JPH10182686A - ガングリオシドＧＱ１ｂ類縁物質 - Google Patents

ガングリオシドＧＱ１ｂ類縁物質

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JPH10182686A
JPH10182686A JP34710696A JP34710696A JPH10182686A JP H10182686 A JPH10182686 A JP H10182686A JP 34710696 A JP34710696 A JP 34710696A JP 34710696 A JP34710696 A JP 34710696A JP H10182686 A JPH10182686 A JP H10182686A
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JP
Japan
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treating
compound
ganglioside
gq1b
resultant
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP34710696A
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English (en)
Inventor
Yoshimitsu Ida
喜光 伊田
Tetsuya Kajimoto
哲也 梶本
Takeshi Miura
剛 三浦
Mitsuo Kawase
三雄 川瀬
Yuji Kawase
優治 川瀬
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NGK Insulators Ltd
Original Assignee
NGK Insulators Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決課題】ガングリオシドＧＱ1bと類似の構造および
類似の生理活性を有し、比較的容易に生産することが可
能な化学物質を提供する。 【解決手段】次の一般式で示されるガングリオシド類縁
物質。 【化１】 （式中、ｎとｍはそれぞれ１以上の整数を示し、ＡはＣ
Ｈ，Ｐ，Ｎ，Ｓ+ のいずれかを示し、Ｒはリピッドを示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性糖脂質と
して様々な生物学的現象を担っているガングリオシドの
構成成分として知られている糖骨格を変換した新規なガ
ングリオシドＧＱ1b類縁物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】複合糖質に属する糖脂質はグリセロ糖脂
質とスフィンゴ糖脂質に分類することができ、スフィン
ゴ糖脂質のうちシアル酸を含むスフィンゴ糖脂質を特に
ガングリオシドとよぶ。かかるガングリオシドは糖鎖部
分と脂質部分の構造により、多様な分子種が知られてお
り、ガングリオシドのうち、ガングリオシドＧＱ1bは神
経突起増成等の生理活性があることが知られている
（『化学と工業』第４３巻第６号第６０−６３頁（１９
９０年）参照）。例えば、下記式で示す脳の免疫組織に
多くみられるが、生体内には微量にしか存在しない。か
かるガングリオシドＧＱ1bの合成は難しく、従って医療
品として適用するのが困難であった。
【０００３】
【化２】
【０００４】シアル酸ダイマーを出発材料としたガング
リオシドＧＱ1b類縁物質が提案されているが（特開平５
−３１０７７０）、その合成法は多くの複雑な工程を必
要とする。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、ガング
リオシドＧＱ1bと類似の構造および類似の生理活性を有
し、比較的容易に生産することが可能な化学物質を得る
ため種々検討し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明のガングリオシド
類縁物質は、次の一般式で示される。
【０００７】
【化３】 （式３中、ｎとｍはそれぞれ１以上の整数を示し、Ａは
ＣＨ，Ｐ，Ｎ，Ｓ+ のいずれかを示し、Ｒはリピッドを
示す。）
【０００８】
【実施の態様】以下に、本発明の実施の態様について述
べる。上記式中、好ましくはｎは２０以下、より好まし
くは３〜１０、最も好ましくは６〜８であり、ｍは好ま
しくは１０以下、より好ましくは１〜５、最も好ましく
は１〜２である。ｎとｍはシアル酸ダイマー間の距離を
ガングリオシドＧＱ1bに類似させるよう選択する。Ａと
しては製法上Ｎが最も実施し易い。リピッドのＲとして
はセラミド、ホスファチジルエタノールアミン（Ｐ
Ｅ）、ステロイドなどの脂質が挙げられる。このうちで
ＰＥが最も実施し易い。
【０００９】以下に、本発明に係るガングリオシド類縁
物質の製造法を示す。シアル酸ダイマー（化合物１）を
メタノール中Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８（酸性イオン交換
樹脂）で処理し、化合物２を得た。次にアセチルクロリ
ド処理で水酸基のアセチル化、およびアノマー位水酸基
の塩素化を行った。続いてサリチル酸銀をプロモーター
として用い、アリルアルコール・ユニットをアノマー位
へ導入し、化合物３を得た。化合物３をＮａＯＭｃで処
理し化合物４とした。続いて０．１ＭＮａＯＨですべて
のエステル結合を開裂した化合物５へと誘導した。さら
に化合物５をオゾン処理し、二重結合部位をアルデヒド
基へと変換した化合物６を得た。最後に、ホスファチジ
ルエタノールアミンと水素化シアノほう素ナトリウムを
用いた還元的アミノ化法によりＧＱ1bｍｉｎｉｃを得、
Ｄｏｗｃｘ ５０Ｗ×８（酸性イオン交換樹脂）処理に
より酸性基のイオン型をナトリウム型（化合物７）とし
た。
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】
【化６】
【００１３】
【化７】
【００１４】
【化８】
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【実施例】以下に、本発明に係るガングリオシド類縁物
質の製造法の具体例を示す。シアル酸ダイマー（上に挙
げた化合物１、以下、化合物２乃至化合物７について同
じ。化合物１の使用量は１１．０４ｇ，１７．０８ｍｍ
ｏｌ）を含有するメタノール（２００ｍｌ）懸濁液にＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｗ×８（Ｈ+ 型，２００−４００ｍｅｓ
ｈ，１０．８４ｇ）を加え、４０℃で１３時間攪拌す
る。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を約４０ｍｌになる
まで濃縮する。エーテルを加え、析出した結晶をろ取
し、化合物２（７．８４ｇ，７６％）を得た。
【００１８】氷冷下、化合物２（７．６ｇ，１２．３８
ｍｍｏｌ）を含むアセチルクロリド（１５０ｍｌ）−酢
酸（７０ｍｌ）混合溶液にメタノール（２４ｍｌ）を滴
下し、１３時間室温で攪拌後、反応液を減圧濃縮する。
得られた残渣にトルエン（４０ｍｌ）を加え、再び減圧
濃縮する操作を３回繰り返す。反応フラスコをアルミホ
イルで覆い遮光し、アリルアルコール（１２０ｍｌ）、
モレキュラーシーブ４Ａ（１０．６ｇ）、サリチル酸銀
（２．８ｇ）を加え、５時間室温で攪拌する。反応液を
セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、分液ロートで酢酸エチル層を飽和ＮａＨ
ＣＯ2 水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄する。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮する。得られた反応残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（直径４ｃｍ×
長さ２５ｃｍ、展開溶媒：ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝２
０：１）により精製し、化合物３（６．６０ｇ，６０
％）を得た。
【００１９】化合物３（３．４４ｇ，３．８６ｍｍｏ
ｌ）を含むメタノール（８０ｍｌ）溶液に１ＭＮａＯＭ
ｅ（２．８ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌する。Am
berlite １２０（Ｈ+ −型）を加え中和し、ろ過後、ろ
液を約２０ｍｌまで減圧濃縮する。エーテルを加え、析
出した粗結晶をろ取し、さらに結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（直径２ｃｍ×長さ１７ｃｍ、展開
溶媒：ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．
２）により精製し、化合物４（１．６８ｇ，６７％）を
得た。
【００２０】化合物４（９３３ｍｇ，１．４３ｍｍｏ
ｌ）に０．１ＭＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）を加え、３
時間室温攪拌する。Amberlite １２０（Ｈ+ −型）を加
え、ｐＨを３とする。ろ過後、素早く０．１ＭＮａＯＨ
水溶液を加え、ｐＨを７とする。凍結乾燥して得られた
化合物５を精製することなくそのまま次の反応に用い
た。
【００２１】化合物５のメタノール（５０ｍｌ）溶液に
−７８℃でオゾン・ガスを１５分間吹き込む。その後、
窒素ガスを５分間吹き込み、ジメチルスルフィド（１０
ｍｌ）を加える。徐々に室温にもどし、減圧濃縮する。
こうして得られた化合物６を精製することなくそのまま
次の反応に用いた。
【００２２】化合物６のＣＨＣｌ3 （６０ｍｌ），Ｍｅ
ＯＨ（１２０ｍｌ），Ｈ 2 Ｏ（６ｍｌ）溶液にホスファ
チジルエタノールアミンジパルミトイル（１９７ｍｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌する。
冷却後、ＮａＢＨ 3 ＣＮ（７９０ｍｇ，１２．６ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、５０℃で１
時間攪拌する。冷却後、反応液をそのままSephadex Ｌ
Ｈ−２０カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＣＨＣ
ｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１：１）にかけ脱塩する。得られた濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝６：４：０．５）
により精製した。最後にメタノール中、本化合物をイオ
ン交換樹脂（Dowex ５０Ｗｘ８，Ｎａ+ −型、展開溶
媒；ＭｅＯＨ）で処理し、Ｎａ+ 型とした。メタノール
を減圧留去し、ＧＱ1b mimic（８８２ｍｇ，３０％，３
steps)を白色粉末として得た（化合物７）。Ｒｆ値＝
０．２８（展開溶媒：ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ：
＝６：４：１）。7ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ
＝１：１）δ＝０．９０（６水素分、３重線、分裂幅
７．６Ｈｚ）、１．２８（４８水素分、多重線）、１．
６２（４水素分、多重線）、１．７８（４水素分、多重
線、シアル酸の３位アキシャル水素）、２．０４（１２
水素分、一重線、アセチル）、２．３５（４水素分、多
重線）、２．５４（２水素分、多重線、シアル酸の３位
エクアトリアル水素）、２．８９（２水素分、多重線、
シアル酸の３位エクアトリアル水素）、３．４５−４．
４５（４０水素分、多重線）、５．２７（１水素分、多
重線）。また、元素分析結果および質量分析スペクトル
結果は、以下のとおりであった。
【００２３】 （１）元素分析結果： （計算値）Ｃ85Ｈ145 Ｎ5 Ｎａ5 Ｏ42Ｐ Ｃ49ｗｔ％、Ｈ7.11ｗｔ％、Ｎ3.41ｗｔ％ （測定値）Ｃ49ｗｔ％、Ｈ7.14ｗｔ％、Ｎ3.55ｗｔ％ （２）質量分析スペクトル ＦＡＢ−ＭＳ（マトリックス＝トリエタノールアミン）： ２０５６（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００２４】
【実施例】
（薬理効果実施例１） 神経芽腫瘍細胞ＧＯＴＯ株増殖に対するガングリオシド
の効果 神経芽腫瘍細胞ＧＯＴＯ株（Sekiguchi,M.ら、Japan.J.
Exp.,Med.,49,67-83,(1979) を牛胎児血清（以下ＦＣＳ
と略す）を含む培養液（RMPI 1640 培養液 45％、Dulbe
ccoの Modified Eagle's Medium（以下ＭＥＭと略す）
４５％、ＦＣＳ１０％より成り、ペニシリンＧを１００
単位／ｍｌ及びストレプトマイシン硫酸塩１００μｇ／
ｍｌを含有）に浮遊させ、３７℃で空気中に５％の炭酸
ガスを含む培養器中で培養した。容器としてポリスチレ
ン皿を用い、各容器あたり２〜６×１０4 個まで指数的
に増殖させたものを試験に用いた。
【００２５】細胞培養液よりＦＣＳ含有培養液を除去し
た後、ＦＣＳを含有しない培養液（ＲＰＭＩ５０％、Ｍ
ＥＭ５０％、構成物質は前記培養液と同濃度含有）に各
薬剤の所定量を混合したものを加え、同様にして培養を
継続した。薬剤を加えて２４時間後に各培養容器中の生
細胞数の増加、神経突起の数の増加及び神経突起の長さ
の伸長を測定した。
【００２６】実験は各条件下とも５皿で行った。生細胞
数はエリスロシン（erythrosine)色素染色に対する抵抗
性により計数した。各測定値は平均値±標準誤差で表し
た。実験材料として、実施例１で合成したガングリオシ
ドＧＱｌｂ類緑物質、並びに比較材料として、牛脳から
得られた未分画のガングリオシド（以下ＧＳと略記す
る）並びに分画したガングリオシドＧＱｌｂ、ＧＭｌ、
ＧＤｌａを用いた。その結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】その結果から、ガングリオシドＧＭｌ、Ｇ
Ｍｌａには、全細胞数増加、神経突起の数並びに神経突
起の長さの伸長作用活性が見られなかった。一方、Ｇ
Ｓ、ＧＱｌｂ、並びにＧＱｌｂ類縁物質には強い活性が
見られ、これらの神経突起作用活性惹起に対する至適濃
度は各々、ＧＳ２５〜５０ｎｇ／ｍｌ、ＧＱｌｂ２〜５
ｎｇ／ｍｌ、であったのに対し、ＧＱｌｂ類縁物質は、
５〜２０ｎｇ／ｍｌであり、ＧＱｌｂに近い濃度で活性
があることが示された。（図１参照）
【００２９】（薬理効果実施例２） 神経芽腫瘍細胞ＮＢ−１株増殖に対するガングリオシド
の効果 神経芽腫瘍細胞ＮＢ−１株 (Miyake,S. ら、THE Autono
mic Nervous System,10,115-120（1973）を用い、薬理
効果実施例１と同様の方法で実験を実施した。その結果
を表２に示す。薬理効果実施例１と同様な効果が得られ
た。（図２参照）
【００３０】
【表２】
【００３１】
【発明の効果】本発明のガングリオシドＧＱ1b類縁物質
はガングリオシドＧＱ1bと類似の構造および類似の生理
活性を有し、比較的容易に生産することが可能であり、
医薬品としての化学物質を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】神経芽腫瘍細胞ＧＯＴＯ株増殖に対するガング
リオシドの薬理効果を示すデータグラフである。
【図２】神経芽腫瘍細胞ＮＢ−１株増殖に対するガング
リオシドの薬理効果を示すデータグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川瀬 三雄 愛知県名古屋市瑞穂区須田町２番56号 日 本碍子株式会社内 (72)発明者 川瀬 優治 愛知県名古屋市瑞穂区須田町２番56号 日 本碍子株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式で示されるガングリオシド類縁
    物質。 【化１】 （式中、ｎとｍはそれぞれ１以上の整数を示し、ＡはＣ
    Ｈ，Ｐ，Ｎ，Ｓ+ のいずれかを示し、Ｒはリピッドを示
    す。）
JP34710696A 1996-12-26 1996-12-26 ガングリオシドＧＱ１ｂ類縁物質 Withdrawn JPH10182686A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1165541A4 (en) * 1999-03-12 2002-06-05 Biota Scient Management DIMER CONNECTIONS AND AS INHIBITORS OF THE NEURAMIDINASE
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