DPPE)・2NO3(物質III) これらの物質は、それぞれ500μM、50μM、5μMの濃度
で調製される。
【００３１】0.1mlの細胞の希釈溶液および0.1mlのそれ
ぞれの濃度の試験物質を、96ウエルの滴定プレートに置
く。48時間のインキュベーションの後、0.05mlのMTT溶
液を加える。さらに４時間のインキュベーションの後、
上清を取り除く。得られた残渣を0.05mlのDMSOで溶解さ
せる。最終的に、ELISAリーダーにより630nmにおける吸
収を測定する。
ぞれの濃度の試験物質を、96ウエルの滴定プレートに置
く。48時間のインキュベーションの後、0.05mlのMTT溶
液を加える。さらに４時間のインキュベーションの後、
上清を取り除く。得られた残渣を0.05mlのDMSOで溶解さ
せる。最終的に、ELISAリーダーにより630nmにおける吸
収を測定する。
【００３２】抗腫瘍活性は、下式で計算できる：
【００３３】
【数１】
【００３４】この実験では、コントロールは試験物質な
しの細胞溶液によって調製される。さらに、シスプラチ
ンを比較物質として使用して、試験物質の抗腫瘍活性を
測定する。
しの細胞溶液によって調製される。さらに、シスプラチ
ンを比較物質として使用して、試験物質の抗腫瘍活性を
測定する。
【００３５】表１は、L-1210白血病細胞株に対する本発
明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】表２は、P-388白血病細胞株に対する本発
明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】表３は、M-14メラノーマ細胞株に対する本
発明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
発明の化合物の抗腫瘍活性を示す。
【００４０】
【表３】
【００４１】これらの表に示されるように、本発明の化
合物の白血病細胞株に対する抗腫瘍活性は、シスプラチ
ンのそれよりも優れている。しかし、これらの化合物お
よびシスプラチンはいずれも、M-14メラノーマ細胞株に
対しては不活性である。
合物の白血病細胞株に対する抗腫瘍活性は、シスプラチ
ンのそれよりも優れている。しかし、これらの化合物お
よびシスプラチンはいずれも、M-14メラノーマ細胞株に
対しては不活性である。
【００４２】腎毒性 体重1.8〜2.0Kgのウサギを頚椎脱臼によって屠殺し、腎
臓を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS pH7.4)で洗
浄する。DMF/F12培地に置く(laying)ことにより、腎臓
の表皮部分を集め、そしてDounceホモジナイザーでホモ
ジナイズする。
臓を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS pH7.4)で洗
浄する。DMF/F12培地に置く(laying)ことにより、腎臓
の表皮部分を集め、そしてDounceホモジナイザーでホモ
ジナイズする。
【００４３】ホモジナイズの後、ウサギ腎臓の近位細管
細胞を、マグネチックスターラーバーを用いて他の細胞
を取り除くことにより集める。得られた近位細管細胞
を、毒性試験のためインキュベートする。
細胞を、マグネチックスターラーバーを用いて他の細胞
を取り除くことにより集める。得られた近位細管細胞
を、毒性試験のためインキュベートする。
【００４４】抗腫瘍活性を測定する方法と同じ方法で、
同じMTTアッセイを用いて腎毒性を測定する。また、同
じ化合物（物質Ｉ、物質II、物質IIIおよびシスプラチ
ン）をこの試験でも使用する。
同じMTTアッセイを用いて腎毒性を測定する。また、同
じ化合物（物質Ｉ、物質II、物質IIIおよびシスプラチ
ン）をこの試験でも使用する。
【００４５】表４はウサギ腎臓の近位細管細胞に対する
細胞毒活性を示す。
細胞毒活性を示す。
【００４６】
【表４】
【００４７】表４に示されるように、本発明の化合物は
顕著な腎毒性はない。従って、本発明の化合物は、シス
プラチンよりも毒性が低く、そして抗腫瘍活性が高い。
顕著な腎毒性はない。従って、本発明の化合物は、シス
プラチンよりも毒性が低く、そして抗腫瘍活性が高い。
【００４８】本発明の化合物の作用は、公知の医学的に
活性な物質であるシスプラチンの作用に匹敵するが、但
し、シスプラチンに比べて、効能がより良好であり、作
用スペクトルが異なり、そして腎毒性が実質的にないと
いう違いが明らかである。
活性な物質であるシスプラチンの作用に匹敵するが、但
し、シスプラチンに比べて、効能がより良好であり、作
用スペクトルが異なり、そして腎毒性が実質的にないと
いう違いが明らかである。
【００４９】本発明の化合物の考えられ得る適応は、悪
性疾患（ガン）である。白金錯体が有用であると考えら
れるヒトのガンの種類は、睾丸腫瘍、前立腺ガン、卵巣
ガン、子宮ガン、および頭部または首部の腫瘍を包含す
る。
性疾患（ガン）である。白金錯体が有用であると考えら
れるヒトのガンの種類は、睾丸腫瘍、前立腺ガン、卵巣
ガン、子宮ガン、および頭部または首部の腫瘍を包含す
る。
【００５０】薬剤処方は、一般に１mg〜2000mg、好まし
くは10mg〜1000mgの本発明の有効成分を含む。
くは10mg〜1000mgの本発明の有効成分を含む。
【００５１】投与は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、
糖衣錠、座剤、軟膏剤、ゲル、クリーム、散剤、散布剤
(dusting powder)、エアロゾルまたは液体の形態であり
得る。適用され得る液体形態は、例えば、油性溶液、ア
ルコール性溶液または水溶液、ならびに懸濁液および乳
濁液を包含する。好ましい適用形態は、100mgと1000mg
の間の有効成分を含有する錠剤または10mgと200mgの間
の有効成分を含有する凍結乾燥品（例えば、溶液の調製
用）である。
糖衣錠、座剤、軟膏剤、ゲル、クリーム、散剤、散布剤
(dusting powder)、エアロゾルまたは液体の形態であり
得る。適用され得る液体形態は、例えば、油性溶液、ア
ルコール性溶液または水溶液、ならびに懸濁液および乳
濁液を包含する。好ましい適用形態は、100mgと1000mg
の間の有効成分を含有する錠剤または10mgと200mgの間
の有効成分を含有する凍結乾燥品（例えば、溶液の調製
用）である。
【００５２】
（実施例１）[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパ
ン](トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)
硝酸塩の調製 （工程１）2.50ｇ(6.02 mmole)のK2PtCl4(M.W.=415.11)
を80mlの蒸留水に溶解させ、そして反応器に加えた。ま
た、1.13ｇのトランス-l-(1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)・2HClを20mlの蒸留水に溶解させ、反応器に加えた。
５％のNaOHでpH6.5に調整して、反応を室温で１時間行
った。得られた黄色結晶性粉末を濾過し、少量の蒸留水
で精製した。最終的に、1.84ｇの[Pt(トランス-l-DACH)
Cl2](M.W.=380.2)が得られた（収率：80.4％）。
ン](トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)
硝酸塩の調製 （工程１）2.50ｇ(6.02 mmole)のK2PtCl4(M.W.=415.11)
を80mlの蒸留水に溶解させ、そして反応器に加えた。ま
た、1.13ｇのトランス-l-(1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)・2HClを20mlの蒸留水に溶解させ、反応器に加えた。
５％のNaOHでpH6.5に調整して、反応を室温で１時間行
った。得られた黄色結晶性粉末を濾過し、少量の蒸留水
で精製した。最終的に、1.84ｇの[Pt(トランス-l-DACH)
Cl2](M.W.=380.2)が得られた（収率：80.4％）。
【００５３】（工程２）得られた[Pt(トランス-l-DACH)
Cl2]１ｇを150mlの蒸留水に懸濁させた。10mlの蒸留水
に溶解した0.89ｇのAgNO3を加え、そして室温で24時間
反応させた。反応混合物を濾過し残渣を除去した後、濾
液を減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。得られた白
色結晶性粉末を精製した。最終的に、0.81ｇの[Pt(トラ
ンス-l-DACH)(NO3)2](M.W.=433.2)が得られた（収率：7
1.7％）。
Cl2]１ｇを150mlの蒸留水に懸濁させた。10mlの蒸留水
に溶解した0.89ｇのAgNO3を加え、そして室温で24時間
反応させた。反応混合物を濾過し残渣を除去した後、濾
液を減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。得られた白
色結晶性粉末を精製した。最終的に、0.81ｇの[Pt(トラ
ンス-l-DACH)(NO3)2](M.W.=433.2)が得られた（収率：7
1.7％）。
【００５４】(工程３）得られた[Pt(トランス-l-DACH)
・(NO3)2]500mgを150mlの蒸留水に溶解させた。480mgの
1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)を30ml
のアセトンに溶解させ、撹拌しながら加えた。５時間の
反応の後、反応物を減圧下で蒸留し、そして凍結乾燥し
た。得られた白黄色結晶性粉末を精製した。最終的に、
456mgの[Pt(トランス-l-DACH)(DPPP)](NO3)2・H2Oが得ら
れた（収率：45.9％）。この物質は、水、アセトンおよ
びエタノールに可溶性であった。この物質の分析データ
は表５に示す。
・(NO3)2]500mgを150mlの蒸留水に溶解させた。480mgの
1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)を30ml
のアセトンに溶解させ、撹拌しながら加えた。５時間の
反応の後、反応物を減圧下で蒸留し、そして凍結乾燥し
た。得られた白黄色結晶性粉末を精製した。最終的に、
456mgの[Pt(トランス-l-DACH)(DPPP)](NO3)2・H2Oが得ら
れた（収率：45.9％）。この物質は、水、アセトンおよ
びエタノールに可溶性であった。この物質の分析データ
は表５に示す。
【００５５】
【表５】
【００５６】（実施例２）[1,2-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)エタン](トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例１の工程２で得られた[Pt(トランス-l-DA
CH)・(NO3)2]を１５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、そして
４６０ｍｇのDPPEを30mlのアセトンに溶解させた。他の
プロセスは、実施例１の工程３と同じであった。最終的
に、425mgの[Pt(トランス-l-DACH)(DPPE)](NO3)2・2H2O
(M.W.=867.7)が得られた（収率：42.6％）。この物質の
分析データは表６に示す。
ィノ)エタン](トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例１の工程２で得られた[Pt(トランス-l-DA
CH)・(NO3)2]を１５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、そして
４６０ｍｇのDPPEを30mlのアセトンに溶解させた。他の
プロセスは、実施例１の工程３と同じであった。最終的
に、425mgの[Pt(トランス-l-DACH)(DPPE)](NO3)2・2H2O
(M.W.=867.7)が得られた（収率：42.6％）。この物質の
分析データは表６に示す。
【００５７】
【表６】
【００５８】（実施例３）[1,3-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン](トランス-ｄ-1,2-シクロヘキサンジア
ミン)白金(II)硝酸塩の調製 （工程１）トランス-ｌ-DACH・2HClの代わりにトランス-
ｄ-DACH・2HClを用いた以外は、実施例１の工程１と同じ
手法で反応を行った。1.92ｇの[Pt(トランス-ｄ-DACH)C
l2]が得られた（収率：83.9％）。 （工程２）[Pt(トランス-ｄ-DACH)Cl2]を用いて、実施
例１の工程２と同じ手法で反応を行った。0.89ｇの[Pt
(トランス-ｄ-DACH)(NO3)2]が得られた（収率：78.1
％）。
ィノ)プロパン](トランス-ｄ-1,2-シクロヘキサンジア
ミン)白金(II)硝酸塩の調製 （工程１）トランス-ｌ-DACH・2HClの代わりにトランス-
ｄ-DACH・2HClを用いた以外は、実施例１の工程１と同じ
手法で反応を行った。1.92ｇの[Pt(トランス-ｄ-DACH)C
l2]が得られた（収率：83.9％）。 （工程２）[Pt(トランス-ｄ-DACH)Cl2]を用いて、実施
例１の工程２と同じ手法で反応を行った。0.89ｇの[Pt
(トランス-ｄ-DACH)(NO3)2]が得られた（収率：78.1
％）。
【００５９】（工程３）[Pt(トランス-ｄ-DACH) (N
O3)2]を用いて、実施例１の工程３と同じ手法で反応を
行った。459mgの[Pt(トランス-ｄ-DACH)(DPPP)](NO3)2
が得られた（収率：47.2％）。この物質の分析データは
表７に示す。
O3)2]を用いて、実施例１の工程３と同じ手法で反応を
行った。459mgの[Pt(トランス-ｄ-DACH)(DPPP)](NO3)2
が得られた（収率：47.2％）。この物質の分析データは
表７に示す。
【００６０】
【表７】
【００６１】（実施例４）[1,2-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)エタン](トランス-ｄ-1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例３の工程２で得られた[Pt(トランス-ｄ-D
ACH)・(NO3)2]を150mlの蒸留水に溶解させ、そして460mg
のDPPEを30mlのアセトンに溶解させた。他のプロセス
は、実施例１の工程３と同じであった。最終的に、412m
gの[Pt(トランス-ｄ-DACH)(DPPE)](NO3)2・H2O(M.W.=84
9.7)が得られた（収率：42.2％）。この物質の分析デー
タは表８に示す。
ィノ)エタン](トランス-ｄ-1,2-シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例３の工程２で得られた[Pt(トランス-ｄ-D
ACH)・(NO3)2]を150mlの蒸留水に溶解させ、そして460mg
のDPPEを30mlのアセトンに溶解させた。他のプロセス
は、実施例１の工程３と同じであった。最終的に、412m
gの[Pt(トランス-ｄ-DACH)(DPPE)](NO3)2・H2O(M.W.=84
9.7)が得られた（収率：42.2％）。この物質の分析デー
タは表８に示す。
【００６２】
【表８】
【００６３】(実施例５）[1,3-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン](シス-1,2-シクロヘキサンジアミン)白
金(II)硝酸塩の調製 （工程１）2.50ｇ(6.02 mmol)のK2PtCl4(M.W.=415.11)
を80mlの蒸留水に溶解させ、そして反応器に加えた。ま
た、1.13ｇのシス-(1,2-シクロヘキサンジアミン)・2HCl
を20mlの蒸留水に溶解させ、これも反応器に加えた。５
％のNaOHでpH6.5に調整して、反応を室温で１時間行っ
た。得られた黄色結晶性粉末を濾過し、少量の蒸留水で
精製した。最終的に、1.92ｇの[Pt(シス-DACH)Cl2](M.
W.=380.2)が得られた（収率：83.9％）。
ィノ)プロパン](シス-1,2-シクロヘキサンジアミン)白
金(II)硝酸塩の調製 （工程１）2.50ｇ(6.02 mmol)のK2PtCl4(M.W.=415.11)
を80mlの蒸留水に溶解させ、そして反応器に加えた。ま
た、1.13ｇのシス-(1,2-シクロヘキサンジアミン)・2HCl
を20mlの蒸留水に溶解させ、これも反応器に加えた。５
％のNaOHでpH6.5に調整して、反応を室温で１時間行っ
た。得られた黄色結晶性粉末を濾過し、少量の蒸留水で
精製した。最終的に、1.92ｇの[Pt(シス-DACH)Cl2](M.
W.=380.2)が得られた（収率：83.9％）。
【００６４】（工程２）得られた[Pt(シス-DACH)Cl2]１
ｇを150mlの蒸留水に懸濁させた。10mlの蒸留水に溶解
した0.89ｇのAgNO3を加え、そして室温で24時間反応さ
せた。反応混合物を濾過し残渣を除去した後、濾液を減
圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。得られた白色結晶
性粉末を精製した。最終的に、0.91ｇの[Pt(シス-DACH)
(NO3)2](M.W.=433.2)が得られた（収率：71.7％）。
ｇを150mlの蒸留水に懸濁させた。10mlの蒸留水に溶解
した0.89ｇのAgNO3を加え、そして室温で24時間反応さ
せた。反応混合物を濾過し残渣を除去した後、濾液を減
圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。得られた白色結晶
性粉末を精製した。最終的に、0.91ｇの[Pt(シス-DACH)
(NO3)2](M.W.=433.2)が得られた（収率：71.7％）。
【００６５】(工程３）得られた[Pt(シス-DACH)・(NO3)
2]500mgを150mlの蒸留水に溶解させた。480mgの1,3-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)を30mlのアセ
トンに溶解させ、撹拌しながら加えた。５時間の反応の
後、反応物を減圧下で蒸留し、そして凍結乾燥した。得
られた白黄色結晶性粉末を精製した。最終的に、457mg
の[Pt(シス-DACH)(DPPP)](NO3)2・H2Oが得られた（収
率：46.0％）。この物質は、水、アセトンおよびエタノ
ールに可溶性であった。この物質の分析データは表９に
示す。
2]500mgを150mlの蒸留水に溶解させた。480mgの1,3-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)を30mlのアセ
トンに溶解させ、撹拌しながら加えた。５時間の反応の
後、反応物を減圧下で蒸留し、そして凍結乾燥した。得
られた白黄色結晶性粉末を精製した。最終的に、457mg
の[Pt(シス-DACH)(DPPP)](NO3)2・H2Oが得られた（収
率：46.0％）。この物質は、水、アセトンおよびエタノ
ールに可溶性であった。この物質の分析データは表９に
示す。
【００６６】
【表９】
【００６７】（実施例６）[1,2-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)エタン](シス-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金
(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例１の工程２で得られた[Pt(シス-DACH)・(N
O3)2]を150mlの蒸留水に溶解させ、続いて460mgのDPPE
を30mlのアセトンに溶解させた。他のプロセスは、実施
例１の工程３と同じであった。最終的に、425mgの[Pt
(シス-DACH)(DPPE)](NO3)2・2H2Oが得られた（収率：42.
8％）。この物質の分析データは表10に示す。
ィノ)エタン](シス-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金
(II)硝酸塩の調製 500mgの実施例１の工程２で得られた[Pt(シス-DACH)・(N
O3)2]を150mlの蒸留水に溶解させ、続いて460mgのDPPE
を30mlのアセトンに溶解させた。他のプロセスは、実施
例１の工程３と同じであった。最終的に、425mgの[Pt
(シス-DACH)(DPPE)](NO3)2・2H2Oが得られた（収率：42.
8％）。この物質の分析データは表10に示す。
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【発明の効果】本発明は、特にインビトロでL-1210およ
びP-388白血病細胞株に対して、良好な抗腫瘍活性を有
する新規化合物を提供することができる。本発明の化合
物は、非常に低い腎毒性を示す。
びP-388白血病細胞株に対して、良好な抗腫瘍活性を有
する新規化合物を提供することができる。本発明の化合
物は、非常に低い腎毒性を示す。
Claims (3)
- 【請求項１】 以下の式(I)を有する白金(II)錯体また
はその硝酸塩： 【化１】 ここで、ｎは２〜３の整数であり、そして 【化２】 は、トランス-l-ジアミノシクロヘキサン、トランス-d-
ジアミノシクロヘキサン、およびシス-ジアミノシクロ
ヘキサンからなる群から選択されるジアミノシクロヘキ
サンを示す。 - 【請求項２】 以下の反応式に従って、式(I)の化合物
を調製する方法： 【化３】 ここで、ｎは２〜３の整数であり；DACHは、トランス-l
-ジアミノシクロヘキサン、トランス-d-ジアミノシクロ
ヘキサン、およびシス-ジアミノシクロヘキサンからな
る群から選択される１種であり；DPPPは、1,3-ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパンであり；そしてDPPEは、
1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンである。 - 【請求項３】 抗新生物に効果的な量の請求項１に記載
の式(I)で表される白金(II)錯体および薬学的に受容可
能なキャリアを含む、哺乳類における新生物の増殖を阻
害するための薬学組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8312488A JPH10158286A (ja) | 1996-11-22 | 1996-11-22 | 抗腫瘍剤として有用な新規白金（ｉｉ）錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8312488A JPH10158286A (ja) | 1996-11-22 | 1996-11-22 | 抗腫瘍剤として有用な新規白金（ｉｉ）錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10158286A true JPH10158286A (ja) | 1998-06-16 |
Family
ID=18029821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8312488A Pending JPH10158286A (ja) | 1996-11-22 | 1996-11-22 | 抗腫瘍剤として有用な新規白金（ｉｉ）錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10158286A (ja) |
-
1996
- 1996-11-22 JP JP8312488A patent/JPH10158286A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19990318 |