JPH10167968A - マイクロパーティクルの製造法 - Google Patents
マイクロパーティクルの製造法Info
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】骨吸収抑制作用等を有する薬物の徐放性製剤の
提供。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂは
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは
０または１を、ｎは０，１または２をそれぞれ示す〕で
表される含硫複素環化合物またはその生理学的に許容し
得る塩と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子
重合体とを含有する固状物を粉砕補助剤の存在下粉砕す
ることにより、製剤的に優れかつ制御された放出性を有
する徐放性製剤であるマイクロパーティクルを製造する
ことができる。
提供。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂは
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは
０または１を、ｎは０，１または２をそれぞれ示す〕で
表される含硫複素環化合物またはその生理学的に許容し
得る塩と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子
重合体とを含有する固状物を粉砕補助剤の存在下粉砕す
ることにより、製剤的に優れかつ制御された放出性を有
する徐放性製剤であるマイクロパーティクルを製造する
ことができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マイクロパーティ
クルの製造法に関する。より詳しくは、微粒子製剤間の
付着・凝集が少なく、分散性のよいマイクロカプセル等
のマイクロパーティクルの製造法である。
クルの製造法に関する。より詳しくは、微粒子製剤間の
付着・凝集が少なく、分散性のよいマイクロカプセル等
のマイクロパーティクルの製造法である。
【０００２】
【従来の技術および課題】従来の技術として、例えば、
ＥＰ−Ａ−４８１,７３２には、薬物とポリ乳酸および
グリコール酸／ヒドロキシカルボン酸〔ＨＯＣＨ（Ｃ
2-8アルキル）ＣＯＯＨ〕共重合体からなる徐放性製剤
が記載されている。該製剤の製法として、生理活性ペプ
チドの水溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有
機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を水等に加え、
Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物から徐放性マイクロカプセルを製造
する水中乾燥法が記載されている。一般に水中乾燥法に
より製造された微粒子製剤は高含量の製剤が得られにく
く、トラップ率においてもロット間のばらつきが大きく
スケールアップによる影響を受け易い。また、スプレー
ドライ法も知られているが、この方法により微粒子製剤
を製造すると、トラップ率の問題は少ないが、製造条件
変動により初期放出率等の品質のばらつきが大きく、一
般には、微粒子製剤間の付着・凝集が多く、水中乾燥品
と比較すると微粒子製剤は水性の分散媒への分散性が良
くないという問題がある。 さらに、薬物と生体内分解
性ポリマーとからなる固溶体を粉砕することにより、微
粒子製剤を得る調製法も知られているが、薬物によって
は、粘性を有するため、特に高含量で調製した場合、通
常の粉砕法では得られた固溶体を充分に粉砕することが
できないという問題点がある。
ＥＰ−Ａ−４８１,７３２には、薬物とポリ乳酸および
グリコール酸／ヒドロキシカルボン酸〔ＨＯＣＨ（Ｃ
2-8アルキル）ＣＯＯＨ〕共重合体からなる徐放性製剤
が記載されている。該製剤の製法として、生理活性ペプ
チドの水溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有
機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を水等に加え、
Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物から徐放性マイクロカプセルを製造
する水中乾燥法が記載されている。一般に水中乾燥法に
より製造された微粒子製剤は高含量の製剤が得られにく
く、トラップ率においてもロット間のばらつきが大きく
スケールアップによる影響を受け易い。また、スプレー
ドライ法も知られているが、この方法により微粒子製剤
を製造すると、トラップ率の問題は少ないが、製造条件
変動により初期放出率等の品質のばらつきが大きく、一
般には、微粒子製剤間の付着・凝集が多く、水中乾燥品
と比較すると微粒子製剤は水性の分散媒への分散性が良
くないという問題がある。 さらに、薬物と生体内分解
性ポリマーとからなる固溶体を粉砕することにより、微
粒子製剤を得る調製法も知られているが、薬物によって
は、粘性を有するため、特に高含量で調製した場合、通
常の粉砕法では得られた固溶体を充分に粉砕することが
できないという問題点がある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは、マイクロカプセル等の微粒子製剤間の付
着・凝集が少なく、分散性のよい徐放性製剤を得るため
鋭意研究したところ、薬物と高分子とを同時に溶解し得
る溶媒系で溶液状態とし、減圧下乾燥あるいはこれに準
ずる方法により固溶体を調製し、得られた固溶体を粉砕
補助剤の存在下に粉砕することにより、微粒子製剤間の
付着・凝集が少なくかつ薬物の微粒子製剤中へのトラッ
プ率が高く、放出試験において初期放出の少ない、優れ
た性質を有する微粒子製剤を効率よく大量に得ることが
できることを見いだした。また、マイクロパーティクル
を水溶性高分子物質または／および非イオン性界面活性
剤で被覆することにより、さらに良好な分散性を示す微
粒子製剤を得ることを見いだし、本発明を完成するに至
った。
本発明者らは、マイクロカプセル等の微粒子製剤間の付
着・凝集が少なく、分散性のよい徐放性製剤を得るため
鋭意研究したところ、薬物と高分子とを同時に溶解し得
る溶媒系で溶液状態とし、減圧下乾燥あるいはこれに準
ずる方法により固溶体を調製し、得られた固溶体を粉砕
補助剤の存在下に粉砕することにより、微粒子製剤間の
付着・凝集が少なくかつ薬物の微粒子製剤中へのトラッ
プ率が高く、放出試験において初期放出の少ない、優れ
た性質を有する微粒子製剤を効率よく大量に得ることが
できることを見いだした。また、マイクロパーティクル
を水溶性高分子物質または／および非イオン性界面活性
剤で被覆することにより、さらに良好な分散性を示す微
粒子製剤を得ることを見いだし、本発明を完成するに至
った。
【０００４】すなわち、本発明は一般式 （１）一般式
【化３】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂは
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは
０または１を、ｎは０，１または２をそれぞれ示す〕で
表される含硫複素環化合物またはその生理学的に許容し
得る塩と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子
重合体とを含有する固状物を粉砕補助剤の存在下粉砕す
ることを特徴とするマイクロパーティクルの製造法、
（２）含硫複素環化合物が、一般式
は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂは
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは
０または１を、ｎは０，１または２をそれぞれ示す〕で
表される含硫複素環化合物またはその生理学的に許容し
得る塩と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子
重合体とを含有する固状物を粉砕補助剤の存在下粉砕す
ることを特徴とするマイクロパーティクルの製造法、
（２）含硫複素環化合物が、一般式
【化４】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ低級アルキル基を示す
か、一緒になって低級アルキレン基を示す〕で表される
化合物である上記（１）記載のマイクロパーティクルの
製造法、（３）Ｒ1がメチル基、Ｒ2およびＲ3がエチル
基である上記（２）記載のマイクロパーティクルの製造
法、（４）α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体の重
量平均分子量が、約３０００〜３００００である上記
（１）記載のマイクロパーティクルの製造法、（５）α
−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体が、乳酸および／
またはグリコール酸の高分子重合体である上記（１）記
載のマイクロパーティクルの製造法、（６）固状物が固
溶体である上記（１）記載のマイクロパーティクルの製
造法、（７）粉砕補助剤が糖類である上記（１）記載の
マイクロパーティクルの製造法、
素基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ低級アルキル基を示す
か、一緒になって低級アルキレン基を示す〕で表される
化合物である上記（１）記載のマイクロパーティクルの
製造法、（３）Ｒ1がメチル基、Ｒ2およびＲ3がエチル
基である上記（２）記載のマイクロパーティクルの製造
法、（４）α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体の重
量平均分子量が、約３０００〜３００００である上記
（１）記載のマイクロパーティクルの製造法、（５）α
−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体が、乳酸および／
またはグリコール酸の高分子重合体である上記（１）記
載のマイクロパーティクルの製造法、（６）固状物が固
溶体である上記（１）記載のマイクロパーティクルの製
造法、（７）粉砕補助剤が糖類である上記（１）記載の
マイクロパーティクルの製造法、
【０００５】（８）粉砕補助剤が有機酸、その塩または
無機塩である上記（１）記載のマイクロパーティクルの
製造法、（９）固状物をさらに水溶性高分子物質または
／および界面活性剤と共に粉砕する上記（１）記載のマ
イクロパーティクルの製造法、（１０）マイクロパーテ
ィクルを水溶性高分子物質または／および界面活性剤で
さらに被覆する上記（１）記載のマイクロパーティクル
の製造法、（１１）水溶性高分子物質がポリエチレング
リコールある上記（９）または（１０）記載のマイクロ
パーティクルの製造法、（１２）ポリエチレングリコー
ルが、ポリエチレングリコール４０００である上記（１
１）記載のマイクロパーティクルの製造法、（１３）界
面活性剤が非イオン性界面活性剤である上記（９）記載
のマイクロパーティクルの製造法、（１４）非イオン性
界面活性剤がポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシ
プロピレン（３０）グリコールである上記（１３）記載
のマイクロパーティクルの製造法、（１５）固状物をさ
らに凝集防止剤とともに粉砕する上記（１）記載のマイ
クロパーティクルの製造法、（１６）粉砕した固状物を
凝集防止剤の共存下水性分散媒に分散するマイクロパー
ティクルの製造法、（１７）凝集防止剤が、アミノ酸で
ある上記（１５）または（１６）記載のマイクロパーテ
ィクルの製造法、（１８）アミノ酸がアルギニンまたは
システインである上記（１７）記載のマイクロパーティ
クルの製造法、
無機塩である上記（１）記載のマイクロパーティクルの
製造法、（９）固状物をさらに水溶性高分子物質または
／および界面活性剤と共に粉砕する上記（１）記載のマ
イクロパーティクルの製造法、（１０）マイクロパーテ
ィクルを水溶性高分子物質または／および界面活性剤で
さらに被覆する上記（１）記載のマイクロパーティクル
の製造法、（１１）水溶性高分子物質がポリエチレング
リコールある上記（９）または（１０）記載のマイクロ
パーティクルの製造法、（１２）ポリエチレングリコー
ルが、ポリエチレングリコール４０００である上記（１
１）記載のマイクロパーティクルの製造法、（１３）界
面活性剤が非イオン性界面活性剤である上記（９）記載
のマイクロパーティクルの製造法、（１４）非イオン性
界面活性剤がポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシ
プロピレン（３０）グリコールである上記（１３）記載
のマイクロパーティクルの製造法、（１５）固状物をさ
らに凝集防止剤とともに粉砕する上記（１）記載のマイ
クロパーティクルの製造法、（１６）粉砕した固状物を
凝集防止剤の共存下水性分散媒に分散するマイクロパー
ティクルの製造法、（１７）凝集防止剤が、アミノ酸で
ある上記（１５）または（１６）記載のマイクロパーテ
ィクルの製造法、（１８）アミノ酸がアルギニンまたは
システインである上記（１７）記載のマイクロパーティ
クルの製造法、
【０００６】（１９）活性成分である（２Ｒ，４Ｓ）−
(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメチル）
フェニル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル
−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミドまたはその薬理学的に許
容しうる塩と重量平均分子量が約３,０００ないし約３
０,０００、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０／４０
ないし１００／０である生体内分解性ポリマーとを含有
する固溶体を粉砕補助剤の存在下、所望により（１）水
溶性高分子物質または／および非イオン性界面活性剤、
および／または（２）凝集防止剤であるアミノ酸と共に
粉砕することを特徴とするマイクロパーティクルの製造
法、（２０）活性成分である（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ
−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメチル）フェニ
ル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,８
−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボキサミドまたはその薬理学的に許容しうる
塩と重量平均分子量が約３,０００ないし約３０,００
０、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０／４０ないし１
００／０である生体内分解性ポリマーとを含有する固溶
体を粉砕補助剤の存在下、（１）水溶性高分子物質また
は（２）凝集防止剤であるアミノ酸と共に粉砕後、得ら
れたマイクロパーティクルを所望によりそれぞれ（２）
または（１）で被覆することを特徴とするマイクロパー
ティクルの製造法、（２１）活性成分である（２Ｒ，４
Ｓ）−(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメ
チル）フェニル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−
メチル−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボキサミドまたはその薬理学
的に許容しうる塩と重量平均分子量が約３,０００ない
し約３０,０００、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０
／４０ないし１００／０である生体内分解性ポリマーと
を含有する固溶体を粉砕補助剤の存在下、粉砕後所望に
より得られたマイクロパーティクルを（１）水溶性高分
子物質または／および（２）凝集防止剤であるアミノ酸
と共に被覆することを特徴とするマイクロパーティクル
の製造法に関する。
(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメチル）
フェニル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル
−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミドまたはその薬理学的に許
容しうる塩と重量平均分子量が約３,０００ないし約３
０,０００、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０／４０
ないし１００／０である生体内分解性ポリマーとを含有
する固溶体を粉砕補助剤の存在下、所望により（１）水
溶性高分子物質または／および非イオン性界面活性剤、
および／または（２）凝集防止剤であるアミノ酸と共に
粉砕することを特徴とするマイクロパーティクルの製造
法、（２０）活性成分である（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ
−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメチル）フェニ
ル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,８
−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボキサミドまたはその薬理学的に許容しうる
塩と重量平均分子量が約３,０００ないし約３０,００
０、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０／４０ないし１
００／０である生体内分解性ポリマーとを含有する固溶
体を粉砕補助剤の存在下、（１）水溶性高分子物質また
は（２）凝集防止剤であるアミノ酸と共に粉砕後、得ら
れたマイクロパーティクルを所望によりそれぞれ（２）
または（１）で被覆することを特徴とするマイクロパー
ティクルの製造法、（２１）活性成分である（２Ｒ，４
Ｓ）−(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフォスフォリルメ
チル）フェニル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−
メチル−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボキサミドまたはその薬理学
的に許容しうる塩と重量平均分子量が約３,０００ない
し約３０,０００、かつ乳酸／グリコール酸比が約６０
／４０ないし１００／０である生体内分解性ポリマーと
を含有する固溶体を粉砕補助剤の存在下、粉砕後所望に
より得られたマイクロパーティクルを（１）水溶性高分
子物質または／および（２）凝集防止剤であるアミノ酸
と共に被覆することを特徴とするマイクロパーティクル
の製造法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明で用いる含硫複素環化合物
としては、式（I）：
としては、式（I）：
【化５】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋ
は０または１を、ｎは０、１または２を示す〕で表され
る化合物またはその塩が活性成分として用いられる。
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋ
は０または１を、ｎは０、１または２を示す〕で表され
る化合物またはその塩が活性成分として用いられる。
【０００８】前記式（I）において、環Ａで示される
「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基として
は、例えば、ハロゲン原子，ニトロ基，置換されていて
もよいアルキル基，置換されていてもよい水酸基，置換
されていてもよいチオール基，置換されていてもよいア
ミノ基，アシル基，モノ−またはジ−アルコキシホスホ
リル基，ホスホノ基，置換されていてもよいアリール
基，置換されていてもよいアラルキル基または置換され
ていてもよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置換
基から選ばれる同一または異なる１ないし４個、好まし
くは１ないし２個の基がベンゼン環上に置換していても
よい。
「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基として
は、例えば、ハロゲン原子，ニトロ基，置換されていて
もよいアルキル基，置換されていてもよい水酸基，置換
されていてもよいチオール基，置換されていてもよいア
ミノ基，アシル基，モノ−またはジ−アルコキシホスホ
リル基，ホスホノ基，置換されていてもよいアリール
基，置換されていてもよいアラルキル基または置換され
ていてもよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置換
基から選ばれる同一または異なる１ないし４個、好まし
くは１ないし２個の基がベンゼン環上に置換していても
よい。
【０００９】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。該「置換されていてもよい
アルキル基」におけるアルキル基としては、好ましくは
炭素数１〜１０のアルキル基（Ｃ1-10アルキル：例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニルまたはデシル等）及びＣ3-7シクロアルキル
基（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、これら
は、例えばハロゲン原子(例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素等)，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基(例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ
等)，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル基
（例えば、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、
ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなど)，
ホスホノ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換さ
れたアルキル基の具体例としては，例えばトリフルオロ
メチル，トリフルオロエチル，トリクロロメチル，ヒド
ロキシメチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチ
ル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２，２
−ジエトキシエチル，２−ジエトキシホスホリルエチ
ル，ホスホノメチル等が挙げられる。
素、ヨウ素等が挙げられる。該「置換されていてもよい
アルキル基」におけるアルキル基としては、好ましくは
炭素数１〜１０のアルキル基（Ｃ1-10アルキル：例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニルまたはデシル等）及びＣ3-7シクロアルキル
基（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、これら
は、例えばハロゲン原子(例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素等)，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基(例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ
等)，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル基
（例えば、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、
ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなど)，
ホスホノ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換さ
れたアルキル基の具体例としては，例えばトリフルオロ
メチル，トリフルオロエチル，トリクロロメチル，ヒド
ロキシメチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチ
ル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２，２
−ジエトキシエチル，２−ジエトキシホスホリルエチ
ル，ホスホノメチル等が挙げられる。
【００１０】該「置換されていてもよい水酸基」におけ
る置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，ア
ルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ
基，アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ
基」としては、好ましくはＣ1-10アルコキシ基（例、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，tert-ブト
キシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキ
シまたはノニルオキシ等）及びＣ4-6シクロアルコキシ
基（例、 シクロブトキシ，シクロペントキシまたはシク
ロヘキシルオキシ等）が用いられる。該アルケニルオキ
シ基としては、好ましくはＣ2-10アルケニルオキシ基、
例えばアリルオキシ，クロチルオキシ，２−ペンテニル
オキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペンテニル
メトキシまたは２−シクロヘキセニルメトキシ等が用い
られる。該アラルキルオキシ基としては、好ましくはＣ
7-19アラルキルオキシ基、さらに好ましくはＣ6-14アリ
ール−Ｃ1-4アルコキシ基（例、 ベンジルオキシ, フェ
ネチルオキシ等）が用いられる。該アシルオキシ基とし
ては、好ましくはアルカノイルオキシ基、例えばＣ2-10
アルカノイルオキシ基（例、 アセチルオキシ，プロピオ
ニルオキシ，n-ブチリルオキシ，ヘキサノイルオキシ
等）が用いられる。該アリールオキシ基としては、好ま
しくはＣ6-14アリールオキシ基（例、 フェノキシ，ビフ
ェニルオキシ等）が用いられる。これらの基はさらに置
換可能な位置に、例えば前記したハロゲン原子，水酸
基，Ｃ1-6アルコキシ基，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アル
コキシ)ホスホリル基等１〜３個の置換基を有していて
もよい。このような置換された水酸基の具体例として
は、例えばトリフルオロメトキシ，２,２,２−トリフル
オロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエト
キシ，４−クロロベンジルオキシ，２−(３,４−ジメト
キシフェニル)エトキシ等が挙げられる。
る置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，ア
ルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ
基，アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ
基」としては、好ましくはＣ1-10アルコキシ基（例、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，tert-ブト
キシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキ
シまたはノニルオキシ等）及びＣ4-6シクロアルコキシ
基（例、 シクロブトキシ，シクロペントキシまたはシク
ロヘキシルオキシ等）が用いられる。該アルケニルオキ
シ基としては、好ましくはＣ2-10アルケニルオキシ基、
例えばアリルオキシ，クロチルオキシ，２−ペンテニル
オキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペンテニル
メトキシまたは２−シクロヘキセニルメトキシ等が用い
られる。該アラルキルオキシ基としては、好ましくはＣ
7-19アラルキルオキシ基、さらに好ましくはＣ6-14アリ
ール−Ｃ1-4アルコキシ基（例、 ベンジルオキシ, フェ
ネチルオキシ等）が用いられる。該アシルオキシ基とし
ては、好ましくはアルカノイルオキシ基、例えばＣ2-10
アルカノイルオキシ基（例、 アセチルオキシ，プロピオ
ニルオキシ，n-ブチリルオキシ，ヘキサノイルオキシ
等）が用いられる。該アリールオキシ基としては、好ま
しくはＣ6-14アリールオキシ基（例、 フェノキシ，ビフ
ェニルオキシ等）が用いられる。これらの基はさらに置
換可能な位置に、例えば前記したハロゲン原子，水酸
基，Ｃ1-6アルコキシ基，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アル
コキシ)ホスホリル基等１〜３個の置換基を有していて
もよい。このような置換された水酸基の具体例として
は、例えばトリフルオロメトキシ，２,２,２−トリフル
オロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエト
キシ，４−クロロベンジルオキシ，２−(３,４−ジメト
キシフェニル)エトキシ等が挙げられる。
【００１１】該「置換されていてもよいチオール基」に
おける置換されたチオール基としては、例えばアルキル
チオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用いられ
る。該「アルキルチオ基」としては、好ましくはＣ1-10
アルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピ
ルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ， ヘキシルチオ，
ヘプチルチオ，ノニルチオ等）及びＣ4-6シクロアルキ
ルチオ基（例、 シクロブチルチオ，シクロペンチルチ
オ, シクロヘキシルチオ等）が用いられる。該アラルキ
ルチオ基としては，好ましくはＣ7-19アラルキルチオ
基、さらに好ましくはＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル
チオ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等用
いられる。該アシルチオ基としては，好ましくはアルカ
ノイルチオ基、例えばＣ2-10アルカノイルチオ基（例、
アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-ブチリルチオ，ヘ
キサノルチオ等）が用いられる。これらの基はさらに例
えば、前記したハロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキ
シ基，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル
基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたチオ
ール基の具体例としては、例えばトリフルオロメチルチ
オ，２,２,２−トリフルオロエチルチオ，２−メトキシ
エチルチオ，４−クロロベンジルチオ，３,４−ジクロ
ロベンジルチオ，４−フルオロベンジルチオ，２−(３,
４−ジメトキシフェニル)エチルチオ等が挙げられる。
おける置換されたチオール基としては、例えばアルキル
チオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用いられ
る。該「アルキルチオ基」としては、好ましくはＣ1-10
アルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピ
ルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ， ヘキシルチオ，
ヘプチルチオ，ノニルチオ等）及びＣ4-6シクロアルキ
ルチオ基（例、 シクロブチルチオ，シクロペンチルチ
オ, シクロヘキシルチオ等）が用いられる。該アラルキ
ルチオ基としては，好ましくはＣ7-19アラルキルチオ
基、さらに好ましくはＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル
チオ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等用
いられる。該アシルチオ基としては，好ましくはアルカ
ノイルチオ基、例えばＣ2-10アルカノイルチオ基（例、
アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-ブチリルチオ，ヘ
キサノルチオ等）が用いられる。これらの基はさらに例
えば、前記したハロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキ
シ基，モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル
基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたチオ
ール基の具体例としては、例えばトリフルオロメチルチ
オ，２,２,２−トリフルオロエチルチオ，２−メトキシ
エチルチオ，４−クロロベンジルチオ，３,４−ジクロ
ロベンジルチオ，４−フルオロベンジルチオ，２−(３,
４−ジメトキシフェニル)エチルチオ等が挙げられる。
【００１２】該「置換されていてもよいアミノ基」にお
けるアミノ基の置換基としては，前記したＣ1-10アルキ
ル基，Ｃ2-10アルケニル基(例、アリル，ビニル，２−
ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘ
キセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シク
ロヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２
−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−
イル等)，Ｃ6-14アリール基またはＣ7-19アラルキル基
が１または２個同一または異なって用いられ、これらの
置換基は前記したハロゲン原子，Ｃ1-6アルコキシ基，
モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル基，ホ
スホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ
基の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルア
ミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミ
ノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニル
アミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノ，Ｎ，Ｎ−ジ
（２−メトキシエチル）アミノ等が挙げられる。
けるアミノ基の置換基としては，前記したＣ1-10アルキ
ル基，Ｃ2-10アルケニル基(例、アリル，ビニル，２−
ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘ
キセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シク
ロヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２
−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−
イル等)，Ｃ6-14アリール基またはＣ7-19アラルキル基
が１または２個同一または異なって用いられ、これらの
置換基は前記したハロゲン原子，Ｃ1-6アルコキシ基，
モノ−またはジ−(Ｃ1-6アルコキシ)ホスホリル基，ホ
スホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ
基の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルア
ミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミ
ノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニル
アミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノ，Ｎ，Ｎ−ジ
（２−メトキシエチル）アミノ等が挙げられる。
【００１３】該「アシル基」としては，有機カルボン酸
アシル基またはＣ1-6炭化水素基（例、メチル，エチ
ル，n-プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有するスル
ホン酸アシル基等が用いられる。該「有機カルボン酸ア
シル基」としては、例えばホルミル，Ｃ1-10アルキル−
カルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，バレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，オクタノイ
ル，シクロブタンカルボニル，シクロヘキサンカルボニ
ル，シクロヘプタンカルボニル等），Ｃ2-10アルケニル
−カルボニル基（例、クロトニル，２−シクロヘキセン
カルボニル等），Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイル等），Ｃ7-19アラルキル−カルボニル基
（例、べンジルカルボニル，ベンズヒドリルカルボニル
等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（例、ニ
コチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５または
６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチ
ル, ４−チアゾリルアセチル等）が用いられる。該Ｃ
1-6炭化水素基を有するスルホン酸アシル基としては、
例えばメタンスルホニル，エタンスルホニル等が用いら
れる。これらの基はさらに置換基、例えば前記したハロ
ゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基，アミノ基等で
１〜３個置換されていてもよい。アシル基の具体例とし
ては，例えばトリフルオロアセチル，トリクロロアセチ
ル，４−メトキシブチリル，３−シクロヘキシルオキシ
プロピオニル，４−クロロベンゾイル，３，４−ジメト
キシベンゾイル等が挙げられる。
アシル基またはＣ1-6炭化水素基（例、メチル，エチ
ル，n-プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有するスル
ホン酸アシル基等が用いられる。該「有機カルボン酸ア
シル基」としては、例えばホルミル，Ｃ1-10アルキル−
カルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，バレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，オクタノイ
ル，シクロブタンカルボニル，シクロヘキサンカルボニ
ル，シクロヘプタンカルボニル等），Ｃ2-10アルケニル
−カルボニル基（例、クロトニル，２−シクロヘキセン
カルボニル等），Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイル等），Ｃ7-19アラルキル−カルボニル基
（例、べンジルカルボニル，ベンズヒドリルカルボニル
等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（例、ニ
コチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５または
６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチ
ル, ４−チアゾリルアセチル等）が用いられる。該Ｃ
1-6炭化水素基を有するスルホン酸アシル基としては、
例えばメタンスルホニル，エタンスルホニル等が用いら
れる。これらの基はさらに置換基、例えば前記したハロ
ゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基，アミノ基等で
１〜３個置換されていてもよい。アシル基の具体例とし
ては，例えばトリフルオロアセチル，トリクロロアセチ
ル，４−メトキシブチリル，３−シクロヘキシルオキシ
プロピオニル，４−クロロベンゾイル，３，４−ジメト
キシベンゾイル等が挙げられる。
【００１４】該「モノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシ
ホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホ
スホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホ
リル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ1-6アル
コキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジ
エトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソ
プロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペン
チルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等
のジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基等が用いられる。
好ましくはジ−Ｃ1-6アルコキシ基、例えばジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホス
ホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキ
シホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリー
ル基としては，好ましくはＣ6-14アリール基、例えばフ
ェニル，ナフチル，アントリル等が用いられ、これらは
前記したＣ1-10アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，Ｃ
1-6アルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよい。
置換されたアリール基の具体例としては、例えば４−ク
ロロフェニル，３,４−ジメトキシフェニル，４−シク
ロヘキシルフェニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル等が挙げられる。
ル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシ
ホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホ
スホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホ
リル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ1-6アル
コキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジ
エトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソ
プロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペン
チルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等
のジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基等が用いられる。
好ましくはジ−Ｃ1-6アルコキシ基、例えばジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホス
ホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキ
シホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリー
ル基としては，好ましくはＣ6-14アリール基、例えばフ
ェニル，ナフチル，アントリル等が用いられ、これらは
前記したＣ1-10アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，Ｃ
1-6アルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよい。
置換されたアリール基の具体例としては、例えば４−ク
ロロフェニル，３,４−ジメトキシフェニル，４−シク
ロヘキシルフェニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル等が挙げられる。
【００１５】該「置換されていてもよいアラルキル基」
におけるアラルキル基としては、好ましくはＣ7-19アラ
ルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリチル
等が用いられ、芳香環上に前記しＣ1-10アルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基等等で１〜３
個置換されていてもよい。置換されたアラルキル基の具
体例としては，例えば４−クロロベンジル，３,４−ジ
メトキシベンジル，４−シクロヘキシルベンジル，５,
６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルエチル等が挙げ
られる。該「置換されていてもよい芳香族複素環基」に
おける芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，
酸素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６
員芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル, チアジアゾリル等が
用いられ、これらの基は前記したＣ1-10アルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。
におけるアラルキル基としては、好ましくはＣ7-19アラ
ルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリチル
等が用いられ、芳香環上に前記しＣ1-10アルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基等等で１〜３
個置換されていてもよい。置換されたアラルキル基の具
体例としては，例えば４−クロロベンジル，３,４−ジ
メトキシベンジル，４−シクロヘキシルベンジル，５,
６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルエチル等が挙げ
られる。該「置換されていてもよい芳香族複素環基」に
おける芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，
酸素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６
員芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル, チアジアゾリル等が
用いられ、これらの基は前記したＣ1-10アルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。
【００１６】２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互い
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ2)m−〔式中、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ2)q−Ｏ−〔式中、ｑは１〜３の整数を示す〕
で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）を形
成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭素原
子とともに５〜７員環が形成される。前記式（I）にお
いて、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素
基」における炭化水素基としては、前記したようなアル
キル基（好ましくはＣ1-10アルキル基)，アルケニル基
（好ましくはＣ2-10アルケニル基)，アリール基（好ま
しくはＣ6-14アリール基)，アラルキル基（好ましくは
Ｃ7-19アラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置
換基としては、前記した５〜６員芳香族複素環基，ハロ
ゲン原子，ジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基，ホスホ
ノ基等が用いられる。
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ2)m−〔式中、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ2)q−Ｏ−〔式中、ｑは１〜３の整数を示す〕
で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）を形
成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭素原
子とともに５〜７員環が形成される。前記式（I）にお
いて、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素
基」における炭化水素基としては、前記したようなアル
キル基（好ましくはＣ1-10アルキル基)，アルケニル基
（好ましくはＣ2-10アルケニル基)，アリール基（好ま
しくはＣ6-14アリール基)，アラルキル基（好ましくは
Ｃ7-19アラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置
換基としては、前記した５〜６員芳香族複素環基，ハロ
ゲン原子，ジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基，ホスホ
ノ基等が用いられる。
【００１７】Ｒは、例えばメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert
-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等の無置
換のＣ1-6アルキル基が好ましい。前記式（I）におい
て、Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。Ｂで示される「エステル化されて
いてもよいカルボキシル基」におけるエステル化された
カルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル
基、好ましくはＣ1-10アルコキシ−カルボニル基（例、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等)，アリールオキシ
−カルボニル基、好ましくはＣ6-14アリールオキシ−カ
ルボニル基（例、フェノキシカルボニル等)，アラルキ
ルオキシカルボニル基、好ましくはＣ7-19アラルキルオ
キシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル
等）等が用いられる。
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert
-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等の無置
換のＣ1-6アルキル基が好ましい。前記式（I）におい
て、Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。Ｂで示される「エステル化されて
いてもよいカルボキシル基」におけるエステル化された
カルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル
基、好ましくはＣ1-10アルコキシ−カルボニル基（例、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等)，アリールオキシ
−カルボニル基、好ましくはＣ6-14アリールオキシ−カ
ルボニル基（例、フェノキシカルボニル等)，アラルキ
ルオキシカルボニル基、好ましくはＣ7-19アラルキルオ
キシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル
等）等が用いられる。
【００１８】Ｂで示される「アミド化されていてもよい
カルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは式：−ＣＯＮ(Ｒ4)(Ｒ5)〔式中、Ｒ4
及びＲ5は互いに独立して水素原子，置換されていても
よい炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複
素環基を示す。〕で表される置換されていてもよいカル
バモイル基である。Ｒ4，Ｒ5で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、ア
ルキル基、好ましくはＣ1-10アルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノ
ニル，デシル等)、アルケニル基、好ましくはＣ2-10の
アルケニル基（例、アリル，ビニル，２-ペンテン-１-
イル，３-ペンテン-１−イル，２-ヘキセン-１-イル，
３-ヘキセン-１-イル，２-シクロヘキセニル，２-シク
ロペンテニル，２-メチル-２-プロペン-１-イル，３-メ
チル-２-ブテン-１-イル等)、アリール基、好ましくは
Ｃ6-14アリール基（例、フェニル，ナフチル，アントリ
ル等)、アラルキル基、好ましくはＣ7-19アラルキル基
（例、ベンジル，ナフチルエチル，トリチル等）が用い
られ、これらの炭化水素基は、例えば(i)ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，(ii)水酸基，
(iii)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ，ペンチルオキ
シ，ヘキシルオキシ等），(iv)Ｃ1-6アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）で置換されてい
てもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピル
アミノ等)，(v)アシル基（例、Ｃ1-10アルカノイル基
等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ，プロ
ピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等)，(vi)Ｃ1-6アル
キル基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、カ
ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル等)，(vii)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル，プロポキシカルボニル等)，(viii)モノ−ま
たはジ−アルコキシホスホリル基〔例、モノ−またはジ
−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，エチレンジオキシ
ホスホリル等）等〕，(ix)モノ−またはジ−アルコキシ
ホスホリルアルキル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ1-6ア
ルコキシホスホリル−Ｃ1-3アルキル基（例、メトキシ
ホスホリルメチル、エトキシホスホリルメチル、メトキ
シホスホリルエチル、エトキシホスホリルエチル、ジメ
トキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチ
ル、ジメトキシホスホリルエチル、ジエトキシホスホリ
ルエチル等）等〕，(x)式
カルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは式：−ＣＯＮ(Ｒ4)(Ｒ5)〔式中、Ｒ4
及びＲ5は互いに独立して水素原子，置換されていても
よい炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複
素環基を示す。〕で表される置換されていてもよいカル
バモイル基である。Ｒ4，Ｒ5で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、ア
ルキル基、好ましくはＣ1-10アルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノ
ニル，デシル等)、アルケニル基、好ましくはＣ2-10の
アルケニル基（例、アリル，ビニル，２-ペンテン-１-
イル，３-ペンテン-１−イル，２-ヘキセン-１-イル，
３-ヘキセン-１-イル，２-シクロヘキセニル，２-シク
ロペンテニル，２-メチル-２-プロペン-１-イル，３-メ
チル-２-ブテン-１-イル等)、アリール基、好ましくは
Ｃ6-14アリール基（例、フェニル，ナフチル，アントリ
ル等)、アラルキル基、好ましくはＣ7-19アラルキル基
（例、ベンジル，ナフチルエチル，トリチル等）が用い
られ、これらの炭化水素基は、例えば(i)ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，(ii)水酸基，
(iii)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ，ペンチルオキ
シ，ヘキシルオキシ等），(iv)Ｃ1-6アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）で置換されてい
てもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピル
アミノ等)，(v)アシル基（例、Ｃ1-10アルカノイル基
等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ，プロ
ピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等)，(vi)Ｃ1-6アル
キル基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、カ
ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル等)，(vii)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル，プロポキシカルボニル等)，(viii)モノ−ま
たはジ−アルコキシホスホリル基〔例、モノ−またはジ
−Ｃ1-6アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，エチレンジオキシ
ホスホリル等）等〕，(ix)モノ−またはジ−アルコキシ
ホスホリルアルキル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ1-6ア
ルコキシホスホリル−Ｃ1-3アルキル基（例、メトキシ
ホスホリルメチル、エトキシホスホリルメチル、メトキ
シホスホリルエチル、エトキシホスホリルエチル、ジメ
トキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチ
ル、ジメトキシホスホリルエチル、ジエトキシホスホリ
ルエチル等）等〕，(x)式
【化６】 で表される基，(xi)ホスホノ基，(xii)芳香族複素環基
（前記と同意義）等で１〜３個置換されていてもよい。
（前記と同意義）等で１〜３個置換されていてもよい。
【００１９】Ｒ4，Ｒ5で示される「置換されていてもよ
い５〜７員複素環基」における複素環基としては、例え
ば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜
７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素
環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または
酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの
複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベンゼン
環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していても
よい。該複素環基の置換基としては、前記Ｒ4およびＲ4
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化
水素基が有していてもよい置換基と同様のものが１ない
し４個用いられる。Ｒ4，Ｒ5で示される５〜７員複素環
基の好ましい例としては、例えば２−ピリジル，ピリミ
ジル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジル，ベンゾピラニル，１,８−ナフチリジ
ル，キノリル，チエノ[２,３−ｂ]ピリジル，テトラゾ
リル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアジニ
ル，トリアゾリル，チエニル，ピロリル，ピロリニル，
フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリル，
イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジ
ニル，モルホリニル，モルホリノ等が挙げられる。
い５〜７員複素環基」における複素環基としては、例え
ば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜
７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素
環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または
酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの
複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベンゼン
環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していても
よい。該複素環基の置換基としては、前記Ｒ4およびＲ4
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化
水素基が有していてもよい置換基と同様のものが１ない
し４個用いられる。Ｒ4，Ｒ5で示される５〜７員複素環
基の好ましい例としては、例えば２−ピリジル，ピリミ
ジル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジル，ベンゾピラニル，１,８−ナフチリジ
ル，キノリル，チエノ[２,３−ｂ]ピリジル，テトラゾ
リル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアジニ
ル，トリアゾリル，チエニル，ピロリル，ピロリニル，
フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリル，
イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジ
ニル，モルホリニル，モルホリノ等が挙げられる。
【００２０】Ｒ4とＲ5は、互いに連結して式：−ＮＲ
4(Ｒ5)が５〜７員環を形成していてもよく、このような
環としては、例えばモルホリン，ピペリジン，チオモル
ホリン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジン，チ
アゾリジン，アゼピン等が挙げられる。Ｒ4およびＲ5で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」の好まし
い例である置換されたアルキル基の具体例としては、例
えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフル
オロメチル，トリクロロメチル，２−ヒドロキシエチ
ル，２−メトキシエチル，２−エトキシエチル，２,２
−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−
ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−ピリジルメ
チル，２−(２−チエニル)エチル，３−(３−フリル)プ
ロピル，２−モルホリノエチル，３−ピロリルブチル，
２−ピペリジノエチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)エチル，
２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチル，５−(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチ
ル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポキシカルボ
ニルエチル，tert-ブトキシカルボニルプロピル，２−
ジエトキシホスホリルエチル，３−ジプロポキシホスホ
リルプロピル，４−ジブトキシホスホリルブチル，エチ
レンジオキシホスホリルメチル，２−ホスホノエチル，
３−ホスホノプロピル等、置換されたアラルキル基の具
体例としては、例えば４−クロロベンジル，３−(２−
フルオロフェニル)プロピル，３−メトキシベンジル，
３,４−ジメトキシフェネチル，４−エチルベンジル，
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ブチル，４−ア
セチルアミノベンジル，４−ジメチルアミノフェネチ
ル，４−ジエトキシホスホリルベンジル，２−(４−ジ
プロポキシホスホリルメチルフェニル)エチル等、置換
されたアリール基の具体例としては、例えば４−クロロ
フェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５,６,７,８
−テトラヒドロ−２−ナフチル，３−トリフルオロメチ
ルフェニル，４−ヒドロキシフェニル，３,４,５−トリ
メトキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチル，４−
(４−クロロベンジルオキシ)フェニル，３,４−メチレ
ンジオキシフェニル，４− (２,２,２−トリフルオロエ
トキシ)フェニル，４−プロピオニルフェニル，４−シ
クロヘキサンカルボニルフェニル，４−ジメチルアミノ
フェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，４−ジエト
キシカルバモイルフェニル，４−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニル，４−ジエトキシホスホリルフェニル，４
−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−(２−ジ
エトキシホスホリルエチル)フェニル，２−ジエトキシ
ホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル，４−ジプロポキシホスホリルフェニ
ル，４−(２−ホスホノエチル)フェニル，４−ホスホノ
メチルフェニル，４−ホスホノフェニル等、置換された
５〜７員複素環基の具体例としては、 例えば５−クロロ
−２−ピリジル，３−メトキシ−２−ピリジル，５−メ
チル−２−ベンゾチアゾリル，５−メチル−４−フェニ
ル−２−チアゾリル，３−フェニル−５−イソオキサゾ
リル，４−(４−クロロフェニル)−５−メチル−２−オ
キサゾリル，３−フェニル−１,２,４−チアジアゾ−ル
−５−イル，５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル，５−アセチルアミノ−２−ピリミジル，３−
メチル−２−チエニル，４,５−ジメチル−２−フラニ
ル，４−メチル−２−モルホリニル等が挙げられる。
4(Ｒ5)が５〜７員環を形成していてもよく、このような
環としては、例えばモルホリン，ピペリジン，チオモル
ホリン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジン，チ
アゾリジン，アゼピン等が挙げられる。Ｒ4およびＲ5で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」の好まし
い例である置換されたアルキル基の具体例としては、例
えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフル
オロメチル，トリクロロメチル，２−ヒドロキシエチ
ル，２−メトキシエチル，２−エトキシエチル，２,２
−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−
ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−ピリジルメ
チル，２−(２−チエニル)エチル，３−(３−フリル)プ
ロピル，２−モルホリノエチル，３−ピロリルブチル，
２−ピペリジノエチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)エチル，
２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチル，５−(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチ
ル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポキシカルボ
ニルエチル，tert-ブトキシカルボニルプロピル，２−
ジエトキシホスホリルエチル，３−ジプロポキシホスホ
リルプロピル，４−ジブトキシホスホリルブチル，エチ
レンジオキシホスホリルメチル，２−ホスホノエチル，
３−ホスホノプロピル等、置換されたアラルキル基の具
体例としては、例えば４−クロロベンジル，３−(２−
フルオロフェニル)プロピル，３−メトキシベンジル，
３,４−ジメトキシフェネチル，４−エチルベンジル，
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ブチル，４−ア
セチルアミノベンジル，４−ジメチルアミノフェネチ
ル，４−ジエトキシホスホリルベンジル，２−(４−ジ
プロポキシホスホリルメチルフェニル)エチル等、置換
されたアリール基の具体例としては、例えば４−クロロ
フェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５,６,７,８
−テトラヒドロ−２−ナフチル，３−トリフルオロメチ
ルフェニル，４−ヒドロキシフェニル，３,４,５−トリ
メトキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチル，４−
(４−クロロベンジルオキシ)フェニル，３,４−メチレ
ンジオキシフェニル，４− (２,２,２−トリフルオロエ
トキシ)フェニル，４−プロピオニルフェニル，４−シ
クロヘキサンカルボニルフェニル，４−ジメチルアミノ
フェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，４−ジエト
キシカルバモイルフェニル，４−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニル，４−ジエトキシホスホリルフェニル，４
−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−(２−ジ
エトキシホスホリルエチル)フェニル，２−ジエトキシ
ホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル，４−ジプロポキシホスホリルフェニ
ル，４−(２−ホスホノエチル)フェニル，４−ホスホノ
メチルフェニル，４−ホスホノフェニル等、置換された
５〜７員複素環基の具体例としては、 例えば５−クロロ
−２−ピリジル，３−メトキシ−２−ピリジル，５−メ
チル−２−ベンゾチアゾリル，５−メチル−４−フェニ
ル−２−チアゾリル，３−フェニル−５−イソオキサゾ
リル，４−(４−クロロフェニル)−５−メチル−２−オ
キサゾリル，３−フェニル−１,２,４−チアジアゾ−ル
−５−イル，５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル，５−アセチルアミノ−２−ピリミジル，３−
メチル−２−チエニル，４,５−ジメチル−２−フラニ
ル，４−メチル−２−モルホリニル等が挙げられる。
【００２１】前記のうち、環Ａは好ましくは同一または
異なる、ハロゲン原子、置換されていてもよいアル
キル基、置換されていてもよい水酸基、置換されて
いてもよいチオール基および置換されていてもよいア
ミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。より好ま
しい環Ａとしては、ハロゲン原子，Ｃ1-10(さらに好ま
しくはＣ1-5)アルキル基，Ｃ1-10(さらに好ましくはＣ
1-5)アルコキシ基，式：−Ｏ−(ＣＨ2)q−Ｏ−〔式中、
ｑは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジオキ
シ基または／およびＣ1-10（さらに好ましくはＣ1-5）
のアルキルチオ基から選ばれる同一または異なる１また
は２個の基で置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ａの特に好ましい例としては、式：−Ｏ−(ＣＨ2)q−
Ｏ−〔式中、ｑは１〜３の整数を示す〕で表されるアル
キレンジオキシ基で置換されたベンゼン環である。
異なる、ハロゲン原子、置換されていてもよいアル
キル基、置換されていてもよい水酸基、置換されて
いてもよいチオール基および置換されていてもよいア
ミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。より好ま
しい環Ａとしては、ハロゲン原子，Ｃ1-10(さらに好ま
しくはＣ1-5)アルキル基，Ｃ1-10(さらに好ましくはＣ
1-5)アルコキシ基，式：−Ｏ−(ＣＨ2)q−Ｏ−〔式中、
ｑは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジオキ
シ基または／およびＣ1-10（さらに好ましくはＣ1-5）
のアルキルチオ基から選ばれる同一または異なる１また
は２個の基で置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ａの特に好ましい例としては、式：−Ｏ−(ＣＨ2)q−
Ｏ−〔式中、ｑは１〜３の整数を示す〕で表されるアル
キレンジオキシ基で置換されたベンゼン環である。
【００２２】Ｂは、例えばアルコキシ−カルボニル基お
よび式：−ＣＯＮ(Ｒ4)(Ｒ5)〔式中、Ｒ4，Ｒ5はそれぞ
れ水素原子，置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい５〜７員複素環基を示す〕で表され
る基などが好ましい。Ｒ4およびＲ5の好ましい例は、Ｒ
4が水素原子またはＣ1-10アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等）で、Ｒ5がハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素等)，Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ等)，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル
（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリルな
どのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル等)，
モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル（例、
ジメトキシホスホリルメチル，ジエトキシホスホリルメ
チルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリ
ル−Ｃ1-3アルキルなど）またはＣ1-6アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
等）で置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−
Ｃ1-3アルキル基、あるいはフェニル基で置換されてい
てもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原
子と１個の硫黄原子をもつ５または６員環複素環基
（例、ピリジル等）である。Ｒ4およびＲ5のより好まし
い例としては、Ｒ4が水素原子で、Ｒ5がモノ−またはジ
−Ｃ1-6アルコキシホスホリル−Ｃ1-3アルキルで置換さ
れたフェニル基（例、４−ジエトキシホスホリルメチル
フェニル等）である。
よび式：−ＣＯＮ(Ｒ4)(Ｒ5)〔式中、Ｒ4，Ｒ5はそれぞ
れ水素原子，置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい５〜７員複素環基を示す〕で表され
る基などが好ましい。Ｒ4およびＲ5の好ましい例は、Ｒ
4が水素原子またはＣ1-10アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等）で、Ｒ5がハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素等)，Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ等)，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル
（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリルな
どのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリル等)，
モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル（例、
ジメトキシホスホリルメチル，ジエトキシホスホリルメ
チルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシホスホリ
ル−Ｃ1-3アルキルなど）またはＣ1-6アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
等）で置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−
Ｃ1-3アルキル基、あるいはフェニル基で置換されてい
てもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原
子と１個の硫黄原子をもつ５または６員環複素環基
（例、ピリジル等）である。Ｒ4およびＲ5のより好まし
い例としては、Ｒ4が水素原子で、Ｒ5がモノ−またはジ
−Ｃ1-6アルコキシホスホリル−Ｃ1-3アルキルで置換さ
れたフェニル基（例、４−ジエトキシホスホリルメチル
フェニル等）である。
【００２３】前記式（I）において、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)
−または−ＣＯ−を示し、好ましくは、−ＣＯ−であ
る。前記式（I）において、ｋは０または１、ｎは０、
１または２を示し、好ましくはｋが１で、ｎが０の場合
である。Ｒは水素原子、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メ
チル、エチル等）またはフェニル基が好ましい。化合物
（I）のさらに好ましい例としては、例えば式（II）
−または−ＣＯ−を示し、好ましくは、−ＣＯ−であ
る。前記式（I）において、ｋは０または１、ｎは０、
１または２を示し、好ましくはｋが１で、ｎが０の場合
である。Ｒは水素原子、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メ
チル、エチル等）またはフェニル基が好ましい。化合物
（I）のさらに好ましい例としては、例えば式（II）
【化７】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ低級アルキル基を
示すか、一緒になって低級アルキレン基を示す〕で表さ
れる光学活性ベンゾチエピン誘導体である。前記式（I
I）において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」としては、前記Ｒで示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」と同意義であり、中でも例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキシル等の無置換のＣ1-6アルキル基、とり
わけがＣ1-4アルキル基好ましい。Ｒ2およびＲ3で示さ
れる「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル等のＣ1-6（好ましくは、
Ｃ1-4）アルキル基等が挙げられる。Ｒ2およびＲ3は一
緒になって、低級アルキレン基を示す場合、これらを含
むフォスフォリルメチル基
素基を示し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ低級アルキル基を
示すか、一緒になって低級アルキレン基を示す〕で表さ
れる光学活性ベンゾチエピン誘導体である。前記式（I
I）において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」としては、前記Ｒで示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」と同意義であり、中でも例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキシル等の無置換のＣ1-6アルキル基、とり
わけがＣ1-4アルキル基好ましい。Ｒ2およびＲ3で示さ
れる「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル等のＣ1-6（好ましくは、
Ｃ1-4）アルキル基等が挙げられる。Ｒ2およびＲ3は一
緒になって、低級アルキレン基を示す場合、これらを含
むフォスフォリルメチル基
【化８】 は例えば、式
【化９】 〔式中、 ｐは２ないし４の整数を示す。〕で表すことが
できる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3としては、例えばそれぞれ
メチル、エチル等のＣ1-4アルキル基等が好ましい。化
合物（II）は、（２Ｒ，４Ｓ）配位の光学活性体であっ
て、（２Ｓ，４Ｒ）配位の化合物を実質的に含まず、光
学純度が１００％に近いほど好ましいものである。
できる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3としては、例えばそれぞれ
メチル、エチル等のＣ1-4アルキル基等が好ましい。化
合物（II）は、（２Ｒ，４Ｓ）配位の光学活性体であっ
て、（２Ｓ，４Ｒ）配位の化合物を実質的に含まず、光
学純度が１００％に近いほど好ましいものである。
【００２４】本発明に用いられる含硫複素環化合物の塩
は、薬理学的に許容される塩が好ましくは用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、有
機塩基との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用
いられる。無機塩基としては、アルカリ金属（例、ナト
リウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウム等）が、有機塩基としては、例えば
トリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコ
リン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノ
ールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸として
は、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石
酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，p−トルエンスルホン酸，クエン酸等
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギ
ニン、リジン、アスパラギン酸，グルタミン酸等が具体
的には用いられる。
は、薬理学的に許容される塩が好ましくは用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、有
機塩基との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用
いられる。無機塩基としては、アルカリ金属（例、ナト
リウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウム等）が、有機塩基としては、例えば
トリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコ
リン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノ
ールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸として
は、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石
酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，p−トルエンスルホン酸，クエン酸等
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギ
ニン、リジン、アスパラギン酸，グルタミン酸等が具体
的には用いられる。
【００２５】化合物（II）の特に好ましい例としては、
例えば（２Ｒ,４Ｓ)−(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフ
ォスフォリルメチル）フェニル〕−１,２,４,５−テト
ラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５
−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
（以下、化合物Ａと称することもある）またはその塩で
ある。また、前記含硫複素環化合物の好ましい例として
は、例えば特開平３−２３２８８０号公報、特開平４−
３６４１７９号公報及び特開平５−２９４９６０号公報
等に記載されている骨形成促進作用を有する含硫黄複素
環化合物［例、（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ−〔４−（ジ
エトキシフォスフォリルメチル）フェニル〕−１,２,
４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジ
オキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボ
キサミド等］またはその塩、特開平８−２３１５６９号
公報に具体的に記載されている各種ベンゾチエピン誘導
体等も挙げられる。これらは適宜の割合で２種以上組み
合わせて用いてもよい。
例えば（２Ｒ,４Ｓ)−(−)−Ｎ−〔４−（ジエトキシフ
ォスフォリルメチル）フェニル〕−１,２,４,５−テト
ラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５
−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
（以下、化合物Ａと称することもある）またはその塩で
ある。また、前記含硫複素環化合物の好ましい例として
は、例えば特開平３−２３２８８０号公報、特開平４−
３６４１７９号公報及び特開平５−２９４９６０号公報
等に記載されている骨形成促進作用を有する含硫黄複素
環化合物［例、（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ−〔４−（ジ
エトキシフォスフォリルメチル）フェニル〕−１,２,
４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジ
オキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボ
キサミド等］またはその塩、特開平８−２３１５６９号
公報に具体的に記載されている各種ベンゾチエピン誘導
体等も挙げられる。これらは適宜の割合で２種以上組み
合わせて用いてもよい。
【００２６】本発明で用いられる含硫複素環化合物は、
例えば前記した特許公開公報に記載の方法またはそれに
準じた方法により製造されうる。
例えば前記した特許公開公報に記載の方法またはそれに
準じた方法により製造されうる。
【００２７】本発明における生体内分解性α−ヒドロキ
シカルボン酸高分子重合体としては、例えば一般式（II
I）
シカルボン酸高分子重合体としては、例えば一般式（II
I）
【化１０】 〔式中、Ｒ6は水素または炭素数１ないし８のアルキル
基を示す〕で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の高分
子単独重合体、高分子共重合体もしくはこれらの混合物
が用いられる。一般式（III)中、Ｒ6で示されるＣ1-8ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t
ert−ペンチル、１− エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブ
チル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなど
が挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例として
は、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチルなどが挙げられる。
基を示す〕で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の高分
子単独重合体、高分子共重合体もしくはこれらの混合物
が用いられる。一般式（III)中、Ｒ6で示されるＣ1-8ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t
ert−ペンチル、１− エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブ
チル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなど
が挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例として
は、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチルなどが挙げられる。
【００２８】一般式（III)で表されるα−ヒドロキシカ
ルボン酸の好ましい具体例としては、例えばグリコール
酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草
酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシ
カプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒド
ロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、グ
リコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキ
シ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒド
ロキシカプロン酸が好ましい。これらのα−ヒドロキシ
カルボン酸は光学異性体が存在する場合Ｄ−体、Ｌ−体
およびＤ，Ｌ−体のいずれでもよい。一般式（III)で表
わされるα−ヒドロキシカルボン酸は、１種または２種
以上を適宜の割合で用いてもよい。一般式（III)で表さ
れるα−ヒドロキシカルボン酸の２種以上を適宜の割合
で用いて製造される高分子共重合体において、共重合の
形式は、ランダム，ブロック，グラフトのいずれでもよ
い。好ましくは、ランダム共重合体である。一般式（II
I)で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の１種を用いて
製造される高分子重合体としては、該α−ヒドロキシカ
ルボン酸に光学異性体が存在する場合、Ｌ−体、Ｄ−体
およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−
体（モル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のも
のが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モ
ル％）が約６０／４０〜約２５／７５の範囲の高分子重
合体である。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル
％）が約５５／４５〜約２５／７５の範囲の高分子重合
体である。該高分子重合体は、重量平均分子量が約１５
００〜３００００の範囲が好ましい。さらに好ましく
は、重量平均分子量が約２０００〜２００００の範囲で
ある。特に好ましくは、重量平均分子量が約３０００〜
１５０００の範囲である。また、該高分子重合体の分散
度は約１.２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、分散
度が約１.５〜３.５の場合である。
ルボン酸の好ましい具体例としては、例えばグリコール
酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草
酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシ
カプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒド
ロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、グ
リコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキ
シ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒド
ロキシカプロン酸が好ましい。これらのα−ヒドロキシ
カルボン酸は光学異性体が存在する場合Ｄ−体、Ｌ−体
およびＤ，Ｌ−体のいずれでもよい。一般式（III)で表
わされるα−ヒドロキシカルボン酸は、１種または２種
以上を適宜の割合で用いてもよい。一般式（III)で表さ
れるα−ヒドロキシカルボン酸の２種以上を適宜の割合
で用いて製造される高分子共重合体において、共重合の
形式は、ランダム，ブロック，グラフトのいずれでもよ
い。好ましくは、ランダム共重合体である。一般式（II
I)で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の１種を用いて
製造される高分子重合体としては、該α−ヒドロキシカ
ルボン酸に光学異性体が存在する場合、Ｌ−体、Ｄ−体
およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−
体（モル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のも
のが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モ
ル％）が約６０／４０〜約２５／７５の範囲の高分子重
合体である。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル
％）が約５５／４５〜約２５／７５の範囲の高分子重合
体である。該高分子重合体は、重量平均分子量が約１５
００〜３００００の範囲が好ましい。さらに好ましく
は、重量平均分子量が約２０００〜２００００の範囲で
ある。特に好ましくは、重量平均分子量が約３０００〜
１５０００の範囲である。また、該高分子重合体の分散
度は約１.２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、分散
度が約１.５〜３.５の場合である。
【００２９】上記高分子重合体の合成法については、一
般式（III)で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の二量
体（例、グリコリド、ラクチッド等）を開環重合する方
法と該α−ヒドロキシカルボン酸を脱水重縮合する方法
が知られている。本発明で使用する比較的低分子量の高
分子重合体を得るためには、一般式（III)で表されるα
−ヒドロキシカルボン酸を直接脱水重縮合する方法が好
ましい。該方法は、例えば特開昭６１−２８５２１号公
報に記載されている。上記単独で用いられるα−ヒドロ
キシカルボン酸としては、グリコール酸、乳酸、２−ヒ
ドロキシ酪酸が好ましい。特に好ましくは、乳酸であ
る。上記高分子共重合体の好ましい例として、例えばグ
リコール酸と乳酸との高分子共重合体、グリコール酸と
一般式（III)でＲが炭素数２から８のアルキル基（例、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ヘキシル、２,２−ジメチルブチル、２−エチルブ
チルなど）であるα−ヒドロキシカルボン酸との高分子
共重合体（以下、グリコール酸共重合体と略称する）な
どが挙げられる。特に好ましくはグリコール酸と乳酸と
の高分子共重合体、グリコール酸と２−ヒドロキシ酪酸
との高分子共重合体である。
般式（III)で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の二量
体（例、グリコリド、ラクチッド等）を開環重合する方
法と該α−ヒドロキシカルボン酸を脱水重縮合する方法
が知られている。本発明で使用する比較的低分子量の高
分子重合体を得るためには、一般式（III)で表されるα
−ヒドロキシカルボン酸を直接脱水重縮合する方法が好
ましい。該方法は、例えば特開昭６１−２８５２１号公
報に記載されている。上記単独で用いられるα−ヒドロ
キシカルボン酸としては、グリコール酸、乳酸、２−ヒ
ドロキシ酪酸が好ましい。特に好ましくは、乳酸であ
る。上記高分子共重合体の好ましい例として、例えばグ
リコール酸と乳酸との高分子共重合体、グリコール酸と
一般式（III)でＲが炭素数２から８のアルキル基（例、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ヘキシル、２,２−ジメチルブチル、２−エチルブ
チルなど）であるα−ヒドロキシカルボン酸との高分子
共重合体（以下、グリコール酸共重合体と略称する）な
どが挙げられる。特に好ましくはグリコール酸と乳酸と
の高分子共重合体、グリコール酸と２−ヒドロキシ酪酸
との高分子共重合体である。
【００３０】上記グリコール酸と乳酸との高分子共重合
体中の乳酸とグリコール酸との比（モル％）は乳酸が約
４０〜９５モル％，グリコール酸が約６０〜５モル％が
よく、好ましくは乳酸が約５０〜９５モル％，グリコー
ル酸が約５０〜５モル％がよく、さらに好ましくは乳酸
が約６０〜９０モル％，グリコール酸が約４０〜１０モ
ル％である。本発明に使用されるこれらの高分子重合物
の平均分子量は約１０００ないし１０００００のものが
好ましく、より好ましくは約２０００ないし５０００
０、とりわけ約５０００ないし３００００の範囲から選
択される。また、グリコール酸と乳酸との高分子共重合
体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.
２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、約１.５〜３.
５である。上記のグリコール酸共重合体におけるグリコ
ール酸と一般式（III)でＲ6が炭素数２から８のアルキ
ル基であるα−ヒドロキシカルボン酸との組成比は、グ
リコール酸が約１０〜約７５モル％、残りがα−ヒドロ
キシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましく
は、グリコール酸が約２０〜約７５モル％、残りがα−
ヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましく
は、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがα−
ヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコ
ール酸共重合体は、重量平均分子量が約２０００〜５０
０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子
量が約３０００〜４００００の共重合体である。さらに
好ましくは、重量平均分子量が約８０００〜３００００
の共重合体である。また、これらのグリコール酸共重合
体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.
２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、約１.５〜３.
５である。上記グリコール酸と乳酸との共重合体または
グリコール酸共重合体は、自体公知の製造法、例えば、
特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法およびこれ
に準じた方法に従って合成できる。本発明製造法におい
て、マイクロパーティクルの基剤として用いる前記生体
内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体は、上
記公報以外に、例えば特開昭５０−１７５２５号，同５
６−４５９２０号，同５７−１１８５１２号，同５７−
１５０６０９号、同６２−５４７６０号公報，ヨーロッ
パ特許公開第４８１７３２号公報等に記載の公知の方法
あるいはこれらに準じた方法に従い製造することができ
る。
体中の乳酸とグリコール酸との比（モル％）は乳酸が約
４０〜９５モル％，グリコール酸が約６０〜５モル％が
よく、好ましくは乳酸が約５０〜９５モル％，グリコー
ル酸が約５０〜５モル％がよく、さらに好ましくは乳酸
が約６０〜９０モル％，グリコール酸が約４０〜１０モ
ル％である。本発明に使用されるこれらの高分子重合物
の平均分子量は約１０００ないし１０００００のものが
好ましく、より好ましくは約２０００ないし５０００
０、とりわけ約５０００ないし３００００の範囲から選
択される。また、グリコール酸と乳酸との高分子共重合
体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.
２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、約１.５〜３.
５である。上記のグリコール酸共重合体におけるグリコ
ール酸と一般式（III)でＲ6が炭素数２から８のアルキ
ル基であるα−ヒドロキシカルボン酸との組成比は、グ
リコール酸が約１０〜約７５モル％、残りがα−ヒドロ
キシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましく
は、グリコール酸が約２０〜約７５モル％、残りがα−
ヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましく
は、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがα−
ヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコ
ール酸共重合体は、重量平均分子量が約２０００〜５０
０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子
量が約３０００〜４００００の共重合体である。さらに
好ましくは、重量平均分子量が約８０００〜３００００
の共重合体である。また、これらのグリコール酸共重合
体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.
２〜４.０が好ましい。特に好ましくは、約１.５〜３.
５である。上記グリコール酸と乳酸との共重合体または
グリコール酸共重合体は、自体公知の製造法、例えば、
特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法およびこれ
に準じた方法に従って合成できる。本発明製造法におい
て、マイクロパーティクルの基剤として用いる前記生体
内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体は、上
記公報以外に、例えば特開昭５０−１７５２５号，同５
６−４５９２０号，同５７−１１８５１２号，同５７−
１５０６０９号、同６２−５４７６０号公報，ヨーロッ
パ特許公開第４８１７３２号公報等に記載の公知の方法
あるいはこれらに準じた方法に従い製造することができ
る。
【００３１】本発明において、重量平均分子量および分
散度とは、重量平均分子量が１２０,０００、５２,００
０、２２,０００、９,２００、５,０５０、２,９５０、
１,０５０、５８０、１６２の９種類のポリスチレンを
基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ
ー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量およ
び算出した分散度を示す。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８
０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニターＬ−３３００
（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホルムを
用いた。一般式（III)で表されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸の高分子重合体または共重合体の混合物の好ましい
例として、例えば上記グリコール酸共重合体（Ａ）とポ
リ乳酸（Ｂ）の適宜の割合の混合物が挙げられる。グリ
コール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば
（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比（重量％）が約１０／
９０〜約９０／１０の範囲で使用される。好ましくは、
混合比（重量％）が約２０／８０〜８０／２０の範囲で
ある。さらに好ましくは、約３０／７０〜７０／３０の
範囲である。（Ａ）、（Ｂ）のうち何れかの成分が多す
ぎると（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合
とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得ら
れず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターン
が期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸
の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく
変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・
消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を
大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比
を小さくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、
あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比を大きくかえ
ることによって放出期間を短くすることもできる。さら
に、一般式（III)で表わされるα−ヒドロキシカルボン
酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調
節することもできる。
散度とは、重量平均分子量が１２０,０００、５２,００
０、２２,０００、９,２００、５,０５０、２,９５０、
１,０５０、５８０、１６２の９種類のポリスチレンを
基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ
ー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量およ
び算出した分散度を示す。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８
０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニターＬ−３３００
（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホルムを
用いた。一般式（III)で表されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸の高分子重合体または共重合体の混合物の好ましい
例として、例えば上記グリコール酸共重合体（Ａ）とポ
リ乳酸（Ｂ）の適宜の割合の混合物が挙げられる。グリ
コール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば
（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比（重量％）が約１０／
９０〜約９０／１０の範囲で使用される。好ましくは、
混合比（重量％）が約２０／８０〜８０／２０の範囲で
ある。さらに好ましくは、約３０／７０〜７０／３０の
範囲である。（Ａ）、（Ｂ）のうち何れかの成分が多す
ぎると（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合
とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得ら
れず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターン
が期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸
の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく
変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・
消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を
大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比
を小さくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、
あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比を大きくかえ
ることによって放出期間を短くすることもできる。さら
に、一般式（III)で表わされるα−ヒドロキシカルボン
酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調
節することもできる。
【００３２】本発明製造法において、前記含硫複素環化
合物と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重
合体とを含有する固状物は、例えば（a）含硫複素環化
合物と（b）生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高
分子重合体とを（a）と（b）とを同時に溶解し得る溶媒
系で溶液状態とし、減圧下乾燥する方法またはこれに準
ずる方法によって製造される。（a）及び（b）の溶液を
製造する方法としては、最終的に（a）及び（b）が溶液
系で溶液状態となる方法であればいかなる方法も用い得
る。該方法としては、例えば（a）を溶媒で溶液又は
懸濁液状態としたものと、(b）を溶媒で溶液又は懸濁液
状態としたものとを混合、（a）を溶媒で溶液又は懸
濁液状態としたものと、（b）とを混合、（b）を溶媒
で溶液又は懸濁液状態としたものと、(a）とを混合、
（a）,（b）及び溶媒を混合し、（a）及び（b）を溶媒
系で溶液状態とする方法が挙げられる。上記の溶媒は、
各成分を混合後、（a）及び（b）を溶解状態とし得る溶
媒系となるように適宜選択される。
合物と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重
合体とを含有する固状物は、例えば（a）含硫複素環化
合物と（b）生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高
分子重合体とを（a）と（b）とを同時に溶解し得る溶媒
系で溶液状態とし、減圧下乾燥する方法またはこれに準
ずる方法によって製造される。（a）及び（b）の溶液を
製造する方法としては、最終的に（a）及び（b）が溶液
系で溶液状態となる方法であればいかなる方法も用い得
る。該方法としては、例えば（a）を溶媒で溶液又は
懸濁液状態としたものと、(b）を溶媒で溶液又は懸濁液
状態としたものとを混合、（a）を溶媒で溶液又は懸
濁液状態としたものと、（b）とを混合、（b）を溶媒
で溶液又は懸濁液状態としたものと、(a）とを混合、
（a）,（b）及び溶媒を混合し、（a）及び（b）を溶媒
系で溶液状態とする方法が挙げられる。上記の溶媒は、
各成分を混合後、（a）及び（b）を溶解状態とし得る溶
媒系となるように適宜選択される。
【００３３】（a）と（b）とを同時に溶解し得る溶媒系
としては、最終的に（a）及び（b）が該溶媒系で溶液状
態となり得る溶媒系であればいかなる溶媒系をも用いる
ことができる。このような溶媒として具体的には、例え
ばハロゲン炭化水素類の有機溶媒の一種または二種以上
を適宜の割合で混合した溶媒に、所望により（a）及び
（b）の溶解を阻害しない程度に非プロトン性有機溶媒
及び低級アルコール類を加えた溶媒等が用いられる。好
ましくは、メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ア
セトン、ジオキサン等の非プロトン性有機溶媒が挙げら
れる。これら２種以上の有機溶媒を適宜の割合で混合し
て溶媒系として用いてもよい。さらに所望により、該溶
媒系に（a）及び（b）の溶解を阻害しない程度に、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アル
コール類等を加えてもよい。
としては、最終的に（a）及び（b）が該溶媒系で溶液状
態となり得る溶媒系であればいかなる溶媒系をも用いる
ことができる。このような溶媒として具体的には、例え
ばハロゲン炭化水素類の有機溶媒の一種または二種以上
を適宜の割合で混合した溶媒に、所望により（a）及び
（b）の溶解を阻害しない程度に非プロトン性有機溶媒
及び低級アルコール類を加えた溶媒等が用いられる。好
ましくは、メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ア
セトン、ジオキサン等の非プロトン性有機溶媒が挙げら
れる。これら２種以上の有機溶媒を適宜の割合で混合し
て溶媒系として用いてもよい。さらに所望により、該溶
媒系に（a）及び（b）の溶解を阻害しない程度に、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アル
コール類等を加えてもよい。
【００３４】（a）及び（b）の溶液を製造するとき、所
望により、界面活性剤を添加してもよい。該界面活性剤
としては、後述する界面活性剤と同様なものが用いられ
る。含硫複素環化合物の使用量は、薬物の種類および効
果の持続期間などにより異なるが、溶液中の濃度として
は、約０.００１％ないし約１５％（Ｗ/Ｗ)、より好ま
しくは０.０１％ないし１０％（Ｗ/Ｗ）から選ばれる。
生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体の
使用量は薬物放出の速度および期間などによって決ま
り、例えばベンゾチエピン誘導体１に対して約０.５な
いし１００００倍（重量比）量で調製されるが、好まし
くは約１ないし１００倍（重量比）量の重合物を用いる
のがよい。減圧下乾燥する方法は、自体公知の方法に従
って行うことができる。例えば減圧恒温槽内で徐々に減
圧にして乾燥する方法、ロータリーエバポレーターなど
を用いて減圧度を調節しながら乾燥する方法などが挙げ
られる。減圧の程度は、例えば約４００Torr以下が好ま
しい。さらに特に好ましくは約３００Torr以下である。
温度は、約１０から７０℃の範囲が好ましい。さらに好
ましくは、約１５から５０℃の範囲である。上記操作を
行う時間は、例えば約１時間から７２時間程度が好まし
い。さらに特に好ましくは約１時間から４８時間程度が
好ましい。
望により、界面活性剤を添加してもよい。該界面活性剤
としては、後述する界面活性剤と同様なものが用いられ
る。含硫複素環化合物の使用量は、薬物の種類および効
果の持続期間などにより異なるが、溶液中の濃度として
は、約０.００１％ないし約１５％（Ｗ/Ｗ)、より好ま
しくは０.０１％ないし１０％（Ｗ/Ｗ）から選ばれる。
生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体の
使用量は薬物放出の速度および期間などによって決ま
り、例えばベンゾチエピン誘導体１に対して約０.５な
いし１００００倍（重量比）量で調製されるが、好まし
くは約１ないし１００倍（重量比）量の重合物を用いる
のがよい。減圧下乾燥する方法は、自体公知の方法に従
って行うことができる。例えば減圧恒温槽内で徐々に減
圧にして乾燥する方法、ロータリーエバポレーターなど
を用いて減圧度を調節しながら乾燥する方法などが挙げ
られる。減圧の程度は、例えば約４００Torr以下が好ま
しい。さらに特に好ましくは約３００Torr以下である。
温度は、約１０から７０℃の範囲が好ましい。さらに好
ましくは、約１５から５０℃の範囲である。上記操作を
行う時間は、例えば約１時間から７２時間程度が好まし
い。さらに特に好ましくは約１時間から４８時間程度が
好ましい。
【００３５】このようにして得られた固状物を、粉砕補
助剤の存在下粉砕することによりマイクロパーティクル
を製造するが、粉砕は自体公知の粉砕方法に従って行う
ことができる。例えばターボカウンタージェットミル粉
砕機、超音速ジェット粉砕機など通常の粉砕機を用いて
行われる。この工程において粉砕効率を高める為に通常
固状物は粉砕機にかける前に乳針やパワーミル等の粉砕
機で粗粉砕される。粗粉砕により調製する粒子のサイズ
は粉砕条件や最終産物であるマイクロパーティクルの品
質（例えば粒径）により異なるが、粒子径が４ｍｍ以
下、好ましくは２ｍｍ以下、とりわけ約１ｍｍないし約
２ｍｍであるものが好ましい。粉砕の程度は、マイクロ
パーティクルの投与方法，最終製品の規格等に応じてそ
の粒子径を選択すればよく、例えば注射用懸濁剤として
使用する場合には、その分散性，通針性を満足させる粒
子径範囲であればよく、好ましい平均粒子径としては約
０.５〜４００μｍの範囲が挙げられる。より好ましく
は約２〜２００μｍの範囲である。上記粉砕操作を行う
とき、粉砕時及び貯蔵時のマイクロパーティクルの凝集
防止のため、所望により凝集防止剤を添加してに粉砕操
作を行うことも有効である。また凝集防止剤は、粉砕操
作後、別途混合機で混合し添加してもかまわない。
助剤の存在下粉砕することによりマイクロパーティクル
を製造するが、粉砕は自体公知の粉砕方法に従って行う
ことができる。例えばターボカウンタージェットミル粉
砕機、超音速ジェット粉砕機など通常の粉砕機を用いて
行われる。この工程において粉砕効率を高める為に通常
固状物は粉砕機にかける前に乳針やパワーミル等の粉砕
機で粗粉砕される。粗粉砕により調製する粒子のサイズ
は粉砕条件や最終産物であるマイクロパーティクルの品
質（例えば粒径）により異なるが、粒子径が４ｍｍ以
下、好ましくは２ｍｍ以下、とりわけ約１ｍｍないし約
２ｍｍであるものが好ましい。粉砕の程度は、マイクロ
パーティクルの投与方法，最終製品の規格等に応じてそ
の粒子径を選択すればよく、例えば注射用懸濁剤として
使用する場合には、その分散性，通針性を満足させる粒
子径範囲であればよく、好ましい平均粒子径としては約
０.５〜４００μｍの範囲が挙げられる。より好ましく
は約２〜２００μｍの範囲である。上記粉砕操作を行う
とき、粉砕時及び貯蔵時のマイクロパーティクルの凝集
防止のため、所望により凝集防止剤を添加してに粉砕操
作を行うことも有効である。また凝集防止剤は、粉砕操
作後、別途混合機で混合し添加してもかまわない。
【００３６】粉砕補助剤としては、一般的には水溶性
で、粉砕条件下で固体であり、かつ被粉砕物である前記
固状物よりも硬度が高い物質が用いられる。被粉砕物と
の硬度差は大きいほど好ましく、また結晶あるいは結晶
性の物質であることが好ましい。その具体例としては、
例えば、（１）ハロゲン化アルカリ金属（例、塩化ナト
リウム，塩化カリウム，臭化ナトリウム，臭化カリウム
など)、ハロゲン化アルカリ土類金属（例、塩化カルシ
ウム，塩化マグネシウムなど)、アルカリ金属のリン酸
塩類（例、リン酸３ナトリウム，リン酸３カリウム，リ
ン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウム，リン酸
２水素ナトリウム，リン酸２水素カリウムなど)、アル
カリ土類金属の酸化物（例、酸化マグネシウム，酸化カ
ルシウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物（例、水
酸化マグネシウム，水酸化カルシウムなど）などの無機
塩；（２）炭酸、クエン酸等の有機酸またはその塩、ア
ルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩（例、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウムなど)、アルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸カ
ルシウム，炭酸マグネシウムなど)、クエン酸のアルカ
リ金属塩など；（３）マンニトール、ソルビトールなど
の糖アルコール、単糖(例、ブドウ糖、果糖など)、二糖
（例、乳糖、ショ糖、麦芽糖など)、アミノ糖（例、グ
ルコサミン、ガラクトサミン、コンドロイチン硫酸な
ど)、多糖類（例、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロースなど）などの糖類が挙げられる。これらの中
の一種類または二種類以上を適宜の割合で組み合わせ使
用してもよい。これらのうちでも無機塩および水溶性糖
類（例、糖アルコール、単糖、二糖、アミノ糖）が特に
好ましい。また、氷点以下の低温条件下で粉砕を行う場
合には、上記以外の粉砕補助剤として氷（水）を使用す
ることも本発明の範囲内である。上記粉砕補助剤の配合
量は、固状物に対して重量比で約０.００１〜１００倍
であり、目的とするマイクロパーティクルの平均粒子径
により適宜選択される。同一条件下では粉砕補助剤の配
合量が多いほど得られるマイクロパーティクルの粒子径
は小さくなる傾向にある。また、粉砕機に仕込む時の粉
砕補助剤の重量分布の平均粒子径は０.５〜２０００μ
ｍにあり、マイクロパーティクルの平均粒子径により適
宜選択される。配合する粉砕補助剤の種類、配合量およ
び平均粒子径により得られるマイクロパーティクルの粒
子径を制御することができる。
で、粉砕条件下で固体であり、かつ被粉砕物である前記
固状物よりも硬度が高い物質が用いられる。被粉砕物と
の硬度差は大きいほど好ましく、また結晶あるいは結晶
性の物質であることが好ましい。その具体例としては、
例えば、（１）ハロゲン化アルカリ金属（例、塩化ナト
リウム，塩化カリウム，臭化ナトリウム，臭化カリウム
など)、ハロゲン化アルカリ土類金属（例、塩化カルシ
ウム，塩化マグネシウムなど)、アルカリ金属のリン酸
塩類（例、リン酸３ナトリウム，リン酸３カリウム，リ
ン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウム，リン酸
２水素ナトリウム，リン酸２水素カリウムなど)、アル
カリ土類金属の酸化物（例、酸化マグネシウム，酸化カ
ルシウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物（例、水
酸化マグネシウム，水酸化カルシウムなど）などの無機
塩；（２）炭酸、クエン酸等の有機酸またはその塩、ア
ルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩（例、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウムなど)、アルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸カ
ルシウム，炭酸マグネシウムなど)、クエン酸のアルカ
リ金属塩など；（３）マンニトール、ソルビトールなど
の糖アルコール、単糖(例、ブドウ糖、果糖など)、二糖
（例、乳糖、ショ糖、麦芽糖など)、アミノ糖（例、グ
ルコサミン、ガラクトサミン、コンドロイチン硫酸な
ど)、多糖類（例、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロースなど）などの糖類が挙げられる。これらの中
の一種類または二種類以上を適宜の割合で組み合わせ使
用してもよい。これらのうちでも無機塩および水溶性糖
類（例、糖アルコール、単糖、二糖、アミノ糖）が特に
好ましい。また、氷点以下の低温条件下で粉砕を行う場
合には、上記以外の粉砕補助剤として氷（水）を使用す
ることも本発明の範囲内である。上記粉砕補助剤の配合
量は、固状物に対して重量比で約０.００１〜１００倍
であり、目的とするマイクロパーティクルの平均粒子径
により適宜選択される。同一条件下では粉砕補助剤の配
合量が多いほど得られるマイクロパーティクルの粒子径
は小さくなる傾向にある。また、粉砕機に仕込む時の粉
砕補助剤の重量分布の平均粒子径は０.５〜２０００μ
ｍにあり、マイクロパーティクルの平均粒子径により適
宜選択される。配合する粉砕補助剤の種類、配合量およ
び平均粒子径により得られるマイクロパーティクルの粒
子径を制御することができる。
【００３７】本発明の好ましい様態の１例として、超音
速ジェット粉砕機を用いて、固状物を平均粒子径が約１
０〜約５０μｍの粒子に粉砕する場合について、以下に
記載する。粒子径２ｍｍ以下に粗粉砕した固状物（好ま
しくは固溶体）にこれに対する重量比で約３〜５０％
(Ｗ/Ｗ)の粉砕補助剤を加えて混和した混合物を超音速
ジェット粉砕機を用い、供給圧空圧０.０５〜０.５ＭＰ
ａ；被粉砕物供給速度約３０ｇ／分〜約１２０ｇ／分の
粉砕条件下で粉砕する。粉砕補助剤は、粉砕終了後、必
要に応じて水洗あるいは粒度差に基づく公知の分離法等
により取り除くことが可能である。氷を粉砕補助剤に用
いる場合には、凍結乾燥法を除去手段として用いること
も有用である。所望により水溶性でかつ人体に投与でき
うる、室温（約１５〜２５℃）で固体の水溶性高分子物
質または／および界面活性剤でマイクロパーティクルの
表面を被覆し、分散媒へのマイクロパーティクルの分散
性を高めることができる。ここで言う被覆には、マイク
ロパーティクル表面の一部ないし全部の被覆が含まれ
る。また製剤として問題とならない程度の量の液状の水
溶性高分子または／および界面活性剤をマイクロパーテ
ィクル表面に分散あるいは被覆することも有効である。
速ジェット粉砕機を用いて、固状物を平均粒子径が約１
０〜約５０μｍの粒子に粉砕する場合について、以下に
記載する。粒子径２ｍｍ以下に粗粉砕した固状物（好ま
しくは固溶体）にこれに対する重量比で約３〜５０％
(Ｗ/Ｗ)の粉砕補助剤を加えて混和した混合物を超音速
ジェット粉砕機を用い、供給圧空圧０.０５〜０.５ＭＰ
ａ；被粉砕物供給速度約３０ｇ／分〜約１２０ｇ／分の
粉砕条件下で粉砕する。粉砕補助剤は、粉砕終了後、必
要に応じて水洗あるいは粒度差に基づく公知の分離法等
により取り除くことが可能である。氷を粉砕補助剤に用
いる場合には、凍結乾燥法を除去手段として用いること
も有用である。所望により水溶性でかつ人体に投与でき
うる、室温（約１５〜２５℃）で固体の水溶性高分子物
質または／および界面活性剤でマイクロパーティクルの
表面を被覆し、分散媒へのマイクロパーティクルの分散
性を高めることができる。ここで言う被覆には、マイク
ロパーティクル表面の一部ないし全部の被覆が含まれ
る。また製剤として問題とならない程度の量の液状の水
溶性高分子または／および界面活性剤をマイクロパーテ
ィクル表面に分散あるいは被覆することも有効である。
【００３８】該界面活性剤の好ましい具体例としては、
例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（例、ソルビタンモ
ノパルミテート，ソルビタンセスキステアレートな
ど)、グリセリン脂肪酸エステル〔例、グリセリルモノ
ステアレート（自己乳化型）など〕、プロピレングリコ
ール脂肪酸エステル（例、プロピレングリコールモノス
テアレートなど）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪
酸エステル〔例、ＰＯＥ（１５）グリセリルモノステア
レートなど〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
〔例、ＰＯＥ（１０）モノステアレート，ＰＥＧジステ
アレートなど〕、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
〔例、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル，ＰＯＥ（２
０）ステアリルエーテルなど〕、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油〔例、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油、ＨＣＯ
６０，ＨＣＯ５０（日光ケミカルズ製）など〕、ポリオ
キシエチレンソルビットミツロウ誘導体〔例、ＰＯＥ
（２０）ソルビットミツロウなど〕、ポリオキシエチレ
ンラノリンアルコール〔例、ＰＯＥ（２０）ラノリンア
ルコールなど〕、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル〔例、ＰＯＥ（６）ソルビットヘキサステアレ
ートなど〕プルロニック系界面活性剤（例、プルロニッ
クＦ６８（ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプ
ロピレン（３０）グリコール））などの非イオン性界面
活性剤、ドデシル硫酸アルカリ金属（例、ドデシル硫酸
ナトリウムなど）、ステアリン酸アルカリ金属（例、ス
テアリン酸ナトリウムなど）、パルミチン酸アルカリ金
属（例、パルミチン酸ナトリウムなど）の陰イオン性界
面活性剤が挙げられる。液状界面活性剤としては、例え
ば、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０，ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）８０（アストラパウダー社製、米国）などが挙げら
れる。これらの一種類あるいは二種類以上を適宜の割合
で組み合わせて使用することができる。水溶性高分子物
質の好ましい具体例としては、デキストリン、デキスト
ラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール類（例、ポリエチレングリコール１０００
（ＰＥＧ １,０００）、１５００、４０００、６００
０、２００００）が挙げられる。これらの一種類あるい
は二種類以上を適宜の割合で組み合わせて使用すること
ができる。
例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（例、ソルビタンモ
ノパルミテート，ソルビタンセスキステアレートな
ど)、グリセリン脂肪酸エステル〔例、グリセリルモノ
ステアレート（自己乳化型）など〕、プロピレングリコ
ール脂肪酸エステル（例、プロピレングリコールモノス
テアレートなど）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪
酸エステル〔例、ＰＯＥ（１５）グリセリルモノステア
レートなど〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
〔例、ＰＯＥ（１０）モノステアレート，ＰＥＧジステ
アレートなど〕、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
〔例、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル，ＰＯＥ（２
０）ステアリルエーテルなど〕、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油〔例、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油、ＨＣＯ
６０，ＨＣＯ５０（日光ケミカルズ製）など〕、ポリオ
キシエチレンソルビットミツロウ誘導体〔例、ＰＯＥ
（２０）ソルビットミツロウなど〕、ポリオキシエチレ
ンラノリンアルコール〔例、ＰＯＥ（２０）ラノリンア
ルコールなど〕、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル〔例、ＰＯＥ（６）ソルビットヘキサステアレ
ートなど〕プルロニック系界面活性剤（例、プルロニッ
クＦ６８（ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプ
ロピレン（３０）グリコール））などの非イオン性界面
活性剤、ドデシル硫酸アルカリ金属（例、ドデシル硫酸
ナトリウムなど）、ステアリン酸アルカリ金属（例、ス
テアリン酸ナトリウムなど）、パルミチン酸アルカリ金
属（例、パルミチン酸ナトリウムなど）の陰イオン性界
面活性剤が挙げられる。液状界面活性剤としては、例え
ば、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０，ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）８０（アストラパウダー社製、米国）などが挙げら
れる。これらの一種類あるいは二種類以上を適宜の割合
で組み合わせて使用することができる。水溶性高分子物
質の好ましい具体例としては、デキストリン、デキスト
ラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール類（例、ポリエチレングリコール１０００
（ＰＥＧ １,０００）、１５００、４０００、６００
０、２００００）が挙げられる。これらの一種類あるい
は二種類以上を適宜の割合で組み合わせて使用すること
ができる。
【００３９】水溶性高分子物質または／および界面活性
剤のマイクロパーティクル表面への被覆手段は、特に限
定されるものではない。例えば、上記固状物を粉砕する
あるいはその粗粉砕物を微粉砕するとき、粉砕工程に同
時に水溶性高分子物質または／および界面活性剤を添加
する方法が挙げられる。この場合、固体の水溶性高分子
物質または／および界面活性剤は被粉砕物と予め混和す
るか粉砕機に別々に供給してもよく、固体、液体に関わ
らず水溶性高分子物質あるいは界面活性剤を適当な溶媒
に溶解後、粉砕工程に導入してもよい。また、凝集防止
剤と水溶性高分子物質または／および界面活性剤とを適
当な溶媒（例、水、メタノール，エタノールなどのアル
コール等）に溶解あるいは分散後乾燥させたもの、ある
いは凝集防止剤と水溶性高分子物質，界面活性剤をこの
溶液から分離後、乾燥させたものを同時に粉砕してもよ
い。また、界面活性剤のマイクロパーティクル表面への
分散あるいは被覆は前記固状物の粉砕後に、マイクロパ
ーティクルと水溶性高分子物質または／および界面活性
剤とを混合することによって行ってもよい。該混合方法
としては、例えば固状物を粉砕後、適当な水性溶媒
（例、水、メタノール，エタノール等のアルコールな
ど）に水溶性高分子物質または／および界面活性剤を溶
解した溶液に得られたマイクロパーティクルを分散後、
凍結乾燥する方法が挙げられる。この時、任意の凝集防
止剤を適当量添加してもよい。該凝集防止剤としては、
前記の凝集防止剤が挙げられる。凍結乾燥後の形状を保
つために、例えば、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、
グルコース、スクロース、ラクトース、デキストリン、
デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸などを添加する
ことも有効である。凍結乾燥時に使用するマイクロパー
ティクルを分散させるための該溶液中の水溶性高分子ま
たは／および界面活性剤濃度は、約０.０００００１％
（ｗ/ｖ）〜１０％（ｗ/ｖ）、好ましくは、約０.００
０１％（ｗ/ｖ）〜３％（ｗ/ｖ）、より好ましくは、
０.００１％（ｗ/ｖ）〜０．５％（ｗ/ｖ）が良い。さ
らに緩衝剤（例、リン酸緩衝液，クエン酸緩衝液等)、
浸透圧調整剤〔例、塩化ナトリウム，糖類（例、マンニ
トール，ソルビトール，乳糖等）など〕等の添加は凍結
乾燥用液の分散性を均一にするために有効である。上記
方法の中で、凍結乾燥による方法が特に好ましい。上記
水溶性高分子物質または／および界面活性剤のマイクロ
パーティクルに対する配合比は、分散性の向上が認めら
れる範囲であればよい。具体的には、重量比で約０.０
０００００１〜１０倍、より好ましくは約０.００００
０５〜５倍が選ばれる。さらに好ましくは約０.０００
０１〜０.０１倍が選ばれる。
剤のマイクロパーティクル表面への被覆手段は、特に限
定されるものではない。例えば、上記固状物を粉砕する
あるいはその粗粉砕物を微粉砕するとき、粉砕工程に同
時に水溶性高分子物質または／および界面活性剤を添加
する方法が挙げられる。この場合、固体の水溶性高分子
物質または／および界面活性剤は被粉砕物と予め混和す
るか粉砕機に別々に供給してもよく、固体、液体に関わ
らず水溶性高分子物質あるいは界面活性剤を適当な溶媒
に溶解後、粉砕工程に導入してもよい。また、凝集防止
剤と水溶性高分子物質または／および界面活性剤とを適
当な溶媒（例、水、メタノール，エタノールなどのアル
コール等）に溶解あるいは分散後乾燥させたもの、ある
いは凝集防止剤と水溶性高分子物質，界面活性剤をこの
溶液から分離後、乾燥させたものを同時に粉砕してもよ
い。また、界面活性剤のマイクロパーティクル表面への
分散あるいは被覆は前記固状物の粉砕後に、マイクロパ
ーティクルと水溶性高分子物質または／および界面活性
剤とを混合することによって行ってもよい。該混合方法
としては、例えば固状物を粉砕後、適当な水性溶媒
（例、水、メタノール，エタノール等のアルコールな
ど）に水溶性高分子物質または／および界面活性剤を溶
解した溶液に得られたマイクロパーティクルを分散後、
凍結乾燥する方法が挙げられる。この時、任意の凝集防
止剤を適当量添加してもよい。該凝集防止剤としては、
前記の凝集防止剤が挙げられる。凍結乾燥後の形状を保
つために、例えば、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、
グルコース、スクロース、ラクトース、デキストリン、
デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸などを添加する
ことも有効である。凍結乾燥時に使用するマイクロパー
ティクルを分散させるための該溶液中の水溶性高分子ま
たは／および界面活性剤濃度は、約０.０００００１％
（ｗ/ｖ）〜１０％（ｗ/ｖ）、好ましくは、約０.００
０１％（ｗ/ｖ）〜３％（ｗ/ｖ）、より好ましくは、
０.００１％（ｗ/ｖ）〜０．５％（ｗ/ｖ）が良い。さ
らに緩衝剤（例、リン酸緩衝液，クエン酸緩衝液等)、
浸透圧調整剤〔例、塩化ナトリウム，糖類（例、マンニ
トール，ソルビトール，乳糖等）など〕等の添加は凍結
乾燥用液の分散性を均一にするために有効である。上記
方法の中で、凍結乾燥による方法が特に好ましい。上記
水溶性高分子物質または／および界面活性剤のマイクロ
パーティクルに対する配合比は、分散性の向上が認めら
れる範囲であればよい。具体的には、重量比で約０.０
０００００１〜１０倍、より好ましくは約０.００００
０５〜５倍が選ばれる。さらに好ましくは約０.０００
０１〜０.０１倍が選ばれる。
【００４０】また、固状物は、さらに凝集防止剤を加え
て粉砕してもよい。凝集防止剤としては、一般的には水
溶性の人体に投与可能な、常温(約１５〜２５℃)固体の
非付着性物質が用いられる。その具体例としては、例え
ば、無機塩（例、前記のハロゲン化アルカリ金属、ハロ
ゲン化アルカリ土類金属、アルカリ金属の炭酸塩または
炭酸水素塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属
のリン酸塩、アルカリ土類金属の酸化物、アルカリ土類
金属の水酸化物など)；酢酸のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウ
ム，酢酸マグネシウム，酢酸カルシウムなど)、クエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、コンドロ
イチン硫酸、デキストラン硫酸、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸、ペクチン酸およびこれらの有機酸
のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの有機
酸およびその塩；マンニトール，ソルビトール，ラクト
ース，ブドウ糖，ショ糖，乳糖あるいはデンプン類
（例、トウモロコシデンプン，バレイショデンプンな
ど）などの水溶性糖類；アミノ酸類（例、グリシン，フ
ェニルアラニン，システイン，アルギニンなど好ましく
はシステイン，アルギニン)；蛋白質（例、ゼラチン，
フィブリン，コラーゲン，アルブミンなど)；水溶性セ
ルロース類（例、結晶セルロース，カルボキシメチルセ
ルロースなどあるいはこれらの塩など）などが挙げられ
る。これらの中の一種類または二種類以上を適宜の割合
で組み合わせ使用してもよい。これらのうちでも無機
塩，水溶性糖類およびアミノ酸が特に好ましい。凝集防
止剤のマイクロパーティクルに対する配合比は、凝集防
止効果が認められる範囲であればよく、具体的には重量
比で約０.００１〜１００倍、好ましくは約０.０１〜５
０倍、より好ましくは約０.１〜１０倍から選ばれる。
て粉砕してもよい。凝集防止剤としては、一般的には水
溶性の人体に投与可能な、常温(約１５〜２５℃)固体の
非付着性物質が用いられる。その具体例としては、例え
ば、無機塩（例、前記のハロゲン化アルカリ金属、ハロ
ゲン化アルカリ土類金属、アルカリ金属の炭酸塩または
炭酸水素塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属
のリン酸塩、アルカリ土類金属の酸化物、アルカリ土類
金属の水酸化物など)；酢酸のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウ
ム，酢酸マグネシウム，酢酸カルシウムなど)、クエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、コンドロ
イチン硫酸、デキストラン硫酸、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸、ペクチン酸およびこれらの有機酸
のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの有機
酸およびその塩；マンニトール，ソルビトール，ラクト
ース，ブドウ糖，ショ糖，乳糖あるいはデンプン類
（例、トウモロコシデンプン，バレイショデンプンな
ど）などの水溶性糖類；アミノ酸類（例、グリシン，フ
ェニルアラニン，システイン，アルギニンなど好ましく
はシステイン，アルギニン)；蛋白質（例、ゼラチン，
フィブリン，コラーゲン，アルブミンなど)；水溶性セ
ルロース類（例、結晶セルロース，カルボキシメチルセ
ルロースなどあるいはこれらの塩など）などが挙げられ
る。これらの中の一種類または二種類以上を適宜の割合
で組み合わせ使用してもよい。これらのうちでも無機
塩，水溶性糖類およびアミノ酸が特に好ましい。凝集防
止剤のマイクロパーティクルに対する配合比は、凝集防
止効果が認められる範囲であればよく、具体的には重量
比で約０.００１〜１００倍、好ましくは約０.０１〜５
０倍、より好ましくは約０.１〜１０倍から選ばれる。
【００４１】本発明により得られたマイクロパーティク
ルは、そのまま生体に投与することができるが、また、
種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上
記製剤としては、注射剤（例、筋肉内、皮下、内蔵投与
用など）、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、錠剤)、外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮剤)、坐剤
（例、直腸坐剤，膣坐剤）などが挙げられる。これらの
製剤中含有させる薬物の量は、薬物の種類，投与剤型，
対象とする疾患などにより変化し得るが、通常は、製剤
１ｇにつき約１ｍｇから約２００ｍｇ、好ましくは約３
ｍｇから約１５０ｍｇ、特に好ましくは約５ｍｇから約
１００ｍｇである。これらの製剤は、製剤工程において
通常一般に用いられる自体公知の方法により製造するこ
とができる。例えば、マイクロパーティクルを所望によ
り分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラス
パウダー社製、米国)，ＨＣＯ６０，ＨＣＯ５０（日光
ケミカルズ製)，プルロニック系界面活性剤（例えば、
プルロニックＦ６８など）カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，ポ
リビニルピロリドン，コンドロイチン硫酸ナトリウムな
ど)、保存剤（例、メチルパラベン，エチルパラベン，
プロピルパラベン，エチルパラベン，ブチルパラベン，
ベンジルアルコール，クロロブタノールなど)、等張化
剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，ソルビトール，
ブドウ糖，マンニトール，乳糖，ショ糖，リン酸ナトリ
ウムなど）などを添加した水性溶媒に分散させて水性懸
濁剤に、あるいはオリーブ油，ゴマ油，ラッカセイ油，
綿実油，コーン油などの植物油、プロピレングリコール
などに分散して油性懸濁剤に成形し、注射剤とすること
ができる。
ルは、そのまま生体に投与することができるが、また、
種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上
記製剤としては、注射剤（例、筋肉内、皮下、内蔵投与
用など）、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、錠剤)、外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮剤)、坐剤
（例、直腸坐剤，膣坐剤）などが挙げられる。これらの
製剤中含有させる薬物の量は、薬物の種類，投与剤型，
対象とする疾患などにより変化し得るが、通常は、製剤
１ｇにつき約１ｍｇから約２００ｍｇ、好ましくは約３
ｍｇから約１５０ｍｇ、特に好ましくは約５ｍｇから約
１００ｍｇである。これらの製剤は、製剤工程において
通常一般に用いられる自体公知の方法により製造するこ
とができる。例えば、マイクロパーティクルを所望によ
り分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラス
パウダー社製、米国)，ＨＣＯ６０，ＨＣＯ５０（日光
ケミカルズ製)，プルロニック系界面活性剤（例えば、
プルロニックＦ６８など）カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，ポ
リビニルピロリドン，コンドロイチン硫酸ナトリウムな
ど)、保存剤（例、メチルパラベン，エチルパラベン，
プロピルパラベン，エチルパラベン，ブチルパラベン，
ベンジルアルコール，クロロブタノールなど)、等張化
剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，ソルビトール，
ブドウ糖，マンニトール，乳糖，ショ糖，リン酸ナトリ
ウムなど）などを添加した水性溶媒に分散させて水性懸
濁剤に、あるいはオリーブ油，ゴマ油，ラッカセイ油，
綿実油，コーン油などの植物油、プロピレングリコール
などに分散して油性懸濁剤に成形し、注射剤とすること
ができる。
【００４２】例えば経口投与製剤にするには、自体公知
の方法に従い、マイクロパーティクルに例えば賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプンなど)、崩壊剤（例、デン
プン，炭酸カルシウムなど)、結合剤（例、デンプン，
アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニ
ールピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）
または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウ
ム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加
して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロ
キシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，ポリオキシエチレングリコール，ツイーン８０，プ
ルロニックＦ６８，セルロースアセテートフタレート，
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，オイ
ドラギット（ローム社製，西ドイツ，メタアクリル酸・
アクリル酸共重合）等の被膜剤および酸化チタン，ベン
ガラ等の色素が用いられる。
の方法に従い、マイクロパーティクルに例えば賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプンなど)、崩壊剤（例、デン
プン，炭酸カルシウムなど)、結合剤（例、デンプン，
アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニ
ールピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）
または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウ
ム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加
して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロ
キシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，ポリオキシエチレングリコール，ツイーン８０，プ
ルロニックＦ６８，セルロースアセテートフタレート，
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，オイ
ドラギット（ローム社製，西ドイツ，メタアクリル酸・
アクリル酸共重合）等の被膜剤および酸化チタン，ベン
ガラ等の色素が用いられる。
【００４３】外用剤とするには例えば、自体公知の方法
に従い、マイクロパーティクルを固状、半固状または液
状の経鼻投与剤とすることができる。例えば、上記固状
のものとしては、該マイクロパーティクルをそのまま、
あるいは賦形剤（例、グリコール，マンニトール，デン
プン，微結晶セルロースなど)、増粘剤（例、天然ガム
類，セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを
添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものと
しては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは
水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性の
ゲル剤、あるいは軟膏剤のものがよい。また、これらは
いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸，リン酸，クエン酸，
塩酸，水酸化ナトリウムなど)、防腐剤（例、パラオキ
シ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザ
ルコニウムなど）などを加えてもよい。
に従い、マイクロパーティクルを固状、半固状または液
状の経鼻投与剤とすることができる。例えば、上記固状
のものとしては、該マイクロパーティクルをそのまま、
あるいは賦形剤（例、グリコール，マンニトール，デン
プン，微結晶セルロースなど)、増粘剤（例、天然ガム
類，セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを
添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものと
しては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは
水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性の
ゲル剤、あるいは軟膏剤のものがよい。また、これらは
いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸，リン酸，クエン酸，
塩酸，水酸化ナトリウムなど)、防腐剤（例、パラオキ
シ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザ
ルコニウムなど）などを加えてもよい。
【００４４】例えば坐剤とするには、自体公知の方法に
従い、マイクロパーティクルを油性または水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組
成物に用いる油性基剤としては、マイクロパーティクル
を溶解しないものであればよく、たとえば高級脂肪酸の
グリセリド〔例、カカオ脂，ウイテプゾル類（ダイナマ
イトノーベル社）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社）など〕、あるいは植物
油（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられ
る。また、水性基剤としては、たとえばポリエチレング
リコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤とし
ては、たとえば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニー
ル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
従い、マイクロパーティクルを油性または水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組
成物に用いる油性基剤としては、マイクロパーティクル
を溶解しないものであればよく、たとえば高級脂肪酸の
グリセリド〔例、カカオ脂，ウイテプゾル類（ダイナマ
イトノーベル社）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社）など〕、あるいは植物
油（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられ
る。また、水性基剤としては、たとえばポリエチレング
リコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤とし
ては、たとえば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニー
ル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００４５】本発明により得られるマイクロパーティク
ルの投与量は、主薬である含硫複素環化合物の種類と含
量、剤形、薬物放出期間、投与対象動物（例、マウス，
ラット，ウマ，ウシ，人等の哺乳動物)、投与目的等に
より種々異なるが、該主薬の有効量であればよい。例え
ば、ベンゾチエピン誘導体またはその塩を成人（体重５
０ｋｇ）１人に投与する場合、１回の薬物投与量は約
０．３５〜７０ｍｇの範囲から適宜選択することができ
る。なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁液の容
量は、約０.１ないし５ｍｌ、好ましくは約０.５ないし
３ｍｌの範囲から選ぶことができる。
ルの投与量は、主薬である含硫複素環化合物の種類と含
量、剤形、薬物放出期間、投与対象動物（例、マウス，
ラット，ウマ，ウシ，人等の哺乳動物)、投与目的等に
より種々異なるが、該主薬の有効量であればよい。例え
ば、ベンゾチエピン誘導体またはその塩を成人（体重５
０ｋｇ）１人に投与する場合、１回の薬物投与量は約
０．３５〜７０ｍｇの範囲から適宜選択することができ
る。なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁液の容
量は、約０.１ないし５ｍｌ、好ましくは約０.５ないし
３ｍｌの範囲から選ぶことができる。
【００４６】
【実施例】次に、本発明をより具体的に説明するため
に、実施例を挙げるが、本発明はこれらの例示のみに限
定されるものではない。 実施例１：（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ−［４−（ジエト
キシフォスフォリルメチル）フェニル］−１,２,４,５
−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキ
シ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミド（特開平８−２３１５６９号公報に準じて調製し
た。以下、化合物Ａと称する）１０.０ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（乳酸／グリコール酸比（以下、Ｌ／
Ｇ比と略称する。）＝８５／１５、重量平均分子量１
４,０００）９０.０ｇをジクロロメタン（メチレンクロ
リド）１６０ｇに溶解し、フッ素樹脂コーティング容器
に流し込んだ。これを減圧乾燥機に入れ、脱溶媒を行
い、固溶体を得た。粗粉砕の後、マンニトール１５ｇ、
プルロニックＦ６８ ２ｇと粗混合し、超音速ジェット
粉砕機（ＰＪＭ−１００ＳＰ、日本ニューマチック工業
製）を用い、供給圧空圧０.３ＭＰａで粉砕した。得ら
れた製剤を４５℃に棚温制御した減圧乾燥機に入れ、
０.１〜０.０５Torrの庫内圧力で３日間保持した。薬物
取込み率１００％、平均粒径３２μｍ、分散媒への分散
性の優れ、ラット筋肉中で約１カ月にわたり放出する製
剤が得られた。
に、実施例を挙げるが、本発明はこれらの例示のみに限
定されるものではない。 実施例１：（２Ｒ，４Ｓ）−(−)−Ｎ−［４−（ジエト
キシフォスフォリルメチル）フェニル］−１,２,４,５
−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキ
シ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミド（特開平８−２３１５６９号公報に準じて調製し
た。以下、化合物Ａと称する）１０.０ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（乳酸／グリコール酸比（以下、Ｌ／
Ｇ比と略称する。）＝８５／１５、重量平均分子量１
４,０００）９０.０ｇをジクロロメタン（メチレンクロ
リド）１６０ｇに溶解し、フッ素樹脂コーティング容器
に流し込んだ。これを減圧乾燥機に入れ、脱溶媒を行
い、固溶体を得た。粗粉砕の後、マンニトール１５ｇ、
プルロニックＦ６８ ２ｇと粗混合し、超音速ジェット
粉砕機（ＰＪＭ−１００ＳＰ、日本ニューマチック工業
製）を用い、供給圧空圧０.３ＭＰａで粉砕した。得ら
れた製剤を４５℃に棚温制御した減圧乾燥機に入れ、
０.１〜０.０５Torrの庫内圧力で３日間保持した。薬物
取込み率１００％、平均粒径３２μｍ、分散媒への分散
性の優れ、ラット筋肉中で約１カ月にわたり放出する製
剤が得られた。
【００４７】実施例２：化合物Ａ １.５ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝９０／１０、重量平均分子
量１４,０００)６.０ｇをジクロロメタン（メチレンク
ロリド）２０ｇに溶解し、ステンレス製容器に流し込ん
だ。これを棚温５０℃に制御した減圧乾燥機に入れ、１
０〜０.０１Torrの庫内圧力で乾燥した。得られた乾燥
品を粗粉砕し、塩化ナトリウム１.５ｇおよびポリエチ
レングリコール(ＰＥＧ)４００００.２ｇを添加混合し
た後に、ターボカウンタージェットミル粉砕機（ＴＪ−
０６２４ ターボ工業製)を用い、供給圧空圧０.２ＭＰ
ａで粉砕した。薬物取り込み率１００％、平均粒径２７
μｍ、ラット筋肉中で約１カ月にわたり放出する製剤が
得られた。
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝９０／１０、重量平均分子
量１４,０００)６.０ｇをジクロロメタン（メチレンク
ロリド）２０ｇに溶解し、ステンレス製容器に流し込ん
だ。これを棚温５０℃に制御した減圧乾燥機に入れ、１
０〜０.０１Torrの庫内圧力で乾燥した。得られた乾燥
品を粗粉砕し、塩化ナトリウム１.５ｇおよびポリエチ
レングリコール(ＰＥＧ)４００００.２ｇを添加混合し
た後に、ターボカウンタージェットミル粉砕機（ＴＪ−
０６２４ ターボ工業製)を用い、供給圧空圧０.２ＭＰ
ａで粉砕した。薬物取り込み率１００％、平均粒径２７
μｍ、ラット筋肉中で約１カ月にわたり放出する製剤が
得られた。
【００４８】実施例３：化合物Ａ １.９ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝８５／１５、重量平均分子
量１４,９００）１５.１ｇをジクロロメタン２６.７ｇ
に溶解し、フッ素樹脂コーティング容器に流し込んだ。
これを減圧乾燥機に入れ、脱溶媒を行い、固溶体を得
た。粗粉砕の後、マンニトール３ｇを添加し、超音速ジ
ェット粉砕機（ＰＪＭ−１００ＳＰ、日本ニューマチッ
ク工業製）を用い、供給圧空圧０.１ＭＰａで粉砕し
た。凍結乾燥後の凝集防止剤として添加するアミノ酸
（アルギニン３.８％もしくはシステイン２.７％）を溶
解した水溶液に得られた粉砕物を分散後、凍結乾燥を実
施し、製剤を得た。得られた製剤は、９Ｐバイアルに約
１００ｍｇ充填した時、４０℃７５％ＲＨでの安定性試
験で４ケ月後においても、粒子同士の凝集等は認められ
ず、安定であった。
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝８５／１５、重量平均分子
量１４,９００）１５.１ｇをジクロロメタン２６.７ｇ
に溶解し、フッ素樹脂コーティング容器に流し込んだ。
これを減圧乾燥機に入れ、脱溶媒を行い、固溶体を得
た。粗粉砕の後、マンニトール３ｇを添加し、超音速ジ
ェット粉砕機（ＰＪＭ−１００ＳＰ、日本ニューマチッ
ク工業製）を用い、供給圧空圧０.１ＭＰａで粉砕し
た。凍結乾燥後の凝集防止剤として添加するアミノ酸
（アルギニン３.８％もしくはシステイン２.７％）を溶
解した水溶液に得られた粉砕物を分散後、凍結乾燥を実
施し、製剤を得た。得られた製剤は、９Ｐバイアルに約
１００ｍｇ充填した時、４０℃７５％ＲＨでの安定性試
験で４ケ月後においても、粒子同士の凝集等は認められ
ず、安定であった。
【００４９】実施例４：化合物Ａ １０ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝９０／１０、重量平均分子
量１３,０００）９０ｇをジクロロメタン３００ｇに溶
解しフッ素樹脂コーティング容器に流し込む。これを棚
温５０℃に制御している減圧乾燥機に入れ、１０Torr以
下の庫内圧力で乾燥する。得られる乾燥品を粗粉砕し、
クエン酸ナトリウム２０ｇ及びポリエチレングリコール
(ＰＥＧ)４０００を２ｇ添加混合後、目開き２ｍｍの篩
い通過品を超音速ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ−１００
ＳＰ、日本ニューマチック工業製）を用い、供給圧空圧
０.３ＭＰａで粉砕する。
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝９０／１０、重量平均分子
量１３,０００）９０ｇをジクロロメタン３００ｇに溶
解しフッ素樹脂コーティング容器に流し込む。これを棚
温５０℃に制御している減圧乾燥機に入れ、１０Torr以
下の庫内圧力で乾燥する。得られる乾燥品を粗粉砕し、
クエン酸ナトリウム２０ｇ及びポリエチレングリコール
(ＰＥＧ)４０００を２ｇ添加混合後、目開き２ｍｍの篩
い通過品を超音速ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ−１００
ＳＰ、日本ニューマチック工業製）を用い、供給圧空圧
０.３ＭＰａで粉砕する。
【００５０】実施例５：化合物Ａ １０ｇと乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝８０／２０、重量平均分子
量１５,０００）９０ｇをジクロロメタン３００ｇに溶
解しステンレス製容器に流し込む。これを棚温５０℃に
制御している減圧乾燥機に入れ、１０Torr以下の庫内圧
力で乾燥する。得られる乾燥品を粗粉砕し、乳糖２０ｇ
及びプルロニックＦ６８を１ｇ添加混合後、目開き２ｍ
ｍの篩い通過品を超音速ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ−
１００ＳＰ、日本ニューマチック工業製）を用い、供給
圧空圧０.２ＭＰａで粉砕する。
コール酸共重合体（Ｌ／Ｇ＝８０／２０、重量平均分子
量１５,０００）９０ｇをジクロロメタン３００ｇに溶
解しステンレス製容器に流し込む。これを棚温５０℃に
制御している減圧乾燥機に入れ、１０Torr以下の庫内圧
力で乾燥する。得られる乾燥品を粗粉砕し、乳糖２０ｇ
及びプルロニックＦ６８を１ｇ添加混合後、目開き２ｍ
ｍの篩い通過品を超音速ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ−
１００ＳＰ、日本ニューマチック工業製）を用い、供給
圧空圧０.２ＭＰａで粉砕する。
【００５１】
【発明の効果】本発明製造法によれば、得られるマイク
ロパーティクルの粒子径を制御することができるので、
骨吸収抑制作用、骨代謝改善作用、骨形成促進作用など
を有することが知られている前記一般式(Ｉ)の含硫複素
環化合物を、例えば骨折治療、骨粗鬆症などの長期的な
投与を要する疾患の予防ならびに治療への適用する際に
予防・治療薬として、製剤的に優れかつ制御された放出
性を有する徐放性製剤を製造することができる。
ロパーティクルの粒子径を制御することができるので、
骨吸収抑制作用、骨代謝改善作用、骨形成促進作用など
を有することが知られている前記一般式(Ｉ)の含硫複素
環化合物を、例えば骨折治療、骨粗鬆症などの長期的な
投与を要する疾患の予防ならびに治療への適用する際に
予防・治療薬として、製剤的に優れかつ制御された放出
性を有する徐放性製剤を製造することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１６
Claims (14)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂは
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは
０または１を、ｎは０，１または２をそれぞれ示す〕で
表される含硫複素環化合物またはその生理学的に許容し
得る塩と生体内分解性α−ヒドロキシカルボン酸高分子
重合体とを含有する固状物を粉砕補助剤の存在下粉砕す
ることを特徴とするマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項２】含硫複素環化合物が、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ低級アルキル基を示す
か、一緒になって低級アルキレン基を示す〕で表される
化合物である請求項１記載のマイクロパーティクルの製
造法。 - 【請求項３】Ｒ1がメチル基、Ｒ2およびＲ3がエチル基
である請求項２記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項４】α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体の
重量平均分子量が、約３０００〜３００００である請求
項１記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項５】α−ヒドロキシカルボン酸高分子重合体
が、乳酸および／またはグリコール酸の高分子重合体で
ある請求項１記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項６】固状物が固溶体である請求項１記載のマイ
クロパーティクルの製造法。 - 【請求項７】粉砕補助剤が糖類である請求項１記載のマ
イクロパーティクルの製造法。 - 【請求項８】粉砕補助剤が有機酸、その塩または無機塩
である請求項１記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項９】固状物をさらに水溶性高分子物質または／
および界面活性剤と共に粉砕する請求項１記載のマイク
ロパーティクルの製造法。 - 【請求項１０】マイクロパーティクルを水溶性高分子物
質または／および界面活性剤でさらに被覆する請求項１
記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項１１】水溶性高分子物質がポリエチレングリコ
ールある請求項９または１０記載のマイクロパーティク
ルの製造法。 - 【請求項１２】ポリエチレングリコールが、ポリエチレ
ングリコール４０００である請求項１１記載のマイクロ
パーティクルの製造法。 - 【請求項１３】界面活性剤が非イオン性界面活性剤であ
る請求項９記載のマイクロパーティクルの製造法。 - 【請求項１４】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコー
ルである請求項１３記載のマイクロパーティクルの製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9275936A JPH10167968A (ja) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | マイクロパーティクルの製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26870496 | 1996-10-09 | ||
| JP8-268704 | 1996-10-09 | ||
| JP9275936A JPH10167968A (ja) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | マイクロパーティクルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10167968A true JPH10167968A (ja) | 1998-06-23 |
Family
ID=26548440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9275936A Withdrawn JPH10167968A (ja) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | マイクロパーティクルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10167968A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008513524A (ja) * | 2004-09-21 | 2008-05-01 | 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 | ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法 |
| JP2011072993A (ja) * | 2009-09-29 | 2011-04-14 | Evonik Degussa Gmbh | ジェットミルを用いて微細な粒子を形成するための方法 |
| JP2011178729A (ja) * | 2010-03-02 | 2011-09-15 | Tokyo Univ Of Science | ナノ粒子、ならびにナノコンポジット粒子およびその製造方法 |
| JP2014058524A (ja) * | 2006-06-30 | 2014-04-03 | Iceutica Pty Ltd | ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法 |
-
1997
- 1997-10-08 JP JP9275936A patent/JPH10167968A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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