JPH1017471A

JPH1017471A - ピリジン化合物系併用医薬

Info

Publication number: JPH1017471A
Application number: JP8175245A
Authority: JP
Inventors: Fumihiro Hirayama; 文博平山; Yoshihito Yokoyama; 賀人横山; Takashi Ikeda; 敬史池田; Mitsuharu Sano; 光春佐野; Takeshi Kawakita; 武志川北
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1996-07-04
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 1998-01-20

Abstract

(57)【要約】【課題】ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃炎・消化性
潰瘍患者からのヘリコバクター・ピロリの除菌、並びに
潰瘍の治癒率及び質の向上、潰瘍治癒効果の促進及び再
燃・再発の防止に有効な医薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、アルキル等；Ｒ²，Ｒ³
はＨ、ハロゲン又はアルキル；-P=Q- は-CH=CH- 、-N=C
H-又は-CH=N-；ＡはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ⁴) （Ｒ⁴はＨ、
アルキル等）；ｎは０、１又は２；ＢはＳ（Ｏ）_p（ｐ
は０、１又は２）；Ｄは単結合、アルキレン、(L-O) _q
（Ｌはエチレン、ビニレン；ｑは１〜1000の整数；但
し、Ｌがビニレンの時、ｑは１）等；ＥはＨ、アルキ
ル、アルコキシアルキル等；但し、Ｄが(L-O) _qの時、
ＥはＨ、アルキル〕で表されるピリジン化合物又はその
塩とプロトンポンプ阻害剤、及び抗生物質もしくは抗原
虫薬とを併用することを特徴とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記一般式（Ｉ）
のピリジン化合物またはその製薬上許容し得る塩とプロ
トンポンプ阻害剤、および抗生物質もしくは抗原虫薬と
を組み合わせてなる医薬に関する。さらに詳しくは本発
明はヘリコバクター・ピロリ陽性の胃炎・消化性潰瘍患
者からのヘリコバクター・ピロリの除菌および潰瘍の治
療および再燃・再発の防止に有効な医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】国際公開
ＷＯ９３／２４４８０号公報および国際公開ＷＯ９５／
１１８９７号公報の各明細書にはヘリコバクター・ピロ
リに選択的に優れた抗菌作用を有する化合物が開示され
ている。

【０００３】ヘリコバクター・ピロリは、１９８３年オ
ーストラリアの Warren と Marshall によって、活動性
慢性胃炎患者の胃粘膜から分離されたグラム陰性細菌で
ある。本菌と胃炎、消化性潰瘍との関係については、こ
れら疾患を有する患者において、ヘリコバクター・ピロ
リの分離頻度が非常に高いことから、その関与が強く示
唆されている。ヘリコバクター・ピロリを除菌すること
により、消化性潰瘍の再燃・再発を有意に抑制するとい
う事実は両者の関係を裏付けるものであり、１９９４年
に「全てのヘリコバクター・ピロリ陽性の消化性潰瘍は
初発・再発を問わず胃酸分泌抑制剤に抗菌薬併用して除
菌すべきである」というＮＩＨの統一見解が出された。
また最近では、本菌は胃癌発生に繋がる病態の原因とし
て、ＷＨＯ発癌物質の分類の group１（確実な発癌物
質）と認定され、両者の関係が広く認知されつつある。
さらには、胃癌で胃切除を施行された患者の胃癌の再発
を抑制したとの報告もある。このような背景から、現
在、精力的に除菌療法の検討がなされているが、完全な
除菌療法の確立に至るにはなお多くの問題が残されてい
る。たとえば、ビスマスに抗菌剤を２剤併用した古典的
な triple therapy は除菌効果も高いことから、欧米を
中心に検討されてきたが、下痢、中枢性毒性などの副作
用が高率に発現すること、ビスマスは日本では抗潰瘍剤
として認可されていない等の問題を含んでいる。この除
菌法より副作用の少ない治療法が検討され、胃酸分泌抑
制剤に抗菌剤を１剤（アモキシシリンまたはクラリスロ
マイシン等）併用した dual therapy 、２剤（アモキシ
シリン、クラリスロマイシンまたはニトロイミダゾール
系抗菌剤のいずれか２剤）併用した new triple therap
y 等が試みられている。 dual therapy では、副作用の
発現率は低いが、除菌率も古典的 triple therapyに及
ばないこと、アモキシシリンはペニシリンアレルギーの
患者には使用できないこと、クラリスロマイシンでは除
菌に失敗すると耐性菌の出現率が高率となること、 new
triple therapy は高い除菌効果を示すものの、副作用
の発現率が高率となることが問題点としてあげられる。
これらいずれの除菌法も、ヘリコバクター・ピロリ以外
の細菌にも抗菌力を有する抗菌剤を大量に使用するため
に、腸内細菌に影響を及ぼし下痢の発現率が高くなる。
さらに、一部の患者では口腔内常在菌への影響による口
腔内カンジダ症等が発症することが知られている等、安
全で確実な除菌法の確立にはいまだ至っていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような点を考慮する
と、ヘリコバクター・ピロリに選択的で、且つ強力な抗
菌力を有し、副作用の少ない除菌薬の開発が望まれてい
る。近年、強力なプロトンポンプ阻害剤であるオメプラ
ゾールに代表されるピリジン化合物がヘリコバクター・
ピロリに対し、選択的な活性を有すると報告されてい
る。また、後記一般式（Ｉ）の化合物はヘリコバクター
・ピロリに感染した動物モデルにおいても明らかな除菌
効果を示したことから、この臨床での有用性が強く示唆
された。そこで、２剤および新３剤併用療法にみられる
ように、後記一般式（Ｉ）で表されるピリジン化合物ま
たはその製薬上許容し得る塩とプロトンポンプ阻害剤、
および抗生物質もしくは抗原虫薬を併用することによ
り、それぞれの薬物単独で得られるより明らかに優れた
除菌効果、抗潰瘍効果、および潰瘍の再燃・再発防止効
果が得られることを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】本発明は一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】〔式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、
カルボキシル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、モノま
たはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル
アミノまたはカルボキシアルキルアミノを、Ｒ²，Ｒ³
は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲンまたは
アルキルを、−Ｐ＝Ｑ−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ
−または−ＣＨ＝Ｎ−を、Ａは酸素原子、硫黄原子また
はＮ（Ｒ⁴) （Ｒ⁴は水素、アルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
シルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
カルボキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアル
キル、モノまたはジアルキルカルバモイル、モノまたは
ジアルキルカルバモイルアルキル、チオカルバモイル、
またはモノまたはジアルキルチオカルバモイルを示す）
を示す。ｎは０、１または２を、ＢはＳ（Ｏ）_p（ｐは
０、１または２を示す）を示す。Ｄは単結合、アルキレ
ン、置換基を有するアルキレンまたはオキソを有するア
ルキレン、または（Ｌ−Ｏ）_q（Ｌはエチレン、ビニレ
ンを、ｑは１〜１０００の整数を示す。ただし、Ｌがビ
ニレンの時、ｑは１を示す）を示す。Ｅは水素、アルキ
ル、アルコキシアルキル、式（ａ）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アシ
ル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有し
ていてもよいフェニルアルキルまたは置換基を有してい
てもよいヘテロアリールアルキルを示すか、または
Ｒ⁶，Ｒ⁷は結合して隣接する窒素原子とともに縮合し
ていてもよい複素環を形成する基を示し、当該複素環は
置換基を有していてもよい）により表される基または式
（ｂ）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ⁸は水素、アルキル、アシル、
カルボキシアルキルまたは置換基を有していてもよいフ
ェニルアルキルを、Ｙはメチレン、酸素原子または硫黄
原子を、ｌ，ｍは同一または異なって０または１〜３の
整数を示す）により表される基を示す。ただし、Ｄが
（Ｌ−Ｏ）_qの時、Ｅは水素、アルキルを示す〕により
表されるピリジン化合物（以下、化合物（Ｉ）ともい
う）またはその製薬上許容し得る塩とプロトンポンプ阻
害剤、および抗生物質もしくは抗原虫薬とを併用するこ
とを特徴とする医薬に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本明細書中、Ｒ¹において、ハロ
ゲンとしては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を、アルキル
とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル、イコシル
などの炭素数１〜２０個のアルキルを、アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、
ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ、イコシルオキシ
などの炭素数１〜２０個のアルコキシを、アルコキシカ
ルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニ
ル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニ
ル、オクタデシルオキシカルボニル、イコシルオキシカ
ルボニルなどの炭素数２〜２１個のアルコキシカルボニ
ルを、ハロアルキルとはトリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２，３，３−トリフルオロプ
ロピル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，
２，３，３−テトラフルオロプロピルなどの炭素数１〜
４個のハロアルキルを、モノまたはジアルキルアミノと
はメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエ
チルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ジブチルアミノなどのモノまたはジＣ_1-4ア
ルキルアミノを、アルコキシカルボニルアルキルアミノ
とはメトキシカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボ
ニルメチルアミノ、プロポキシカルボニルメチルアミ
ノ、イソプロポキシカルボニルメチルアミノ、ブトキシ
カルボニルメチルアミノ、イソブトキシカルボニルメチ
ルアミノ、第３級ブトキシカルボニルメチルアミノ、２
−メトキシカルボニルエチルアミノ、２−エトキシカル
ボニルエチルアミノなどのＣ_1-4アルコキシカルボニル
Ｃ_1-4アルキルアミノを、カルボキシアルキルアミノと
はカルボキシメチルアミノ、２−カルボキシエチルアミ
ノ、３−カルボキシプロピルアミノ、４−カルボキシブ
チルアミノなどのカルボキシＣ_1-4アルキルアミノを示
す。

【００１３】Ｒ²，Ｒ³において、ハロゲン、アルキル
としては前記と同様のものが例示される。Ｒ²としては
メチルが好ましく、Ｒ³としては水素またはメチルが好
ましい。

【００１４】Ｒ⁴におけるアルキル、アルコキシカルボ
ニルとしては前記と同様のものがあげられ、ヒドロキシ
アルキルとはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル
などの炭素数１〜４個のヒドロキシアルキルを示す。ア
ルコキシアルキルとはメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキ
シメチル、イソブトキシメチル、第３級ブトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メ
トキシプロピル、４−メトキシブチルなどを示す。アシ
ルオキシアルキルとはアセチルオキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル、３−ア
セチルオキシプロピル、４−アセチルオキシブチル、ベ
ンゾイルオキシメチル、２−ベンゾイルオキシエチル、
フェニル基にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる１〜３個
の置換基を有するベンゾイルオキシメチル、２−ベンゾ
イルオキシエチルなどを示す。アルコキシカルボニルア
ルキルとはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルプロピル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロ
ポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチル、
イソブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボ
ニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシ
ルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカルボニル
メチル、デシルオキシカルボニルエチル、ドデシルオキ
シカルボニルメチル、オクタデシルオキシカルボニルメ
チル、イコシルオキシカルボニルメチルなどを示す。カ
ルボキシアルキルとはカルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブ
チルなどの炭素数１〜４個のカルボキシアルキルを示
す。カルバモイルアルキルとはカルバモイルメチル、２
−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４
−カルバモイルブチルなどが挙げられる。モノまたはジ
アルキルカルバモイルとはカルバモイル基の窒素原子に
アルキルが置換したものを意味し、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ
−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル
などが挙げられる。モノまたはジアルキルカルバモイル
アルキルとはアルキル基に前記のようなモノまたはジア
ルキルカルバモイルが置換したものを意味し、Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメ
チル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ルメチルなどが挙げられる。モノまたはジアルキルチオ
カルバモイルとはチオカルバモイル基の窒素原子にアル
キルが置換したものを意味し、Ｎ−メチルチオカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル
チオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルチオカルバモイル、Ｎ−イソプロピルチオカルバモイ
ル、Ｎ−ブチルチオカルバモイルなどが挙げられる。

【００１５】Ｄにおけるアルキレンとはメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン、ノナメチレン、デカメチレンなどの炭素数１〜１０
個のアルキレンを意味し、適宜分枝鎖を有していてもよ
い。置換基を有するアルキレンとは、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル（ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピルなど）、アルコキシカル
ボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カル
ボキシル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバ
モイル（メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピル
カルバモイル、ジプロピルカルバモイルなど）などの置
換基が前記アルキレンの任意の位置に置換したものを意
味し、２−ヒドロキシトリメチレン、１−ヒドロキシメ
チルエチレン、２−カルボキシエチレン、２−エトキシ
カルボニルエチレン、４−エトキシカルボニルテトラメ
チレン、２−カルバモイルエチレン、２−Ｎ−メチルカ
ルバモイルエチレン、２−Ｎ−エチルカルバモイルエチ
レン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチレンなど
が例示される。オキソを有するアルキレンとは、たとえ
ば−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−
などを示す。

【００１６】Ｅにおけるアルキルとは前記と同様のもの
があげられ、アルコキシアルキルとはメトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、第３級ブ
トキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチル、オクチルオキシメチル、デシルオキシメチル、
ドデシルオキシメチル、オクタデシルオキシメチル、イ
コシルオキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキ
シプロピル、３−プロポキシプロピル、４−メトキシブ
チル、４−イソプロポキシブチルなどを示す。

【００１７】Ｒ⁶，Ｒ⁷におけるアルキルとは前記と同
様のものがあげられ、シクロアルキルとはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキル
を意味する。アシルとはアセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、バレリルなどの
炭素数１〜５個のアルカノイルまたはベンゾイルを意味
する。フェニルアルキルとはベンジル、１−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニ
ルオクチルなどのフェニル置換炭素数１〜８個のアルキ
ルを意味する。ヘテロアリールアルキルとは炭素数１〜
４個のアルキルにフリル、チエニル、ピリジル、ピリミ
ジニルなどのヘテロアリールが置換したものを意味し、
たとえば２−テニル、３−テニル、フルフリル、３−フ
リルメチル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２
−ピリミジニルメチルなどが例示される。置換基を有し
ていてもよいフェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリ
ールアルキルの置換基としては、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノか
ら選ばれる１〜３個の基が挙げられる。

【００１８】Ｒ⁶，Ｒ⁷が結合して、隣接する窒素原子
とともに形成される縮合していてもよい複素環とは１−
ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−ア
ルキル−１−ピペラジニル、４−アシル−１−ピペラジ
ニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−置換フェ
ニル−１−ピペラジニル、４−アラルキル−１−ピペラ
ジニル、４−置換アラルキル−１−ピペラジニル、４−
アルキル−１−ホモピペラジニル、４−アシル−１−ホ
モピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、２−オ
キソ−１−ピロリジニル、２，４−ジオキソ−１−ピロ
リジニル、２−オキソ−１−ピペリジル、イソインドリ
ン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イルなどが例示され、モルホリノ、チオモルホ
リノにはカルボキシル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピルなど）、アミノアルキル（アミノメチル、２−アミ
ノエチルなど）、モノまたはジアルキルアミノアルキル
（メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジ
メチルアミノエチルなど）、アルコキシカルボニル（メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニルなど）、カルボキシアルコキシアルキル（カルボキ
シメトキシメチル、２−カルボキシエトキシメチル、３
−カルボキシプロポキシメチルなど）、カルボキシアル
キルアミノアルキル（カルボキシメチルアミノメチル、
２−カルボキシエチルアミノメチル、３−カルボキシプ
ロピルアミノメチルなど）、アルコキシカルボニルアル
コキシアルキル（メトキシカルボニルメトキシメチル、
エトキシカルボニルメトキシメチル、２−エトキシカル
ボニルエトキシメチル、３−エトキシカルボニルプロポ
キシメチルなど）、アルコキシカルボニルアルキルアミ
ノアルキル（メトキシカルボニルメチルアミノメチル、
エトキシカルボニルメチルアミノメチルなど）などが置
換されていてもよく、またイソインドリン環および１，
２，３，４−テトラヒドロ（イソ）キノリン環上はハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、
ニトロ、アミノ、オキソから選ばれる１〜３個の任意の
組合せの置換基によって置換されていてもよい。

【００１９】式（ａ）で表される基としてはＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、４
−フェニル−１−ピペラジニル、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−メチルアミノ、２−ヒドロキシメチルモノ
ホリノ、２−アミノメチルモルホリノ、２−ジメチルア
ミノメチルモルホリノ、３−カルボキシチオモルホリ
ノ、３−エトキシカルボニルチオモルホリノ、２−アミ
ノメチルチオモルホリノなどが好ましい。

【００２０】Ｒ⁸におけるアルキル、アシル、カルボキ
シアルキル、置換基を有していてもよいフェニルアルキ
ルとしては、前記と同様のものが例示される。

【００２１】式（ｂ）で表される基の具体例としては４
−ピペリジル、１−ベンジル−４−ピペリジル、１−
（４−クロロベンジル）−４−ピペリジル、１−（４−
フルオロベンジル）−４−ピペリジル、１−カルボキシ
メチル−４−ピペリジルなどが挙げられる。

【００２２】化合物（Ｉ）として、好適には以下のもの
が挙げられる。２−（３−メチル−４−（２−モルホリ
ノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール；２−（４−（２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ）−３−メチル−２−
ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２
−（３−メチル−４−（２−ピペリジノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル；２−（４−（２−（２−ジメチルアミノメチルモル
ホリノ）エチルチオ）−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチ
ル−４−（２−（２−ジメチルアミノメチルモルホリ
ノ）−２−オキソエチルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（４−（１−ベ
ンジル−４−ピペリジル）チオ−３−メチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−（４−アセチルピペラジン−
１−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−
（２−アセチルアミノエチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチ
ル−４−（３−モルホリノプロピルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３
−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオベンゾチアゾール；２−（３−メチ
ル−４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオイミダゾ〔５，４−ｂ〕ピリジン；２−（３−メ
チル−４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオイミダゾ〔５，４−ｃ〕ピリジン；２−（４−
（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−
（２−（ピペラジン−１−イル）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−アミノエチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エチル；２−（３−メチル−４−（２−
モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−酢酸；２−（３−メチ
ル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カル
ボン酸メチル；２−（２−（３−メチル−４−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタノール；２
−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−酢酸メチル；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチ
ル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−アセ
タミド；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−
（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−メチル−２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−モルホ
リノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−アセタミド；２−（３−メチ
ル−４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エ
チル；２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸；２−（３−メチル−４−
（２−ベンジルアミノエチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチ
ル−４−（２−ジメチルアミノ−２−カルボキシエチ
ル）チオ−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−
（２−モルホリノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２
−（３−メチル−４−（２−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−（２−カル
ボキシメトキシメチル）モルホリノエチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２
−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシメチルア
ミノメチルモルホリノ）エチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メ
チル−４−（２−ジメチルアミノ−２−エトキシカルボ
ニルエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−ア
ミノ−２−エトキシカルボニルエチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−モルホリノ−２−エトキシカ
ルボニルエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−２−エトキシカルボニルエチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−（２−エトキシカルボニルメ
トキシメチルモルホリノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３
−メチル−４−（２−（２−エトキシカルボニルメチル
アミノメチルモルホリノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３
−メチル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール；２−（３−メチル−４−（２−（２−（２−
メトキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−
（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキ
シ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−
（２−メトキシポリエトキシ）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル；トランス−２−（３−メチル−４−（２−エトキシ
ビニルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール；２−（３−メチル−４−（２−（２−
メトキシポリエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン；
２−（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエト
キシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン；２−（３−メチル
−４−（２−エトキシエチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−（３−メチ
ル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）
−２−ピリジル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール２−（３−メチル−４−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール

【００２３】当該化合物（Ｉ）は、例えば国際公開ＷＯ
９３／２４４８０号公報または国際公開ＷＯ９５／１１
８９７号公報に記載の方法により製造することができ
る。

【００２４】化合物（Ｉ）は、その製薬上許容し得る塩
の形態で用いてもよく、製薬上許容し得る塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの酸付
加塩などが挙げられる。また、ナトリウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩などの金属塩も含まれる。さら
に、水和物（１／２水和物、１水和物、３／２水和物）
や溶媒和物としても用いうる。

【００２５】本発明に用いられるプロトンポンプ阻害剤
の具体例としては、オメプラゾール、ランソプラゾー
ル、パントプラゾール、パラプラゾールなどが挙げられ
る。

【００２６】本発明の医薬には、上記化合物（Ｉ）およ
びプロトンポンプ阻害剤と共に、抗生物質もしくは抗原
虫薬が用いられる。抗生物質の具体例としては、特に抗
菌性の抗生物質、例えばアモキシシリン、クラリスロマ
イシン、アンピシリンまたはそのプロドラッグなどが挙
げられる。抗原虫薬の具体例としては、メトロニダゾー
ル、チニダゾールなどが挙げられる。これら薬剤は好ま
しくは市販の製剤を使用することができる。

【００２７】また本発明の医薬はプロトンポンプ阻害剤
の代わりにヒスタミンＨ₂拮抗剤（たとえばシメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジンなど）を
有効成分として含有してもよい。

【００２８】本発明の医薬の投与量は胃炎・消化性潰瘍
の種類や症状によって適宜に選択されるが、化合物
（Ｉ）は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、さらにプロトンポン
プ阻害剤を０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日、抗生物質を０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／
日もしくは抗原虫薬を０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与される。

【００２９】化合物（Ｉ）は、製薬上許容しうる担体
（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、
希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成
物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、
眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で
処方される。

【００３０】固体製剤とする場合は、添加剤、例えばシ
ョ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチ
トール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネー
ト類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム
類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼ
イン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、
グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレン
グリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要
に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶
性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二
層錠、多層錠とすることができる。

【００３１】半固体製剤とする場合は、動植物性油脂
（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物
性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンな
ど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウな
ど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステ
ル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等
が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプ
ゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール
（日本油脂社製）などが挙げられる。

【００３２】液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩
化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリ
ン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコ
ールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌
の水溶液、例えば生理食塩水、等張液、油性液、たとえ
ばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当
な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば
安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用して
もよい。

【００３３】本発明の医薬は、化合物（Ｉ）とプロトン
ポンプ阻害剤、および抗生物質もしくは抗原虫薬が生体
内に共存する期間があればよく、一剤に配合してもよい
し、別個に製剤して同時または別々に患者に投与するこ
とができる。

【００３４】

【実施例】本発明の医薬は、たとえば、次のように処方
される。製剤例１（１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名，吉富製薬（株）製）として入手可能である）（２）アモキシシリンカプセル（アモリンカプセル（商
品名，武田薬品工業社製）として入手可能である）（３）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤化合物（Ｉ）２０ｍｇコーンスターチ３０ｍｇ乳糖６３ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ計１２０ｍｇ製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。化合物（１）として、２
−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
・３塩酸塩が例示される。

【００３５】製剤例２（１）オメプラゾール腸溶錠（オメプラゾン錠（商品
名，吉富製薬（株）製）として入手可能である）（２）メトロニダゾール内服錠（フラジール内服錠（商
品名，塩野義製薬（株）製）として入手可能である）（３）化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する以下の処方のカ
プセル剤化合物（Ｉ）２０ｍｇコーンスターチ３０ｍｇ乳糖６３ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ計１２０ｍｇ製剤（１）、（２）および（３）を同時または分割して
患者に投与することができる。化合物（１）として、２
−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
・３塩酸塩が例示される。

【００３６】実験例１約２０時間絶食した生後７週齢の雄性スナネズミにヘリ
コバクター・ピロリの標準菌株（ＡＴＣＣ４３５０４
株）の約２４時間培養液を強制経口投与する。培養液投
与後、約４時間絶食、絶水状態を維持した後、通常の固
形餌と飲料水を与えることにより、ヘリコバクター・ピ
ロリに感染したスナネズミモデルを作製する。感染６週
後より、薬剤を１日２回、２週間経口投与する。化合物
（Ｉ）とプロトンポンプ阻害剤、および抗生物質もしく
は抗原虫薬との併用実験において、先にプロトンポンプ
阻害剤を投与後、化合物（Ｉ）並びに抗生物質もしくは
抗原虫薬を経口投与する。薬剤投与終了後、６週目にス
ナネズミを屠殺し、胃を摘出する。胃を大弯に沿って切
開し、内容物を除去後、胃を１０ｍｌのリン酸緩衝液−
生理食塩水中でホモジナイザーで破砕する。破砕液を同
緩衝液で適宜希釈し、その０．１ｍｌをヘリコバクター
・ピロリ菌選択培地に接種する。これを炭酸ガスの存在
下、培養し、ヘリコバクター・ピロリの存在の有無を調
べる。化合物（Ｉ）は単剤投与でも優れた除菌効果を示
すが、プロトンポンプ阻害剤、および抗生物質もしくは
抗原虫薬との併用投与により、明らかな除菌効果の増強
が認められるとともに、肉眼的および組織病理学的に炎
症症状の修復が促進された。また、併用投与による完全
除菌群では炎症症状の再発は見られなかった。

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）とプロト
ンポンプ阻害剤、および抗生物質もしくは抗原虫薬との
併用投与により、除菌効果の増強、潰瘍治癒の促進効果
が得られる。また、単独投与に比べて投与量の低減がで
きるので副作用および患者のコンプライアンスの改善が
期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１２１３２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者池田敬史福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社医薬研究本部開発研究所内 (72)発明者佐野光春福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社医薬研究本部創薬第二研究所内 (72)発明者川北武志福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社医薬研究本部創薬第二研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、モノまたはジアル
キルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノまた
はカルボキシアルキルアミノを、Ｒ²，Ｒ³は同一また
は異なって、それぞれ水素、ハロゲンまたはアルキル
を、−Ｐ＝Ｑ−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または
−ＣＨ＝Ｎ−を、Ａは酸素原子、硫黄原子またはＮ（Ｒ
⁴) （Ｒ⁴は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキ
シアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、モ
ノまたはジアルキルカルバモイル、モノまたはジアルキ
ルカルバモイルアルキル、チオカルバモイル、またはモ
ノまたはジアルキルチオカルバモイルを示す）を示す。
ｎは０、１または２を、ＢはＳ（Ｏ）_p（ｐは０、１ま
たは２を示す）を示す。Ｄは単結合、アルキレン、置換
基を有するアルキレンまたはオキソを有するアルキレ
ン、または（Ｌ−Ｏ）_q（Ｌはエチレン、ビニレンを、
ｑは１〜１０００の整数を示す。ただし、Ｌがビニレン
の時、ｑは１を示す）を示す。Ｅは水素、アルキル、ア
ルコキシアルキル、式（ａ）【化２】（式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷は同一または異なって、それぞれ水
素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換基を有し
ていてもよいフェニル、置換基を有していてもよいフェ
ニルアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロア
リールアルキルを示すか、またはＲ⁶，Ｒ⁷は結合して
隣接する窒素原子とともに縮合していてもよい複素環を
形成する基を示し、当該複素環は置換基を有していても
よい）により表される基または式（ｂ）【化３】（式中、Ｒ⁸は水素、アルキル、アシル、カルボキシア
ルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルアルキ
ルを、Ｙはメチレン、酸素原子または硫黄原子を、ｌ，
ｍは同一または異なって０または１〜３の整数を示す）
により表される基を示す。ただし、Ｄが（Ｌ−Ｏ）_qの
時、Ｅは水素、アルキルを示す〕により表されるピリジ
ン化合物またはその製薬上許容し得る塩とプロトンポン
プ阻害剤、および抗生物質もしくは抗原虫薬とを併用す
ることを特徴とする医薬。