JPH10167954A - メキタジン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メキタジンの医薬用製剤品を製造するときに，
メキタジンを水に溶解させ，かつ，水道水を用いても変
色しない製剤品を得る。 【解決手段】メキタジンドライシロップを製造する際
に，メキタジンに対してクエン酸を３重量部以下又はメ
キタジンに対してコハク酸を３重量部以下用いる。 【効果】メキタジン製剤品を水道水を用いて溶解した場
合に，鉄イオン並びに塩素イオンによる着色を防止する
ことができる良好なメキタジンドライシロップが得られ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，メキタジン製剤に関す
る。詳しくは，メキタジンドライシロップ製剤を製造す
る際にクエン酸又はコハク酸を添加することにより，水
道水を用いても変色しないことを特徴とするメキタジン
ドライシロップ製剤に関するものである。

【０００２】

【従来技術】メキタジン（１０−（１−Ａｚａｂｉｃｙ
ｃｌｏ［２，２，２］ｏｃｔ−３−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ
−１０Ｈ−Ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）は，キヌクリ
ジン環を有するフェノチアジン骨格の化学構造を持ち，
抗ヒスタミン作用を示す抗アレルギー剤として，市販さ
れている医薬品である。メキタジンは一般に，中性〜ア
ルカリ性水溶液には溶解しないが，酸性水溶液には溶解
することが知られている。酸性水溶液に溶解すること
は，メキタジンのキヌクリジン骨格の塩基性に起因する
ものと考えられる。メキタジンを溶解する酸性物質とし
ては，塩酸，硝酸，硫酸などの無機酸およびフマル酸，
フタル酸，シュウ酸などの有機酸があげられる。メキタ
ジンを医薬品として，水に溶解して服用するときには，
これら酸性物質の存在が必要となる。

【０００３】しかし，これら酸性物質を用いてメキタジ
ンを溶解する際に水道水を用いた場合，その水溶液は淡
黄色〜赤褐色に着色してしまう。この原因として，水道
水に溶存している鉄イオン又は塩素イオンによること
が，本発明者らによって確かめられた。この着色のメカ
ニズムは不明であるが，鉄イオンの場合錯体を形成する
ものと考えられる。この着色は見た目にもよくなく，こ
れらの金属錯体は，一般的に，人体に投与した場合吸収
が劣り，また，分解反応や酸化反応を起こし医薬として
の活性が低下することが懸念される。

【０００４】通常，医薬品の製剤は錠剤，粉剤，液剤な
どがあげられるが，小児用の医薬品製剤の形態としては
シロップ剤が望まれている。特に，ドライシロップ剤は
粉末状で持ち運びに便利である点や，分包・秤量しやす
いなど調剤の点で有利である。このシロップ並びにドラ
イシロップ製剤は小児用のみならず，高齢者にも服用し
やすい製剤形態である。よって，シロップ並びにドライ
シロップ製剤を開発する意義は大きい。メキタジンは，
すでに錠剤の形態で市販されているが，上述の理由から
ドライシロップ剤が望まれていた。その需要に応えるた
め本発明者らは，メキタジンドライシロップ剤を開発す
べく種々検討を行った。

【０００５】しかしながら，シロップ，ドライシロップ
剤ともに服用には水で希釈することが必要になる。通
常，服用時に用いられる水は水道水が多い。日本におけ
る水道水には上限値０．３ｐｐｍの鉄イオン及び０．４
〜１ｐｐｍの次亜塩素酸イオンが存在する。メキタジン
ドライシロップを服用する場合水道水を使用すると，こ
れらイオンの存在によって淡黄色ないし赤褐色に着色し
てしまう。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，メキタジン
を水に溶解する際に生じる問題，特にドライシロップ製
剤を開発する上で障害となる問題に鑑みなされたもので
あり，その目的とするところは，水道水によって変色し
ないメキタジンドライシロップ製剤を提供することにあ
る。

【０００７】

【発明を解決するための手段】本発明者らは，上記の従
来技術に残存する問題点を鋭意検討した結果，メキタジ
ンドライシロップ製剤を製造するにあたりクエン酸又は
コハク酸を添加することにより上記問題点を解決した製
剤を造ることに成功し，本発明を完成させるに至った。
すなわち，メキタジンドライシロップ製剤を製造するに
あたり，クエン酸をメキタジンに対して３重量部以下，
好ましくは０．６重量部以下の量を添加，または，コハ
ク酸をメキタジンに対して３重量部以下，好ましくは
１．６７重量部以下の量を添加することにより良好な製
剤を得ることができる。

【０００８】本発明者らは，種々の抗酸化剤が同様な効
果，すなわち水道水を用いたときにメキタジンドライシ
ロップを変色させない効果があることを見いだしてい
る。同様な効果を示す抗酸化剤としては，例えばアスコ
ルビン酸，エリソルビン酸，ＤＬ−α−酢酸トコフェロ
ール，亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。しかし
ながら，これら抗酸化剤は，ドライシロップ製剤を製造
する行程で経時的に着色したり，ＤＬ−α−酢酸トコフ
ェロールの場合には製剤溶解時に液が白濁するという欠
点を有している。またその他に，キレート剤であるＥＤ
ＴＡ（Ｎ，Ｎ’−１，２−ｅｔｈａｎｅｄｉｙｌｂｉｓ
［Ｎ−（ｃａｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）−］ｇｌｙｃｉ
ｎｅ）並びに亜硫酸水素ナトリウムも微量で着色を防止
する効果があったが，亜硫酸水素ナトリウム，ＥＤＴＡ
ともにアスピリン喘息誘因物質であることが知られてい
るために，医薬品として用いることは好ましくない。

【０００９】また，クエン酸又はコハク酸以外に有機酸
としては，実施例に示したものを種々検討している。し
かしながら，クエン酸又はコハク酸以外には，着色は防
止できなかった。すなわち，本発明者らは，メキタジン
ドライシロップ製剤を製造する工程およびその製剤を水
道水に溶解したときに着色しないで，さらにメキタジン
を溶解させる酸性物質が，クエン酸又はコハク酸のみで
あることを見いだした。このことは，通常の知見からは
導くことのできないことであり，メキタジンドライシロ
ップ製剤を製造するには必要不可欠の技術である。

【００１０】クエン酸又はコハク酸は，一般的に医療用
として安定化剤，賦形剤，分散剤，溶解補助剤等として
用いられている。また，医療用の他，清涼飲料水，菓子
類，合成酒類，調味料等の食品に用いられるなど，その
利用範囲は広い。臨床上有害な作用を示すことなく，医
薬品製剤としてこれらを用いることに何等の問題はな
い。クエン酸又はコハク酸は，一般的には抽出濃縮法ま
たは発酵法によって生産されている。本発明に用いるク
エン酸又はコハク酸は，医療用途に用いられるものであ
れば良い。また，本発明にはクエン酸又はコハク酸の無
水物や各種塩を用いることもできる。例えば，無水クエ
ン酸，クエン酸水和物，クエン酸ナトリウム，クエン酸
カリウム，クエン酸カルシウム，クエン酸亜鉛，無水コ
ハク酸，コハク酸ナトリウム，コハク酸カリウム，コハ
ク酸カルシウム等をあげることができる。本発明には，
これらをそれぞれ個々に用いることもできるし，または
これらのうち２以上を同時に用いることもできる。ただ
し，メキタジンは酸性条件で溶解するので，クエン酸又
はコハク酸のアルカリ塩又はアルカリ土類塩を用いる場
合は，その水溶液が酸性を示すように組み合わせ及び使
用量を調節する必要がある。

【００１１】本発明におけるクエン酸の添加量は，メキ
タジンに対して３重量部以下好ましくは０．６重量部以
下，さらに好ましくは０．３３重量部以下が良好な効果
を示した。これに対して３重量部以上の添加は，着色防
止効果を増大することにはならなかった。尚，クエン酸
の添加量が０．２６重量部以下ではメキタジンを十分に
溶解することはできないが，懸濁状態においても着色防
止効果に変化はなかった。

【００１２】本発明におけるコハク酸の添加量は，メキ
タジンに対して３重量部以下好ましくは１．６重量部以
下が良好な効果を示した。これに対して３重量部以上の
添加は，着色防止効果を増大することにはならなかっ
た。尚，コハク酸の添加量が０．６７重量部以下ではメ
キタジンを十分に溶解することはできないが，懸濁状態
においても着色防止効果に変化はなかった。

【００１３】本発明のメキタジンドライシロップ製剤は
通常の医薬品製剤を製造する方法で製造できる。すなわ
ち，メキタジンに適当な添加剤およびクエン酸またはコ
ハク酸を適量用いて，通常の方法でドライシロツプ剤と
することができる。例えば，ドライシロップ剤の製法と
しては，メキタジン及び添加剤を混合したものを，クエ
ン酸を溶解した５０％エタノール溶液に加え，練合し，
乾燥を行うことにより得られる。

【００１４】本発明に用いる添加剤としては，例えば，
糖類としては乳糖，ブトウ糖，果糖等が用いられ，糖ア
ルコールとしてはソルビトール，マンニトールなど，着
香料としてはメントール，ストロベリーエッセンスな
ど，着色料としては黄色５号，カラメルなど，また，甘
味料としてはサッカリン，アスパルテームなどが用いら
れる。その他にも医薬品製造に通常用いられるものであ
れば良く，これらに限定されるものではない。

【００１５】本発明は，メキタジンドライシロップ製剤
を提供することを第一の目的としているが，クエン酸又
はコハク酸を添加することによるメキタジンの鉄イオン
による着色防止は，ドライシロップ剤に限らず種々の製
剤に応用することができる。例えば，用時溶解型の注射
剤あるいは液剤等として用いることもできる。以下，本
発明を具体例を挙げて説明する。

【００１６】

【実施例１】 ［製剤例１］メキタジン３．０ｍｇ，粉糖６４６．２ｍ
ｇ，Ｄ−マンニトール３５０ｍｇを混合したものに，５
０％エタノール０．１ｍｌにクエン酸０．８ｍｇを溶解
した溶液を添加して練合を行い，６０℃，１時間恒温器
で乾燥した。得られた粉末を４０メッシュの篩を用いて
調粒を行い目的の製剤を得た。以下同様に調製した。

【００１７】同様にしてクエン酸のかわりにコハク酸を
用いて製剤を得た。

【００１８】［比較例］また，クエン酸の代わりに種々
の有機酸，抗酸化剤，キレート剤を用いて，通常のドラ
イシロップ製剤の製剤方法に従って調製した。

【００１９】［試験例１］（吸光度測定） 実施例及び比較例の検体１ｇを各々鉄イオン水溶液（濃
度０．３μｇ／ｍｌ）及び次亜塩素酸イオン水溶液（濃
度２．０μｇ／ｍｌ）２０ｍｌで溶解した。この水溶液
を，吸光光度計（島津製作所（株）製ＵＶ−１６０）を
用いて５１２ｎｍの波長における吸光度を測定した。以
下測定結果を示す。

【００２０】［試験例２］（吸光度測定） 試験例１同様に実施例及び比較例の検体１ｇを水道水２
０ｍｌを用いて溶解した。この水溶液の吸光度を測定し
た。以下測定結果を示す。 試験例１及び試験例２の結果から，クエン酸，コハク
酸，アスコルビン酸，エリソルビン酸，ＥＤＴＡ，亜硫
酸水素ナトリウムに着色防止効果が認められた。

【００２１】［試験例３］（苛酷試験後の吸光度測定） 実施例及び比較例の検体をガラス容器に入れ，６０℃
で，２週間保存した。その検体の目視的性状を観察し
た。また，その検体１ｇを水道水２０ｍｌで溶解し，こ
の水溶液を試験例１と同様に吸光度を測定した。 この試験結果から，クエン酸ならびにコハク酸に着色防
止効果が認められた。

【００２２】［試験例４］（吸光度測定） 試験例１同様に実施例及び比較例の検体１ｇ，を水道水
２０ｍｌで溶解した。この水溶液の吸光度を測定した。
以下測定結果を示す。 この結果から，クエン酸の添加量は特に０．３３重量部
以下，コハク酸は１．６７重量部以下が良い結果となっ
た。

【００２３】［試験例５］（吸光度測定） メキタジン原末にクエン酸又はコハク酸を添加し，混合
した。各混合物を各々鉄イオン水溶液（濃度０．３μｇ
／ｍｌ）及び次亜塩素酸イオン水溶液（濃度１．０μｇ
／ｍｌ）２０ｍｌで溶解した。この水溶液の吸光度を測
定した。以下測定結果を示す。

【００２４】

【００２５】

【発明の効果】メキタジンドライシロップ製剤を製造す
る際にクエン酸又はコハク酸を添加することにより，水
道水を用いても変色しないメキタジンドライシロップ製
剤を製造することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】クエン酸又はコハク酸を添加することを特
   徴とするメキタジン製剤。
2. 【請求項２】添加するクエン酸が，メキタジンに対して
   ３重量部以下であることを特徴とするメキタジンドライ
   シロップ製剤。
3. 【請求項３】添加するコハク酸が，メキタジンに対して
   ３重量部以下であることを特徴とするメキタジンドライ
   シロップ製剤。