JPH10195015A - ２−ベンジルコハク酸化合物の光学分割方法 - Google Patents

２−ベンジルコハク酸化合物の光学分割方法

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JPH10195015A
JPH10195015A JP705097A JP705097A JPH10195015A JP H10195015 A JPH10195015 A JP H10195015A JP 705097 A JP705097 A JP 705097A JP 705097 A JP705097 A JP 705097A JP H10195015 A JPH10195015 A JP H10195015A
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JP
Japan
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benzylsuccinic acid
acid compound
compound
mixture
benzylsuccinic
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JP705097A
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English (en)
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Keisuke Matsuyama
恵介 松山
Kazutoshi Toyoda
和俊 豊田
Kazuto Yoshida
和人 吉田
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Nagase and Co Ltd
Original Assignee
Nagase and Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬中間体用に充分な光学純度を有する光学
活性な(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を高収率で得る方
法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉの(S)-および(R)-2-ベンジルコ
ハク酸混合物から、(S)-又は(R)-2-ベンジルコハク酸化
合物を分離する１〜３の工程を包含する方法： （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立して水素、ハロゲン、低級アル
キル基またはアルコキシ基である） 1) (S)-および(R)-2-ベンジルコハク酸化合物混合物を
含有する溶液に、一般式IIの(S)-または(R)-3-メチル-2
-フェニルブチルアミン化合物を添加してジアステレオ
マー塩を形成する工程 （Ｒ4は水素又は塩素、＊は不斉炭素を示す）； 2) ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程； 3) 分離ジアステレオマー塩から(S)-または(R)-2-ベン
ジルコハク酸化合物を遊離させる工程。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、(S)-2-ベンジルコ
ハク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合
物を特定のアミン化合物により光学分割し、医薬中間体
として許容される純度を有する(S)-2-ベンジルコハク酸
化合物または(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を分離する
方法に関する。さらに詳細には、本発明は(S)-2-ベンジ
ルコハク酸を工業規模で分離し得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な2-ベンジルコハク酸化合物
は、糖尿病治療剤として有用な光学活性な2-ベンジル-3
-（4-メチルピペリジニルカルボニル）プロピオン酸な
どを製造するための重要中間体として利用され得る。糖
尿病治療剤としての生理活性については、(S)-2-ベンジ
ル-3-（4-メチルピペリジニルカルボニル）プロピオン
酸が、ラセミ体の2-ベンジル-3-（4-メチルピペリジニ
ルカルボニル）プロピオン酸よりも有効であることが知
られている（特開平5-310693号を参照）。
【０００３】従来、2-ベンジルコハク酸を光学分割して
光学純度の高い(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を得る方
法としては、光学分割剤として1-フェニルエチルアミン
を用いる方法（Arkiv Kemi Mineral Ged 26B No.11 (19
48)）、不斉合成法（Tetrahedron lett.. 32 (30) 3671
(1991)他）、酵素を用いる方法（J. Am. Chem. Soc.9
0:13 3495 (1968)他）などが知られている。
【０００４】しかし、これらの方法は、手順が複雑であ
るか、あるいは光学分割剤に用いられる試薬の安定性、
入手容易性、回収率などに欠点を有しがちである。さら
に、得られる(S)-2-ベンジルコハク酸化合物の収率およ
び光学純度の点からも、満足すべきものとは言い難い。
【０００５】このような観点から、(S)-2-ベンジルコハ
ク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物
から、光学純度の高い2-ベンジルコハク酸化合物を効率
的に分離する方法が求められている。特に、光学純度の
高い(S)-2-ベンジルコハク酸を得るための工業的規模で
実施し得る方法が強く求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
課題を解決するためになされたものであり、その目的と
するところは、医薬中間体として実用に供するに充分な
光学純度（98%e.e.以上、好ましくは99%e.e.以上）を有
する光学活性な(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を高収率
で得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の構造式
(I)により表される(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)
-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物から、(S)-2-ベ
ンジルコハク酸化合物、または(R)-2-ベンジルコハク酸
化合物を分離する方法であって、以下の工程を包含する
方法を提供する：
【０００８】
【化７】
【０００９】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水
素、ハロゲン原子、低級アルキル基、およびアルコキシ
基からなる群から選択される） (1) (S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジル
コハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、以下の構
造式(II)により表される(S)-3-メチル-2-フェニルブチ
ルアミン化合物または(R)-3-メチル-2-フェニルブチル
アミン化合物を添加して、ジアステレオマー塩を形成す
る工程
【００１０】
【化８】
【００１１】（ここで、Ｒ4は、水素および塩素原子か
らなる群から選択され、＊は不斉炭素原子を示す）； (2) ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；お
よび (3) 分離したジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物または(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を
遊離させる工程。構造式(I)において、Ｒ1、Ｒ2、およ
びＲ3はそれぞれ、水素であることが好ましい。また、
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨ
ウ素原子を指し、「低級アルキル」とは、１個〜６個の
炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、または環状のアルキ
ル基を指し、そして「低級アルコキシ基」とは、アルキ
ル部分が１個〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、
または環状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を指
す。
【００１２】ひとつの実施態様においては、本発明は上
記の構造式(I)により表される(S)-2-ベンジルコハク酸
化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物か
ら、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を分離する方法であ
って、以下の工程を包含する方法を提供する： (1) (S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジル
コハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、(S)-3-メ
チル-2-フェニルブチルアミン化合物を添加して、ジア
ステレオマー塩を形成する工程； (2) ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；お
よび (3) 分離したジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物を遊離させる工程。
【００１３】別の実施態様においては、本発明は、上記
の構造式(I)により表される(S)-2-ベンジルコハク酸化
合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物から、
(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を分離する方法であっ
て、以下の工程を包含する方法を提供する： (1) (S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジル
コハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、(R)-3-メ
チル-2-フェニルブチルアミン化合物を添加して、ジア
ステレオマー塩を形成する工程； (2) ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；お
よび (3) 分離したジアステレオマー塩から(R)-2-ベンジル
コハク酸化合物を遊離させる工程。
【００１４】本発明の方法は、上記(S)-2-ベンジルコハ
ク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物
を含有する溶液に、塩基を添加する工程をさらに包含し
得る。この塩基は水酸化ナトリウム水溶液であり得る。
また、上記混合物はラセミ混合物であり得る。
【００１５】上記混合物中の2-ベンジルコハク酸化合物
の分離されるべき光学異性体と、3-メチル-2-フェニル
ブチルアミン化合物とのモル比は約１：１〜１：６、好
ましくは約１：１．２〜１：３、さらに好ましくは約
１：１．５〜１：２．５の範囲内であり得る。
【００１６】上記(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-
2-ベンジルコハク酸化合物との混合物を含有する溶液
は、水、カルボン酸エステル類、アルコール類、エーテ
ル類、芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から
選択される溶媒を含有し得る。好ましくは、上記溶液
は、水、およびアルコール類からなる群から選択される
溶媒を含有する。本発明の方法は、上記溶液から分離し
たジアステレオマー塩を、再結晶により精製する工程を
さらに包含し得る。再結晶に用いられる溶媒は、水、ア
ルコール類、およびこれらの混合物からなる群から選択
される。
【００１７】本発明の方法は、上記工程(3)で遊離させ
た2-ベンジルコハク酸化合物を再結晶する工程をさらに
包含し得る。好ましくは、再結晶に用いられる溶媒は、
水、アルコール類、およびこれらの混合物から選択され
る。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる(S)-3-メチル
-2-フェニルブチルアミンまたは(R)-3-メチル-2-フェニ
ルブチルアミンを調製する方法としては、特開昭61-172
853号に記載されている方法が挙げられる。この方法
は、ベンジルシアニドとイソプロピルブロミドとの混合
物を、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドと50％
(w/v)のNaOHとの混合液中で反応させ、3-メチル-2-フェ
ニル-ブチルシアニドを得る工程、この3-メチル-2-フェ
ニル-ブチルシアニドを水素化アルミニウムリチウムに
よって還元することにより、(S)-および(R)-3-メチル-2
-フェニルブチルアミン混合物を得る工程、この(S)-お
よび(R)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン混合物と光
学活性なマンデル酸とを反応させてジアステレオマー塩
を形成する工程、およびこのジアステレオマー塩から
(S)-または(R)-3-メチル-2-フェニルブチルアミンを分
離する工程を包含する。他の(S)-3-メチル-2-フェニル
ブチルアミン化合物または(R)-3-メチル-2-フェニルブ
チルアミン化合物も上記と同様の方法により得られ得
る。
【００１９】ラセミ体の2-ベンジルコハク酸化合物は、
以下の方法で製造することができる。すなわち、マロン
酸ジエチルと塩化ベンジルとを、メタノール中のナトリ
ウムエトキシドの存在下で縮合させることにより、ベン
ジルマロン酸ジエチルを得る。このベンジルマロン酸エ
ステルに、ブロム酢酸エチルを反応させ、2-ベンジル-2
-エトキシカルボニルコハク酸ジエチルを得る。次い
で、Liebigs Ann.256,95(1890)に記載の方法に従って、
この2-ベンジル-2-エトキシカルボニルコハク酸ジエチ
ルをケン化し、そして脱炭酸させることにより、上記ラ
セミ体の2-ベンジルコハク酸が得られる。他のラセミ体
の2-ベンジルコハク酸化合物も上記と同様の方法により
得られ得る。
【００２０】2-ベンジルコハク酸化合物の光学分割は、
代表的には、以下の工程を経て達成される。
【００２１】なお、以下の工程は(S)-2-ベンジルコハク
酸化合物の光学分割について記載しているが、光学分割
剤を(S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン化合物に代
えて(R)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン化合物を用
いることにより、(R)-2-ベンジルコハク酸化合物が同様
に得られる。
【００２２】まず、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物およ
び(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物を適切な溶
媒に溶解し、2-ベンジルコハク酸化合物の溶液を調製す
る。
【００２３】本発明において用いられる(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混
合物の混合比は任意である。通常はラセミ体が用いられ
る。
【００２４】適切な溶媒としては、水、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノールな
ど）、エーテル類（例えば、メチル-t-ブチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンな
ど）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン
など）、窒素含有極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルなど）、これらの混合溶媒な
どが挙げられる。好ましい溶媒は、水、アルコール類、
アルコール類と水との混合溶媒、あるいはカルボン酸エ
ステル類と水との混合溶媒であり、さらに好ましい溶媒
は水である。
【００２５】(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベ
ンジルコハク酸化合物との混合物の溶液を撹拌しなが
ら、この溶液に(S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン
化合物（以下、本明細書中において「PBA」という場合
がある）を添加し、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と
(S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン化合物とのジア
ステレオマー塩（以下、本明細書中においては単に「ジ
アステレオマー塩」という）を形成させることができ
る。
【００２６】好ましくは、上記の(S)-3-メチル-2-フェ
ニルブチルアミン化合物の添加前に、溶液に塩基を添加
する。このような塩基としては、無機塩基または有機塩
基のいずれもが使用され得るが、好ましくは無機塩基で
あり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム水溶液であ
る。上記塩基の量は、例えば、(S)-2-ベンジルコハク酸
と(R)-2-ベンジルコハク酸との等モル混合物（ラセミ混
合物）に対して約０．１〜約２．０モル当量、好ましく
は約０．５〜約１．５モル当量、さらに好ましくは約１
モル当量である。このように、(S)-3-メチル-2-フェニ
ルブチルアミン化合物の添加前に、溶液に塩基を添加す
ることにより、用いられる(S)-3-メチル-2-フェニルブ
チルアミン化合物の量を節約することができる。
【００２７】本発明において用いられる(S)-3-メチル-2
-フェニルブチルアミン化合物の量は、混合物中に含ま
れる(S)-2-ベンジルコハク酸化合物に対して約１．０〜
約６．０モル当量、好ましくは約１．２〜約３．０、さ
らに好ましくは約１．５〜約２．５モル当量であり得
る。
【００２８】(S)-および(R)-2-ベンジルコハク酸化合物
に、(S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン化合物を添
加してジアステレオマー塩を形成する際の温度は、2-ベ
ンジルコハク酸化合物が溶解するに充分な温度であれば
よく、通常、撹拌条件下で、常温〜約100℃、好ましく
は、約30〜約95℃、さらに好ましくは約50〜95℃であ
る。
【００２９】このようにして得られたジアステレオマー
塩の溶液を適当な温度（例えば、５℃〜20℃）まで冷却
し、結晶を析出させる。必要に応じて、種晶を溶液に添
加して結晶を析出させる。析出した結晶を、通常の物理
的手段（例えば遠心ろ過、遠心分離など）によって溶液
から分離し、ジアステレオマー塩の結晶を得る。
【００３０】このようにして得られたジアステレオマー
塩は、精製することなく次の工程に用いられ得るが、必
要に応じて、得られたジアスレオマー塩を再結晶により
精製し得る。再結晶に用いられ得る溶媒としては、水、
アルコール（例えば、メタノール、エタノール、2-プロ
パノール）、カルボン酸エステル類、これらの混合物、
およびこれらと水との混合物が挙げられる。精製効率の
点から、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタ
ノール、2-プロパノールなど）、およびこれらの混合物
が好ましい。また、再結晶前の粗ジアステレオマーの濾
過ケーキを乾燥することなく、そのまま再結晶に用いる
こともでき、濾過ケーキを乾燥する工程を省略すること
ができる。この場合、通常、ジアステレオマー塩形成に
用いた溶媒と同一の溶媒を用いて再結晶する。通常、上
記ジアステレオマー塩の再結晶は１回で十分である。
【００３１】このようにして得られたジアステレオマー
塩の結晶から、(S)-2-ベンジルコハク酸を通常の遊離方
法を用いて遊離する。このような遊離方法としては、例
えば、（１）ジアステレオマー塩の結晶に酸を添加し、
遊離した(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を適切な溶媒を
用いて抽出する方法がある。また、（２）ジアステレオ
マー塩の結晶に強塩基を添加し、遊離したアミン化合物
を除去し、次いで酸で処理し遊離した(S)-2-ベンジルコ
ハク酸化合物を適切な溶媒を用いて抽出するか、または
析出した結晶をろ取する方法がある。さらに、（３）ジ
アステレオマー塩を酸性の水溶液に添加し、遊離した
(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を抽出することなく結晶
として析出させる方法が挙げられる。
【００３２】（１）の方法では、得られたジアステレオ
マー塩に酸（例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸）を添加す
ることにより、ジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物および3-メチル-2-フェニルブチルアミ
ン化合物のアンモニウム塩を生成させる。遊離した(S)-
2-ベンジルコハク酸化合物を、適切な溶媒（例えば、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなど）を用
いて抽出することにより、(S)-2-ベンジルコハク酸化合
物を得る。
【００３３】（２）の方法では、得られたジアステレオ
マー塩に強塩基（例えば、NaOH）を添加することによっ
て、ジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジルコハク酸化
合物のナトリウム塩、および3-メチル-2-フェニルブチ
ルアミン化合物を生成させる。生成した3-メチル-2-フ
ェニルブチルアミン化合物を適切な溶媒（例えば、トル
エン、ジエチルエーテル、クロロホルムなど）を用いて
除去する。次に、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物のナト
リウム塩を含有する残渣に酸（例えば、塩酸、硫酸な
ど）を加えて(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を得る。
【００３４】（３）の方法では、得られたジアステレオ
マー塩を塩酸、硫酸などの水溶液に添加することによ
り、ジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジルコハク酸化
合物および3-メチル-2-フェニルブチルアミン化合物の
アンモニウム塩を生成させる。遊離した(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物をこの水溶液から結晶として析出させ、
濾過して(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を得る。
【００３５】上記の方法により得られた(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物は、再結晶により精製し得る。再結晶に
用いられ得る溶媒としては、水、アルコール類（例え
ば、メタノール、エタノール、2-プロパノール）、カル
ボン酸エステル類、およびこれらと水との混合物が挙げ
られる。精製効率の点から、水、アルコール類、および
水とアルコール類との混合物が好ましい。
【００３６】通常、上記(S)-2-ベンジルコハク酸化合物
の再結晶は１回で十分である。(S)-2-ベンジルコハク酸
化合物を再結晶することにより、(S)-2-ベンジルコハク
酸化合物を、より高い光学純度で得ることができる。
【００３７】このようにして得られた(S)-2-ベンジルコ
ハク酸化合物は光学純度が極めて高いので、種々の生物
活性物質、特に医薬を製造するための中間体として有用
である。
【００３８】本発明で用いられる(S)-2-ベンジルコハク
酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物は
ラセミ体に限定されず、この混合物の混合比は任意であ
る。例えば、ジアステレオマー塩を分離した後の溶液か
ら、(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を多く含む2-ベンジ
ルコハク酸化合物を回収し、適切な方法でラセミ化する
ことにより、再度上記の光学分割工程に供し得る(S)-お
よび(R)-2-ベンジルコハク酸化合物の混合物が得られ
る。ラセミ化の方法としては、(R)-2-ベンジルコハク酸
化合物を多く含む2-ベンジルコハク酸化合物を塩基性溶
液（例えば、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム
水溶液）中で加熱する方法、および公知の方法によって
エステル化した後、メタノール中のナトリウムメトキシ
ドの存在下で加熱してラセミ化した後、加水分解する方
法が挙げられる。
【００３９】さらに、酵素による光学分割、化学的不斉
合成法などにより得られた、(S)-および(R)-2-ベンジル
コハク酸化合物の一方を比較的多く含む混合物に本発明
の方法を実施することにより、目的とする光学異性体の
光学純度を容易により高くすることができる。
【００４０】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されな
い。実施例においては、2-ベンジルコハク酸の光学純度
は、下記の分析条件を用いる高速液体クロマトグラフィ
ー（以下、本明細書中で「ＨＰＬＣ」という）を用いて
測定した。光学純度の測定方法は、以下のＨＰＬＣ法に
限定されず、他の公知の方法によって行い得る。
【００４１】2-ベンジルコハク酸に対するＨＰＬＣ条件 カラム ；CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業社製） 移動相 ；ヘキサン：イソプロピルアルコール：トリフ
ルオロ酢酸（95：５：0.3（容積比）） 流 速 ；1.0mL／分 検 出 ；UV，220ｎｍ カラム温度；常温（20〜25℃） また、実施例においては、以下に示される光学純度を有
する3-メチル-2-フェニルブチルアミンを用いた。
【００４２】 (S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン；９８．４%e.e. (R)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン；９９．３%e.
e． 上記の光学活性3-メチル-2-フェニルブチルアミンの光
学純度は、以下に示されるＨＰＬＣ条件によって測定し
た。
【００４３】 カラム ；CROWNPAK CR（＋）（ダイセル化学工業社
製） 移動相 ；メタノール：0.1N 過塩素酸水溶液（15：85
容積比） 流 速 ；0.8mL／分 検 出 ；ＵＶ，210nm カラム温度；常温（20〜25℃） なお、使用する3-メチル-2-フェニルブチルアミンの光
学純度は、得られる(S)-2-ベンジルコハク酸の光学純度
を限定することはない。従って3-メチル-2-フェニルブ
チルアミンの光学純度によらず、実質的に光学的に純粋
な2-ベンジルコハク酸化合物を得ることが可能である。
【００４４】（実施例１）(S)-2-ベンジルコハク酸と
(R)-2-ベンジルコハク酸とのラセミ体の混合物(1.00g,
4.80mmol)を撹拌しながら水(5.00ml)に添加することに
より、2-ベンジルコハク酸の水溶液を調製した。次い
で、この水溶液に、48%NaOH水溶液(0.40g,4.80mmol)を
滴下した。得られた溶液を40℃で撹拌しながら、(S)-
(+)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン（0.784g,4.80mm
ol)を滴下した。滴下終了後、溶液を徐々に25℃まで冷
却した。次に溶液を40℃まで加熱し、再び室温下に放置
して徐々に25℃まで冷却した。25℃で16時間、溶液を撹
拌し続けた後、析出した結晶を濾過し、濾過ケーキを水
(2.0ml)で洗浄し、乾燥し、(S)-2-ベンジルコハク酸と
(S)-3-メチル-2-フェニルブチルアミンとのジアステレ
オマー塩(0.87g)を得た。得られたジアステレオマー塩
の一部（0.01ｇ）に過剰量の５N H2SO4（0.5ml）を滴下
して充分撹拌し、(S)-2-ベンジルコハク酸を遊離させ
た。次いで、遊離した(S)-2-ベンジルコハク酸をジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液から溶媒を除去した。次い
で2-プロパノールを加えて結晶を溶解し、HPLCで分析し
た。得られた(S)-2-ベンジルコハク酸の光学純度は９
６．４％e.e.であった。
【００４５】（実施例２）(S)-2-ベンジルコハク酸と
(R)-2-ベンジルコハク酸とのラセミ体の混合物(14.82
ｇ、71.1mmol)を撹拌しながら水(75.0ml)に添加するこ
とにより、2-ベンジルコハク酸の水溶液を調製した。次
いで、この水溶液に、48%NaOH水溶液(6.00g,72.0mmol)
を滴下した。得られた溶液を40℃で撹拌しながら、(S)-
(+)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン（11.76ｇ、72.0
mmol)を滴下した。滴下終了後、溶液を59℃まで加熱
し、次いで室温下に放置し徐々に18℃まで冷却した。18
℃で２時間、溶液を撹拌し続けた後、析出している結晶
を濾過し、濾過ケーキを水(30ml)で洗浄し、乾燥し、
(S)-2-ベンジルコハク酸と(S)-3-メチル-2-フェニルブ
チルアミンとのジアステレオマー塩(14.06ｇ)を得た。
得られたジアステレオマー塩を複分解して得た(S)-2-ベ
ンジルコハク酸の光学純度は９３．９％e.e.であった。
【００４６】このジアステレオマー塩(14.00ｇ)に過剰
のNaOH水溶液を添加し、撹拌して、(S)-3-メチル-2-フ
ェニルブチルアミンを遊離させた。遊離した(S)-3-メチ
ル-2-フェニルブチルアミンをトルエンで抽出し、除去
した。次いで、水溶液に過剰の希塩酸を滴下し、(S)-2-
ベンジルコハク酸の結晶を析出させた。この結晶形態の
(S)-2-ベンジルコハク酸を濾過し、(S)-2-ベンジルコハ
ク酸の粗結晶（5.20ｇ、25.0mmol）を得た。得られた粗
結晶形態の(S)-2-ベンジルコハク酸の光学純度は９４．
３％e.e.であった。
【００４７】この粗結晶(5.00g)に、2-プロパノール(9.
6ml)と水(20.4ml)との混合物を添加して再結晶を行い、
冷却後に、濾過ケーキを乾燥して(S)-2-ベンジルコハク
酸（3.46ｇ）を得た。得られた(S)-2-ベンジルコハク酸
の光学純度は９９．７％e.e.、理論収率４８．８％であ
った。
【００４８】（実施例３）(S)-2-ベンジルコハク酸と
(R)-2-ベンジルコハク酸とのラセミ体の混合物(3.00
ｇ、14.4mmol)を、水(3.00ml)とメタノール(6.00ml)と
の混合溶媒に撹拌しながら添加することにより、2-ベン
ジルコハク酸の溶液を調製した。この溶液を40℃で撹拌
しながら、(S)-(+)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン
（4.65ｇ、28.8mmol)を滴下した。滴下終了後、溶液を
室温下に放置し徐々に25℃まで冷却した。次に溶液を40
℃まで加熱し、再び室温下に放置し徐々に24℃まで冷却
した。24℃で30分間、溶液を撹拌し続けた後、析出した
結晶を濾過し、濾過ケーキを水(3.0ml)で洗浄し、乾燥
し、(S)-2-ベンジルコハク酸と(S)-3-メチル-2-フェニ
ルブチルアミンとのジアステレオマー塩(2.35ｇ)を得
た。
【００４９】得られたジアステレオマー塩（0.01ｇ）に
過剰量の５N H2SO4（0.5ml）を滴下して充分撹拌し、
(S)-2-ベンジルコハク酸を遊離させた。次いで、遊離し
た(S)-2-ベンジルコハク酸をジエチルエーテルで抽出
し、抽出液から溶媒を除去した。次いで2-プロパノール
を加えて結晶を溶解し、HPLCで分析した。得られた(S)-
2-ベンジルコハク酸の光学純度は８９．５％e.e.であっ
た。
【００５０】（実施例４）(S)-2-ベンジルコハク酸と
(R)-2-ベンジルコハク酸とのラセミ体の混合物(3.00
ｇ、14.40mmol)を撹拌しながら水(15.00ml)に添加する
ことにより、2-ベンジルコハク酸の水溶液を調製した。
次いで、この水溶液に、48%NaOH水溶液(1.19g,14.28mmo
l)を滴下した。得られた溶液を40℃で撹拌しながら、
(R)-(-)-3-メチル-2-フェニルブチルアミン（2.33ｇ、1
4.27mmol)を滴下した。滴下終了後、溶液を室温下に放
置し徐々に25℃まで冷却した。次に溶液を40℃まで加熱
し、再び室温下に放置し徐々に25℃まで冷却した。25℃
で25時間、溶液を撹拌し続けた後、析出している結晶を
濾過し、濾過ケーキを水(6.0ml)で洗浄し、乾燥し、(R)
-2-ベンジルコハク酸と(R)-3-メチル-2-フェニルブチル
アミンとのジアステレオマー塩(2.78ｇ)を得た。得られ
たジアステレオマー塩の一部（0.1ｇ）に、過剰量の５N
H2SO4（0.5ml）を滴下し、そして攪拌することによっ
て(R)-2-ベンジルコハク酸を遊離させた。この遊離した
(R)-2-ベンジルコハク酸をジエチルエーテルで抽出し、
溶媒を除去し、2-プロパノールに溶解し、HPLC分析した
ところ、(R)-2-ベンジルコハク酸の光学純度は９６．６
％e.e.であった。
【００５１】次いで、このジアステレオマー塩を以下の
ように再結晶することにより精製した。上記ジアステレ
オマー塩(2.75ｇ)を攪拌しながら水(8.26ml)に添加し
た。次いで、この水溶液を加熱し、結晶を溶解させ、そ
の後徐々に室温まで冷却した。室温で１時間、溶液を攪
拌し続けた後、析出している結晶を濾過し、濾過ケーキ
を水(6.5ml)で洗浄し、乾燥した。得られた精製ジアス
テレオマー塩の重量は2.28ｇであった。
【００５２】次いで、得られた精製ジアステレオマー塩
(0.01g)に過剰量の５N H2SO4（0.5ml）を滴下して充分
撹拌し、(R)-2-ベンジルコハク酸を遊離させた。得られ
た(R)-2-ベンジルコハク酸をジエチルエーテルで抽出
し、溶媒を除去し、2-プロパノールに溶解し、HPLC分析
したところ、(R)-2-ベンジルコハク酸の光学純度は９
８.７％e.e.であった。
【００５３】
【発明の効果】本発明によって、医薬中間体などとして
実用に供するに充分な光学純度（98%e.e.以上、好まし
くは99%e.e.以上）を有する光学活性な(S)-2-ベンジル
コハク酸化合物を高収率で得る方法が提供される。
【００５４】本発明の大きな利点としては、最小限の精
製工程、例えば、必要に応じて高々１回の(S)-ベンジル
コハク酸の再結晶により、９８％e.e.以上の極めて高い
光学純度を有する(S)-2-ベンジルコハク酸を得ることが
できることが挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式(I)により表される(S)-2-
    ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合
    物との混合物から、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物、ま
    たは(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を分離する方法であ
    って、以下の工程を包含する、方法： 【化１】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、およびアルコキシ基からなる群
    から選択される） (1) 該(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、以下の
    構造式(II)により表される(S)-3-メチル-2-フェニルブ
    チルアミン化合物または(R)-3-メチル-2-フェニルブチ
    ルアミン化合物を添加して、ジアステレオマー塩を形成
    する工程 【化２】 （ここで、Ｒ4は、水素および塩素原子からなる群から
    選択され、＊は不斉炭素原子を示す）； (2) 該ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；
    および (3) 該分離したジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物または(R)-2-ベンジルコハク酸化合物
    を遊離させる工程。
  2. 【請求項２】 以下の構造式(I)により表される(S)-2-
    ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合
    物との混合物から、(S)-2-ベンジルコハク酸化合物を分
    離する方法であって、以下の工程を包含する、方法： 【化３】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、およびアルコキシ基からなる群
    から選択される） (1) 該(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、以下の
    構造式(II-1)により表される(S)-3-メチル-2-フェニル
    ブチルアミン化合物を添加して、ジアステレオマー塩を
    形成する工程 【化４】 （ここで、Ｒ4は、水素および塩素原子からなる群から
    選択される）； (2) 該ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；
    および (3) 該分離したジアステレオマー塩から(S)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物を遊離させる工程。
  3. 【請求項３】 以下の構造式(I)により表される(S)-2-
    ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジルコハク酸化合
    物との混合物から、(R)-2-ベンジルコハク酸化合物を分
    離する方法であって、以下の工程を包含する、方法： 【化５】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、およびアルコキシ基からなる群
    から選択される） (1) 該(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と(R)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物との混合物を含有する溶液に、以下の
    構造式(II-2)により表される(R)-3-メチル-2-フェニル
    ブチルアミン化合物を添加して、ジアステレオマー塩を
    形成する工程 【化６】 （ここで、Ｒ4は、水素および塩素原子からなる群から
    選択される）； (2) 該ジアステレオマー塩を溶液から分離する工程；
    および (3) 該分離したジアステレオマー塩から(R)-2-ベンジ
    ルコハク酸化合物を遊離させる工程。
  4. 【請求項４】 前記(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と
    (R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物を含有する溶
    液に、塩基を添加する工程をさらに包含する、請求項１
    から３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記塩基が水酸化ナトリウム水溶液であ
    る、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記混合物がラセミ混合物である、請求
    項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3がそれぞれ水素で
    ある、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ4が水素である、請求項１から７のい
    ずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記混合物中の2-ベンジルコハク酸化合
    物の分離されるべき光学異性体と、3-メチル-2-フェニ
    ルブチルアミン化合物とのモル比が、約１：１〜１：６
    の範囲内である、請求項１から８のいずれかに記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 前記(S)-2-ベンジルコハク酸化合物と
    (R)-2-ベンジルコハク酸化合物との混合物を含有する溶
    液が、水、カルボン酸エステル類、アルコール類、エー
    テル類、芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミ
    ド、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群
    から選択される溶媒を含有する、請求項１から９のいず
    れかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記溶液が、水、およびアルコール類
    からなる群から選択される溶媒を含有する、請求項１０
    に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記溶液が水を含有する請求項１１に
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記溶液から分離した前記ジアステレ
    オマー塩を、再結晶により精製する工程をさらに包含す
    る、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記再結晶に用いられる溶媒が、水、
    アルコール類、およびこれらの混合物からなる群から選
    択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記工程(3)で遊離させた2-ベンジル
    コハク酸化合物を再結晶する工程をさらに包含する、請
    求項１から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記再結晶に用いられる溶媒が、水、
    アルコール類、およびこれらの混合物から選択される、
    請求項１５に記載の方法。
JP705097A 1997-01-17 1997-01-17 ２−ベンジルコハク酸化合物の光学分割方法 Withdrawn JPH10195015A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112557566A (zh) * 2020-12-12 2021-03-26 江西济民可信药业有限公司 一种米格列奈钙中间体s-苄基琥珀酸的对应异构体的检测方法

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