JPH10194985A - 鉄過負荷疾患治療物質及び鉄過負荷疾患治療剤 - Google Patents
鉄過負荷疾患治療物質及び鉄過負荷疾患治療剤Info
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- JPH10194985A JPH10194985A JP9002207A JP220797A JPH10194985A JP H10194985 A JPH10194985 A JP H10194985A JP 9002207 A JP9002207 A JP 9002207A JP 220797 A JP220797 A JP 220797A JP H10194985 A JPH10194985 A JP H10194985A
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- overload disease
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- disease therapeutic
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 より有用性の高い鉄過負荷疾患治療物質及び
鉄過負荷疾患治療剤を提供する。 【解決手段】 下記式〔１〕 で示されるペプチドからなる鉄過負荷疾患治療物質、及
び上記ペプチドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療
剤。
鉄過負荷疾患治療剤を提供する。 【解決手段】 下記式〔１〕 で示されるペプチドからなる鉄過負荷疾患治療物質、及
び上記ペプチドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、後述の式〔１〕で
示されるペプチドからなる鉄過負荷疾患治療物質及び該
ペプチドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療剤に関
する。
示されるペプチドからなる鉄過負荷疾患治療物質及び該
ペプチドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】鉄過負荷疾患としては、重症性地中海貧
血、鉄不応性貧血、ブラックファン・ダイヤモンド貧
血、無形成性貧血、鎌状赤血球貧血、その他の溶血性貧
血や鉄中毒症などがある。また、様々な疾患の治療など
の目的で多数回の輸血を行ってきた患者などに鉄過負荷
が生じる場合がある。鉄過負荷による鉄沈着は、組織損
傷を伴い、心肥大、心不全などの心疾患や、肝硬変、肝
細胞癌等の肝疾患などの原因となることが知られている
（メルクマニュアル第１６版、日本語版第１版、１００
６頁）。
血、鉄不応性貧血、ブラックファン・ダイヤモンド貧
血、無形成性貧血、鎌状赤血球貧血、その他の溶血性貧
血や鉄中毒症などがある。また、様々な疾患の治療など
の目的で多数回の輸血を行ってきた患者などに鉄過負荷
が生じる場合がある。鉄過負荷による鉄沈着は、組織損
傷を伴い、心肥大、心不全などの心疾患や、肝硬変、肝
細胞癌等の肝疾患などの原因となることが知られている
（メルクマニュアル第１６版、日本語版第１版、１００
６頁）。
【０００３】これら鉄過負荷疾患の治療には、鉄イオン
に対して親和性を有し、キレート化して排泄させる、鉄
キレート剤の投与が有効であると考えられている。従
来、この治療に用いられる鉄キレート剤としては、メシ
ル酸デフェロキサミンがある〔Ｐｒｅｌｏｇら、Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ ４５，３１（１９６２）〕。
ところで、組織中に過剰に存在する鉄の除去において
は、細胞膜の透過が必要になることから、一般的には用
いる薬剤の脂溶性が高いほど効果的と考えられている。
しかし、メシル酸デフェロキサミンは、脂溶性が低く、
より有効な薬剤が求められていた。また、メシル酸デフ
ェロキサミンは、視聴覚障害や神経障害、肺障害等の副
作用が強いという問題点もあった。
に対して親和性を有し、キレート化して排泄させる、鉄
キレート剤の投与が有効であると考えられている。従
来、この治療に用いられる鉄キレート剤としては、メシ
ル酸デフェロキサミンがある〔Ｐｒｅｌｏｇら、Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ ４５，３１（１９６２）〕。
ところで、組織中に過剰に存在する鉄の除去において
は、細胞膜の透過が必要になることから、一般的には用
いる薬剤の脂溶性が高いほど効果的と考えられている。
しかし、メシル酸デフェロキサミンは、脂溶性が低く、
より有効な薬剤が求められていた。また、メシル酸デフ
ェロキサミンは、視聴覚障害や神経障害、肺障害等の副
作用が強いという問題点もあった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の問題点に鑑み、より有用性の高い鉄過負荷疾患治療物
質及び鉄過負荷疾患治療剤を提供することにある。
の問題点に鑑み、より有用性の高い鉄過負荷疾患治療物
質及び鉄過負荷疾患治療剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の鉄過負荷疾患治
療物質は、下記式〔１〕
療物質は、下記式〔１〕
【化２】 で示されるペプチドからなる。
【０００６】本発明の鉄過負荷疾患治療剤は、上記ペプ
チドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療剤である。
チドを有効成分として含む鉄過負荷疾患治療剤である。
【０００７】上記ペプチドは、ストレプトマイセス属に
属する該ペプチド生産菌株、例えば、放線菌ストレプト
マイセス・ノビリス（Streptomyces nobilis、以下
「Ｓ．ノビリス」と略記する）を培養し、得られた培養
液または同液の乾固物もしくは培養菌体から有機溶剤に
よって抽出された抽出物を、各種カラムクロマトグラフ
ィーに付し、目的物を含むカラムクロマトグラフィー画
分を再結晶処理することにより得られる。
属する該ペプチド生産菌株、例えば、放線菌ストレプト
マイセス・ノビリス（Streptomyces nobilis、以下
「Ｓ．ノビリス」と略記する）を培養し、得られた培養
液または同液の乾固物もしくは培養菌体から有機溶剤に
よって抽出された抽出物を、各種カラムクロマトグラフ
ィーに付し、目的物を含むカラムクロマトグラフィー画
分を再結晶処理することにより得られる。
【０００８】上記ペプチドを生産する放線菌Ｓ．ノビリ
スは、公的保存機関から入手可能であり、たとえば理化
学研究所の保存菌（ＪＣＭ４２７４）（これは米国にお
いてＡＴＣＣ１９２５２およびオランダにおいてＣＢＳ
１９８．６５としても保存）などの菌が使用できる。
スは、公的保存機関から入手可能であり、たとえば理化
学研究所の保存菌（ＪＣＭ４２７４）（これは米国にお
いてＡＴＣＣ１９２５２およびオランダにおいてＣＢＳ
１９８．６５としても保存）などの菌が使用できる。
【０００９】上記ペプチドを得る方法は、本発明者らが
先に国際出願したＷＯ９６／１２７３２号公報に記載の
方法によって得られる。
先に国際出願したＷＯ９６／１２７３２号公報に記載の
方法によって得られる。
【００１０】上記ペプチドは、メシル酸デフェロキサミ
ンよりも脂溶性が高い。
ンよりも脂溶性が高い。
【００１１】上記ペプチドを製剤化して本発明の鉄過負
荷疾患治療剤を得るには、通常はこれらを製剤用担体と
ともに製剤組成物の形態とする。担体としては剤形に応
じた薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、崩壊
剤、増量剤、結合剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整
剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、
付質剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤が例示される。ま
た適当な溶剤を選定することにより、上記ペプチドをそ
のままの形態で液剤として使用することもできる。
荷疾患治療剤を得るには、通常はこれらを製剤用担体と
ともに製剤組成物の形態とする。担体としては剤形に応
じた薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、崩壊
剤、増量剤、結合剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整
剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、
付質剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤が例示される。ま
た適当な溶剤を選定することにより、上記ペプチドをそ
のままの形態で液剤として使用することもできる。
【００１２】上記ペプチドを用いて製剤化される鉄過負
荷疾患治療剤の投与単位形態としては、上記のごとき液
剤のほか、錠剤、丸剤、飲用液剤、散剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、エキス剤、細粒剤、シロップ剤、浸剤、煎
剤、点眼剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤、ロ
ーション剤、眼軟膏剤、硬膏剤、カプセル剤、坐剤、浣
腸剤、注射剤（液剤、懸濁剤など）、貼付剤、軟膏剤、
ゼリー剤、パスタ剤、吸入剤、クリーム剤、スプレー
剤、点鼻剤などが例示される。
荷疾患治療剤の投与単位形態としては、上記のごとき液
剤のほか、錠剤、丸剤、飲用液剤、散剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、エキス剤、細粒剤、シロップ剤、浸剤、煎
剤、点眼剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤、ロ
ーション剤、眼軟膏剤、硬膏剤、カプセル剤、坐剤、浣
腸剤、注射剤（液剤、懸濁剤など）、貼付剤、軟膏剤、
ゼリー剤、パスタ剤、吸入剤、クリーム剤、スプレー
剤、点鼻剤などが例示される。
【００１３】鉄過負荷疾患治療剤中に含有すべき上記ペ
プチドの量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、鉄過負荷疾患治療剤中に、好ましくは、上記ペプチ
ドは１０-7〜１０重量％の範囲である。
プチドの量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、鉄過負荷疾患治療剤中に、好ましくは、上記ペプチ
ドは１０-7〜１０重量％の範囲である。
【００１４】本発明の鉄過負荷疾患治療物質より得られ
た鉄過負荷疾患治療剤は、その使用に際し各種形態に応
じた方法で投与される。たとえば注射剤の場合には静脈
内、筋肉内、皮内、皮下、関節腔内もしくは腹腔内投与
され、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合に
は直腸内投与され、外用剤の場合には、これを皮膚ない
しは粘膜などの所要部位に直接噴霧、貼付または塗布さ
れる。
た鉄過負荷疾患治療剤は、その使用に際し各種形態に応
じた方法で投与される。たとえば注射剤の場合には静脈
内、筋肉内、皮内、皮下、関節腔内もしくは腹腔内投与
され、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合に
は直腸内投与され、外用剤の場合には、これを皮膚ない
しは粘膜などの所要部位に直接噴霧、貼付または塗布さ
れる。
【００１５】本発明の鉄過負荷疾患治療剤の投与量は、
使用目的、症状などにより適宜選択されるが、通常は１
日当り、上記ペプチドとして１０ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇ程度の範囲である。また上記製剤組成物を１〜４
回／日に分けて投与することももちろん差し支えない。
使用目的、症状などにより適宜選択されるが、通常は１
日当り、上記ペプチドとして１０ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇ程度の範囲である。また上記製剤組成物を１〜４
回／日に分けて投与することももちろん差し支えない。
【００１６】
実施例１ 理化学研究所から入手した放線菌Ｓ．ノビリス（ＪＣＭ
４２７４）を、酵母エキス０．２％（ｗ／ｖ）添加澱粉
・アンモニウム培地１００ｍｌ中で４０時間振とう培養
（前々培養）した。続いて同培地３リットルに前々培養
菌液６０ｍｌを接種し、２５時間振とう培養（種培養）
した。さらに澱粉・アンモニウム培地（蒸留水１００ｍ
ｌ中に可溶性澱粉を１ｇ、リン酸水素二カリウムを０．
０５ｇ、塩化アンモニウムを０．０５ｇ含む）２８５リ
ットルに種培養した全量を接種し、約３０℃で８日間振
とう培養した。
４２７４）を、酵母エキス０．２％（ｗ／ｖ）添加澱粉
・アンモニウム培地１００ｍｌ中で４０時間振とう培養
（前々培養）した。続いて同培地３リットルに前々培養
菌液６０ｍｌを接種し、２５時間振とう培養（種培養）
した。さらに澱粉・アンモニウム培地（蒸留水１００ｍ
ｌ中に可溶性澱粉を１ｇ、リン酸水素二カリウムを０．
０５ｇ、塩化アンモニウムを０．０５ｇ含む）２８５リ
ットルに種培養した全量を接種し、約３０℃で８日間振
とう培養した。
【００１７】この培養液を遠心分離し、得られた菌体２
１５ｇ（湿重量）にジクロロメタン２．１５リットルを
加え、３０分間超音波処理をした後、さらにジクロロメ
タン８．６リットルを添加し、全体を室温で１時間攪拌
した。菌体を濾別後、得られた濾液を濃縮乾固した。こ
の抽出物の乾固物を少量のヘキサンに溶解した後、ヘキ
サン相をメタノールで３回抽出処理した。ヘキサン不溶
物とメタノール抽出物をメタノールに再溶解した。
１５ｇ（湿重量）にジクロロメタン２．１５リットルを
加え、３０分間超音波処理をした後、さらにジクロロメ
タン８．６リットルを添加し、全体を室温で１時間攪拌
した。菌体を濾別後、得られた濾液を濃縮乾固した。こ
の抽出物の乾固物を少量のヘキサンに溶解した後、ヘキ
サン相をメタノールで３回抽出処理した。ヘキサン不溶
物とメタノール抽出物をメタノールに再溶解した。
【００１８】次に、上記により得られた溶剤抽出物を、
ＯＤＳ（オクタデシルジメチルクロロシラン）担体２８
ｇに吸着させた。ついで、ＯＤＳ担体２７５ｇを充填し
た径３．２ｃｍのカラム内の上記担体上に上記抽出物吸
着担体約３０ｇをチャージし、ＯＤＳカラムを作成し
た。このＯＤＳカラムを用いて下記の条件で精製を行な
った。溶出溶剤としてａ）メタノール：アセトニトリ
ル：水＝７：７：６を１．５リットル、ｂ）メタノー
ル：アセトニトリル：水＝８：８：４を１．２リット
ル、ｃ）メタノール：アセトニトリル：水＝９：９：２
を１５０ｍｌ、ｄ）メタノール：アセトニトリル：水＝
１９：１９：２を１リットル、ｅ）メタノールを１リッ
トル、この順に流速１０．５ｍｌ／分で流した。分画
は、溶剤組成を変更する毎に行い、特にメタノール：ア
セトニトリル：水＝１９：１９：２の溶出画分は、適宜
フラクションコレクターを用いて少量ずつ（２分間ず
つ）分画した。各溶出画分について、ＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ、内径４．６ｍｍ×長さ２５．０ｃｍの東ソー社製の
カラムを用いたＨＰＬＣ（日立社製、ポンプＬ−６００
０、Ｌ−６２００、検出器Ｌ−３０００、カラムオーブ
ン６５５Ａ−５２）において、検出波長２１０ｎｍ、カ
ラム温度４０℃、流速１ｍｌ／分の条件で、溶離液とし
て水：アセトニトリル：メタノール＝６：７：７（０
分）〜０：１：１（３０分）を用いて分析を行った。上
記画分のうちリテンションタイムが１８〜２０分のピー
クを含むもののみを集め、同一画分とし（８４０ｍ
ｇ）、メタノール−水を用いて繰り返し再結晶を行い、
針状結晶３３０ｍｇを得た。
ＯＤＳ（オクタデシルジメチルクロロシラン）担体２８
ｇに吸着させた。ついで、ＯＤＳ担体２７５ｇを充填し
た径３．２ｃｍのカラム内の上記担体上に上記抽出物吸
着担体約３０ｇをチャージし、ＯＤＳカラムを作成し
た。このＯＤＳカラムを用いて下記の条件で精製を行な
った。溶出溶剤としてａ）メタノール：アセトニトリ
ル：水＝７：７：６を１．５リットル、ｂ）メタノー
ル：アセトニトリル：水＝８：８：４を１．２リット
ル、ｃ）メタノール：アセトニトリル：水＝９：９：２
を１５０ｍｌ、ｄ）メタノール：アセトニトリル：水＝
１９：１９：２を１リットル、ｅ）メタノールを１リッ
トル、この順に流速１０．５ｍｌ／分で流した。分画
は、溶剤組成を変更する毎に行い、特にメタノール：ア
セトニトリル：水＝１９：１９：２の溶出画分は、適宜
フラクションコレクターを用いて少量ずつ（２分間ず
つ）分画した。各溶出画分について、ＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ、内径４．６ｍｍ×長さ２５．０ｃｍの東ソー社製の
カラムを用いたＨＰＬＣ（日立社製、ポンプＬ−６００
０、Ｌ−６２００、検出器Ｌ−３０００、カラムオーブ
ン６５５Ａ−５２）において、検出波長２１０ｎｍ、カ
ラム温度４０℃、流速１ｍｌ／分の条件で、溶離液とし
て水：アセトニトリル：メタノール＝６：７：７（０
分）〜０：１：１（３０分）を用いて分析を行った。上
記画分のうちリテンションタイムが１８〜２０分のピー
クを含むもののみを集め、同一画分とし（８４０ｍ
ｇ）、メタノール−水を用いて繰り返し再結晶を行い、
針状結晶３３０ｍｇを得た。
【００１９】この物質の構造は、以下に示す機器分析デ
ータより、式〔Ｉ〕であると決定した。
ータより、式〔Ｉ〕であると決定した。
【００２０】構造分析データ 上記で得られた物質の機器分析データを以下に示す。
【００２１】 １．ＭＳ ・ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１３．６（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2 Ｏ）+ ， ９３１．６（Ｍ＋Ｈ）+ ， ９５３．６（Ｍ＋Ｎａ）+ ・ＨＲＦＡＢ−ＭＳ Found ： ｍ／ｚ＝９１３．５０７９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2 Ｏ）+ ， ｍ／ｚ＝９１３，９５３，９３１ （９１３がメイン，９３１は非常に小さい） Calcd for ： Ｃ45Ｈ69Ｎ8 Ｏ12 ｍ／ｚ＝９１３．５０５３
【００２２】
【００２３】３．アミノ酸分析 加水分解物としてＤ−セリン、Ｌ−アラニンおよびＤ−
Ｎ−メチル−フェニルアラニンが認められた。
Ｎ−メチル−フェニルアラニンが認められた。
【００２４】試験例１ 上記で得られた式〔Ｉ〕のペプチドをメタノールに溶解
して０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍ
Ｍ、０．５ｍＭの溶液を調製した。また、塩化第２鉄を
メタノールに溶解して、０．１ｍＭの溶液を調製した。
して０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍ
Ｍ、０．５ｍＭの溶液を調製した。また、塩化第２鉄を
メタノールに溶解して、０．１ｍＭの溶液を調製した。
【００２５】上記塩化第２鉄メタノール溶液１ｍｌに、
上記各濃度の式〔Ｉ〕のペプチドのメタノール溶液又は
メタノールのみを１ｍｌ添加し、混和した。各混和液の
波長５３０ｎｍにおける吸光度を、メタノールをブラン
クとして、分光光度計（島津製作所社製、ＵＶ−２６
０）を用いて測定した。その結果を表１に示した。
上記各濃度の式〔Ｉ〕のペプチドのメタノール溶液又は
メタノールのみを１ｍｌ添加し、混和した。各混和液の
波長５３０ｎｍにおける吸光度を、メタノールをブラン
クとして、分光光度計（島津製作所社製、ＵＶ−２６
０）を用いて測定した。その結果を表１に示した。
【００２６】
【表１】
【００２７】表１からわかるように、上記ペプチドは、
３価鉄イオン（Ｆｅ3+）と３：１のモル比でキレートを
形成した。このことから、上記ペプチドは、上記のよう
な鉄過負荷疾患の治療剤として有用であることが認めら
れた。
３価鉄イオン（Ｆｅ3+）と３：１のモル比でキレートを
形成した。このことから、上記ペプチドは、上記のよう
な鉄過負荷疾患の治療剤として有用であることが認めら
れた。
【００２８】
【発明の効果】本発明の鉄過負荷疾患治療物質の構成
は、上記の通りであり、本発明は、より有用性の高い鉄
過負荷疾患治療物質を提供する。
は、上記の通りであり、本発明は、より有用性の高い鉄
過負荷疾患治療物質を提供する。
【００２９】本発明の鉄過負荷疾患治療剤の構成は、上
記の通りであり、本発明は、式〔１〕のペプチドを有効
成分として含むので、より有用性の高い鉄過負荷疾患治
療剤を提供する。
記の通りであり、本発明は、式〔１〕のペプチドを有効
成分として含むので、より有用性の高い鉄過負荷疾患治
療剤を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (2)
- 【請求項１】下記式〔１〕 【化１】 で示されるペプチドからなる鉄過負荷疾患治療物質。
- 【請求項２】 請求項１記載のペプチドを有効成分とし
て含む鉄過負荷疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9002207A JPH10194985A (ja) | 1997-01-09 | 1997-01-09 | 鉄過負荷疾患治療物質及び鉄過負荷疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9002207A JPH10194985A (ja) | 1997-01-09 | 1997-01-09 | 鉄過負荷疾患治療物質及び鉄過負荷疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10194985A true JPH10194985A (ja) | 1998-07-28 |
Family
ID=11522912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9002207A Pending JPH10194985A (ja) | 1997-01-09 | 1997-01-09 | 鉄過負荷疾患治療物質及び鉄過負荷疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10194985A (ja) |
-
1997
- 1997-01-09 JP JP9002207A patent/JPH10194985A/ja active Pending
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