JPH10182464A - 点眼液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 点眼液剤。 【解決手段】 アゼラスチン０．０００５〜２％を含有
する点眼液剤の提供。 【効果】 アレルギーによる諸症状に有効な、副作用の
少ない点眼液剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アゼラスチン含有
点眼液剤及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アゼラスチンは、次の構造式を有するフ
タラジノン誘導体である：

【０００３】

【化１】

【０００４】化学的名称は、４−（４−クロルベンジ
ル）−２−（ペルヒドロ−１−メチル−アゼピン−４−
イル）−１−（２Ｈ）フタラジノンである。アゼラスチ
ンは、殊に喘息の予防に使用する。アゼラスチンは、同
じようにして抗アレルギー性及び抗ヒスタミン性を有す
る（ドイツ特許第２１６４０５８号明細書参照）。

【０００５】ところで、アゼラスチン及びその生理学上
相容性塩は、鼻及び／又は目の結膜のうで適当な調合剤
の使用を行なうと、特に好ましい驚異的作用を有するこ
とが判明した。

【０００６】このようにして、除去又は明らかな軽快が
アレルギーによる鼻炎の場合だけではなく、通常の鼻か
ぜ（例えば鼻のウイルスによって惹起した）並びに血管
運動神経の鼻かぜ及びこれによって惹起した症状の場合
にも得られる。この場合驚異的なことは、鼻の局所的使
用で目の粘膜に対する好ましい作用（目の充血及び目の
かゆみの除去又は軽快）が得られるので、屡々目の滴剤
の付加的使用は不用なことである。

【０００７】本発明による使用の他の適応症は、例えば
次のものである：非特異性結膜炎、アレルギーによる結
膜炎、アレルギー性眼瞼浮腫、目又は鼻のカタル性状
態、鼻炎。

【０００８】更に本発明による使用の場合には、意外な
ことにも他の使用で生じる疲労は認められない。

【０００９】更にアゼラスチンは、さすような著しい苦
味を有し、この苦味はいままでアゼラスチン溶液のすべ
ての経口使用をさまたげた。それというのもかかるアゼ
ラスチン溶液又は懸濁液は患者によって拒否されるから
である。

【００１０】苦味の程度は、１：１０^６の希釈でさえも
なお不快であるようにはげしい。意外なことにも被検者
による実験で、本発明によるアゼラスチン調合剤を鼻に
スプレーすると、この苦味はもはや発生しないので、こ
の方法でアゼラスチン及びその塩の溶液又は懸濁液を、
この苦味を蒙らないで鼻に使用することができることが
判明した。アゼラスチンのスプレー溶液又は懸濁液が咽
頭に通る場合にも、苦味はなお認められない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、アレ
ルギー並びに血管運動神経により及び鼻のウイルスによ
って惹起した鼻かぜ及びその同伴症状を治療するため
に、アゼラスチン又はその塩を主薬とする十分な相容性
の改良された薬剤の提供である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の好ましい実施形
式は、アゼラスチン又はその塩の滅菌保存性水溶液であ
り、この溶液は滴剤、軟膏、クリーム、ゲル、吹込み粉
末の形又は特にすぐれた実施形式ではスプレー（好まし
くは鼻のスプレー）の形で使用し、その際スプレーは常
用のスプレー圧搾びん又はポンプ噴霧器を使用して得る
ことができる。更に圧縮ガスエーロゾルが可能である。
例えば、個々のスプレー投与当りアゼラスチン主薬０．
０３〜３ｍｇを遊離する。

【００１３】鼻の滴剤又は鼻のスプレーを使用すること
によって、鼻かぜを治療するのに必要なアゼラスチンの
量は約１０％だけ低く、これによって副作用の生成ひん
度は、アゼラスチンを経口的に服用すべき投与形、例え
ば全身体に作用化合物が及ぶ錠剤又はジュースで使用す
る場合よりも著しく低い。殊に鼻の疾患、例えば鼻かぜ
を治療する場合には、十分に低副作用がもたらされ、そ
れ故著しい医学的進歩性が得られる。

【００１４】本発明による調合剤の溶剤としては、好ま
しくは次のものが該当する：水、Ｃ原子２〜３個を有す
る飽和脂肪族の一価及び多価のアルコール（例えばエタ
ノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコ
ール、グリセリン）、液状ポリグリコール（分子量２０
０〜６００）。

【００１５】好ましくは溶剤としては、水又は水と他の
生理学上相容性溶剤（例えば前記のもの）との混合物が
該当し、その際生理学上相容性溶剤の量は水性混合物中
で１５重量％を越えてはならない。

【００１６】溶液又は調合剤は、好ましくは保存剤及び
安定剤を含有する。かかるものとしては、例えば次のも
のが該当する：エチレンジアミンテトラ酢酸（エデチン
酸）及びそのアルカリ金属塩（例えばジアルカリ金属
塩、例えばジナトリウム塩、カルシウム塩、カルシウム
−ナトリウム塩）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸−低級アル
キルエステル、クロルヘキシジン（例えば酢酸塩又はグ
ルコン酸塩の形）、硼酸フェニル水銀。更に例えば一般
に“チオメルサル”として公知のナトリウム−（２−エ
チルメルキュリチオ）−安息香酸塩が該当し、これは本
発明による調合剤で０．００１〜０．０５％、好ましく
は０．００５〜０．０２％、例えば０．０１％（液状調
合物では重量／容量、その他の場合には重量／重量）の
量で存在していてもよい。他の適当な保存剤は、製薬上
使用される四級アンモニウム化合物、例えば塩化セチル
ピリジニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウ
ム（一般に“セトリミド”として公知）、塩化ベンジル
ジメチル−｛２−［２−［ｐ−（１，１，３，３−テト
ラメチルブチル）］−フェノキシ］エトキシ］−アンモ
ニウム（一般に“塩化ベンズエトニウム”として公知）
及び塩化ミリスチル−γ−ピコリニウムであり、その際
これらの各々の化合物のは濃度０．００２〜０．０５
％、例えば０．０２％（液状調合剤の場合には重量／容
量、その他の場合には重量／重量）の量で使用すること
ができる。しかしながら四級アンモニウム化合物のうち
の好ましい保存剤は、塩化アルキルベンジルジメチルア
ンモニウム及びこれらの混合物、例えば一般に“塩化ベ
ンズアルコニウム”としての公知化合物である。最後の
ものは、次式の化合物の混合物からなる：

【００１７】

【化２】

【００１８】［式中Ｒは式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有するアル
キル基を表わし、ｎは整数８〜１８である］。特に好ま
しいのは、ｎが１０〜１４である化合物及び殊にＲ＝Ｃ
_１２Ｈ_２５である特別の化合物の混合物の使用である。
“塩化ベンズアルコニウム”及び前式の化合物は、濃度
０．００５〜０．１０％、好ましくは０．００５〜０．
０５％、例えば０．０１％（液状調合剤の場合には重量
／容量、その他の場合には重量／重量）で使用すること
ができ、場合により２−フェニルエタノール０．２〜
２．０％、例えば０．４％（重量／容量）と組合せて使
用してもよい。

【００１９】本発明による調合剤（溶液、懸濁液、油状
溶液又は油状懸濁液、軟膏、エマルジョン、クリーム、
ゼリ、エーロゾル）は、アゼラスチン０．０００５〜２
％、好ましくは０．００１〜１％、殊に０．００３〜
０．５％（重量／重量）（遊離アゼラスチン主薬に対し
て）を含有する。アゼラスチンが塩として存在する場合
には、その量は適当に換算することができる。目の滴剤
には、鼻に対するのと同じ濃度のアゼラスチンが該当す
る。

【００２０】粉末の場合には、アゼラスチン主薬の濃度
は、固体担持剤に対して０．０００５〜２重量％であ
る。溶液の場合には、鼻孔に対する用量は例えば０．０
１〜０．２ｍｌ、殊に０．０５〜０．１５ｍｌであり、
その際かかる用量は例えば毎日１回以上、好ましくは１
〜５回使用することができる（場合により１時間ごと
に）。目に使用する（目の滴剤）の場合には、用量は、
例えば溶液の１滴（約０．０５ｍｌ）又は半固体調合剤
の相応量である。

【００２１】アゼラスチン塩の酸成分としては、例えば
次のものが該当する：ハロゲン化水素酸（ＨＣｌ、ＨＢ
ｒ）、硫酸、燐酸（Ｈ_３ＰＯ_４、メタ燐酸、ポリ燐
酸）、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式酸の有
機モノ−、ジ−又はトリカルボン酸（エムボン酸、クエ
ン酸、酒石酸）、脂肪族及び芳香族スルホン酸（例えば
樟のうスルホン酸）。調合剤（溶液、軟膏その他）の保
存剤の全量は、溶液／懸濁液１００ｍｌ当り又は調合剤
１００ｇ当り０．００１〜０．１０ｇ、好ましくは０．
０１ｇである。

【００２２】保存剤では、個々の物質に対しては、例え
ば次の量が該当する：チオメルサル０．００２〜０．０
２％、塩化ベンズアルコニウム０．００２〜０．０２％
（チオメルサルとの組合せの場合には、チオメルサルの
量は例えば０．００２〜０．００５％である）、クロル
ヘキシジン酢酸塩又は−グルコン酸塩０．０１〜０．０
２％、フェニル水銀硝酸塩、−硼酸塩、−酢酸塩０．０
０２〜０．００４％、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
（例えばメチルエステルとプロピルエステルとの７：３
の混合物）０．０５〜０．１５％、好ましくは０．１
％。好ましくは保存剤としては、エデチン酸（例えば二
ナトリウム塩として）と塩化ベンズアルコニウムとの組
合せ物を使用し、その際エデチン酸は濃度０．０５〜
０．１％で、塩化ベンズアルコニウムは濃度０．００５
〜０．０５％、好ましくは０．１％で使用する。溶液／
懸濁液は常に調合剤の重量％／容量であり、固体又は半
固体調合剤は重量％／重量である。

【００２３】本発明による調合剤の他の助剤としては、
例えば次のものが該当する：ポリビニルピロリドン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレエ
ート、ポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル（例え
ばポリエトキシ化ソルビタントリオレエート）、ソルビ
マクロゴルオレエート、合成両性界面活性剤（トリト
ン）、オクチルフェノールホルムアルデヒド縮合生成物
のエチレンオキシドエーテル、ホスファタイド、例えば
レシチン、ポリエトキシ化脂肪、ポリエトキシ化オレオ
トリグリセライド、ポリエトキシ化脂肪アルコール。こ
の場合ポリエトキシ化は、該当する物質はポリオキシエ
チレン連鎖を有し、その重合度は一般に２〜４０、殊に
１０〜２０であることを表わす。これらの物質は、好ま
しくはアゼラスチン成分の溶解度の改良に役立つ。

【００２４】水を含有する調合剤では、場合により付加
的に等張剤を添加してもよい。等張剤としては、例えば
次のものが該当する：サッカロース、グルコース、グリ
セリン、ソルビット、１，２−プロピレングリコール、
ＮａＣｌ。等張剤によって、調合剤の調整が鼻の分泌物
と同じ滲透圧で得られる。このためには、これらの物質
によって、それぞれ例えば溶液の場合に純水と比較して
０．５０〜０．５６℃の氷点降下が得られるように大量
に使用する。例１では、例えばかかる物質のうち塩化ナ
トリウム６８ｇ（０．６８％）で等浸透圧の量を使用し
た。

【００２５】例１では、ＮａＣｌの代りに溶液１００ｍ
ｌ当り、例えば次のものを使用することができる：グル
コース・１Ｈ_２Ｏ ３．８１ｇ、サッカロース６．３５
ｇ、グリセリン２．２ｇ、１，２−プロピレングリコー
ル１．６１７ｇ、ソルビット３．８４ｇ（これらの物質
の混合物の場合には、場合により適当に少量である）。

【００２６】溶液には、更に鼻からの溶液の余りにも迅
速な流出をさけ、溶液に粘度約１．５〜３ｍＰａ．ｓ、
好ましくは２ｍＰａ．ｓをもたらす濃稠剤を添加しても
よい。かかる濃稠剤としては、次のものが該当する：セ
ルロース（例えばメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の
ヒドロキシ基が１部分低級不飽和脂肪族アルコール及び
／又は低級不飽和脂肪族オキシアルコールでエーテル化
しているセルロース誘導体（例えばセルロースエーテ
ル）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、トラガント、
エトキソース（エチルセルロースを基質とする水溶性結
合剤及び濃稠剤）、アルギン酸、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸、ペクチンその他。これらの物質が
酸基を有する場合には、相応する生理学上相容性塩も該
当する。

【００２７】この目的に対して、ヒドロキシ−プロピル
セルロースを使用する場合には、例えば０．１重量％を
使用する。

【００２８】例えば調合剤のｐＨを６〜７．５、好まし
くは６．５〜７．１に調節するためには調合剤に、更に
緩衝剤、例えばクエン酸／燐酸水素ナトリウム、硼酸
塩、燐酸塩（オルト燐酸二水素ナトリウム、燐酸水素ジ
ナトリウム）、トロメタモール又は他の当量の常用の緩
衝剤を添加してもよい。

【００２９】クエン酸の量は、例えば溶液１００ｍｌ当
り０．０１〜０．１４ｇ、好ましくは０．０４〜０．０
５ｇであり、燐酸水素二ナトリウムの量は０．１〜０．
５ｇ、好ましくは０．２〜０．３ｇである。前記重量
は、それぞれ無水物質に対する。

【００３０】溶液及び懸濁液の場合には、薬剤及び緩衝
剤の全最大濃度は５％以下、殊に２％以下（重量／容
量）でなければならない。

【００３１】好ましくは鼻の使用には、溶液又は懸濁液
を使用し、これはエーロゾルとして、即ち空気又は他の
常用の担持ガスに細かく分配した形で、例えば常用のポ
ンプ噴霧器によって使用する。

【００３２】しかしながら、計量エーロゾルとしての使
用も可能である。計量エーロゾルとは、アゼラスチン又
はその塩をいわゆる発泡剤中の溶液又は懸濁液の形で含
有する圧力容器である。発泡剤としては、圧下に液状で
標準圧及び室温でガス状の塩化弗化炭化水素又は種々の
塩化弗化炭化水素混合物並びにプロパン、ブタン、イソ
ブタン又はこれらの相互か又は塩化弗化炭化水素との混
合物が該当する。圧力容器は計量弁を有し、これは作動
すると一定量の薬剤溶液又は−懸濁液を放出する。続い
て行われる発泡剤の急激な気化によって、アゼラスチン
の溶液又は懸濁液は微細な点滴又は粒子に分解し、これ
は鼻にスプレーされるか又は鼻に吸入される。弁を作動
するため及びスプレー懸濁液を鼻に通じるためには、プ
ラスチックからなる一定のアプリケーターを使用する。
しかしながら発泡剤としては、次のものも該当する：Ｃ
Ｏ_２、亜酸化窒素、圧縮空気。エーロゾルとして使用す
る場合には、常用のアダップターを使用してもよい。懸
濁液を使用する場合には、固体物質（アゼラスチン＋助
剤）の最大粒径は３０μｍよりも大きくてはならない。

【００３３】吹込み粉末形で使用する場合には、物質の
最大粒径は２０μｍよりも大きくてはならない。この場
合には、例えば固体アゼラスチン又はその塩の散布であ
る。この場合には、例えばアゼラスチン又はその塩は、
不活性担持剤と混合するか又は不活性担持剤に被覆す
る。担持剤としては、例えば次のものが該当する：糖、
例えばグルコース、サッカロース、ラクトース、フルク
トース、更に澱粉又は澱粉誘導体、オリゴサッカライ
ド、例えばデキストリン、シクロデキストリン及びその
誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロー
ス、珪酸、セルロース、セルロース誘導体（例えばセル
ロースエーテル）、糖アルコール、例えばマンニット又
はソルビット、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム。アゼ
ラスチンの濃度は、担持剤５０〜２０００００重量部に
対してアゼラスチン１重量部である（アゼラスチン０．
０００５〜２％）。

【００３４】

【実施例】

例１ 作用物質としてアゼラスチン塩酸塩０．１％を有する鼻
のスプレー又は鼻の滴剤又は目の滴剤。

【００３５】水９．００ｋｇに、次のものを次の順序で
溶解する：アゼラスチン塩酸塩１０ｇ、エデチン酸二ナ
トリウム塩・２Ｈ_２Ｏ ５ｇ、塩化ナトリウム６８ｇ、
塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム（塩化ベン
ズアルコニウム）１．２５ｇ、クエン酸４．３８ｇ、燐
酸一水素ナトリウム・１２Ｈ_２Ｏ ６４．８ｇ並びにヒ
ドロキシプロピル−メチルセルロース^（１） １０ｇ。
得られた溶液を、水で１０．０５ｋｇ＝１０ｌに満た
し、慎重に混合した後に、口径０．２μｍのメンブラン
フィルターによって濾過し、その際前流出物５００ｍｌ
を捨てる。濾液は、ｐＨ６．８±０．３を有する。充填
は、常用のスプレー装置を有するプラスチックのびんか
又は常用のポンプ噴霧器で密閉したプラスチック又はガ
ラスのびんに行なう。最後の場合には、例えば１回の操
作当りで溶液約０．１４ｍｌをスプレーする鼻のスプレ
ー装置を有するポンプを使用する。これによって、１回
の操作当り溶液の形のアゼラスチン塩酸塩０．１４ｍｇ
が鼻にスプレーされる。

【００３６】前記のようにして得られた濾液を、鼻の滴
剤又は目の滴剤に常用の滴下ピペットを有するびんに充
填する場合には、溶液を、滴下ピペットによって鼻又は
目にたらす。

【００３７】（１） 市販品、例えばメトセル（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ） Ｅ４Ｍ ｐｒｅｍｉｕｍ 例２（参考例） アゼラスチン塩酸塩０．１％を有する鼻の軟膏。

【００３８】加熱し得る容器中で、ポリオキシエチレン
ステアリン酸塩＊５ｋｇ、セチルステアリルアルコール
［ラネッテ（Ｌａｎｅｔｔｅ）Ｏ］ ８ｋｇ、白色ワセ
リン２０ｋｇ、液状パラフィン１５ｋｇ及びシリコン油
０．５ｋｇを一緒にして融解する。融液（融液の温度８
０℃）中に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１
２６ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル５
３ｇを溶解する。続いてアゼラスチン塩酸塩０．１ｋ
ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１４０ｇ及
びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル６０ｇを、
浄化水５１．０２１ｋｇにとかし７０℃に加熱した溶液
を、高速撹拌機によって乳化させ、得られたエマルジョ
ンを冷却するまで撹拌し、一定の時間間隔で再び均一に
する。

【００３９】軟膏の充填は、ねじの前に管状延長部を有
し、それ故軟膏を鼻に使用するのに特に適当なチューブ
で行なう。

【００４０】＊ ポリオキシエチレン−４０−ステアリ
ン酸塩、白色〜クリーム色の固体、Ｄ^２５＝約１．１、
融点４０〜４４℃、凝固点約４１℃。

【００４１】例３（参考例） 一作動当りアゼラスチン塩酸塩０．５ｍｇの放出量を有
する計量エーロゾル。

【００４２】適当な冷却容器中で、ジフルオルジクロル
メタン７０重量部及び１，２−ジクロルテトラフルオル
エタン３０重量部からなる混合物約８．０ｋｇを約−５
５℃に冷却する。この混合物に、−５５℃で予冷却ソル
ビタントリオレエート０．０８６ｋｇ及び予冷却トリク
ロルフルオルメタン０．８６００ｋｇからなる混合物を
撹拌しながら溶解する。このようにして得られた溶液
に、激しく撹拌しながら微細なアゼラスチン塩酸塩０．
０６８８ｋｇ及び微細なラクトース０．０６８８ｋｇを
少量づつ加える。ジフルオルジクロルメタン７０重量部
及び１，２−ジクロルテトラフルオルエタン３０重量部
からなり約−５５℃に冷却した混合物を添加して、得ら
れた懸濁液の全重量を９．５４７ｋｇにする。冷却容器
を密閉した後に、懸濁液を激しく撹拌しながら更に約−
５５℃に冷却する。これによって、懸濁液は充填の用意
ができる。

【００４３】続けて撹拌しながら、懸濁液を適当な常用
のアルミニウムのモノブロック容器に充填する。モノブ
ロック容器を、懸濁液の充填直後に、弁の１回の作動当
り懸濁液０．０５ｍｌを遊離する常用の計量弁で密閉す
る。弁を作動させると、これによってアゼラスチン塩酸
塩０．５ｍｇを放出する。放出は、作用物質を患者の鼻
にもたらす常用のアプリケータに連結する。

【００４４】例４ アゼラスチン塩酸塩０．０５％を有する点眼液剤。

【００４５】ポリビニルアルコール［例えば市販名：モ
ビオール（Ｍｏｗｉｏｌ）２６−８８、ヘキスト社製］
１４０ｇを、注射用の冷水４ｌに撹拌混入し、懸濁液を
９０℃に加熱し、この温度で４５分間放置する。得られ
た溶液を、冷却後に次の溶液と混合する：注射用の水１
ｌにとかしたアゼラスチン塩酸塩５ｇ、注射用の水２ｌ
にとかした硝酸フェニル水銀０．２ｇ、注射用の水１ｌ
にとかした塩化ナトリウム７０ｇ。

【００４６】混合物を、０．１Ｎの苛性ソーダ溶液を添
加してｐＨ６．８に調整し、燐酸二水素ナトリウム・２
Ｈ_２Ｏ １５ｇ及び燐酸水素二ナトリウム・２Ｈ_２Ｏ
２１ｇを注射用の水１ｌにとかした溶液と混合し、注射
用の水で１０ｌに満たす。

【００４７】慎重に混合した後に、溶液を、ガラス繊維
の前フィルターを有する口径０．２μｍのメンブランフ
ィルターによって濾過し、前流出物５００ｍｌを捨てた
後に、無菌条件下に滅菌した目の滴下びんに充填する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アゼラスチン０．０００５〜２％（重量
   ／重量）を含有し、アゼラスチンは生理学上相容性塩の
   形で存在してもよい点眼液剤。
2. 【請求項２】 アレルギーによるか又は血管運動神経又
   は鼻のウイルスによって惹起した症状を治療するのに使
   用する請求項１記載の点眼液剤。
3. 【請求項３】 製薬上使用することのできる保存剤を、
   ０．００１〜０．１％（溶液の場合−溶液の容量当りの
   重量；固体調合剤の場合−調合剤の重量当りの重量）の
   量で含有する請求項１又は２記載の点眼液剤。
4. 【請求項４】 水溶液である請求項１から３までのいず
   れか１項記載の点眼液剤。
5. 【請求項５】 ナトリウム−２−（エチルメルキュリチ
   オ）−ベンゾエート０．００１〜０．０５％（重量／溶
   液の容量）又はアルキルベンジルジメチルアンモニウム
   クロライド０．００１〜０．１％（重量／溶液の容量）
   を含有する請求項１から４までのいずれか１項記載の点
   眼液剤。