JPH10194996A - アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 - Google Patents
アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物Info
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- JPH10194996A JPH10194996A JP8356054A JP35605496A JPH10194996A JP H10194996 A JPH10194996 A JP H10194996A JP 8356054 A JP8356054 A JP 8356054A JP 35605496 A JP35605496 A JP 35605496A JP H10194996 A JPH10194996 A JP H10194996A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安全に使用でき、しかも優れた薬物放出挙動
を示す経粘膜または経皮投与用製薬組成物の提供。 【解決手段】 薬物貯蔵槽またはキャリヤーとして、ペ
ルＣ2-18アシル化シクロデキストリンを用いた経粘膜ま
たは経皮投与用製薬組成物。
を示す経粘膜または経皮投与用製薬組成物の提供。 【解決手段】 薬物貯蔵槽またはキャリヤーとして、ペ
ルＣ2-18アシル化シクロデキストリンを用いた経粘膜ま
たは経皮投与用製薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペルアシル化シク
ロデキストリンの製薬組成物での使用に関し、より具体
的には、ペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンを薬物
キャリヤーとした製薬組成物およびその特定の形態をし
た組成物の調製方法に関する。
ロデキストリンの製薬組成物での使用に関し、より具体
的には、ペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンを薬物
キャリヤーとした製薬組成物およびその特定の形態をし
た組成物の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シクロデキストリン（以下、ＣｙＤとす
る）は、グルコース残基がα-１,４結合により環状に結
合したオリゴ糖で、６、７、８個のグルコース残基から
なり、それぞれα、β、γ-ＣｙＤと称されるものが実
用に供せられている。これらのＣｙＤは一定の化学物質
に対する包接能力が高く、医薬品、食品、化粧品の分野
において、安定化、揮発性物質の保持、水に対する難溶
性、不溶性物質の可溶化等様々な用途に利用されてい
る。
る）は、グルコース残基がα-１,４結合により環状に結
合したオリゴ糖で、６、７、８個のグルコース残基から
なり、それぞれα、β、γ-ＣｙＤと称されるものが実
用に供せられている。これらのＣｙＤは一定の化学物質
に対する包接能力が高く、医薬品、食品、化粧品の分野
において、安定化、揮発性物質の保持、水に対する難溶
性、不溶性物質の可溶化等様々な用途に利用されてい
る。
【０００３】また、上記のようなＣｙＤの物理化学的特
性および包接能を多機能性薬物キャリヤー等として利用
するために多種多様のＣｙＤ誘導体が提供されている。
例えば、特開平７−３００５０１号公報には、可溶化
剤、調製助剤、安定剤、脱脂剤、代用溶剤ならびに被覆
材料、定着助剤、相間移動触媒および味覚および嗅覚マ
スキング剤、に向けた部分アシル化シクロデキストリン
が記載されている。
性および包接能を多機能性薬物キャリヤー等として利用
するために多種多様のＣｙＤ誘導体が提供されている。
例えば、特開平７−３００５０１号公報には、可溶化
剤、調製助剤、安定剤、脱脂剤、代用溶剤ならびに被覆
材料、定着助剤、相間移動触媒および味覚および嗅覚マ
スキング剤、に向けた部分アシル化シクロデキストリン
が記載されている。
【０００４】さらに、注目すべきものとしては、水溶性
薬物と組み合わせて使用するＫ．Ｕｅｋａｍａらによ
り、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３１
（１９９４）１７３〜１８０に記載されたヘプタキス
（２,３,６-トリ-Ｏ-アセチル）-β-シクロデキストリ
ンおよびオクタキス（２,３,６-トリ-Ｏ-アセチル）-γ
-シクロデキストリンや、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９９４，４６：７１４〜７１７；Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（１９９５）１３０〜
１３６およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ １９９５，１；５１７〜５２０に記載されたペ
ルアシル化-β-シクロデキストリンが挙げられる。これ
らのペルアシル化-β-シクロデキストリンは、アシル基
として炭素原子数２〜１２個をもつものが記載されてお
り、一定の鎖長のものと水溶性薬物、例えばモルシドミ
ン（Ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）やサルブタモール（Ｓａ
ｌｂｕｔａｍｏｌ）との調製物が、実験動物に経口投与
された場合に、薬物の放出速度を調節できる点で興味深
いものである。なお、上記Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９９４，４６：７１４〜７１７によれば、
特にペルブタノイル（Ｃ4）-β-ＣｙＤは、他のアシル
化-β-ＣｙＤに比し、薬物放出速度を顕著に遅延させる
ことを示し、この作用は、ペルブタノイル-β-ＣｙＤが
適切な粘膜接着性と疎水性を有することに起因すること
が示唆されている。
薬物と組み合わせて使用するＫ．Ｕｅｋａｍａらによ
り、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３１
（１９９４）１７３〜１８０に記載されたヘプタキス
（２,３,６-トリ-Ｏ-アセチル）-β-シクロデキストリ
ンおよびオクタキス（２,３,６-トリ-Ｏ-アセチル）-γ
-シクロデキストリンや、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９９４，４６：７１４〜７１７；Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（１９９５）１３０〜
１３６およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ １９９５，１；５１７〜５２０に記載されたペ
ルアシル化-β-シクロデキストリンが挙げられる。これ
らのペルアシル化-β-シクロデキストリンは、アシル基
として炭素原子数２〜１２個をもつものが記載されてお
り、一定の鎖長のものと水溶性薬物、例えばモルシドミ
ン（Ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）やサルブタモール（Ｓａ
ｌｂｕｔａｍｏｌ）との調製物が、実験動物に経口投与
された場合に、薬物の放出速度を調節できる点で興味深
いものである。なお、上記Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１９９４，４６：７１４〜７１７によれば、
特にペルブタノイル（Ｃ4）-β-ＣｙＤは、他のアシル
化-β-ＣｙＤに比し、薬物放出速度を顕著に遅延させる
ことを示し、この作用は、ペルブタノイル-β-ＣｙＤが
適切な粘膜接着性と疎水性を有することに起因すること
が示唆されている。
【０００５】一方、近年患者のコンプライアンスの軽減
を目的として、各種疾病を対象に全身もしくは局所作用
を有する薬物の経粘膜または経皮投与製剤の開発が注目
されている。しかし、製剤からの薬物の放出制御が難し
く、種々の添加剤を利用したり、固体薬物の場合には溶
解させるための溶媒を用いる必要がある。また、薬物の
放出制御または吸収促進を行うために配合する添加剤や
薬物を溶解させるための溶媒を選択しなければならない
場合があるが、それらの物質は一般的に皮膚に対して刺
激性があり、長期間使用することが困難であるなどの問
題点がある。ことに、薬物の吸収促進剤は、一般的に脂
溶性の大きいものが多く、これらの殆どが、経皮吸収組
成物中の接着剤と相互作用を起こし製剤と皮膚の接着
性、粘着性に悪影響を与えているといわれている（医薬
品の開発、１２ ｐａｇｅ ３７４、第３章 新しい機
能が期待される製剤素材、広川書店 １９８８年刊）。
を目的として、各種疾病を対象に全身もしくは局所作用
を有する薬物の経粘膜または経皮投与製剤の開発が注目
されている。しかし、製剤からの薬物の放出制御が難し
く、種々の添加剤を利用したり、固体薬物の場合には溶
解させるための溶媒を用いる必要がある。また、薬物の
放出制御または吸収促進を行うために配合する添加剤や
薬物を溶解させるための溶媒を選択しなければならない
場合があるが、それらの物質は一般的に皮膚に対して刺
激性があり、長期間使用することが困難であるなどの問
題点がある。ことに、薬物の吸収促進剤は、一般的に脂
溶性の大きいものが多く、これらの殆どが、経皮吸収組
成物中の接着剤と相互作用を起こし製剤と皮膚の接着
性、粘着性に悪影響を与えているといわれている（医薬
品の開発、１２ ｐａｇｅ ３７４、第３章 新しい機
能が期待される製剤素材、広川書店 １９８８年刊）。
【０００６】以上の問題点を克服するために、薬物貯槽
と吸収促進剤の貯槽を別々にしたり、Ｔｒａｎｚｏｎｅ
のように接着剤を周囲のみに置くペリフエラルタイプの
経皮吸収製剤が提案され一定の目的が達成されている。
と吸収促進剤の貯槽を別々にしたり、Ｔｒａｎｚｏｎｅ
のように接着剤を周囲のみに置くペリフエラルタイプの
経皮吸収製剤が提案され一定の目的が達成されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、より容
易に調製できて、しかも製薬組成物からの薬物放出性に
優れ、放出された薬物の生体内への吸収性に優れた経粘
膜または経皮投与用の組成物に対するニーズは依然とし
て存在する。したがって、本発明の目的は、上記ニーズ
を満足する製薬組成物を提供することにある。
易に調製できて、しかも製薬組成物からの薬物放出性に
優れ、放出された薬物の生体内への吸収性に優れた経粘
膜または経皮投与用の組成物に対するニーズは依然とし
て存在する。したがって、本発明の目的は、上記ニーズ
を満足する製薬組成物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、各種組成物の経粘膜および経皮投与
について検討してきた。その結果、特定のペルアシル化
シクロデキストリンは、単に粘膜に対する接着性に優れ
るだけでなく、それを用いた組成物からの薬物の放出性
もよく、しかも放出された薬物の生体内への吸収性をも
高めることを見い出した。
を解決するために、各種組成物の経粘膜および経皮投与
について検討してきた。その結果、特定のペルアシル化
シクロデキストリンは、単に粘膜に対する接着性に優れ
るだけでなく、それを用いた組成物からの薬物の放出性
もよく、しかも放出された薬物の生体内への吸収性をも
高めることを見い出した。
【０００９】したがって、本発明によれば、可溶化剤、
吸着剤または包接化剤としてのペルＣ2-18アシル化シク
ロデキストリンと薬物を含んでなる経粘膜または経皮投
与用製薬組成物が提供される。
吸着剤または包接化剤としてのペルＣ2-18アシル化シク
ロデキストリンと薬物を含んでなる経粘膜または経皮投
与用製薬組成物が提供される。
【００１０】本発明の組成物に従えば、理論により拘束
されるものでないが、ＣｙＤ分子上に密に整列したアシ
ル基が粘膜および皮膚への接着性を高めるとともに、こ
とにシートまたはフィルム状に成形した場合には、気密
性に富んだ環境を形成しそれらの適用表面からの水分の
蒸散等を防止することにより、薬物皮膚透過性を高める
ものと考えられる。さらに、本発明で使用するペルＣ
2-18アシル化ＣｙＤは、粘膜および皮膚に対する刺激性
も極めて低い。また、本発明で使用するペルＣ2-18アシ
ル化ＣｙＤは、アシル基の鎖長により、固体、液体また
はワックス状の形態をとり、薬物と組み合わせたとき、
可溶化剤（もしくは溶媒）、吸着剤または包接化剤とし
て作用するものと推察される。
されるものでないが、ＣｙＤ分子上に密に整列したアシ
ル基が粘膜および皮膚への接着性を高めるとともに、こ
とにシートまたはフィルム状に成形した場合には、気密
性に富んだ環境を形成しそれらの適用表面からの水分の
蒸散等を防止することにより、薬物皮膚透過性を高める
ものと考えられる。さらに、本発明で使用するペルＣ
2-18アシル化ＣｙＤは、粘膜および皮膚に対する刺激性
も極めて低い。また、本発明で使用するペルＣ2-18アシ
ル化ＣｙＤは、アシル基の鎖長により、固体、液体また
はワックス状の形態をとり、薬物と組み合わせたとき、
可溶化剤（もしくは溶媒）、吸着剤または包接化剤とし
て作用するものと推察される。
【００１１】本発明にいう「Ｃ2-18アシル化」とは、シ
クロデキストリン分子中のすべての水酸基がアシル化さ
れていることを意図しているが、本発明の目的を達成で
きるものである限り、シクロデキストリン分子中の全水
酸基（例えば、β-ＣｙＤにあっては２１個）のうち、
平均して９０％以上がアシル化されたものも包含する。
前記アシル化率は、９５％以上のものが好ましいが、１
００％（すなわち、ＣｙＤの全水酸基が完全にアシル化
されている）のものが最も好ましい。
クロデキストリン分子中のすべての水酸基がアシル化さ
れていることを意図しているが、本発明の目的を達成で
きるものである限り、シクロデキストリン分子中の全水
酸基（例えば、β-ＣｙＤにあっては２１個）のうち、
平均して９０％以上がアシル化されたものも包含する。
前記アシル化率は、９５％以上のものが好ましいが、１
００％（すなわち、ＣｙＤの全水酸基が完全にアシル化
されている）のものが最も好ましい。
【００１２】また、本発明にいうシクロデキストリンに
は、上述した、α-ＣｙＤ、β-ＣｙＤおよびγ-ＣｙＤ
の他、これらに１個もしくは複数のグルコース残基が付
加した、所謂、分枝ＣｙＤをも包含されるが、β-Ｃｙ
Ｄが特に好ましい。したがって、説明を簡潔にする目的
で、以下、β-ＣｙＤを引用しながら本発明を説明する
が、他のＣｙＤも同様に処理され、同様な作用をもつこ
とを理解されたい。上記、１００％の水酸基がアシル化
されたＣｙＤを、より具体的に表示すると、ヘプタキス
（２,３,６-トリ-Ｏ-アシル）-β-シクロデキストリン
に相当する。
は、上述した、α-ＣｙＤ、β-ＣｙＤおよびγ-ＣｙＤ
の他、これらに１個もしくは複数のグルコース残基が付
加した、所謂、分枝ＣｙＤをも包含されるが、β-Ｃｙ
Ｄが特に好ましい。したがって、説明を簡潔にする目的
で、以下、β-ＣｙＤを引用しながら本発明を説明する
が、他のＣｙＤも同様に処理され、同様な作用をもつこ
とを理解されたい。上記、１００％の水酸基がアシル化
されたＣｙＤを、より具体的に表示すると、ヘプタキス
（２,３,６-トリ-Ｏ-アシル）-β-シクロデキストリン
に相当する。
【００１３】Ｃ2-18アシル化にいうアシル基の具体的な
ものとしては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンタノイル（もしくはバレリル）、ヘキサノイル（も
しくはカプロイル）、ヘプタノイル（もしくはエナント
リル）、オクタノイル（もしくはカプリル）、ドデカノ
イル（もしくはラウリル）、テトラデカノイル（もしく
はミリスチリル）およびオクタデカノイル（もしくはス
テアリル）基等、ならびにそれらの対応する分枝鎖の脂
肪酸に由来する基が挙げられるが、直鎖脂肪酸に由来す
る基を好ましく用いることができる。これらのアシル基
は、同一もしくは異なっていてもよいが、製造上の利便
性を考慮すると、すべてのアシル基が同一のものが好ま
しい。
ものとしては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンタノイル（もしくはバレリル）、ヘキサノイル（も
しくはカプロイル）、ヘプタノイル（もしくはエナント
リル）、オクタノイル（もしくはカプリル）、ドデカノ
イル（もしくはラウリル）、テトラデカノイル（もしく
はミリスチリル）およびオクタデカノイル（もしくはス
テアリル）基等、ならびにそれらの対応する分枝鎖の脂
肪酸に由来する基が挙げられるが、直鎖脂肪酸に由来す
る基を好ましく用いることができる。これらのアシル基
は、同一もしくは異なっていてもよいが、製造上の利便
性を考慮すると、すべてのアシル基が同一のものが好ま
しい。
【００１４】また、本発明で用いるアシル化ＣｙＤが同
一のアシル基をもつ場合、その炭素数が４〜８個のもの
が好ましく、特に、４〜６個のものが特に好ましい。例
えば、ペルＣ5アシル化-β-ＣｙＤは、それ自体、フィ
ルム形成性を有し、また、ペルＣ4アシル化-もしくはペ
ルＣ6アシル化-β-ＣｙＤも、必要により、フィルム形
成性高分子化合物等を加えることにより、フィルムに成
形することができ、本発明に従う、経粘膜または経皮投
与用製薬組成物として都合よく使用することができる。
一のアシル基をもつ場合、その炭素数が４〜８個のもの
が好ましく、特に、４〜６個のものが特に好ましい。例
えば、ペルＣ5アシル化-β-ＣｙＤは、それ自体、フィ
ルム形成性を有し、また、ペルＣ4アシル化-もしくはペ
ルＣ6アシル化-β-ＣｙＤも、必要により、フィルム形
成性高分子化合物等を加えることにより、フィルムに成
形することができ、本発明に従う、経粘膜または経皮投
与用製薬組成物として都合よく使用することができる。
【００１５】したがって、本発明によれば、組成物の形
態として、フィルム状を初め、シート状に成形すること
も容易にできる。詳細については、後述するが、フィル
ム状に成形した組成物は、キャストする表面側と、その
逆の表面側とは、薬物の放出パターンが若干異なる場合
があり、使用する薬物の目的に応じて、粘膜または皮膚
への適用表面を選ぶこともできる。
態として、フィルム状を初め、シート状に成形すること
も容易にできる。詳細については、後述するが、フィル
ム状に成形した組成物は、キャストする表面側と、その
逆の表面側とは、薬物の放出パターンが若干異なる場合
があり、使用する薬物の目的に応じて、粘膜または皮膚
への適用表面を選ぶこともできる。
【００１６】上記のようにフィルム状またはシート状に
成形された本発明の組成物は、その表面を適当な方法で
処理することにより、部分脱アシル化することにより、
適用表面への親和性を調節することもできる。この処理
法としては、アルカリ処理または適当な脱アシル化酵素
処理が挙げられる。こうして得られた部分脱アシル化が
施された本発明の組成物は、ことに、水性環境下にある
粘膜、例えば、口腔粘膜に投与する場合に、粘膜への組
成物の滞留性が改善される点で好ましい。したがって本
発明によれば、上記の本発明の組成物の表面処理により
部分脱アシル化が施された組成物も提供される。
成形された本発明の組成物は、その表面を適当な方法で
処理することにより、部分脱アシル化することにより、
適用表面への親和性を調節することもできる。この処理
法としては、アルカリ処理または適当な脱アシル化酵素
処理が挙げられる。こうして得られた部分脱アシル化が
施された本発明の組成物は、ことに、水性環境下にある
粘膜、例えば、口腔粘膜に投与する場合に、粘膜への組
成物の滞留性が改善される点で好ましい。したがって本
発明によれば、上記の本発明の組成物の表面処理により
部分脱アシル化が施された組成物も提供される。
【００１７】本発明に従う組成物に含められる薬物は、
本発明の目的に沿う限り、水溶性および水難溶性を初め
とするどのような薬物であってもよいが、経粘膜または
経皮投与されるとの観点から、例えば、非ステロイド系
抗リウマチ剤、ステロイド、強心剤配糖体、ベンゾジア
ゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン
誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体および
トリアゾール誘導体を挙げることができる。限定される
ものでないが、ベンズイミダゾール誘導体としてはチア
ベンダゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、
パルベンダゾール、カムベンダゾール、メベンダゾー
ル、フエンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベン
ダゾール、オクスフエンダゾール、ノコダゾールおよび
アステミゾールが挙げられる。また、適当なピペリジン
誘導体としてはブルスピリレン、ビモジド、ペンフルリ
ドール、ロペラミド、アステミゾール、ケタンセリン、
レボカバスチン、シスアブライド、アルタンセリンおよ
びリタンセリンが挙げられる。また、適当なピペラジン
誘導体としてはリドフラジン、フルナリジン、ミアンセ
リン、オキサトミド、ミオフランジ及びシンナリジンが
挙げられる。また、適当なイミダゾール誘導体として
は、メトロニダゾール、オルニダゾール、イプロニダゾ
ール、チンダゾール、イソコナゾール、ニモラゾール、
プリマミド、メチアミド、メトミダート、エニルコナソ
ール、エトミダート、エコナゾール、クロトリマゾー
ル、ガルニダゾール、シメチジン、ドコダゾール、スル
コナゾール、パルコナゾール、オルコナゾール、ブトコ
ナドール、トリアジミノール、チオコナゾール、フルオ
トリマゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ロ
ムバゾール、ビフオナゾール、オキシメチジン、フエン
チコナゾールおよびタブラゾール、が挙げられる。ま
た、適当なトリアゾール誘導体としては、ビラゾール、
イトラコナゾールおよびターコナゾールが挙げられる。
また、亜硝酸誘導体、例えば硝酸イソソルビド、ニトロ
グリセリン等も、本発明の組成物に好ましく含めること
ができる。
本発明の目的に沿う限り、水溶性および水難溶性を初め
とするどのような薬物であってもよいが、経粘膜または
経皮投与されるとの観点から、例えば、非ステロイド系
抗リウマチ剤、ステロイド、強心剤配糖体、ベンゾジア
ゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン
誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体および
トリアゾール誘導体を挙げることができる。限定される
ものでないが、ベンズイミダゾール誘導体としてはチア
ベンダゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、
パルベンダゾール、カムベンダゾール、メベンダゾー
ル、フエンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベン
ダゾール、オクスフエンダゾール、ノコダゾールおよび
アステミゾールが挙げられる。また、適当なピペリジン
誘導体としてはブルスピリレン、ビモジド、ペンフルリ
ドール、ロペラミド、アステミゾール、ケタンセリン、
レボカバスチン、シスアブライド、アルタンセリンおよ
びリタンセリンが挙げられる。また、適当なピペラジン
誘導体としてはリドフラジン、フルナリジン、ミアンセ
リン、オキサトミド、ミオフランジ及びシンナリジンが
挙げられる。また、適当なイミダゾール誘導体として
は、メトロニダゾール、オルニダゾール、イプロニダゾ
ール、チンダゾール、イソコナゾール、ニモラゾール、
プリマミド、メチアミド、メトミダート、エニルコナソ
ール、エトミダート、エコナゾール、クロトリマゾー
ル、ガルニダゾール、シメチジン、ドコダゾール、スル
コナゾール、パルコナゾール、オルコナゾール、ブトコ
ナドール、トリアジミノール、チオコナゾール、フルオ
トリマゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ロ
ムバゾール、ビフオナゾール、オキシメチジン、フエン
チコナゾールおよびタブラゾール、が挙げられる。ま
た、適当なトリアゾール誘導体としては、ビラゾール、
イトラコナゾールおよびターコナゾールが挙げられる。
また、亜硝酸誘導体、例えば硝酸イソソルビド、ニトロ
グリセリン等も、本発明の組成物に好ましく含めること
ができる。
【００１８】本発明に従う組成物では、ペルアシル化Ｃ
ｙＤと薬物の配合割合は、目的に沿う限り任意の割合と
することができるが、組成物からの薬物の放出性を制御
するとの観点に立てば、ペルアシル化ＣｙＤ対薬物を、
モル比を基準として、１：４〜４：１、好ましくは１：
２〜２：１に選ぶことができる。
ｙＤと薬物の配合割合は、目的に沿う限り任意の割合と
することができるが、組成物からの薬物の放出性を制御
するとの観点に立てば、ペルアシル化ＣｙＤ対薬物を、
モル比を基準として、１：４〜４：１、好ましくは１：
２〜２：１に選ぶことができる。
【００１９】また、本発明の組成物には、必要により、
製薬学的に許容される他の助剤または添加剤を、本発明
の目的に悪影響を及ぼさない範囲で含めてもよい。この
ような助剤または添加剤としては、薬物の吸収促進剤も
しくは皮膚透過性促進剤、物性改善剤、安定化剤等が挙
げられる。
製薬学的に許容される他の助剤または添加剤を、本発明
の目的に悪影響を及ぼさない範囲で含めてもよい。この
ような助剤または添加剤としては、薬物の吸収促進剤も
しくは皮膚透過性促進剤、物性改善剤、安定化剤等が挙
げられる。
【００２０】吸収促進剤としては、１-ドデシルヘキサ
ヒドロ-２Ｈ-アゼピン-２-オン、オレイン酸等の脂肪
酸、Ｎ-メチルピロリドン等のピロリドン誘導体やチオ
グリコール酸カリウム、脂肪酸アルコールエステル、エ
ナミン、サリチル酸誘導体、カブリン酸ナトリウム及び
メントールなどを挙げることができる。物性改善剤とし
ては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー、脂肪酸グリセリンエステルなどの界面活性剤、キサ
ンタンガム、カルボキシビニルポリマーなどの増粘剤、
食用色素、酸化鉄などの着色剤を挙げることができる。
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの
酸化防止剤、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、パラ
オキシ安息香酸エステル類などの保存剤を挙げることが
できる。
ヒドロ-２Ｈ-アゼピン-２-オン、オレイン酸等の脂肪
酸、Ｎ-メチルピロリドン等のピロリドン誘導体やチオ
グリコール酸カリウム、脂肪酸アルコールエステル、エ
ナミン、サリチル酸誘導体、カブリン酸ナトリウム及び
メントールなどを挙げることができる。物性改善剤とし
ては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー、脂肪酸グリセリンエステルなどの界面活性剤、キサ
ンタンガム、カルボキシビニルポリマーなどの増粘剤、
食用色素、酸化鉄などの着色剤を挙げることができる。
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの
酸化防止剤、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、パラ
オキシ安息香酸エステル類などの保存剤を挙げることが
できる。
【００２１】本発明に従う組成物は、それ自体既知の調
剤法により、製造することができるが、好ましくは以下
のように製造できる。
剤法により、製造することができるが、好ましくは以下
のように製造できる。
【００２２】ペルアシル化-β-ＣｙＤと薬物を水に相溶
しない有機溶媒に溶解させた後、水面にこの溶液を滴
下、展開し、溶媒を揮散させることで粘着性を有するフ
ィルム状組成物とする。この際に有機溶媒を除去させる
条件として、常圧常温、常圧加温、もしくは減圧加温な
ど薬物に適した条件を選ぶことができる。また、ペルア
シル化-β-ＣｙＤと薬物を有機溶媒に溶解させた後、ア
ルミ箔やポリエチレンテレフタレート膜、ポリスチレン
膜などに滴下、展開させ、上記と同様に溶媒を揮散させ
ることによって粘着性を有するフィルム状組成物とする
ことができる。これらの方法は、ペルアシル化-β-Ｃｙ
Ｄとして、ペルバレリル（Ｃ5）-β-ＣｙＤを用いる場
合には、他の添加剤を用いることなく、透明なフィルム
状組成物を得ることができる。
しない有機溶媒に溶解させた後、水面にこの溶液を滴
下、展開し、溶媒を揮散させることで粘着性を有するフ
ィルム状組成物とする。この際に有機溶媒を除去させる
条件として、常圧常温、常圧加温、もしくは減圧加温な
ど薬物に適した条件を選ぶことができる。また、ペルア
シル化-β-ＣｙＤと薬物を有機溶媒に溶解させた後、ア
ルミ箔やポリエチレンテレフタレート膜、ポリスチレン
膜などに滴下、展開させ、上記と同様に溶媒を揮散させ
ることによって粘着性を有するフィルム状組成物とする
ことができる。これらの方法は、ペルアシル化-β-Ｃｙ
Ｄとして、ペルバレリル（Ｃ5）-β-ＣｙＤを用いる場
合には、他の添加剤を用いることなく、透明なフィルム
状組成物を得ることができる。
【００２３】このようなフィルム状組成物が得られるこ
とは、従来技術文献に未載であり、ここに、本発明のも
う一つの態様として、可溶化剤、吸着剤または包接化剤
としてのペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンと薬物
を含む溶液または懸濁物を、キャストする工程を含んで
なるシート状またはフィルム状の経粘膜または経皮投与
用製薬組成物の調製方法が提供される。
とは、従来技術文献に未載であり、ここに、本発明のも
う一つの態様として、可溶化剤、吸着剤または包接化剤
としてのペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンと薬物
を含む溶液または懸濁物を、キャストする工程を含んで
なるシート状またはフィルム状の経粘膜または経皮投与
用製薬組成物の調製方法が提供される。
【００２４】さらに、ペルアシル化-β-ＣｙＤと薬物を
有機溶媒に溶解させた後、ロータリーエバポレーター等
によって溶媒を留去し、粉末または顆粒状の組成物とす
ることができる。また、ペルアシル化-β-ＣｙＤと薬物
を加熱溶融した後、冷却し、必要により粉砕することに
よって組成物を得てもよい。
有機溶媒に溶解させた後、ロータリーエバポレーター等
によって溶媒を留去し、粉末または顆粒状の組成物とす
ることができる。また、ペルアシル化-β-ＣｙＤと薬物
を加熱溶融した後、冷却し、必要により粉砕することに
よって組成物を得てもよい。
【００２５】なお、一定のペルアシル化ＣｙＤは、上述
のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，４３（１９９５）
１３０〜１３６に記載された方法に従って製造でき本発
明に用いるＣｙＤのアシル化誘導体は、例えばβ-Ｃｙ
Ｄを無水ピリジンに溶解後、室温で無水条件下、無水酢
酸、無水吉草酸等の、アシル基の長さに対応する有機酸
を加え、８０℃近くに加温して撹拌する。反応終了を薄
層クロマトグラフィーで確認後、反応液を氷水に添加
し、析出した沈殿物及び油状物質をクロロホルム等の溶
媒で抽出し、得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製す
る。更に、得られた精製物をクロロホルムに溶解し、炭
酸ナトリウム水溶液で十分に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、また留去後、更にメタノ
ールで再結晶化し、精製アシル化β-ＣｙＤを得る。
のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，４３（１９９５）
１３０〜１３６に記載された方法に従って製造でき本発
明に用いるＣｙＤのアシル化誘導体は、例えばβ-Ｃｙ
Ｄを無水ピリジンに溶解後、室温で無水条件下、無水酢
酸、無水吉草酸等の、アシル基の長さに対応する有機酸
を加え、８０℃近くに加温して撹拌する。反応終了を薄
層クロマトグラフィーで確認後、反応液を氷水に添加
し、析出した沈殿物及び油状物質をクロロホルム等の溶
媒で抽出し、得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製す
る。更に、得られた精製物をクロロホルムに溶解し、炭
酸ナトリウム水溶液で十分に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、また留去後、更にメタノ
ールで再結晶化し、精製アシル化β-ＣｙＤを得る。
【００２６】
【実施例】以下、本発明をさらに具体的に説明する目的
で、参考例および実施例を挙げる。
で、参考例および実施例を挙げる。
【００２７】例（比較）１ ペルバレリル-β-シクロデキストリンの粘着特性 ペルバレリル-β-シクロデキストリン（ＴＶ-β-Ｃｙ
Ｄ）含有エタノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／ｍｌ）を
マイクロシリンジを用いてバッキングメンブレン（ポリ
エチレンテレフタレートフィルム）に滴下した。２５℃
で２４時間放置してエタノールを蒸発後、粘着性を有す
るＴＶ-β-ＣｙＤを得た。
Ｄ）含有エタノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／ｍｌ）を
マイクロシリンジを用いてバッキングメンブレン（ポリ
エチレンテレフタレートフィルム）に滴下した。２５℃
で２４時間放置してエタノールを蒸発後、粘着性を有す
るＴＶ-β-ＣｙＤを得た。
【００２８】ＴＶ-β-ＣｙＤと各種親水性高分子（ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリヒドロキシ
エチルメチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ））の粘着力を
プローブタックテスター（理学工業社製）を用いて測定
し、その結果を図１に示す。ＴＶ-β-ＣｙＤは、最も粘
着力が強いことを示す。
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリヒドロキシ
エチルメチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ））の粘着力を
プローブタックテスター（理学工業社製）を用いて測定
し、その結果を図１に示す。ＴＶ-β-ＣｙＤは、最も粘
着力が強いことを示す。
【００２９】例（比較）２ ペルＴＶ-β-ＣｙＤの皮膚刺激性 ７週齢前後の雌性ヘアレスマウス（体重：５０〜６０
ｇ）の背部にＴＶ-β-ＣｙＤを貼付し１６時間後の皮膚
を摘出した。摘出した皮膚を２０％中性緩衝ホルマリン
液で固定し、常法に従ってパラフィン包埋後、ミクロト
ームを用いて組織切片を作成する。この切片をヘマトキ
シリン・エオジン重染色し、光学顕微鏡で観察した。コ
ントロールには未処理の皮膚を用い、更に比較のため市
販パッチテスト用絆創膏の粘着テープと同程度の角質層
の剥離が観察されたが、他の部位には炎症性の細胞浸潤
等の異常な所見は観察されなかった。
ｇ）の背部にＴＶ-β-ＣｙＤを貼付し１６時間後の皮膚
を摘出した。摘出した皮膚を２０％中性緩衝ホルマリン
液で固定し、常法に従ってパラフィン包埋後、ミクロト
ームを用いて組織切片を作成する。この切片をヘマトキ
シリン・エオジン重染色し、光学顕微鏡で観察した。コ
ントロールには未処理の皮膚を用い、更に比較のため市
販パッチテスト用絆創膏の粘着テープと同程度の角質層
の剥離が観察されたが、他の部位には炎症性の細胞浸潤
等の異常な所見は観察されなかった。
【００３０】例（本発明）３〜６ 粘着性組成物及び吸収促進剤を含む粘着性組成物の粘着
特性 硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）３.４〜６.７ｍｇを、そ
れぞれ下記のモル比となるようにＴＶ-β-ＣｙＤ含有エ
タノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／ｍＬ）で溶かし、こ
の溶液をマイクロシリンジを用いてバッキングメンブレ
ン（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に滴下し
た。２５℃で２４時間放置してエタノールを蒸発後、粘
着性を有するＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ組成物を得た。
特性 硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）３.４〜６.７ｍｇを、そ
れぞれ下記のモル比となるようにＴＶ-β-ＣｙＤ含有エ
タノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／ｍＬ）で溶かし、こ
の溶液をマイクロシリンジを用いてバッキングメンブレ
ン（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に滴下し
た。２５℃で２４時間放置してエタノールを蒸発後、粘
着性を有するＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ組成物を得た。
【００３１】硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）３.４〜６.
７ｍｇをトリバレリル-β-シクロデキストリン（ＴＶ-
β-ＣｙＤ）含有エタノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／
ｍＬ）で溶かし、さらにオレイン酸（ＯＡ）（濃度：４
ｗ／ｖ％）を加えた。この溶液をマイクロシリンジを用
いてバッキングメンブレン（ポリエチレンテレフタレー
トフィルム）に滴下する。２５℃で２４時間放置してエ
タノールを蒸発後、吸収促進剤を含み粘着性を有するＩ
ＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡを得た。
７ｍｇをトリバレリル-β-シクロデキストリン（ＴＶ-
β-ＣｙＤ）含有エタノール溶液（濃度：１５０ｍｇ／
ｍＬ）で溶かし、さらにオレイン酸（ＯＡ）（濃度：４
ｗ／ｖ％）を加えた。この溶液をマイクロシリンジを用
いてバッキングメンブレン（ポリエチレンテレフタレー
トフィルム）に滴下する。２５℃で２４時間放置してエ
タノールを蒸発後、吸収促進剤を含み粘着性を有するＩ
ＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡを得た。
【００３２】ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ（モル比１／
１：例３；２／１：例５）、ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
／ＯＡ（モル比１／１／０.２：例４；２／１／０.２：
例６）および市販硝酸イソソルビド製剤（フランドルテ
ープＳ、比較）の粘着力をプローブタックテスター（理
学工業社製）を用いて測定し、その結果を図２に示す。
本粘着性組成物は吸収促進剤を含有した場合でも、良好
な粘着性を示す。
１：例３；２／１：例５）、ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
／ＯＡ（モル比１／１／０.２：例４；２／１／０.２：
例６）および市販硝酸イソソルビド製剤（フランドルテ
ープＳ、比較）の粘着力をプローブタックテスター（理
学工業社製）を用いて測定し、その結果を図２に示す。
本粘着性組成物は吸収促進剤を含有した場合でも、良好
な粘着性を示す。
【００３３】例（本発明）７〜１０ 粘着性組成物からの薬物放出 例３〜６に従い、直径の異なるＩＳＤＮ／ＴＶ-β-Ｃｙ
Ｄ（直径：１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ）を調製した。自動
溶出試験装置（図５参照）を用いて、日局１２溶出試験
第２法（バドル法）に準じて薬物放出を測定した。すな
わち、ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤをアルミ板に固定し、
３４℃の循環水を通したジャケットビーカー（内径５ｃ
ｍ、内容積２００ｍＬ）に入れ、脱気した溶出液５０ｍ
Ｌを加えた。ＩＳＤＮ濃度は循環式ＵＶ検出器（島津製
作所製）で測定した。なお、比較として、フランドルテ
ープＳについても、同様に測定した。その結果を図３に
示す。直径３ｃｍのＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤは、フラ
ンドルテープＳと同等の放出を示し、良好な薬物放出を
示す。
Ｄ（直径：１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ）を調製した。自動
溶出試験装置（図５参照）を用いて、日局１２溶出試験
第２法（バドル法）に準じて薬物放出を測定した。すな
わち、ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤをアルミ板に固定し、
３４℃の循環水を通したジャケットビーカー（内径５ｃ
ｍ、内容積２００ｍＬ）に入れ、脱気した溶出液５０ｍ
Ｌを加えた。ＩＳＤＮ濃度は循環式ＵＶ検出器（島津製
作所製）で測定した。なお、比較として、フランドルテ
ープＳについても、同様に測定した。その結果を図３に
示す。直径３ｃｍのＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤは、フラ
ンドルテープＳと同等の放出を示し、良好な薬物放出を
示す。
【００３４】例（本発明）１１および１２ 粘着性組成物からの経皮投与 例３〜６に従い、ＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ（モル比
２／１：例１１）及びＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡ
（モル比 １／１／０.２：例１２）を調製した。麻酔
条件下で腹部を除毛したＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体
重：約２４０ｇ）を背位に固定し、無傷部分に上記ＩＳ
ＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤもしくはＩＳＤＮ／ＴＶ-β-Ｃｙ
Ｄ／ＯＡを貼付した。経時的に頸静脈よりヘパリン処理
した注射筒を用いて採血（０.６ｍＬ）した。得られた
血液からの各血漿０.２ｍＬに０.５Ｍリン酸緩衝液０.
５ｍＬを加え、クロロホルム６ｍＬで抽出し、溶媒を減
圧乾固した。残渣を移動相に溶かし、ＨＰＬＣによりＩ
ＳＤＮ濃度を測定した。ラット腹部投与後の血漿中ＩＳ
ＤＮ濃度の時間推移を図４に示す。いずれの膜も有効濃
度である４０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中ＩＳＤＮ濃度を１
２時間以上持続させた。
２／１：例１１）及びＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡ
（モル比 １／１／０.２：例１２）を調製した。麻酔
条件下で腹部を除毛したＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体
重：約２４０ｇ）を背位に固定し、無傷部分に上記ＩＳ
ＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤもしくはＩＳＤＮ／ＴＶ-β-Ｃｙ
Ｄ／ＯＡを貼付した。経時的に頸静脈よりヘパリン処理
した注射筒を用いて採血（０.６ｍＬ）した。得られた
血液からの各血漿０.２ｍＬに０.５Ｍリン酸緩衝液０.
５ｍＬを加え、クロロホルム６ｍＬで抽出し、溶媒を減
圧乾固した。残渣を移動相に溶かし、ＨＰＬＣによりＩ
ＳＤＮ濃度を測定した。ラット腹部投与後の血漿中ＩＳ
ＤＮ濃度の時間推移を図４に示す。いずれの膜も有効濃
度である４０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中ＩＳＤＮ濃度を１
２時間以上持続させた。
【００３５】例１３（本発明） トリアムシノロンを含有する口腔粘膜適用可能な製薬組
成物 ペルブタノイル−β−シクロデキストリン（ＴＢ−β−
ＣｙＤ）の白色結晶５０ｇをエタノール（２００ｍｌ）
に溶解した後、トリアムシノロン（１２．６ｇ）を加え
撹拌した後、減圧下６０℃で３時間加熱乾燥を行った。
得られた粉体６２ｇに乳糖、デンプン、微結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびステ
アリン酸マグネシウムを加えて均一に混合した後、打錠
し口腔粘膜投与可能な錠剤を得た。
成物 ペルブタノイル−β−シクロデキストリン（ＴＢ−β−
ＣｙＤ）の白色結晶５０ｇをエタノール（２００ｍｌ）
に溶解した後、トリアムシノロン（１２．６ｇ）を加え
撹拌した後、減圧下６０℃で３時間加熱乾燥を行った。
得られた粉体６２ｇに乳糖、デンプン、微結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびステ
アリン酸マグネシウムを加えて均一に混合した後、打錠
し口腔粘膜投与可能な錠剤を得た。
【００３６】得られた錠剤の特性を日局１２の製剤総則
に従って試験を行った結果、全ての試験項目に適合し
た。頬への粘着性は良好でかつ粘着性に持続性が認めら
れた。また適用時の粘膜への刺激はなかった。
に従って試験を行った結果、全ての試験項目に適合し
た。頬への粘着性は良好でかつ粘着性に持続性が認めら
れた。また適用時の粘膜への刺激はなかった。
【００３７】
【発明の効果】本発明による組成物はペルアシル化シク
ロデキストリンと薬物が分子状で相互作用しうる状態
（例えば、ＣｙＤ分子内に薬物が包接されている）で存
在しており、さらにシクロデキストリン外部は疎水性を
呈しており皮膚もしくは粘膜との接触が良好である上
に、それらに対する刺激がほとんどない。そのため、組
成物から皮膚もしくは粘膜への薬物の放出が直接行われ
る。すなわち、水もしくは溶媒等を介さずに薬物分子の
移動及び粘膜への浸透が可能である。
ロデキストリンと薬物が分子状で相互作用しうる状態
（例えば、ＣｙＤ分子内に薬物が包接されている）で存
在しており、さらにシクロデキストリン外部は疎水性を
呈しており皮膚もしくは粘膜との接触が良好である上
に、それらに対する刺激がほとんどない。そのため、組
成物から皮膚もしくは粘膜への薬物の放出が直接行われ
る。すなわち、水もしくは溶媒等を介さずに薬物分子の
移動及び粘膜への浸透が可能である。
【００３８】したがって、本発明によれば、安全かつ、
薬物の放出挙動および皮膚透過能に優れた、経粘膜また
は経皮投与用製薬組成物が提供される。
薬物の放出挙動および皮膚透過能に優れた、経粘膜また
は経皮投与用製薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】プローブタックテスターを用いたトリバレリル
-β-シクロデキストリンおよび各種親水性高分子につい
ての粘着力の比較を示す。
-β-シクロデキストリンおよび各種親水性高分子につい
ての粘着力の比較を示す。
【図２】プローブタックテスターを用いた粘着性組成
物、吸収促進剤を含む粘着性組成物及び市販硝酸イソソ
ルビド製剤についての粘着力の比較を示す。
物、吸収促進剤を含む粘着性組成物及び市販硝酸イソソ
ルビド製剤についての粘着力の比較を示す。
【図３】薬物放出測定装置による３４℃における直径の
異なる粘着組成物及び市販硝酸イソソルビド製剤からの
経時的な薬物放出を示す。黒塗り三角印はフランドルテ
ープＳ、白ぬき三角印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ（直
径：３ｃｍ）、黒塗り丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
（直径：２ｃｍ）、白ぬき丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-Ｃ
ｙＤ（直径：１ｃｍ）を示す。
異なる粘着組成物及び市販硝酸イソソルビド製剤からの
経時的な薬物放出を示す。黒塗り三角印はフランドルテ
ープＳ、白ぬき三角印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ（直
径：３ｃｍ）、黒塗り丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
（直径：２ｃｍ）、白ぬき丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-Ｃ
ｙＤ（直径：１ｃｍ）を示す。
【図４】硝酸イソソルビド／トリバレリル-β-シクロデ
キストリン粘着性組成物をラット腹部皮膚に投与した後
の経時的な血漿中硝酸イソソルビド濃度を示す。黒塗り
丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡ（モル比：１／
１／０.２）、白ぬき丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
（モル比：２／１）を示す。
キストリン粘着性組成物をラット腹部皮膚に投与した後
の経時的な血漿中硝酸イソソルビド濃度を示す。黒塗り
丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ／ＯＡ（モル比：１／
１／０.２）、白ぬき丸印はＩＳＤＮ／ＴＶ-β-ＣｙＤ
（モル比：２／１）を示す。
【図５】製薬組成物からの薬物の自動溶出試験を行うた
めの装置の略図を示す。
めの装置の略図を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 明 静岡県駿東郡長泉町南一色600−８ (72)発明者 太田 正昭 静岡県駿東郡長泉町南一色600−８ (72)発明者 岡本 安弘 静岡県駿東郡長泉町南一色600−８ (72)発明者 国広 晴夫 東京都品川区東五反田３−１−５
Claims (10)
- 【請求項１】 可溶化剤、吸着剤または包接化剤として
のペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンと薬物を含ん
でなる経粘膜または経皮投与用製薬組成物。 - 【請求項２】 ペルＣ2-18アシル化シクロデキストリン
が、ペルＣ2-18アシル化-β-シクロデキストリンの少な
くとも１種である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 前記アシル化シクロデキストリンがペル
Ｃ4-6アシル化-β-シクロデキストリンである請求項１
または２記載の組成物。 - 【請求項４】 薬物が非ステロイド系抗リウマチ剤、ス
テロイド、強心剤配糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベ
ンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジ
ン誘導体、イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導
体からなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれかに記
載の組成物。 - 【請求項５】 形態がシート状またはフィルム状である
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 表面処理により部分脱アシル化が施され
た請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 薬物の吸収促進剤をさらに含む請求項１
〜６のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】 可溶化剤、吸着剤または包接化剤として
のペルＣ2-18アシル化シクロデキストリンと薬物を含む
溶液または懸濁物を、キャストする工程を含んでなるシ
ート状またはフィルム状の経粘膜または経皮投与用製薬
組成物の調製方法。 - 【請求項９】 前記アシル化シクロデキストリンがペル
Ｃ4-6アシル化-β-シクロデキストリンである請求項８
記載の方法。 - 【請求項１０】 薬物含有経粘膜または経皮投与用製薬
組成物を調製するためのペルＣ2-18アシル化シクロデキ
ストリンの使用。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8356054A JPH10194996A (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
| US08/886,934 US5904929A (en) | 1996-12-25 | 1997-07-02 | Acylated cyclodextrin-containing pharmaceutical composition |
| CA002209862A CA2209862A1 (en) | 1996-12-25 | 1997-07-04 | Acylated cyclodextrin-containing pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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