JPH10182636A - ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤 - Google Patents
ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 アデノシンＡ1拮抗剤の提供。
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
す。Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)n
−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示す。Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す。）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｄはメチンまたは窒素原子を示す。］により表されるピ
リダジノン誘導体およびその薬理学上許容し得る塩を有
効成分とするアデノシンＡ1拮抗剤。
す。Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)n
−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示す。Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す。）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｄはメチンまたは窒素原子を示す。］により表されるピ
リダジノン誘導体およびその薬理学上許容し得る塩を有
効成分とするアデノシンＡ1拮抗剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリダジノン誘
導体またはその塩および合成中間体並びにその製造法、
さらに当該ピリダジノン誘導体またはその塩を含有する
医薬に関する。
導体またはその塩および合成中間体並びにその製造法、
さらに当該ピリダジノン誘導体またはその塩を含有する
医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アデノシンは、広範に存在する細胞表面
上の受容体を介して様々な生理作用を発現する。アデノ
シンＡ1受容体は、グアノシン５’−三リン酸（ＧＴ
Ｐ）結合タン白質を介して、アデニル酸シクラーゼを抑
制する性質を有し、全身に分布している。アデノシンＡ
1受容体を介する生理作用としては、神経伝達物質遊離
の抑制、脂肪分解抑制、心筋収縮力の低下、腎血管とく
に輸入細動脈の収縮および糸球体ろ過量の低下、レニン
分泌の低下等が知られている。アデノシンＡ1受容体拮
抗作用を示す誘導体として、ピラゾロピリジン誘導体が
特開平２−２４３６８９号公報および同１−４５３８５
号公報に、プロペン酸誘導体が特開平７−１１８２３７
号公報に、キサンチン誘導体がヨーロッパ特許４５１４
５６号公報に、キサンチン誘導体が西独特許３８４３１
１７号公報等に開示されている。
上の受容体を介して様々な生理作用を発現する。アデノ
シンＡ1受容体は、グアノシン５’−三リン酸（ＧＴ
Ｐ）結合タン白質を介して、アデニル酸シクラーゼを抑
制する性質を有し、全身に分布している。アデノシンＡ
1受容体を介する生理作用としては、神経伝達物質遊離
の抑制、脂肪分解抑制、心筋収縮力の低下、腎血管とく
に輸入細動脈の収縮および糸球体ろ過量の低下、レニン
分泌の低下等が知られている。アデノシンＡ1受容体拮
抗作用を示す誘導体として、ピラゾロピリジン誘導体が
特開平２−２４３６８９号公報および同１−４５３８５
号公報に、プロペン酸誘導体が特開平７−１１８２３７
号公報に、キサンチン誘導体がヨーロッパ特許４５１４
５６号公報に、キサンチン誘導体が西独特許３８４３１
１７号公報等に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
で選択的なアデノシンＡ1受容体拮抗作用を示す、新規
なピリダジノン誘導体またはその塩を見い出すことにあ
る。
で選択的なアデノシンＡ1受容体拮抗作用を示す、新規
なピリダジノン誘導体またはその塩を見い出すことにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なピリダジノ
ン誘導体に、優れたアデノシンＡ1受容体拮抗作用を有
することを見い出した。すなわち本発明は、一般式
（１）
を達成するために鋭意検討した結果、新規なピリダジノ
ン誘導体に、優れたアデノシンＡ1受容体拮抗作用を有
することを見い出した。すなわち本発明は、一般式
（１）
【化５】 ［式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)n
−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す。）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ5は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｄはメチンまたは窒素原子を示す］で表されるピリダジ
ノン誘導体またはその塩である。本発明のピリダジノン
誘導体およびその塩は、アデノシン受容体拮抗物質で、
特に選択的にアデノシンＡ1受容体拮抗作用を有し、精
神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心
疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性
予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防
・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮
腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤等
の医薬として有用である。
し、Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)n
−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す。）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ5は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｄはメチンまたは窒素原子を示す］で表されるピリダジ
ノン誘導体またはその塩である。本発明のピリダジノン
誘導体およびその塩は、アデノシン受容体拮抗物質で、
特に選択的にアデノシンＡ1受容体拮抗作用を有し、精
神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心
疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性
予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防
・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮
腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤等
の医薬として有用である。
【０００５】本発明は、さらに一般式（１ａ）
【化６】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表される化合
物（１）の合成中間体である。
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表される化合
物（１）の合成中間体である。
【０００６】一般式（１）で表されるピリダジノン誘導
体の置換基Ｒ1の低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等の炭素数１ないし４個の
直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基を挙げることが
できる。Ｒ2の置換されていてもよいアラルキル基とし
ては、例えばベンジル基が挙げられ、置換基としては、
水酸基、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキ
シ基を挙げることができる。Ｒ3の水酸基の保護基とし
ては、例えばメトキシメチルエーテル、２−メトキシエ
トキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ル、トリフェニルメチルエーテル等のエーテル基を挙げ
ることができる。Ｒ3のハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る。Ｒ3の低級アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素
数１ないし４個の低級アルコキシカルボニル基を挙げる
ことができる。
体の置換基Ｒ1の低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等の炭素数１ないし４個の
直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基を挙げることが
できる。Ｒ2の置換されていてもよいアラルキル基とし
ては、例えばベンジル基が挙げられ、置換基としては、
水酸基、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキ
シ基を挙げることができる。Ｒ3の水酸基の保護基とし
ては、例えばメトキシメチルエーテル、２−メトキシエ
トキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ル、トリフェニルメチルエーテル等のエーテル基を挙げ
ることができる。Ｒ3のハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る。Ｒ3の低級アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素
数１ないし４個の低級アルコキシカルボニル基を挙げる
ことができる。
【０００７】Ｒ4およびＲ5の低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数
１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を
挙げることができる。Ｒ5の保護されていてもよいヒド
ロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチ
ル等の水酸基が、例えばフォルメート、ベンゾエート、
アセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート等
のエステル基で保護された炭素数１ないし４個の直鎖状
または分枝状の低級ヒドロキシアルキル基を挙げること
ができる。Ｒ3およびＲ5の置換されていてもよい芳香環
としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピ
リジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、置換基としては水
酸基、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ等の低級アルコキシ基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、テ
トラゾリル、シアノ基等を挙げることができる。Ａの炭
素−炭素飽和結合を示す基としては、直鎖状または分枝
状で炭素−炭素飽和結合にオキソ基を有してもよい。Ａ
の炭素−炭素不飽和結合を示す基としては、二重結合を
１ないし３個有し、二重結合に由来する異性体であるＥ
体およびＺ体のいずれも包含される。一般式（１）で示
される化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸
の酸付加塩、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加
塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属の塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等、
生理学的に許容される酸または塩基の塩に導くことがで
きる。
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数
１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を
挙げることができる。Ｒ5の保護されていてもよいヒド
ロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチ
ル等の水酸基が、例えばフォルメート、ベンゾエート、
アセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート等
のエステル基で保護された炭素数１ないし４個の直鎖状
または分枝状の低級ヒドロキシアルキル基を挙げること
ができる。Ｒ3およびＲ5の置換されていてもよい芳香環
としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピ
リジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、置換基としては水
酸基、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ等の低級アルコキシ基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、テ
トラゾリル、シアノ基等を挙げることができる。Ａの炭
素−炭素飽和結合を示す基としては、直鎖状または分枝
状で炭素−炭素飽和結合にオキソ基を有してもよい。Ａ
の炭素−炭素不飽和結合を示す基としては、二重結合を
１ないし３個有し、二重結合に由来する異性体であるＥ
体およびＺ体のいずれも包含される。一般式（１）で示
される化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸
の酸付加塩、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加
塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属の塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等、
生理学的に許容される酸または塩基の塩に導くことがで
きる。
【０００８】一般式（１）で示される化合物の製造法を
以下に説明する。 〔製造法１〕化合物（１）は、化合物（１ａ）と一般式
以下に説明する。 〔製造法１〕化合物（１）は、化合物（１ａ）と一般式
【化７】Ｒ2 −Ｘ （２） （式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ2は
前記と同義）で表される化合物（２）を溶媒中で塩基の
存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物（２）において、Ｘのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げ
られる。反応に用いる塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ
金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウム
イソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等
のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応
に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこ
れらの混合溶媒として用いることができる。該塩基の使
用量は、化合物（１ａ）に対して１ないし１５当量、好
ましくは１ないし５当量である。反応温度は、−３０℃
ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−１０な
いし１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分ない
し４８時間、好ましくは１ないし２０時間である。な
お、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒
素ガス雰囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等のハロ
ゲン化アルカリ金属を加えることができる。
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ2は
前記と同義）で表される化合物（２）を溶媒中で塩基の
存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物（２）において、Ｘのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げ
られる。反応に用いる塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ
金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウム
イソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等
のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応
に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこ
れらの混合溶媒として用いることができる。該塩基の使
用量は、化合物（１ａ）に対して１ないし１５当量、好
ましくは１ないし５当量である。反応温度は、−３０℃
ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−１０な
いし１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分ない
し４８時間、好ましくは１ないし２０時間である。な
お、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒
素ガス雰囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等のハロ
ゲン化アルカリ金属を加えることができる。
【０００９】一般式（１ａ）で表される合成中間体は、
下記に示す反応式で説明される製造法によって製造する
ことができる。 〔製造法２〕
下記に示す反応式で説明される製造法によって製造する
ことができる。 〔製造法２〕
【化８】 （式中、Ｙはハロゲン原子またはベンゼンスルホニル基
を示し、Ｒ1およびＤは前記と同義） 化合物（１ａ）は、化合物（３）と化合物（４）［化合
物（４）において、Ｙのハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る］を溶媒中で塩基の存在下に反応させた後、加水分解
反応に付すことにより製造することができる。化合物
（３）と化合物（４）を縮合させるために用いる塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属
塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
アルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に
用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエ
チルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いる
ことができる。反応温度は、通常０℃ないし用いた溶媒
の沸点付近まで、好ましくは室温ないし１００℃で行わ
れる。反応時間は、通常１ないし４８時間、好ましくは
１ないし２４時間である。なお、本反応は不活性ガス、
例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが
好ましい。
を示し、Ｒ1およびＤは前記と同義） 化合物（１ａ）は、化合物（３）と化合物（４）［化合
物（４）において、Ｙのハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る］を溶媒中で塩基の存在下に反応させた後、加水分解
反応に付すことにより製造することができる。化合物
（３）と化合物（４）を縮合させるために用いる塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属
塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
アルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に
用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエ
チルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いる
ことができる。反応温度は、通常０℃ないし用いた溶媒
の沸点付近まで、好ましくは室温ないし１００℃で行わ
れる。反応時間は、通常１ないし４８時間、好ましくは
１ないし２４時間である。なお、本反応は不活性ガス、
例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが
好ましい。
【００１０】次に、上記反応によって得られる縮合成績
体を加水分解反応に付し、化合物（１ａ）を製造する。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができ
る。反応に用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケト
ン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることがで
きる。反応温度は、通常室温ないし用いた溶媒の沸点付
近まで、好ましくは５０ないし１２０℃で行われる。反
応時間は、通常１５分ないし１０時間、好ましくは１５
分ないし３時間である。出発原料として用いられる化合
物は、それ自体文献既知の化合物か、あるいは文献記載
の方法に準じ得ることができる。
体を加水分解反応に付し、化合物（１ａ）を製造する。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができ
る。反応に用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケト
ン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることがで
きる。反応温度は、通常室温ないし用いた溶媒の沸点付
近まで、好ましくは５０ないし１２０℃で行われる。反
応時間は、通常１５分ないし１０時間、好ましくは１５
分ないし３時間である。出発原料として用いられる化合
物は、それ自体文献既知の化合物か、あるいは文献記載
の方法に準じ得ることができる。
【００１１】本発明化合物（１）のうち、下記に示す代
表的な化合物のアデノシンＡ1受容体拮抗作用について
以下に詳述する。 〔試験化合物〕 ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ａ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−メトキシベンジル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｂ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−フェニル−２−プロピニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｃ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−カルボキシプロピル）−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（化合物Ｄ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｅ） ６−オキソ−３−｛２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル｝−１（６Ｈ）−ピリダジン酪
酸（ＦＫ−８３８：対照薬）
表的な化合物のアデノシンＡ1受容体拮抗作用について
以下に詳述する。 〔試験化合物〕 ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ａ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−メトキシベンジル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｂ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−フェニル−２−プロピニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｃ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−カルボキシプロピル）−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（化合物Ｄ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｅ） ６−オキソ−３−｛２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル｝−１（６Ｈ）−ピリダジン酪
酸（ＦＫ−８３８：対照薬）
【００１２】〔アデノシンＡ1受容体結合試験〕Brunsら
の方法［Mol.Pharmacol., 29, 331 (1986)］に若干の改
良を加えて行った。ラット前脳に25倍量の氷冷した50mM
トリスヒドロキシメチルアミノメタン・塩酸（Tris・HC
l）緩衝液（２５℃でpH7.4）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液
を遠心分離（30,000×g,４℃，２０分間)し、得られた
沈澱に、再び同量の50mM Tris・HCl緩衝液を加えて再懸
濁後、同様の遠心分離を行った。沈澱物に40mg（湿重
量）/mlの組織濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液
を加え懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデアミネ
ース２ユニット/ml（Sigma社製）の存在下、３７℃で３
０分間インキュベートした。次いでこの組織懸濁液を同
様に遠心分離し、得られた沈澱に12.5mg/mlの濃度にな
るように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。上記調
製した組織懸濁液0.8mlに、トリチウムで標識した10nM
シクロヘキシルアデノシン（3H-CHA：1106.3ギガベクエ
ル/ml：New England Nuclear社製）100μlおよび試験化
合物100μlを加えた（最終3H-CHA濃度 1nM，組織量 10m
g（湿重量）/ml）。２５℃で２時間インキュベートした
後、ガラス繊維濾紙（GF/B:Whatman社製）上で急速吸引
濾過し、ただちに氷冷した3mlの50mM Tris・HCl緩衝液
で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアル瓶に移し、
シンチレーター（クリアゾルII：ナカライテスク社製）
を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター
（Beckman社製）で測定した。試験化合物のアデノシン
Ａ1受容体結合（3H-CHA結合）に対する阻害率は次式に
より求めた。
の方法［Mol.Pharmacol., 29, 331 (1986)］に若干の改
良を加えて行った。ラット前脳に25倍量の氷冷した50mM
トリスヒドロキシメチルアミノメタン・塩酸（Tris・HC
l）緩衝液（２５℃でpH7.4）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液
を遠心分離（30,000×g,４℃，２０分間)し、得られた
沈澱に、再び同量の50mM Tris・HCl緩衝液を加えて再懸
濁後、同様の遠心分離を行った。沈澱物に40mg（湿重
量）/mlの組織濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液
を加え懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデアミネ
ース２ユニット/ml（Sigma社製）の存在下、３７℃で３
０分間インキュベートした。次いでこの組織懸濁液を同
様に遠心分離し、得られた沈澱に12.5mg/mlの濃度にな
るように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。上記調
製した組織懸濁液0.8mlに、トリチウムで標識した10nM
シクロヘキシルアデノシン（3H-CHA：1106.3ギガベクエ
ル/ml：New England Nuclear社製）100μlおよび試験化
合物100μlを加えた（最終3H-CHA濃度 1nM，組織量 10m
g（湿重量）/ml）。２５℃で２時間インキュベートした
後、ガラス繊維濾紙（GF/B:Whatman社製）上で急速吸引
濾過し、ただちに氷冷した3mlの50mM Tris・HCl緩衝液
で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアル瓶に移し、
シンチレーター（クリアゾルII：ナカライテスク社製）
を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター
（Beckman社製）で測定した。試験化合物のアデノシン
Ａ1受容体結合（3H-CHA結合）に対する阻害率は次式に
より求めた。
【数１】 （注）全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CHA結
合放射能量である。非特異的結合量とは、100μMシクロ
ペンチルアデノシン（Sigma社製）存在下での3H-CHA結
合放射能量である。被験薬存在下での結合量とは各種濃
度の試験化合物存在下での3H-CHA結合放射能量である。
各試験化合物について５０％阻害濃度を求め、阻害定数
（Ki値）をCheng andPrusoffの式より求めた。これら試
験化合物のアデノシンＡ1受容体に対する結合阻害作用
は、Ki値で表１に示した。表示はKi値が1.0×10-7Ｍ以
上の場合は＋、9.9×10-8ないし1.0×10-8Ｍの場合は＋
＋、9.9×10-9Ｍ以下の場合は＋＋＋とした。
合放射能量である。非特異的結合量とは、100μMシクロ
ペンチルアデノシン（Sigma社製）存在下での3H-CHA結
合放射能量である。被験薬存在下での結合量とは各種濃
度の試験化合物存在下での3H-CHA結合放射能量である。
各試験化合物について５０％阻害濃度を求め、阻害定数
（Ki値）をCheng andPrusoffの式より求めた。これら試
験化合物のアデノシンＡ1受容体に対する結合阻害作用
は、Ki値で表１に示した。表示はKi値が1.0×10-7Ｍ以
上の場合は＋、9.9×10-8ないし1.0×10-8Ｍの場合は＋
＋、9.9×10-9Ｍ以下の場合は＋＋＋とした。
【００１３】
【表１】
【００１４】一般式（１）に示される新規なピリダジノ
ン誘導体およびその塩は、アデノシンＡ1受容体に対し
て強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明化合物
は、例えば精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心
剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全
用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善
剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。化合物（１）およびそ
の塩はそれ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、スプレー剤、経皮吸収剤、注射剤等の形で経
口または非経口的に投与することができる。投与量は、
対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なる
が、例えば成人に投与する場合、経口投与で１日量１ｍ
ｇないし１０００ｍｇ、静注では１日量０．１ｍｇない
し１００ｍｇで、これを１ないし３回に分けて投与する
ことが好ましい。
ン誘導体およびその塩は、アデノシンＡ1受容体に対し
て強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明化合物
は、例えば精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心
剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全
用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善
剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。化合物（１）およびそ
の塩はそれ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、スプレー剤、経皮吸収剤、注射剤等の形で経
口または非経口的に投与することができる。投与量は、
対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なる
が、例えば成人に投与する場合、経口投与で１日量１ｍ
ｇないし１０００ｍｇ、静注では１日量０．１ｍｇない
し１００ｍｇで、これを１ないし３回に分けて投与する
ことが好ましい。
【００１５】
【実施例】以下に、本発明に用いられる原料化合物およ
び本発明の化合物(１)の製造方法を、それぞれ参考例お
よび実施例により具体的かつ詳細に説明する。 参考例１ 3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロ
ピン-1-オール アルゴン雰囲気下、2-ブロモ安息香酸エチル(2.4ml, 15
mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、二塩化ビ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(105mg,0.2mmol)
およびトリエチルアミン(2.4ml, 18mmol)を加え均一溶
液とした後に、プロパルギルアルコール(1.0ml, 18mmo
l)およびヨウ化第一銅(3mg, 0.01mol)を加え、遮光し80
℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で
分離精製することにより、赤色油状物質として表題化合
物(2.4g, 78%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H, t, 7.0Hz), 4.40(2H, q,
7.0Hz), 4.54(2H, s),7.33-7.58(3H, m), 7.89-7.98(1
H, m). IRνmax(neat)：3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299,
1254, 1083cm-1.
び本発明の化合物(１)の製造方法を、それぞれ参考例お
よび実施例により具体的かつ詳細に説明する。 参考例１ 3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロ
ピン-1-オール アルゴン雰囲気下、2-ブロモ安息香酸エチル(2.4ml, 15
mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、二塩化ビ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(105mg,0.2mmol)
およびトリエチルアミン(2.4ml, 18mmol)を加え均一溶
液とした後に、プロパルギルアルコール(1.0ml, 18mmo
l)およびヨウ化第一銅(3mg, 0.01mol)を加え、遮光し80
℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で
分離精製することにより、赤色油状物質として表題化合
物(2.4g, 78%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H, t, 7.0Hz), 4.40(2H, q,
7.0Hz), 4.54(2H, s),7.33-7.58(3H, m), 7.89-7.98(1
H, m). IRνmax(neat)：3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299,
1254, 1083cm-1.
【００１６】以下、参考例１と同様の操作により表２〜
５に示される化合物を合成した。
５に示される化合物を合成した。
【化９】ＨＯ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【表５】
【００１９】参考例１４ 4-フェニル-3-ブチン-2-オー
ル 参考例１と同様の操作により合成した。 赤色油状物質、収率 64%1 H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H, d, 6.2Hz), 1.85(1H, d,
5.1Hz), 4.75(1H, dd,5.1, 6.2Hz), 7.36(5H, m). IRνmax(neat)：3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371,
1104, 1074, 930, 753,690cm-1. 参考例１５ 3-ブロモ-1-フェニル-1-プロピン 3-フェニル-2-プロピン-1-オール(320mg, 2.3mmol)の塩
化メチレン(2ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィ
ン(1.8g, 7.0mmol)を加えて5分間攪拌し、次いで四臭化
炭素(1.54g, 4.6mmol)を加え室温で２時間撹拌した。氷
冷下、水 20mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)
で分離精製することにより、黒色油状物質として表題化
合物(270mg, 60%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.37(2H, s), 7.25-7.52(5H, m). IRνmax(neat)：3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,
756, 690, 672cm-1.
ル 参考例１と同様の操作により合成した。 赤色油状物質、収率 64%1 H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H, d, 6.2Hz), 1.85(1H, d,
5.1Hz), 4.75(1H, dd,5.1, 6.2Hz), 7.36(5H, m). IRνmax(neat)：3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371,
1104, 1074, 930, 753,690cm-1. 参考例１５ 3-ブロモ-1-フェニル-1-プロピン 3-フェニル-2-プロピン-1-オール(320mg, 2.3mmol)の塩
化メチレン(2ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィ
ン(1.8g, 7.0mmol)を加えて5分間攪拌し、次いで四臭化
炭素(1.54g, 4.6mmol)を加え室温で２時間撹拌した。氷
冷下、水 20mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)
で分離精製することにより、黒色油状物質として表題化
合物(270mg, 60%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.37(2H, s), 7.25-7.52(5H, m). IRνmax(neat)：3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,
756, 690, 672cm-1.
【００２０】以下、参考例１５と同様の操作により表６
に示される化合物を合成した。
に示される化合物を合成した。
【化１０】Ｂｒ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5
【表６】
【００２１】参考例１８ 3-クロロ-1-(3-ピリジル)-1-
プロピン 3-(3-ピリジル)-2-プロピン-1-オール(102mg, 0.77mmo
l)の塩化メチレン(1ml)溶液にジメチルホルムアミドを1
滴加え、さらに氷冷下、塩化チオニル(100mg, 0.84mmo
l)を加えた。室温で1時間撹拌後、水10mlを加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、茶
色油状物質として表題化合物(87mg, 75%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ：4.38(2H, s), 7.25(1H, dd, 4.2,
8.1Hz), 7.73(1H, d,8.1Hz), 8.55(1H, d, 4.2Hz), 8.6
8(1H, s). IRνmax(neat)：3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408,
1280, 1252, 804, 700,624cm-1.
プロピン 3-(3-ピリジル)-2-プロピン-1-オール(102mg, 0.77mmo
l)の塩化メチレン(1ml)溶液にジメチルホルムアミドを1
滴加え、さらに氷冷下、塩化チオニル(100mg, 0.84mmo
l)を加えた。室温で1時間撹拌後、水10mlを加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、茶
色油状物質として表題化合物(87mg, 75%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ：4.38(2H, s), 7.25(1H, dd, 4.2,
8.1Hz), 7.73(1H, d,8.1Hz), 8.55(1H, d, 4.2Hz), 8.6
8(1H, s). IRνmax(neat)：3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408,
1280, 1252, 804, 700,624cm-1.
【００２２】以下、参考例１８と同様の操作により表７
〜１１に示される化合物を合成した。
〜１１に示される化合物を合成した。
【化１１】Ｃｌ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5
【表７】
【００２３】
【表８】
【表９】
【００２４】
【化１２】Ｃl −( ＣＨＲ4)−( ＣＨ2)m Ｃ≡ＣＲ5
【表１０】
【００２５】
【表１１】
【００２６】参考例３３ 1-クロロ-4-(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)ブタン 硝酸第二セリウムアンモニウム(96mg, 0.5mmol)のアセ
トニトリル(10ml)溶液に、4-クロロブタノール(5.2g, 4
7.6mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を加えた。氷冷
下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4g, 52.4mmol)をゆっく
りと加え、室温にて2時間撹拌後、水(50ml)を加えてエ
ーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、無色
油状物質として表題化合物(4.4g, 48%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.57(1H, s). IRνmax(neat)：2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,
1035,1023cm -1.
ラニルオキシ)ブタン 硝酸第二セリウムアンモニウム(96mg, 0.5mmol)のアセ
トニトリル(10ml)溶液に、4-クロロブタノール(5.2g, 4
7.6mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を加えた。氷冷
下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4g, 52.4mmol)をゆっく
りと加え、室温にて2時間撹拌後、水(50ml)を加えてエ
ーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、無色
油状物質として表題化合物(4.4g, 48%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.57(1H, s). IRνmax(neat)：2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,
1035,1023cm -1.
【００２７】参考例３４ N-(6-クロロピリダジン-3-イ
ル)-1,2-フェニレンジアミン アルゴン雰囲気下、2-(ホルミルアミノ)アニリン(4.70
g, 35mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(1.65g, 41mmol)を加え室温にて3
0分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41m
mol)を加え室温にて15時間攪拌した。水(5ml)を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、緑
白色結晶(mp.146-148℃)として表題化合物(1.52g,20%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.88(2H, br), 6.59-6.86(3H, m),
7.07-7.24(3H, m). IRνmax(KBr)：3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446,
1404, 744cm-1.
ル)-1,2-フェニレンジアミン アルゴン雰囲気下、2-(ホルミルアミノ)アニリン(4.70
g, 35mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(1.65g, 41mmol)を加え室温にて3
0分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41m
mol)を加え室温にて15時間攪拌した。水(5ml)を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、緑
白色結晶(mp.146-148℃)として表題化合物(1.52g,20%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.88(2H, br), 6.59-6.86(3H, m),
7.07-7.24(3H, m). IRνmax(KBr)：3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446,
1404, 744cm-1.
【００２８】参考例３５ 1-(6-ベンゼンスルホニルピ
リダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール 2-フェニルベンズイミダゾール(112mg, 0.58mmol)のジ
メチルホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(120mg,
0.87mmol)および3-クロロ-6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン(220mg, 0.87mmol)を加え80℃で6時間攪拌した。氷
冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することによ
り、無色粉末(mp.196-197℃)として表題化合物(205mg,
86%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.83(12H, m), 8.11-8.21(4H,
m). IRνmax(KBr)：2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 6
87, 603cm-1.
リダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール 2-フェニルベンズイミダゾール(112mg, 0.58mmol)のジ
メチルホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(120mg,
0.87mmol)および3-クロロ-6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン(220mg, 0.87mmol)を加え80℃で6時間攪拌した。氷
冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することによ
り、無色粉末(mp.196-197℃)として表題化合物(205mg,
86%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.83(12H, m), 8.11-8.21(4H,
m). IRνmax(KBr)：2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 6
87, 603cm-1.
【００２９】参考例３６ 1-(6-ベンゼンスルホニルピ
リダジン-3-イル)-2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾ
ール 参考例３７と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.182-183℃)、収率 33%1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.17(1H, s), 7.28(1H, s),
7.60-7.68(6H, m), 8.04-8.24(5H, m), 8.47(1H, s),
8.57(1H, s). IRνmax(KBr)：3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164,
1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm-1. 参考例３７ 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニ
ル-1H-ベンズイミダゾール アルゴン雰囲気下、2-フェニルベンズイミダゾール(3.8
8g, 20mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷
冷下、水素化ナトリウム(880mmol, 22mmol)を加え室温
で30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g,
41mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。氷冷下、反応液
に水(50ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製す
ることにより、黄色粉末(mp.137-138℃)として表題化合
物(393mg, 6%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07(10
H, m). IRνmax(KBr)：3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149,
738, 702cm-1.
リダジン-3-イル)-2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾ
ール 参考例３７と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.182-183℃)、収率 33%1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.17(1H, s), 7.28(1H, s),
7.60-7.68(6H, m), 8.04-8.24(5H, m), 8.47(1H, s),
8.57(1H, s). IRνmax(KBr)：3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164,
1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm-1. 参考例３７ 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニ
ル-1H-ベンズイミダゾール アルゴン雰囲気下、2-フェニルベンズイミダゾール(3.8
8g, 20mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷
冷下、水素化ナトリウム(880mmol, 22mmol)を加え室温
で30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g,
41mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。氷冷下、反応液
に水(50ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製す
ることにより、黄色粉末(mp.137-138℃)として表題化合
物(393mg, 6%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07(10
H, m). IRνmax(KBr)：3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149,
738, 702cm-1.
【００３０】参考例３８ 4-アセトキシ-2-ブチン-1-オ
ール 2-ブチン-1,4-ジオール(15.6g, 181mmol)を塩化メチレ
ン(200ml)に懸濁し、トリエチルアミン(18.3ml, 181mmo
l)を加えた後、氷冷下、無水酢酸(17.1ml,181mmol)の塩
化メチレン(20ml)溶液を滴下し0℃で14.5時間攪拌し
た。水(100ml)を加えた後、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)
で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化
合物(8.58g, 37%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H, s), 4.31(2H, br), 4.7
(s, 2H). IRνmax(neat)：3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362,
1230, 1140, 1020, 969cm-1.
ール 2-ブチン-1,4-ジオール(15.6g, 181mmol)を塩化メチレ
ン(200ml)に懸濁し、トリエチルアミン(18.3ml, 181mmo
l)を加えた後、氷冷下、無水酢酸(17.1ml,181mmol)の塩
化メチレン(20ml)溶液を滴下し0℃で14.5時間攪拌し
た。水(100ml)を加えた後、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)
で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化
合物(8.58g, 37%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H, s), 4.31(2H, br), 4.7
(s, 2H). IRνmax(neat)：3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362,
1230, 1140, 1020, 969cm-1.
【００３１】参考例３９ 4-アセトキシ-1-(4-トルエン
スルホニルオキシ)-2-ブチン 4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール(1.28g, 10mmol)の塩
化メチレン(7ml)溶液に、トリエチルアミン(1.67ml, 12
mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、0℃で塩化4-トル
エンスルホニル (2.29g, 12mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈
し、水(10ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で
分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合
物(2.08g, 74%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.07(2H, d, 8.1Hz), 2.45(3H, s),
4.57(2H, s), 4.74(2H, s), 7.35(2H, d, 8.1Hz), 7.82
(2H, d). IRνmax(neat)：2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176,
951, 666, 576, 555cm-1.
スルホニルオキシ)-2-ブチン 4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール(1.28g, 10mmol)の塩
化メチレン(7ml)溶液に、トリエチルアミン(1.67ml, 12
mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、0℃で塩化4-トル
エンスルホニル (2.29g, 12mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈
し、水(10ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で
分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合
物(2.08g, 74%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.07(2H, d, 8.1Hz), 2.45(3H, s),
4.57(2H, s), 4.74(2H, s), 7.35(2H, d, 8.1Hz), 7.82
(2H, d). IRνmax(neat)：2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176,
951, 666, 576, 555cm-1.
【００３２】参考例４０ 3-(2-チアゾリル)-2-プロピ
ニル-1-メタンスルホン酸エステル アルゴン雰囲気下、3-(2-チアゾリル)-2-プロピン-1-オ
ール(563mg, 4.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷
冷下、トリエチルアミン(0.67ml, 4.8mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.37ml, 4.8mmol)を加え、氷冷下で1
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(1ml)を加え1
0分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することによ
り、黄色油状物質として表題化合物(755mg, 87%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.43(1
H, d, 3.0Hz), 7.88(1H, d, 3.0Hz). IRνmax(neat)：3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359,
1221, 1173, 1134, 969, 933cm-1.
ニル-1-メタンスルホン酸エステル アルゴン雰囲気下、3-(2-チアゾリル)-2-プロピン-1-オ
ール(563mg, 4.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷
冷下、トリエチルアミン(0.67ml, 4.8mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.37ml, 4.8mmol)を加え、氷冷下で1
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(1ml)を加え1
0分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することによ
り、黄色油状物質として表題化合物(755mg, 87%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.43(1
H, d, 3.0Hz), 7.88(1H, d, 3.0Hz). IRνmax(neat)：3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359,
1221, 1173, 1134, 969, 933cm-1.
【００３３】実施例１ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン 参考例３６で製造した1-(6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(67.2
mg, 0.16mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸
濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222
℃)として表題化合物(35.0mg, 74%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：6.96(2H, s), 7.31-7.77(8H, m), 7.
84-7.93(1H, m), 8.13(1H, br). IRνmax (KBr) ：2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 144
6,1365,996,738cm -1. 参考例３７で製造した 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)
-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(368mg, 1.2mmol)
を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間
加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム
水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製
することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化
合物(296mg, 86%)を得た。
ダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン 参考例３６で製造した1-(6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(67.2
mg, 0.16mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸
濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222
℃)として表題化合物(35.0mg, 74%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：6.96(2H, s), 7.31-7.77(8H, m), 7.
84-7.93(1H, m), 8.13(1H, br). IRνmax (KBr) ：2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 144
6,1365,996,738cm -1. 参考例３７で製造した 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)
-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(368mg, 1.2mmol)
を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間
加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム
水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製
することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化
合物(296mg, 86%)を得た。
【００３４】実施例２ 6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベンズ
イミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン 実施例１と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.205℃(dec.))、収率 57%1 H-NMR(CDCl3)δ：6.98(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.
41(4H, m), 7.82-7.92(2H, m), 8.32-8.41(2H, m). IRνmax(KBr)：3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449,
738cm-1. 実施例３ 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,
2-フェニレンジアミン(300mg, 1.36mmol)の塩化メチレ
ン(30ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.23ml,
1.63mmol)、m-アニソイルクロリド(0.21ml, 1.50mmol)
を順次滴下し、室温にて3時間攪拌した。1N水酸化ナト
リウム水溶液(10ml)を加えた後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸(30ml)に溶解し、
12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を濃縮(1/10)
し、塩化メチレンで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、黄色アモルファスとして表題化合物(188mg,
43%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H, s), 6.97-7.94(10H, m),
7.94(1H, br). IRνmax (KBr) ：3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 143
4, 1362, 1230, 741cm-1.
イミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン 実施例１と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.205℃(dec.))、収率 57%1 H-NMR(CDCl3)δ：6.98(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.
41(4H, m), 7.82-7.92(2H, m), 8.32-8.41(2H, m). IRνmax(KBr)：3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449,
738cm-1. 実施例３ 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,
2-フェニレンジアミン(300mg, 1.36mmol)の塩化メチレ
ン(30ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.23ml,
1.63mmol)、m-アニソイルクロリド(0.21ml, 1.50mmol)
を順次滴下し、室温にて3時間攪拌した。1N水酸化ナト
リウム水溶液(10ml)を加えた後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸(30ml)に溶解し、
12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を濃縮(1/10)
し、塩化メチレンで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、黄色アモルファスとして表題化合物(188mg,
43%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H, s), 6.97-7.94(10H, m),
7.94(1H, br). IRνmax (KBr) ：3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 143
4, 1362, 1230, 741cm-1.
【００３５】実施例４ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-
3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(115mg, 0.40mmol)の
ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(19mg, 0.48mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。この際、等量の臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウ
ムを加えて反応を行っても良い。その後、4-ブロモ酪酸
エチルエステル(86μl, 0.60mmol)を加え、室温で30分
間攪拌後、80℃にて更に攪拌した。放冷後、水(10ml)を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
淡橙色飴状物質として表題化合物(120mg, 75%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.0Hz), 2.11(2H, t,
6.6Hz), 2.34(2H, t,6.6Hz), 4.13(2H, q, 7.0Hz), 4.2
4(2H, t, 6.6Hz), 6.95(2H, s), 7.31-7.70(8H, m), 7.
83-7.93(1H, m). IRνmax(neat)：2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368,
1332, 1299, 1263, 1176, 741cm-1.
ダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-
3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(115mg, 0.40mmol)の
ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(19mg, 0.48mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。この際、等量の臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウ
ムを加えて反応を行っても良い。その後、4-ブロモ酪酸
エチルエステル(86μl, 0.60mmol)を加え、室温で30分
間攪拌後、80℃にて更に攪拌した。放冷後、水(10ml)を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
淡橙色飴状物質として表題化合物(120mg, 75%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.0Hz), 2.11(2H, t,
6.6Hz), 2.34(2H, t,6.6Hz), 4.13(2H, q, 7.0Hz), 4.2
4(2H, t, 6.6Hz), 6.95(2H, s), 7.31-7.70(8H, m), 7.
83-7.93(1H, m). IRνmax(neat)：2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368,
1332, 1299, 1263, 1176, 741cm-1.
【００３６】以下、実施例４と同様の操作により表１２
〜１９に示される化合物（Ｒ1 ＝Ｈ，Ｄ＝炭素原子であ
る式１の化合物）を合成した。
〜１９に示される化合物（Ｒ1 ＝Ｈ，Ｄ＝炭素原子であ
る式１の化合物）を合成した。
【表１２】
【００３７】
【表１３】
【００３８】
【表１４】
【００３９】
【表１５】
【００４０】
【表１６】
【００４１】
【表１７】
【００４２】
【表１８】
【００４３】
【表１９】
【００４４】実施例３３ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1.30g, 4.50mmol)の
ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(216mg, 5.40mmol)を加え室温にて15分間攪拌
した。その後、4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニル
オキシ)-2-ブチン(1.91g, 6.75mmol)を加え80℃にて30
分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
2：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.166-169
℃)として表題化合物(1.17g, 65%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H, s), 4.74(2H, s), 5.05(2
H, s), 6.91(2H, s),7.33-7.90(9H, m). IRνmax(KBr)：3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461,
1443, 1365, 1242, 753cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1.30g, 4.50mmol)の
ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(216mg, 5.40mmol)を加え室温にて15分間攪拌
した。その後、4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニル
オキシ)-2-ブチン(1.91g, 6.75mmol)を加え80℃にて30
分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
2：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.166-169
℃)として表題化合物(1.17g, 65%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H, s), 4.74(2H, s), 5.05(2
H, s), 6.91(2H, s),7.33-7.90(9H, m). IRνmax(KBr)：3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461,
1443, 1365, 1242, 753cm-1.
【００４５】実施例３４ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-チアゾリル)-2-プロピニ
ル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(577mg, 2.00mmol)の
ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(88mg, 2.20mmol)を加え室温にて10分間攪拌し
た。その後、3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタン
スルホン酸エステル(755mg, 4.00mmol)を加え80℃にて3
0分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン
＝1：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.82-86
℃)として表題化合物(53mg, 7%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.29(2H, s), 6.91(2H, s), 7.29-7.
89(11H, m). IRνmax(KBr)：3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461,
1365, 1179, 738, 696, 504cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-チアゾリル)-2-プロピニ
ル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(577mg, 2.00mmol)の
ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(88mg, 2.20mmol)を加え室温にて10分間攪拌し
た。その後、3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタン
スルホン酸エステル(755mg, 4.00mmol)を加え80℃にて3
0分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン
＝1：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.82-86
℃)として表題化合物(53mg, 7%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.29(2H, s), 6.91(2H, s), 7.29-7.
89(11H, m). IRνmax(KBr)：3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461,
1365, 1179, 738, 696, 504cm-1.
【００４６】実施例３５ 6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベン
ズイミダゾール-1-イル]-2-[3-(2-ピリジル)-2-プロピ
ニル)-3(2H)-ピリダジノン 実施例４と同様の操作により合成した 無色粉末(mp.132℃)、収率 50%1 H-NMR(CDCl3)δ：5.21(2H, s), 7.08(1H, s), 7.17(1
H, s), 7.23-7.46(4H,m), 7.73-7.92(4H, m), 8.38-8.6
4(4H, m). IRνmax(KBr)：3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm
-1. 実施例３６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(E-3-フェニル-2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジ
ノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン(8
7mg, 0.27mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、トリ
エチルアミン(70ml, 0.53mmol)、二塩化ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(2mg, 0.003mmol)および硝酸銀
(45mg, 0.265mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷
後、酢酸エチル(20ml)で希釈し,水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：1)で分離精製することにより、白色アモルファスと
して表題化合物(80mg, 75%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.91(2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68(2H,
m), 6.97(2H, s), 7.35-7.59(14H, m). IRνmax(KBr)：3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443,
1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm-1.
ズイミダゾール-1-イル]-2-[3-(2-ピリジル)-2-プロピ
ニル)-3(2H)-ピリダジノン 実施例４と同様の操作により合成した 無色粉末(mp.132℃)、収率 50%1 H-NMR(CDCl3)δ：5.21(2H, s), 7.08(1H, s), 7.17(1
H, s), 7.23-7.46(4H,m), 7.73-7.92(4H, m), 8.38-8.6
4(4H, m). IRνmax(KBr)：3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm
-1. 実施例３６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(E-3-フェニル-2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジ
ノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン(8
7mg, 0.27mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、トリ
エチルアミン(70ml, 0.53mmol)、二塩化ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(2mg, 0.003mmol)および硝酸銀
(45mg, 0.265mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷
後、酢酸エチル(20ml)で希釈し,水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：1)で分離精製することにより、白色アモルファスと
して表題化合物(80mg, 75%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.91(2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68(2H,
m), 6.97(2H, s), 7.35-7.59(14H, m). IRνmax(KBr)：3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443,
1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm-1.
【００４７】実施例３７ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(3-カルボキシプロピル)-3(2H)-
ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(83m
g, 0.2mmol)のメタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリ
ウム(1.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で
分離精製することにより、無色アモルファスとして表題
化合物(77mg)を定量的に得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.10(2H, t, 6.6Hz), 2.35(2H, t,
6.6Hz), 4.26(2H, t,6.6Hz), 6.98(2H, s), 7.29-7.67
(8H, m), 7.84-7.94(1H, m). IRνmax(KBr)：2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443,
1368, 744cm-1. 実施例３８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3(2H)
-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
シアノプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(70mg, 0.20mmol)
のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(61mg,
0.30mmol)を加え16時間還流した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)
を加え室温で1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、橙色
粉末(mp.175℃)として表題化合物(43mg, 54%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.58(4H,m), 3.89-3.94(2H,m),
6.73-7.73(12H,m). IRνmax(KBr)：3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 61
5, 561cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-(3-カルボキシプロピル)-3(2H)-
ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(83m
g, 0.2mmol)のメタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリ
ウム(1.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で
分離精製することにより、無色アモルファスとして表題
化合物(77mg)を定量的に得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.10(2H, t, 6.6Hz), 2.35(2H, t,
6.6Hz), 4.26(2H, t,6.6Hz), 6.98(2H, s), 7.29-7.67
(8H, m), 7.84-7.94(1H, m). IRνmax(KBr)：2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443,
1368, 744cm-1. 実施例３８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3(2H)
-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
シアノプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(70mg, 0.20mmol)
のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(61mg,
0.30mmol)を加え16時間還流した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)
を加え室温で1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、橙色
粉末(mp.175℃)として表題化合物(43mg, 54%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.58(4H,m), 3.89-3.94(2H,m),
6.73-7.73(12H,m). IRνmax(KBr)：3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 61
5, 561cm-1.
【００４８】実施例３９ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(267mg, 0.93mmol)の
ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(41mg, 1.02mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。その後、1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキ
シ)ブタン(214mg, 1.13mmol)を加え80℃で2時間攪拌し
た。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精
製することにより、茶色油状物質として表題化合物(260
mg, 63%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.23(2H, t, 6.8Hz),4.57(1H, s)，6.99-7.65(11H,
m). IRνmax(neat)：2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,
744,698cm -1. 実施例４０ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノ
ン(260mg, 0.59mmol)のメタノール(5ml)溶液に、2N塩酸
(5ml)を加え10分間攪拌し、水(50ml)を加えてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキ
サン＝1：4)で分離精製することにより、無色アモルフ
ァスとして表題化合物(141mg,66%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.88(4H, m), 3.67(2H, t, 6.2
Hz), 4.23(2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65(11H, m). IRνmax(KBr)：3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476,
1460, 744, 698cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(267mg, 0.93mmol)の
ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(41mg, 1.02mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。その後、1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキ
シ)ブタン(214mg, 1.13mmol)を加え80℃で2時間攪拌し
た。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精
製することにより、茶色油状物質として表題化合物(260
mg, 63%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.23(2H, t, 6.8Hz),4.57(1H, s)，6.99-7.65(11H,
m). IRνmax(neat)：2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,
744,698cm -1. 実施例４０ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノ
ン(260mg, 0.59mmol)のメタノール(5ml)溶液に、2N塩酸
(5ml)を加え10分間攪拌し、水(50ml)を加えてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキ
サン＝1：4)で分離精製することにより、無色アモルフ
ァスとして表題化合物(141mg,66%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.88(4H, m), 3.67(2H, t, 6.2
Hz), 4.23(2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65(11H, m). IRνmax(KBr)：3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476,
1460, 744, 698cm-1.
【００４９】実施例４１ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(3-ヒドロキシベンジル)-3(2H)-
ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(3-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジ
ノン(40mg, 0.1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に、-78
℃で三臭化ホウ素(52μl, 0.65mmol)を加え、-78℃ない
し室温で15時間撹拌した。氷冷下、水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
無色粉末(mp.132℃)として表題化合物(30mg, 76%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.27(2H, s), 6.82-7.07(4H, m), 7.
16-7.61(11H, m), 7.85(1H, d, 5.0Hz). IRνmax(KBr)：3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260,
741cm-1. 実施例４２ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシペンチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ペンタノイル)-3(2H)-ピリダジノン
(23mg, 0.06mml)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.13mmol)を加え室温で2時
間撹拌した。氷冷下、2N塩酸(1ml)と水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することに
より、無色油状物質として表題化合物(9mg, 33%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.64(4H, m), 2.56(3H, s), 3.
85(3H, m), 4.26(2H,t, 7.0Hz), 6.97(2H, s), 7.26-7.
83(9H, m). IRνmax(neat)：3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476,
1446, 1401, 1368, 747, 696cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-(3-ヒドロキシベンジル)-3(2H)-
ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(3-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジ
ノン(40mg, 0.1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に、-78
℃で三臭化ホウ素(52μl, 0.65mmol)を加え、-78℃ない
し室温で15時間撹拌した。氷冷下、水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
無色粉末(mp.132℃)として表題化合物(30mg, 76%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.27(2H, s), 6.82-7.07(4H, m), 7.
16-7.61(11H, m), 7.85(1H, d, 5.0Hz). IRνmax(KBr)：3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260,
741cm-1. 実施例４２ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシペンチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ペンタノイル)-3(2H)-ピリダジノン
(23mg, 0.06mml)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.13mmol)を加え室温で2時
間撹拌した。氷冷下、2N塩酸(1ml)と水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することに
より、無色油状物質として表題化合物(9mg, 33%)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.64(4H, m), 2.56(3H, s), 3.
85(3H, m), 4.26(2H,t, 7.0Hz), 6.97(2H, s), 7.26-7.
83(9H, m). IRνmax(neat)：3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476,
1446, 1401, 1368, 747, 696cm-1.
【００５０】実施例４３ 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-
1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボ
ニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベ
ンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン(188mg,
0.59mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(35mg, 0.89mmol)を加え室温で15
分間攪拌した。次いで4-ブロモ酪酸エチルエステル(0.1
3ml, 0.89mmol)を加え室温で2時間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、茶色飴状物質として表題化合物(140mg, 64%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36(4H,
m), 3.83(3H, s), 4.01-4.33(4H, m), 6.95-7.88(10H,
m). IRνmax(neat)：3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461,
1326, 1236, 1185cm-1.実施例４４ 6-[2-(3-メトキ
シ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-カ
ルボキシプロピル)-3(2H)-ピリダジノン 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリ
ダジノン(65mg, 0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、1
N水酸化ナトリウム(5ml)を加え室温で30分間攪拌した。
水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノ
ール＝100：1)で分離精製することにより、黄色飴状物
質として表題化合物(9mg, 15%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.13-2.40(4H, m), 3.81(3H, s), 4.
28(2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85(10H, m), 11.44(1H, b
s). IRνmax(neat)：2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461,
1233, 741cm-1.
1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボ
ニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベ
ンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン(188mg,
0.59mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(35mg, 0.89mmol)を加え室温で15
分間攪拌した。次いで4-ブロモ酪酸エチルエステル(0.1
3ml, 0.89mmol)を加え室温で2時間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、茶色飴状物質として表題化合物(140mg, 64%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36(4H,
m), 3.83(3H, s), 4.01-4.33(4H, m), 6.95-7.88(10H,
m). IRνmax(neat)：3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461,
1326, 1236, 1185cm-1.実施例４４ 6-[2-(3-メトキ
シ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-カ
ルボキシプロピル)-3(2H)-ピリダジノン 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリ
ダジノン(65mg, 0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、1
N水酸化ナトリウム(5ml)を加え室温で30分間攪拌した。
水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノ
ール＝100：1)で分離精製することにより、黄色飴状物
質として表題化合物(9mg, 15%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.13-2.40(4H, m), 3.81(3H, s), 4.
28(2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85(10H, m), 11.44(1H, b
s). IRνmax(neat)：2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461,
1233, 741cm-1.
【００５１】実施例４５ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イ
ル)フェニル]-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-
(2-シアノフェニル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノ
ン(59mg, 0.13mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチ
ルスズアジド(39mg, 0.19mmol)を加え24時間還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に
溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温にて1時間攪拌した。水
(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精
製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物
(21mg, 34%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.23(2H, s), 7.14-7.90(15H, m) IRνmax(KBr)：3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1
368,747cm-1 実施例４６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン(2.19g, 5.50mmol)の塩化メチレン(10ml)溶
液に、氷冷下、ジコバルトオクタカルボニル(2.26g, 6.
60mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、室温で1.5
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製す
ることにより、赤色アモルファスとして表題化合物(3.4
4g, 91%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H, s), 5.28(2H, s), 5.44(2
H, s), 6.96(2H, s),7.32-7.93(9H, m). IRνmax(KBr)：3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674,
1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イ
ル)フェニル]-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-
(2-シアノフェニル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノ
ン(59mg, 0.13mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチ
ルスズアジド(39mg, 0.19mmol)を加え24時間還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に
溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温にて1時間攪拌した。水
(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精
製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物
(21mg, 34%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：5.23(2H, s), 7.14-7.90(15H, m) IRνmax(KBr)：3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1
368,747cm-1 実施例４６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン(2.19g, 5.50mmol)の塩化メチレン(10ml)溶
液に、氷冷下、ジコバルトオクタカルボニル(2.26g, 6.
60mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、室温で1.5
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製す
ることにより、赤色アモルファスとして表題化合物(3.4
4g, 91%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H, s), 5.28(2H, s), 5.44(2
H, s), 6.96(2H, s),7.32-7.93(9H, m). IRνmax(KBr)：3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674,
1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm-1.
【００５２】実施例４７ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン ジコバ
ルトヘキサカルボニル錯体(3.42g, 5.00mmol)のメタノ
ール(20ml)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (1.04g, 7.5
0mmol)を加え1時間攪拌した。水(20ml)を加え、クロロ
ホルムで抽出した。析出沈殿を濾去した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)で分離精製するこ
とにより、赤色アモルファスとして表題化合物(2.19g,
68%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.82(1H, t, 6.8Hz), 4.77(2H, d,
6.8Hz), 5.52(2H, s),6.98(2H, s), 7.34-7.95(9H, m). IRνmax(KBr)：3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026,
1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513
cm-1. 実施例４８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体(2.19g,
3.40mmol)のアセトン(20ml)溶液に、氷冷下、硝酸二ア
ンモニウムセリウム(IV)(18.64g, 34.0mmol)を少しずつ
加え室温で1時間攪拌した。水(30ml)、クロロホルム(40
ml)を順次加え10分間激しく撹拌し、セライト濾過した
後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム：メタノール＝50：1)で分離精製することにより、黄
白色粉末(mp.178-181℃)として表題化合物(737mg, 61%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.17(1H, s), 4.32(2H, s),
5.02(2H, s), 6.91(2H, s), 7.31-7.93(9H, m). IRνmax(KBr)：3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506,
1677, 1461, 1440, 1302,750cm-1.
ミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン ジコバ
ルトヘキサカルボニル錯体(3.42g, 5.00mmol)のメタノ
ール(20ml)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (1.04g, 7.5
0mmol)を加え1時間攪拌した。水(20ml)を加え、クロロ
ホルムで抽出した。析出沈殿を濾去した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)で分離精製するこ
とにより、赤色アモルファスとして表題化合物(2.19g,
68%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：3.82(1H, t, 6.8Hz), 4.77(2H, d,
6.8Hz), 5.52(2H, s),6.98(2H, s), 7.34-7.95(9H, m). IRνmax(KBr)：3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026,
1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513
cm-1. 実施例４８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体(2.19g,
3.40mmol)のアセトン(20ml)溶液に、氷冷下、硝酸二ア
ンモニウムセリウム(IV)(18.64g, 34.0mmol)を少しずつ
加え室温で1時間攪拌した。水(30ml)、クロロホルム(40
ml)を順次加え10分間激しく撹拌し、セライト濾過した
後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム：メタノール＝50：1)で分離精製することにより、黄
白色粉末(mp.178-181℃)として表題化合物(737mg, 61%)
を得た。1 H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.17(1H, s), 4.32(2H, s),
5.02(2H, s), 6.91(2H, s), 7.31-7.93(9H, m). IRνmax(KBr)：3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506,
1677, 1461, 1440, 1302,750cm-1.
【００５３】
【発明の効果】本発明の化合物は、アデノシンＡ1受容
体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明
の化合物は、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強
心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不
全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改
善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。
体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明
の化合物は、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強
心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不
全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改
善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＮ ＡＣＸ ＡＣＸ ＡＤＭ ＡＤＭ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/505 ＡＡＢ 31/505 ＡＡＢ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ (72)発明者 山田 愼一 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)n
−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4は水
素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5は水素原子、
保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級アル
キル基または置換されていてもよい芳香環を示し、ｍは
０または１の整数を示す）で表される基を示し、Ｄはメ
チンまたは窒素原子を示す］で表されるピリダジノン誘
導体またはその塩。 - 【請求項２】 化合物（１）の合成中間体である一般式
（１ａ） 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表されるピリ
ダジノン誘導体またはその塩。 - 【請求項３】 一般式（１ａ） 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表される化合
物またはその塩と、一般式（２） 【化４】Ｒ2−Ｘ （２） ［式中、Ｒ2は置換されていてもよいアラルキル基、−
(Ａ)n−Ｒ3（Ｒ3は水素原子、保護されていてもよい水
酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラ
ゾール基、低級アルコキシカルボニル基または置換され
ていてもよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合ま
たは炭素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数
を示す）または−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)mＣ≡ＣＲ5（Ｒ4
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ5は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す）、Ｘはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を示す］で表される化合物を反応に付すことを
特徴とする請求項１に記載のピリダジノン誘導体または
その塩の製造法。 - 【請求項４】 請求項１に記載のピリダジノン誘導体お
よびその塩を有効成分とするアデノシンＡ1拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35640396A JP4021964B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35640396A JP4021964B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182636A true JPH10182636A (ja) | 1998-07-07 |
| JP4021964B2 JP4021964B2 (ja) | 2007-12-12 |
Family
ID=18448851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35640396A Expired - Lifetime JP4021964B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4021964B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002400A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Eisai Co., Ltd. | Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus |
| WO2003097062A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Merck & Co., Inc. | Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles |
| US6855709B2 (en) * | 2002-02-22 | 2005-02-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyridyl sulfone derivatives |
-
1996
- 1996-12-26 JP JP35640396A patent/JP4021964B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002400A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Eisai Co., Ltd. | Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus |
| US6841549B1 (en) | 1999-07-02 | 2005-01-11 | Eisai Co., Ltd. | Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus |
| KR100694684B1 (ko) * | 1999-07-02 | 2007-03-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 |
| JP4324338B2 (ja) * | 1999-07-02 | 2009-09-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合イミダゾール化合物及び糖尿病治療薬 |
| US6855709B2 (en) * | 2002-02-22 | 2005-02-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyridyl sulfone derivatives |
| WO2003097062A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Merck & Co., Inc. | Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4021964B2 (ja) | 2007-12-12 |
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