JPH10195068A - ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 - Google Patents
２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】抗潰瘍剤などの医薬として有用な２−（２−ピ
リジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物
の実質的に溶媒を含まない結晶およびその工業的に有利
な製造方法を提供する。 【解決手段】式（I） 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和
物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物また
はその塩の実質的に溶媒を含まない結晶およびその製造
法。
リジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物
の実質的に溶媒を含まない結晶およびその工業的に有利
な製造方法を提供する。 【解決手段】式（I） 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和
物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物また
はその塩の実質的に溶媒を含まない結晶およびその製造
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍剤などの医
薬として有用な２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール系化合物（例えば、特開平1-13
1176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報
（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-62
70号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開
第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726
号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号等に記
載）またはその塩の結晶およびその製造法に関するもの
である。
薬として有用な２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール系化合物（例えば、特開平1-13
1176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報
（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-62
70号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開
第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726
号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号等に記
載）またはその塩の結晶およびその製造法に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】特開平1-131176号公報（EP-0302720A）
の実施例１には、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルチ
オ]ベンズイミダゾール（一水和物）をジクロルメタン
に溶かし、五酸化バナジウム触媒存在下で、過酸化水素
により酸化し濃縮して得られた残留物に、エタノール−
水混液（９：１）を加えて晶出した結晶をろ取し洗浄
後、エタノール−水混液（９：１）を加え加熱（６５〜
７０℃）溶解後、熱時ろ過により得られたろ液を氷冷
し、晶出した結晶をろ取し洗浄後、真空乾燥して、２−
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾールを白色結晶として得たとの記載がある。
の実施例１には、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルチ
オ]ベンズイミダゾール（一水和物）をジクロルメタン
に溶かし、五酸化バナジウム触媒存在下で、過酸化水素
により酸化し濃縮して得られた残留物に、エタノール−
水混液（９：１）を加えて晶出した結晶をろ取し洗浄
後、エタノール−水混液（９：１）を加え加熱（６５〜
７０℃）溶解後、熱時ろ過により得られたろ液を氷冷
し、晶出した結晶をろ取し洗浄後、真空乾燥して、２−
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾールを白色結晶として得たとの記載がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物は、そ
の結晶中の微量の残留溶媒、特に水分の残留によって安
定性が低下し分解が起こりやすくなるため、結晶中の残
留溶媒を極力減少させる必要がある。しかしながら、前
述の特開平1-131176号公報に記載の２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールを得る
方法では、水およびエタノールを除去することが困難
で、かなりの量の水およびエタノールが混入したままの
結晶としてしか得られていない。 即ち、該公報に記載
の方法により得られる該ベンズイミダゾール化合物は、
水およびエタノールを各々１分子ずつ保持した溶媒和物
であり、真空乾燥処理だけでは該化合物の安定性に問題
のない程度まで残留溶媒を除去することが極めて困難で
あることを意味する。しかし、該ベンズイミダゾール化
合物については、その溶媒和物、特に水和物の状態で
は、熱安定性が低いため、後の真空乾燥処理時、特に加
熱条件下での乾燥処理などの工程において容易に分解を
起こし、目的のベンズイミダゾール化合物としての純度
が低下してしまうなどの深刻な問題点がある。 従っ
て、該ベンズイミダゾール化合物の溶媒を含まない結晶
およびその結晶を得るための工業的大量規模での操作性
の良い優れた脱溶媒法の確立が切望されていた。
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物は、そ
の結晶中の微量の残留溶媒、特に水分の残留によって安
定性が低下し分解が起こりやすくなるため、結晶中の残
留溶媒を極力減少させる必要がある。しかしながら、前
述の特開平1-131176号公報に記載の２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールを得る
方法では、水およびエタノールを除去することが困難
で、かなりの量の水およびエタノールが混入したままの
結晶としてしか得られていない。 即ち、該公報に記載
の方法により得られる該ベンズイミダゾール化合物は、
水およびエタノールを各々１分子ずつ保持した溶媒和物
であり、真空乾燥処理だけでは該化合物の安定性に問題
のない程度まで残留溶媒を除去することが極めて困難で
あることを意味する。しかし、該ベンズイミダゾール化
合物については、その溶媒和物、特に水和物の状態で
は、熱安定性が低いため、後の真空乾燥処理時、特に加
熱条件下での乾燥処理などの工程において容易に分解を
起こし、目的のベンズイミダゾール化合物としての純度
が低下してしまうなどの深刻な問題点がある。 従っ
て、該ベンズイミダゾール化合物の溶媒を含まない結晶
およびその結晶を得るための工業的大量規模での操作性
の良い優れた脱溶媒法の確立が切望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願発明者らは、このよ
うな状況を鑑み、前述の抗潰瘍剤などの医薬として有用
な該ベンズイミダゾール系化合物の実質的に溶媒を含ま
ない結晶およびその結晶を得るための工業的大量規模で
の操作性の良い優れた脱溶媒法を確立すべく、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、
２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール系
化合物を酸化して２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール系化合物に導き、さらに含水ア
ルコールで再結晶して得られた該２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の水−
エタノール溶媒和物結晶を、温湯中で懸濁、攪拌するこ
とにより、全く思いがけなくも溶媒を実質的に含まない
結晶形に転移させることができ、このため、続く減圧乾
燥処理により容易に脱溶媒できることを見出した。ま
た、この方法により得られる該ベンズイミダゾール化合
物の実質的に溶媒を含まない結晶は、全く予想外にも、
従来得られていた該ベンズイミダゾール化合物の溶媒和
物結晶よりも安定性に優れており、減圧乾燥処理中の分
解も皆無であることを見出した。
うな状況を鑑み、前述の抗潰瘍剤などの医薬として有用
な該ベンズイミダゾール系化合物の実質的に溶媒を含ま
ない結晶およびその結晶を得るための工業的大量規模で
の操作性の良い優れた脱溶媒法を確立すべく、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、
２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール系
化合物を酸化して２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール系化合物に導き、さらに含水ア
ルコールで再結晶して得られた該２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の水−
エタノール溶媒和物結晶を、温湯中で懸濁、攪拌するこ
とにより、全く思いがけなくも溶媒を実質的に含まない
結晶形に転移させることができ、このため、続く減圧乾
燥処理により容易に脱溶媒できることを見出した。ま
た、この方法により得られる該ベンズイミダゾール化合
物の実質的に溶媒を含まない結晶は、全く予想外にも、
従来得られていた該ベンズイミダゾール化合物の溶媒和
物結晶よりも安定性に優れており、減圧乾燥処理中の分
解も皆無であることを見出した。
【０００５】本願発明者らは、これらの知見に基づき、
さらに鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至
った。即ち、本発明は、（１）式
さらに鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至
った。即ち、本発明は、（１）式
【化３】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和
物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物また
はその塩の実質的に溶媒を含まない結晶の製造法、
（２）脱溶媒処理が水中での懸濁操作である前記（１）
記載の製造法、（３）Ｒ1で示されるＮ−保護基が、ア
ルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア
ルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキ
ルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまた
はアルキルスルホニル基である前記（１）記載の結晶の
製造法、（４）Ｒ1が水素である前記（１）記載の結晶
の製造法、（５）環Ａの置換基がハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアルコキシ基である前記（１）記載の結
晶の製造法、（６）環Ａが無置換である前記（１）記載
の結晶の製造法、（７）Ｒ2がメチル基またはメトキシ
基、Ｒ3がフッ素化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基
またはＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基、Ｒ4が水素
またはメチル基である前記（１）記載の結晶の製造法、
（８）式（I）で表される化合物が、２−[[３−メチル
−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−
２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールであ
る前記（１）記載の結晶の製造法、（９）式
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和
物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物また
はその塩の実質的に溶媒を含まない結晶の製造法、
（２）脱溶媒処理が水中での懸濁操作である前記（１）
記載の製造法、（３）Ｒ1で示されるＮ−保護基が、ア
ルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア
ルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキ
ルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまた
はアルキルスルホニル基である前記（１）記載の結晶の
製造法、（４）Ｒ1が水素である前記（１）記載の結晶
の製造法、（５）環Ａの置換基がハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアルコキシ基である前記（１）記載の結
晶の製造法、（６）環Ａが無置換である前記（１）記載
の結晶の製造法、（７）Ｒ2がメチル基またはメトキシ
基、Ｒ3がフッ素化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基
またはＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基、Ｒ4が水素
またはメチル基である前記（１）記載の結晶の製造法、
（８）式（I）で表される化合物が、２−[[３−メチル
−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−
２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールであ
る前記（１）記載の結晶の製造法、（９）式
【化４】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（３)ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の実質的
に溶媒を含まない結晶、および（１０）式（I）で表さ
れる化合物が、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスル
フィニル]ベンズイミダゾールである前記（９）記載の
結晶に関する。
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（３)ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の実質的
に溶媒を含まない結晶、および（１０）式（I）で表さ
れる化合物が、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスル
フィニル]ベンズイミダゾールである前記（９）記載の
結晶に関する。
【０００６】上記の式中ならびに本願発明における諸定
義の説明およびそれらの好適な例を以下に記す。 式（I）中、環Ａ上の置換基としては例えば、ハロゲン
原子、アルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カ
ルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロ
キシアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコ
キシ、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオ
キシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオもしく
はアルキルスルフィニル等の基が挙げられる。該ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、な
かでもフッ素が好ましい。該アルキル基としては、炭素
数１ないし７のアルキル基が好ましく、例としてメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等の基が挙げられ
る。該アルコキシカルボニル基としては、そのアルコキ
シの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例とし
てはメトキシカルボニル（ＣＨ3ＯＯＣ−）、エトキシ
カルボニル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣ−）等の基が挙げられる。該
カルボアルコキシアルキル基としては、そのアルコキシ
およびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが
好ましく、その例としてはカルボメトキシメチル（ＣＨ
3ＯＯＣＣＨ2−）、カルボメトキシエチル（ＣＨ3ＯＯ
ＣＣ2Ｈ4−）、カルボエトキシメチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣ
Ｈ2−）、カルボエトキシエチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣ2Ｈ4
−）等の基が挙げられる。
義の説明およびそれらの好適な例を以下に記す。 式（I）中、環Ａ上の置換基としては例えば、ハロゲン
原子、アルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カ
ルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロ
キシアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコ
キシ、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオ
キシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオもしく
はアルキルスルフィニル等の基が挙げられる。該ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、な
かでもフッ素が好ましい。該アルキル基としては、炭素
数１ないし７のアルキル基が好ましく、例としてメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等の基が挙げられ
る。該アルコキシカルボニル基としては、そのアルコキ
シの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例とし
てはメトキシカルボニル（ＣＨ3ＯＯＣ−）、エトキシ
カルボニル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣ−）等の基が挙げられる。該
カルボアルコキシアルキル基としては、そのアルコキシ
およびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが
好ましく、その例としてはカルボメトキシメチル（ＣＨ
3ＯＯＣＣＨ2−）、カルボメトキシエチル（ＣＨ3ＯＯ
ＣＣ2Ｈ4−）、カルボエトキシメチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣ
Ｈ2−）、カルボエトキシエチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣ2Ｈ4
−）等の基が挙げられる。
【０００７】該カルバモイルアルキル基としては、その
アルキルの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その
例としてはカルバモイルメチル（Ｈ2ＮＣＯＣＨ2−）、
カルバモイルエチル（Ｈ2ＮＣＯＣ2Ｈ4−）等の基が挙
げられる。該アルコキシ基としては炭素数１ないし５の
ものが好ましく、その例としてはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペントキシ等の基が挙げられる。該ヒドロキシアル
キル基としてはそのアルキルの炭素数が１ないし７のも
のが好ましく、その例としてはヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシ−プロピル−２、１−ヒドロキシ−エチル−
２、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−２等の基
が挙げられる。該ハロゲン化アルキル基としては、その
アルキルの炭素数が１ないし７のものが好ましく、その
例としてはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基
などが好ましく挙げられる。該ハロゲン化アルコキシ基
としては、そのアルコキシの炭素数が１ないし４のもの
が好ましく、その例としてはジフルオロメトキシ基など
が好ましく挙げられる。
アルキルの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その
例としてはカルバモイルメチル（Ｈ2ＮＣＯＣＨ2−）、
カルバモイルエチル（Ｈ2ＮＣＯＣ2Ｈ4−）等の基が挙
げられる。該アルコキシ基としては炭素数１ないし５の
ものが好ましく、その例としてはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペントキシ等の基が挙げられる。該ヒドロキシアル
キル基としてはそのアルキルの炭素数が１ないし７のも
のが好ましく、その例としてはヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシ−プロピル−２、１−ヒドロキシ−エチル−
２、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−２等の基
が挙げられる。該ハロゲン化アルキル基としては、その
アルキルの炭素数が１ないし７のものが好ましく、その
例としてはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基
などが好ましく挙げられる。該ハロゲン化アルコキシ基
としては、そのアルコキシの炭素数が１ないし４のもの
が好ましく、その例としてはジフルオロメトキシ基など
が好ましく挙げられる。
【０００８】該アシル基としては炭素数１ないし４のも
のが好ましく、その例としてはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の基が挙げられ
る。該アシルオキシ基としては、そのアシルの炭素数が
１ないし４のものが好ましく、その例としてはホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシ等の基が挙げられる。該
アリール基としては、例えばフェニル、トリル、ナフチ
ル等の基が挙げられる。該アリールオキシ基としては、
例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ
等の基が挙げられる。該アルキルチオ基としては、その
アルキルの炭素数が１ないし６のものが好ましく、その
例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等の
基が挙げられる。該アルキルスルフィニル基としては、
その炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例とし
てはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニル等の基が挙げられる。
のが好ましく、その例としてはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の基が挙げられ
る。該アシルオキシ基としては、そのアシルの炭素数が
１ないし４のものが好ましく、その例としてはホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシ等の基が挙げられる。該
アリール基としては、例えばフェニル、トリル、ナフチ
ル等の基が挙げられる。該アリールオキシ基としては、
例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ
等の基が挙げられる。該アルキルチオ基としては、その
アルキルの炭素数が１ないし６のものが好ましく、その
例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等の
基が挙げられる。該アルキルスルフィニル基としては、
その炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例とし
てはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニル等の基が挙げられる。
【０００９】式（I）中、環Ａについては、置換されて
いないか、または上記置換基の中でもハロゲン原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基または
ハロゲン化アルコキシ基等（中でも好ましくはメトキシ
基、トリフルオロメチル基またはジフルオロメトキシ基
等）が好ましく、ベンズイミダゾール環の４位または５
位が置換されているものが特に好ましい。式（I）中、
Ｒ1は、水素原子またはＮ−保護基を示す。Ｒ1で示され
るＮ−保護基としては、例えばアルキル、アシル、カル
ボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、
アルコキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニル
等の基が挙げられる。該アルキル基としては、炭素数１
ないし５のものが好ましく、例としてメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびペ
ンチル等の基が挙げられる。該アシル基としては、上記
環Ａの置換基として定義したものと同様のものが挙げら
れる。該カルボアルコキシ基としては、上記環Ａの置換
基として定義したものと同様のものが挙げられる。
いないか、または上記置換基の中でもハロゲン原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基または
ハロゲン化アルコキシ基等（中でも好ましくはメトキシ
基、トリフルオロメチル基またはジフルオロメトキシ基
等）が好ましく、ベンズイミダゾール環の４位または５
位が置換されているものが特に好ましい。式（I）中、
Ｒ1は、水素原子またはＮ−保護基を示す。Ｒ1で示され
るＮ−保護基としては、例えばアルキル、アシル、カル
ボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、
アルコキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニル
等の基が挙げられる。該アルキル基としては、炭素数１
ないし５のものが好ましく、例としてメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびペ
ンチル等の基が挙げられる。該アシル基としては、上記
環Ａの置換基として定義したものと同様のものが挙げら
れる。該カルボアルコキシ基としては、上記環Ａの置換
基として定義したものと同様のものが挙げられる。
【００１０】該アルキルカルバモイル基は、式 アルキ
ル−ＮＨ−ＣＯ−で表され、そのアルキル基の炭素数は
１ないし４が好ましく、例えばメチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、プロピルカルバモイルおよびイソプ
ロピルカルバモイル等の基が挙げられる。該ジアルキル
カルバモイル基は、式 （アルキル)2Ｎ−ＣＯ−で表さ
れ、そのアルキル基の炭素数は各々１ないし４が好まし
く、例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等の基が
挙げられる。該アルキルカルボニルメチル基は、式 ア
ルキル−ＣＯ−ＣＨ2−で表され、そのアルキル基の炭
素数は１ないし４が好ましく、例えばアセチルメチル、
プロピオニルメチル等の基が挙げられる。該アルコキシ
カルボニルメチル基は、式 アルキル−ＯＣＯ−ＣＨ2
−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好
ましく、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチルおよびプロポキシカルボニルメチル等の
基が挙げられる。該アルキルスルホニル基は、式 アル
キル−ＳＯ2−で表され、そのアルキル基の炭素数は１
ないし４が好ましく、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルス
ルホニル等の基が挙げられる。式（I）中、Ｒ1は、好ま
しくは水素原子である。
ル−ＮＨ−ＣＯ−で表され、そのアルキル基の炭素数は
１ないし４が好ましく、例えばメチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、プロピルカルバモイルおよびイソプ
ロピルカルバモイル等の基が挙げられる。該ジアルキル
カルバモイル基は、式 （アルキル)2Ｎ−ＣＯ−で表さ
れ、そのアルキル基の炭素数は各々１ないし４が好まし
く、例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等の基が
挙げられる。該アルキルカルボニルメチル基は、式 ア
ルキル−ＣＯ−ＣＨ2−で表され、そのアルキル基の炭
素数は１ないし４が好ましく、例えばアセチルメチル、
プロピオニルメチル等の基が挙げられる。該アルコキシ
カルボニルメチル基は、式 アルキル−ＯＣＯ−ＣＨ2
−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好
ましく、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチルおよびプロポキシカルボニルメチル等の
基が挙げられる。該アルキルスルホニル基は、式 アル
キル−ＳＯ2−で表され、そのアルキル基の炭素数は１
ないし４が好ましく、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルス
ルホニル等の基が挙げられる。式（I）中、Ｒ1は、好ま
しくは水素原子である。
【００１１】式（I）において、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、
それぞれ同一または異なって水素、ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基、ハロゲンまたはアルコキ
シ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。
Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子で置換され
ていてもよいアルキル基におけるアルキル基は、炭素数
が１ないし４であるアルキル基が好ましく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル等の基が挙げられる。該ハロゲン原子で置換されて
いてもよいアルキル基におけるハロゲン原子としては、
フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好
ましい。該ハロゲン原子で置換されたアルキル基の例と
しては、例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピ
ル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、１−
（トリフルオロメチル）−２,２,２−トリフルオロエチ
ル、２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル等の
フッ素置換アルキル基が好ましく挙げられ、塩素または
臭素で置換されたアルキル基についてもフッ素置換アル
キル基で例示したものにおいてフッ素を塩素または臭素
で置き換えた同様の基が挙げられる。Ｒ2，Ｒ3およびＲ
4で示されるハロゲン原子で置換されていてもよいアル
キル基として好ましくは、無置換の炭素数１ないし４の
アルキル基、とりわけメチル基が挙げられる。
それぞれ同一または異なって水素、ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基、ハロゲンまたはアルコキ
シ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。
Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子で置換され
ていてもよいアルキル基におけるアルキル基は、炭素数
が１ないし４であるアルキル基が好ましく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル等の基が挙げられる。該ハロゲン原子で置換されて
いてもよいアルキル基におけるハロゲン原子としては、
フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好
ましい。該ハロゲン原子で置換されたアルキル基の例と
しては、例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピ
ル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、１−
（トリフルオロメチル）−２,２,２−トリフルオロエチ
ル、２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル等の
フッ素置換アルキル基が好ましく挙げられ、塩素または
臭素で置換されたアルキル基についてもフッ素置換アル
キル基で例示したものにおいてフッ素を塩素または臭素
で置き換えた同様の基が挙げられる。Ｒ2，Ｒ3およびＲ
4で示されるハロゲン原子で置換されていてもよいアル
キル基として好ましくは、無置換の炭素数１ないし４の
アルキル基、とりわけメチル基が挙げられる。
【００１２】Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原
子またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基におけるアルコキシ基としては、炭素数が１ないし
８、好ましくは炭素数が１ないし４のアルコキシ基が好
ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等の基
が挙げられる。 該ハロゲン原子で置換されていてもよ
いアルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ
素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好まし
い。該ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基の例とし
ては、例えば２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,
３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、１−（トリフル
オロメチル）−２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,
２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,
４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ、２,２,３,３,４,
４,５,５−オクタフルオロペントキシ基等の１ないし８
個（好ましくは３ないし４個）のフッ素原子で置換され
た炭素数が１ないし８、好ましくは炭素数が１ないし４
のアルコキシ基が好ましく挙げられ、とりわけ２,２,２
−トリフルオロエトキシまたは２,２,３,３−テトラフ
ルオロプロポキシがより好ましく挙げられる。該塩素ま
たは臭素で置換されたアルコキシ基についても該フッ素
置換アルコキシ基で例示したものにおいてフッ素を塩素
または臭素で置き換えた同様の基が挙げられる。
子またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基におけるアルコキシ基としては、炭素数が１ないし
８、好ましくは炭素数が１ないし４のアルコキシ基が好
ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等の基
が挙げられる。 該ハロゲン原子で置換されていてもよ
いアルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ
素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好まし
い。該ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基の例とし
ては、例えば２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,
３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、１−（トリフル
オロメチル）−２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,
２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,
４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ、２,２,３,３,４,
４,５,５−オクタフルオロペントキシ基等の１ないし８
個（好ましくは３ないし４個）のフッ素原子で置換され
た炭素数が１ないし８、好ましくは炭素数が１ないし４
のアルコキシ基が好ましく挙げられ、とりわけ２,２,２
−トリフルオロエトキシまたは２,２,３,３−テトラフ
ルオロプロポキシがより好ましく挙げられる。該塩素ま
たは臭素で置換されたアルコキシ基についても該フッ素
置換アルコキシ基で例示したものにおいてフッ素を塩素
または臭素で置き換えた同様の基が挙げられる。
【００１３】該アルコキシ基で置換されたアルコキシの
例としては、例えば３−メトキシプロポキシ、２−メト
キシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシ
エトキシなどのＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基（と
りわけＣ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ基）が好ましく
挙げられ、とりわけ３−メトキシプロポキシ基が好まし
い。式（I）中、好ましくは、Ｒ2およびＲ4が同一また
は異なって水素原子、メチル基またはメトキシ基であ
り、Ｒ3が３ないし４個のハロゲン原子で置換された炭
素数１ないし５個、好ましくは炭素数２ないし４個のア
ルコキシ基、またはメトキシ基である。式（I）で表さ
れる化合物において、さらに好ましくは、環Ａが無置換
または、ベンズイミダゾール環の４位または５位がメト
キシ基、ジフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメ
チル基により置換され、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル
基またはメトキシ基であり、Ｒ3が３ないし４個のフッ
素原子で置換された炭素数２ないし４のアルコキシ基、
メトキシ基または３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ
4が水素原子またはメチル基である。
例としては、例えば３−メトキシプロポキシ、２−メト
キシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシ
エトキシなどのＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基（と
りわけＣ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ基）が好ましく
挙げられ、とりわけ３−メトキシプロポキシ基が好まし
い。式（I）中、好ましくは、Ｒ2およびＲ4が同一また
は異なって水素原子、メチル基またはメトキシ基であ
り、Ｒ3が３ないし４個のハロゲン原子で置換された炭
素数１ないし５個、好ましくは炭素数２ないし４個のア
ルコキシ基、またはメトキシ基である。式（I）で表さ
れる化合物において、さらに好ましくは、環Ａが無置換
または、ベンズイミダゾール環の４位または５位がメト
キシ基、ジフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメ
チル基により置換され、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル
基またはメトキシ基であり、Ｒ3が３ないし４個のフッ
素原子で置換された炭素数２ないし４のアルコキシ基、
メトキシ基または３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ
4が水素原子またはメチル基である。
【００１４】式（I）で表される化合物の塩としては、
薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げ
られる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；な
らびにアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニ
チンなどとの塩が挙げられる。 本発明における式
（I）で表される化合物の塩として好ましくは、アルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウ
ム塩が好ましく挙げられる。
薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げ
られる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；な
らびにアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニ
チンなどとの塩が挙げられる。 本発明における式
（I）で表される化合物の塩として好ましくは、アルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウ
ム塩が好ましく挙げられる。
【００１５】式（I）で表される化合物として具体的に
は例えば、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィ
ニル]ベンズイミダゾール、２−[[３,５−ジメチル−４
−メトキシピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]−
５−メトキシベンズイミダゾール、２−[[４−（３−メ
トキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]
メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール・ナトリウム
塩、５−ジフルオロメトキシ−２−[（３,４−ジメトキ
シピリジン−２−イル）メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾールなどが挙げられ、とりわけ２−[[３−メチル
−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−
２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールが好
ましく挙げられる。
は例えば、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィ
ニル]ベンズイミダゾール、２−[[３,５−ジメチル−４
−メトキシピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]−
５−メトキシベンズイミダゾール、２−[[４−（３−メ
トキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]
メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール・ナトリウム
塩、５−ジフルオロメトキシ−２−[（３,４−ジメトキ
シピリジン−２−イル）メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾールなどが挙げられ、とりわけ２−[[３−メチル
−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−
２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールが好
ましく挙げられる。
【００１６】本発明の製造法において、式（I）で表さ
れるベンズイミダゾール系化合物は、前述の特開平1-13
1176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報
（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-62
70号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開
第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726
号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号などに記
載の方法またはそれに準じた方法に従って製造すること
ができる。該ベンズイミダゾール系化合物は、硫黄原子
において不斉中心（asymmetric center）を有する。す
なわち、２種の対掌体
れるベンズイミダゾール系化合物は、前述の特開平1-13
1176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報
（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-62
70号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開
第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726
号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号などに記
載の方法またはそれに準じた方法に従って製造すること
ができる。該ベンズイミダゾール系化合物は、硫黄原子
において不斉中心（asymmetric center）を有する。す
なわち、２種の対掌体
【化５】 として存在することができる。該ベンズイミダゾール系
化合物は、例えば前述の特開平1-131176号公報（EP-030
2720A）に記載の方法またはそれに準じた方法に従っ
て、含水アルコールから再結晶精製され、水−アルコー
ル溶媒和物結晶として得られる。該アルコールとしては
Ｃ1-6アルコール（例、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなど）、中でもエタノールがより好ましく
用いられる。該含水アルコールとしては、水１容量に対
しアルコール（特にエタノール）が約２〜約３０容量、
好ましくは約５〜約１５容量であるアルコール（特にエ
タノール）水混液が挙げられる。具体的には例えば、ア
ルコール（特にエタノール）水混液（約９容量：１容
量）などが挙げられる。
化合物は、例えば前述の特開平1-131176号公報（EP-030
2720A）に記載の方法またはそれに準じた方法に従っ
て、含水アルコールから再結晶精製され、水−アルコー
ル溶媒和物結晶として得られる。該アルコールとしては
Ｃ1-6アルコール（例、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなど）、中でもエタノールがより好ましく
用いられる。該含水アルコールとしては、水１容量に対
しアルコール（特にエタノール）が約２〜約３０容量、
好ましくは約５〜約１５容量であるアルコール（特にエ
タノール）水混液が挙げられる。具体的には例えば、ア
ルコール（特にエタノール）水混液（約９容量：１容
量）などが挙げられる。
【００１７】式（I）で表される化合物またはその塩の
溶媒和物の結晶は、公知の粉末Ｘ線結晶解析法などによ
りその生成を容易に確認することができる。本発明の製
造法において、該溶媒和物結晶を水中に静置してもよ
く、懸濁状態として攪拌してもよい。この操作により、
該溶媒和物結晶から結晶形の転移により脱溶媒させる。
この操作、即ち水中で静置又は懸濁操作において用いる
水量、水温、攪拌時間などは適宜選択することができる
が、具体的には例えば、次の条件が挙げられる。該水量
としては、溶媒和物結晶に対し、約２〜約２０倍容量、
好ましくは約５〜約１０倍容量用いればよい。この場合
の水温としては、室温（約１５〜約３０℃）〜約９０
℃、好ましくは約３０〜約５０℃が挙げられる。該攪拌
時間としては、約０.５〜約５時間、好ましくは約１〜
約２時間が挙げられる。このように該溶媒和物結晶から
結晶形の転移により脱溶媒された結晶は、次に、ろ過な
ど自体公知の方法で分取し、必要に応じて自体公知の方
法で乾燥させることにより目的とする該ベンズイミダゾ
ール化合物の実質的に脱溶媒された結晶を得ることがで
きる。該乾燥操作としては、例えば約２０〜約６０℃、
好ましくは約３０〜約５０℃で、約５〜約４８時間、好
ましくは約１０〜約２０時間、減圧または真空乾燥操作
を行うと良い。
溶媒和物の結晶は、公知の粉末Ｘ線結晶解析法などによ
りその生成を容易に確認することができる。本発明の製
造法において、該溶媒和物結晶を水中に静置してもよ
く、懸濁状態として攪拌してもよい。この操作により、
該溶媒和物結晶から結晶形の転移により脱溶媒させる。
この操作、即ち水中で静置又は懸濁操作において用いる
水量、水温、攪拌時間などは適宜選択することができる
が、具体的には例えば、次の条件が挙げられる。該水量
としては、溶媒和物結晶に対し、約２〜約２０倍容量、
好ましくは約５〜約１０倍容量用いればよい。この場合
の水温としては、室温（約１５〜約３０℃）〜約９０
℃、好ましくは約３０〜約５０℃が挙げられる。該攪拌
時間としては、約０.５〜約５時間、好ましくは約１〜
約２時間が挙げられる。このように該溶媒和物結晶から
結晶形の転移により脱溶媒された結晶は、次に、ろ過な
ど自体公知の方法で分取し、必要に応じて自体公知の方
法で乾燥させることにより目的とする該ベンズイミダゾ
ール化合物の実質的に脱溶媒された結晶を得ることがで
きる。該乾燥操作としては、例えば約２０〜約６０℃、
好ましくは約３０〜約５０℃で、約５〜約４８時間、好
ましくは約１０〜約２０時間、減圧または真空乾燥操作
を行うと良い。
【００１８】本願発明における実質的に脱溶媒された結
晶とは、水分含量として約500ppm以下、好ましくは約30
0ppm以下、さらに好ましくは約200ppm以下であり、エタ
ノール等のアルコール含量として約200ppm以下、好まし
くは約100ppm以下、さらに好ましくは約80ppm以下のも
のを意味する。該水分含量および該アルコール含量は、
水中での懸濁操作および次の乾燥操作における条件（特
に処理時間等）により影響を受けるため、もし脱溶媒の
程度が不十分である場合には、懸濁操作および次の乾燥
操作における処理時間を長くし、十分処理を行えば良
い。このようにして得られる式（I）で表される化合物
またはその塩の実質的に溶媒を含まない結晶は、公知の
粉末Ｘ線結晶解析法などによりその生成を容易に確認す
ることができ、その結晶中の水分含量およびエタノール
等のアルコール含量については、自体公知の分析法によ
り求めることができる。具体的には、水分含量について
はＫＦ（カールフィッシャー）法、アルコール含量につ
いてはガスクロマトグラフィー法などが挙げられる。該
実質的に溶媒を含まない結晶は、通常の製剤化方法によ
って目的とする製剤の形にし、抗潰瘍剤などの医薬とし
て用いることができる。製剤化方法としては、例えば以
下に参考例として示す方法などが挙げられる。
晶とは、水分含量として約500ppm以下、好ましくは約30
0ppm以下、さらに好ましくは約200ppm以下であり、エタ
ノール等のアルコール含量として約200ppm以下、好まし
くは約100ppm以下、さらに好ましくは約80ppm以下のも
のを意味する。該水分含量および該アルコール含量は、
水中での懸濁操作および次の乾燥操作における条件（特
に処理時間等）により影響を受けるため、もし脱溶媒の
程度が不十分である場合には、懸濁操作および次の乾燥
操作における処理時間を長くし、十分処理を行えば良
い。このようにして得られる式（I）で表される化合物
またはその塩の実質的に溶媒を含まない結晶は、公知の
粉末Ｘ線結晶解析法などによりその生成を容易に確認す
ることができ、その結晶中の水分含量およびエタノール
等のアルコール含量については、自体公知の分析法によ
り求めることができる。具体的には、水分含量について
はＫＦ（カールフィッシャー）法、アルコール含量につ
いてはガスクロマトグラフィー法などが挙げられる。該
実質的に溶媒を含まない結晶は、通常の製剤化方法によ
って目的とする製剤の形にし、抗潰瘍剤などの医薬とし
て用いることができる。製剤化方法としては、例えば以
下に参考例として示す方法などが挙げられる。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明を具体的に説明するため
に、以下に実施例等を挙げるが、本発明がこれらに限定
されるものではないことは言うまでもない。以下の実施
例等において、水分含量についてはＫＦ（カールフィッ
シャー）法を、アルコール含量についてはガスクロマト
グラフィー法を用いて測定した。
に、以下に実施例等を挙げるが、本発明がこれらに限定
されるものではないことは言うまでもない。以下の実施
例等において、水分含量についてはＫＦ（カールフィッ
シャー）法を、アルコール含量についてはガスクロマト
グラフィー法を用いて測定した。
【００２０】
参考例１． ２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オキシド
の製造 ２,３−ルチジン１００ｇを氷酢酸２００mlに溶かした
後、３５％過酸化水素水１２０ｇを約４０℃で滴下し、
さらに１０５℃で約２時間反応させた。反応終了後、約
５０℃に冷却し、パラホルムアルデヒド５.０ｇを加え
たのち、再び１０５℃まで加熱して約１０分間反応させ
た。反応液を約４０℃まで冷却し、９８％硫酸１５０ｇ
を加えたのち、減圧下に氷酢酸を留去して２,３−ジメ
チルピリジン Ｎ−オキシドを硫酸溶液として得た。
の製造 ２,３−ルチジン１００ｇを氷酢酸２００mlに溶かした
後、３５％過酸化水素水１２０ｇを約４０℃で滴下し、
さらに１０５℃で約２時間反応させた。反応終了後、約
５０℃に冷却し、パラホルムアルデヒド５.０ｇを加え
たのち、再び１０５℃まで加熱して約１０分間反応させ
た。反応液を約４０℃まで冷却し、９８％硫酸１５０ｇ
を加えたのち、減圧下に氷酢酸を留去して２,３−ジメ
チルピリジン Ｎ−オキシドを硫酸溶液として得た。
【００２１】参考例２． ２,３−ジメチル−４−ニト
ロピリジン Ｎ−オキシドの製造 参考例１で得られた２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オ
キシドの硫酸溶液全量に９８％硫酸１３０ｇと９８％硝
酸１３０ｇを約８０℃で約４時間かけて滴下後、同温度
で５時間反応させた。反応液を約４０℃に冷却後５℃以
下の冷水１L に注ぎ、さらに３０％苛性ソーダ０.６L
を３０℃以下で滴下した。処理液から塩化メチレン１L
による抽出を３回行ったのち、塩化メチレン層を合わせ
て減圧下に濃縮し、２,３−ジメチル−４−ニトロピリ
ジン Ｎ−オキシドを淡黄色結晶残渣として得た。 収量 １４１ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率９
０％）
ロピリジン Ｎ−オキシドの製造 参考例１で得られた２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オ
キシドの硫酸溶液全量に９８％硫酸１３０ｇと９８％硝
酸１３０ｇを約８０℃で約４時間かけて滴下後、同温度
で５時間反応させた。反応液を約４０℃に冷却後５℃以
下の冷水１L に注ぎ、さらに３０％苛性ソーダ０.６L
を３０℃以下で滴下した。処理液から塩化メチレン１L
による抽出を３回行ったのち、塩化メチレン層を合わせ
て減圧下に濃縮し、２,３−ジメチル−４−ニトロピリ
ジン Ｎ−オキシドを淡黄色結晶残渣として得た。 収量 １４１ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率９
０％）
【００２２】参考例３． ２,３−ジメチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシ
ドの製造 参考例２で得られた２,３−ジメチル−４−ニトロピリ
ジン Ｎ−オキシド全量に７０％アセトニトリル水０.
４L を加えて溶解させたところへ、トリフルオロエタノ
ール２８０ｇ、５０％ベンジルトリブチルアンモニウム
クロライド水溶液９ｇ、及び炭酸カリウム２２５ｇを加
え、還流温度で約２５時間反応させた。反応液を約６０
℃まで冷却後、水０.２L を加え撹拌静置後、有機層を
分取し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に水０.５L を加
えて溶解後、塩化メチレン０.５Lで３回抽出した。塩化
メチレン層を合わせて濃縮し、淡黄色結晶残渣として
２,３−ジメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエト
キシ）ピリジン Ｎ−オキシドを得た。 収量 １４４ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率７
０％）
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシ
ドの製造 参考例２で得られた２,３−ジメチル−４−ニトロピリ
ジン Ｎ−オキシド全量に７０％アセトニトリル水０.
４L を加えて溶解させたところへ、トリフルオロエタノ
ール２８０ｇ、５０％ベンジルトリブチルアンモニウム
クロライド水溶液９ｇ、及び炭酸カリウム２２５ｇを加
え、還流温度で約２５時間反応させた。反応液を約６０
℃まで冷却後、水０.２L を加え撹拌静置後、有機層を
分取し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に水０.５L を加
えて溶解後、塩化メチレン０.５Lで３回抽出した。塩化
メチレン層を合わせて濃縮し、淡黄色結晶残渣として
２,３−ジメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエト
キシ）ピリジン Ｎ−オキシドを得た。 収量 １４４ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率７
０％）
【００２３】参考例４． ２−ヒドロキシメチル−３−
メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリ
ジン（ＨＹＤ） 参考例３で得られた２,３−ジメチル−４−（２,２,２
−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシド全量
を氷酢酸０.３L に溶解後、無水酢酸０.３L を加え、約
１１５℃で約６時間反応させた。反応終了後、約６０℃
に冷却し水０.３L を加えた。反応混合物を減圧下で濃
縮後、メタノール２５mlと水０.２L を加えたところへ
３０％苛性ソーダ水溶液約０.２L を約３０℃に保ちな
がら滴下して pＨ１３に調整後、約３５℃で１２時間撹
拌した。反応液を静置し、上澄み液を除去後メタノール
１００mlを加え、約４５℃で約３０分撹拌して、析出し
ている結晶を溶解した。溶解液を約２０℃に保ちながら
水０.５L を加え結晶を晶出させたのち約５℃まで冷却
して熟成した。晶出した結晶はろ取、水洗後、３５％塩
酸７５ml、水０.４L 、及びけいそう土（２.５ｇ）の混
合液に溶解させた。溶解液を３０％苛性ソーダで、pＨ
約３に調節したのち不溶物を濾去した。ろ液は塩化メチ
レン２００mlで３回洗浄後、活性炭５.０ｇを加え約４
０℃で約１２時間撹拌した。活性炭をろ去し、エタノー
ル８０mlをろ液に加えたのち、３０％苛性ソーダで pＨ
７に中和して結晶を析出させた。晶出液を５℃以下まで
冷却後、結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶は約３
７℃で約２４時間減圧乾燥し、２−ヒドロキシメチル−
３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
ピリジン（９５ｇ）を白色結晶として得た。 （２,３−ルチジンからの収率４６％）
メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリ
ジン（ＨＹＤ） 参考例３で得られた２,３−ジメチル−４−（２,２,２
−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシド全量
を氷酢酸０.３L に溶解後、無水酢酸０.３L を加え、約
１１５℃で約６時間反応させた。反応終了後、約６０℃
に冷却し水０.３L を加えた。反応混合物を減圧下で濃
縮後、メタノール２５mlと水０.２L を加えたところへ
３０％苛性ソーダ水溶液約０.２L を約３０℃に保ちな
がら滴下して pＨ１３に調整後、約３５℃で１２時間撹
拌した。反応液を静置し、上澄み液を除去後メタノール
１００mlを加え、約４５℃で約３０分撹拌して、析出し
ている結晶を溶解した。溶解液を約２０℃に保ちながら
水０.５L を加え結晶を晶出させたのち約５℃まで冷却
して熟成した。晶出した結晶はろ取、水洗後、３５％塩
酸７５ml、水０.４L 、及びけいそう土（２.５ｇ）の混
合液に溶解させた。溶解液を３０％苛性ソーダで、pＨ
約３に調節したのち不溶物を濾去した。ろ液は塩化メチ
レン２００mlで３回洗浄後、活性炭５.０ｇを加え約４
０℃で約１２時間撹拌した。活性炭をろ去し、エタノー
ル８０mlをろ液に加えたのち、３０％苛性ソーダで pＨ
７に中和して結晶を析出させた。晶出液を５℃以下まで
冷却後、結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶は約３
７℃で約２４時間減圧乾燥し、２−ヒドロキシメチル−
３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
ピリジン（９５ｇ）を白色結晶として得た。 （２,３−ルチジンからの収率４６％）
【００２４】参考例５． ２−[[[３−メチル−４−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]
−メチル]チオ]ベンズイミダゾール １水和物の製造 ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）ピリジン４９.９ｇを塩化メチ
レン０.４L に溶解後、塩化チオニル２４mlを約３０分
で滴下し、約３０℃以上で約１時間反応した。反応終了
後、水０.１L を加えたのち減圧下で塩化メチレンを留
去した。残渣をメタノール０.４L に溶解後、２−ベン
ズイミダゾールチオール３４.２ｇを加えたところへ、
３０％苛性ソーダ水溶液約６０mlを約２５℃で約１時間
かけて滴下し、さらに約０.５時間同温度で反応した。
反応液に、水０.３L を加えて１０℃以下で約３０分以
上撹拌したのち、３５％塩酸で pＨ約９に調整し、結晶
を晶出させた。結晶をろ取し、５０％メタノール水０.
１L 、及び水０.２L で順次洗浄した。得られた結晶は
５０℃以下の温風で乾燥して２−[[[３−メチル−４−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]
−メチル]チオ]ベンズイミダゾール（８１.０ｇ）を白
色結晶として得た。 （ＨＹＤからの収率９６.７％）
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]
−メチル]チオ]ベンズイミダゾール １水和物の製造 ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）ピリジン４９.９ｇを塩化メチ
レン０.４L に溶解後、塩化チオニル２４mlを約３０分
で滴下し、約３０℃以上で約１時間反応した。反応終了
後、水０.１L を加えたのち減圧下で塩化メチレンを留
去した。残渣をメタノール０.４L に溶解後、２−ベン
ズイミダゾールチオール３４.２ｇを加えたところへ、
３０％苛性ソーダ水溶液約６０mlを約２５℃で約１時間
かけて滴下し、さらに約０.５時間同温度で反応した。
反応液に、水０.３L を加えて１０℃以下で約３０分以
上撹拌したのち、３５％塩酸で pＨ約９に調整し、結晶
を晶出させた。結晶をろ取し、５０％メタノール水０.
１L 、及び水０.２L で順次洗浄した。得られた結晶は
５０℃以下の温風で乾燥して２−[[[３−メチル−４−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]
−メチル]チオ]ベンズイミダゾール（８１.０ｇ）を白
色結晶として得た。 （ＨＹＤからの収率９６.７％）
【００２５】参考例６． ２−[[３−メチル−４−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イ
ル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一
エタノール和物結晶の製造 アセチルアセトンバナジウム（IV）（４０mg）をエタノ
ール（１５０ml）に溶かし、これに２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルチオ]ベンズイミダゾール（一水和物）
（２０.０ｇ）を加えた後、これに３５％過酸化水素水
（６.１４ｇ）を２０〜２５℃で滴下し、２０〜２５℃
で約５時間反応させた。反応終了後、反応液にチオ硫酸
ナトリウム水溶液（２.７ｇ／１６ml）を加え、約１０
分間激しく攪拌した。析出した結晶をろ取し、氷冷した
エタノール−水混液（８：２）で洗浄した。得られた結
晶にエタノール−水混液（９：１，９０ml）を加え、加
熱（６０〜７０℃）攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱
時ろ過して除去したのち、ろ液を氷冷して結晶を晶出さ
せた。晶出した結晶をろ取し、氷冷したエタノール−水
混液（８：２）で洗浄した後、室温で真空乾燥し、２−
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾール一水和、一エタノール和物結晶（２１.２
ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率９１.０％）
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イ
ル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一
エタノール和物結晶の製造 アセチルアセトンバナジウム（IV）（４０mg）をエタノ
ール（１５０ml）に溶かし、これに２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルチオ]ベンズイミダゾール（一水和物）
（２０.０ｇ）を加えた後、これに３５％過酸化水素水
（６.１４ｇ）を２０〜２５℃で滴下し、２０〜２５℃
で約５時間反応させた。反応終了後、反応液にチオ硫酸
ナトリウム水溶液（２.７ｇ／１６ml）を加え、約１０
分間激しく攪拌した。析出した結晶をろ取し、氷冷した
エタノール−水混液（８：２）で洗浄した。得られた結
晶にエタノール−水混液（９：１，９０ml）を加え、加
熱（６０〜７０℃）攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱
時ろ過して除去したのち、ろ液を氷冷して結晶を晶出さ
せた。晶出した結晶をろ取し、氷冷したエタノール−水
混液（８：２）で洗浄した後、室温で真空乾燥し、２−
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾール一水和、一エタノール和物結晶（２１.２
ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率９１.０％）
【００２６】実施例１． 実質的に溶媒を含まない２−
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾール（以下、化合物Ａと略記することもある）の
製造 エタノール−水混液（９：１, ７５ml）に２５％アンモ
ニア水７０μl を加え、予め約６０℃に加熱したところ
へ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタ
ノール和物結晶（１３.０ｇ）を加えて溶解させた。不
溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶
を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチ
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一
水和、一エタノール和物湿結晶を得た。次いでその湿結
晶を５３mlの水に懸濁し、３０℃を保ちながら１時間攪
拌した。結晶をろ過し、結晶を水（１０ml）で洗浄して
から４０℃で１０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール（９.
７２ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率８７.７
％） 融点 １７７〜１７８℃（分解） 水分含量 ０.０１％ エタノール含量 ６３ppm
[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイ
ミダゾール（以下、化合物Ａと略記することもある）の
製造 エタノール−水混液（９：１, ７５ml）に２５％アンモ
ニア水７０μl を加え、予め約６０℃に加熱したところ
へ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタ
ノール和物結晶（１３.０ｇ）を加えて溶解させた。不
溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶
を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチ
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一
水和、一エタノール和物湿結晶を得た。次いでその湿結
晶を５３mlの水に懸濁し、３０℃を保ちながら１時間攪
拌した。結晶をろ過し、結晶を水（１０ml）で洗浄して
から４０℃で１０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−
４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール（９.
７２ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率８７.７
％） 融点 １７７〜１７８℃（分解） 水分含量 ０.０１％ エタノール含量 ６３ppm
【００２７】比較例１． 従来法による２−[[３−メチ
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールの
製造 エタノール−水混液（９：１，５８ml）に２５％アンモ
ニア水５４μl を加え、予め約６０℃に加熱したところ
へ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタ
ノール和物結晶（１０.０ｇ）を加えて溶解させる。不
溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶
を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチ
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一
水和、一エタノール和物湿結晶を得た。これを、４０℃
で２０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール（７.５８ｇ）を
白色針状結晶として得た。（収率８９.０％） 融点 １７７〜１７８℃（分解） 水分含量 ０.１２％ エタノール含量 ３６０ppm
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールの
製造 エタノール−水混液（９：１，５８ml）に２５％アンモ
ニア水５４μl を加え、予め約６０℃に加熱したところ
へ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタ
ノール和物結晶（１０.０ｇ）を加えて溶解させる。不
溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶
を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチ
ル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一
水和、一エタノール和物湿結晶を得た。これを、４０℃
で２０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メ
チルスルフィニル]ベンズイミダゾール（７.５８ｇ）を
白色針状結晶として得た。（収率８９.０％） 融点 １７７〜１７８℃（分解） 水分含量 ０.１２％ エタノール含量 ３６０ppm
【００２８】参考例７． 化合物Ａを含有する注射剤の
製造（1） 化合物Ａ １５ｇに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶
解した後に、マンニトール ３０ｇ、メグルミン ５ｇを
添加、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 1000mLとし
た。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を１mLず
つバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合
物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール
４００ ７５０ｇを注射用水で希釈し、塩酸を加え、p
Ｈ４.５の水溶液２５００mLとした。これを常法により
除菌ろ過し、２.５mLずつアンプルに充填し、熔閉した
後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを
含有する凍結乾燥品に本液 ２.５mLを添加、溶解して用
いる。
製造（1） 化合物Ａ １５ｇに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶
解した後に、マンニトール ３０ｇ、メグルミン ５ｇを
添加、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 1000mLとし
た。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を１mLず
つバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合
物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール
４００ ７５０ｇを注射用水で希釈し、塩酸を加え、p
Ｈ４.５の水溶液２５００mLとした。これを常法により
除菌ろ過し、２.５mLずつアンプルに充填し、熔閉した
後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを
含有する凍結乾燥品に本液 ２.５mLを添加、溶解して用
いる。
【００２９】参考例８． 化合物Ａを含有する注射剤の
製造（2） 化合物Ａ ３００ｇ、マンニトール ６００ｇ、メグルミ
ン １００ｇ、水酸化ナトリウム水溶液をホモミキサー
で混合、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 ２０L とし
た。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を２mLず
つバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合
物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール
４００ １５Kgを注射用水で希釈し、塩酸を加え、pＨ
４.５の水溶液５０L とした。これを常法により除菌ろ
過し、５mLずつアンプルに充填し、熔閉した後に、高圧
蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを含有する凍
結乾燥品に本液５mLを添加、溶解して用いる。
製造（2） 化合物Ａ ３００ｇ、マンニトール ６００ｇ、メグルミ
ン １００ｇ、水酸化ナトリウム水溶液をホモミキサー
で混合、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 ２０L とし
た。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を２mLず
つバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合
物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール
４００ １５Kgを注射用水で希釈し、塩酸を加え、pＨ
４.５の水溶液５０L とした。これを常法により除菌ろ
過し、５mLずつアンプルに充填し、熔閉した後に、高圧
蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを含有する凍
結乾燥品に本液５mLを添加、溶解して用いる。
【００３０】参考例９． 化合物Ａを含有する注射剤の
製造（3） 化合物Ａ １５０ｇ、マンニトール ３００ｇを混合し、
これに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶解させた。溶
解後、メグルミン ５０ｇを添加、溶解し、pＨ１１.３
の薬剤含有液 １０L とした。これを常法により除菌ろ
過し、得られた液を４mLずつバイアルに分注した後、常
法により凍結乾燥し、化合物Ａを含有する凍結乾燥品を
得た。一方、マクロゴール４００ ７.５Kgを注射用水
で希釈し、塩酸を加え、pＨ４.５の水溶液２５L とし
た。これを常法により除菌ろ過し、１０mLずつアンプル
に充填し、熔閉した後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用
時には、化合物Ａを含有する凍結乾燥品に本液１０mLを
添加、溶解して用いる。
製造（3） 化合物Ａ １５０ｇ、マンニトール ３００ｇを混合し、
これに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶解させた。溶
解後、メグルミン ５０ｇを添加、溶解し、pＨ１１.３
の薬剤含有液 １０L とした。これを常法により除菌ろ
過し、得られた液を４mLずつバイアルに分注した後、常
法により凍結乾燥し、化合物Ａを含有する凍結乾燥品を
得た。一方、マクロゴール４００ ７.５Kgを注射用水
で希釈し、塩酸を加え、pＨ４.５の水溶液２５L とし
た。これを常法により除菌ろ過し、１０mLずつアンプル
に充填し、熔閉した後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用
時には、化合物Ａを含有する凍結乾燥品に本液１０mLを
添加、溶解して用いる。
【００３１】参考例１０． 化合物Ａを含有するカプセ
ル剤の製造 〔表１〕の仕込量−１または〔表２〕の仕込量−２で、
以下に示す方法に従って製造し、〔表３〕に示す処方の
カプセル剤を得た。 （１）化合物Ａおよび（３）から（６）の成分をよく混
合して散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置
（フロイント産業（株）製、〔表２〕の仕込量の場合は
ＣＦ−１０００、〔表３〕の仕込量の場合はＣＦ−１３
００）中に、（２）ノンパレルを入れ、（７）ヒドロキ
シプロピルセルロースを精製水に溶解した水溶液をスプ
レーしながら、上記の散布剤をコーティングした。該球
状顆粒を４０℃で１６〜１８時間真空乾燥し、篩（５０
０μm、１１９０μm）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒
の２パッチをフローコーター（パウレック社製）に入
れ、（８）メタアクリル酸コポリマーＬＤ〜（１２）ポ
リソルベート８０を精製水に懸濁させた懸濁液をコーテ
ィングした。このコーティングした粒に（１３）タルク
を加えて、篩（６００μm、１４２０μm）で篩過し、４
２℃で１６〜１８時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸
溶性粒１パッチ（〔表２〕の仕込量では５パッチまで混
合可能、〔表３〕の仕込量では３パッチまで混合可能）
に（１４）タルクおよび（１５）軽質無水ケイ酸を加え
てタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用い、
混合粒とした。混合粒をカプセル充填機（ＭＧ２社製あ
るいはザナシー社製）により、（１６）ゼラチンカプセ
ル１号に充填して３０mgカプセル、（１７）ゼラチンカ
プセル３号に充填して１５mgカプセルとした。
ル剤の製造 〔表１〕の仕込量−１または〔表２〕の仕込量−２で、
以下に示す方法に従って製造し、〔表３〕に示す処方の
カプセル剤を得た。 （１）化合物Ａおよび（３）から（６）の成分をよく混
合して散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置
（フロイント産業（株）製、〔表２〕の仕込量の場合は
ＣＦ−１０００、〔表３〕の仕込量の場合はＣＦ−１３
００）中に、（２）ノンパレルを入れ、（７）ヒドロキ
シプロピルセルロースを精製水に溶解した水溶液をスプ
レーしながら、上記の散布剤をコーティングした。該球
状顆粒を４０℃で１６〜１８時間真空乾燥し、篩（５０
０μm、１１９０μm）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒
の２パッチをフローコーター（パウレック社製）に入
れ、（８）メタアクリル酸コポリマーＬＤ〜（１２）ポ
リソルベート８０を精製水に懸濁させた懸濁液をコーテ
ィングした。このコーティングした粒に（１３）タルク
を加えて、篩（６００μm、１４２０μm）で篩過し、４
２℃で１６〜１８時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸
溶性粒１パッチ（〔表２〕の仕込量では５パッチまで混
合可能、〔表３〕の仕込量では３パッチまで混合可能）
に（１４）タルクおよび（１５）軽質無水ケイ酸を加え
てタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用い、
混合粒とした。混合粒をカプセル充填機（ＭＧ２社製あ
るいはザナシー社製）により、（１６）ゼラチンカプセ
ル１号に充填して３０mgカプセル、（１７）ゼラチンカ
プセル３号に充填して１５mgカプセルとした。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、抗潰瘍剤など
の医薬として有用なベンズイミダゾール系化合物の実質
的に溶媒を含まない結晶を、工業的規模で簡便な操作で
均一な結晶体として大量に製造することができる。ま
た、本発明の製造法により得られるベンズイミダゾール
系化合物の実質的に溶媒を含まない結晶は、従来得られ
ていた該化合物の結晶に比べ、安定性に優れており製造
工程および保存過程においても分解することが極めて少
ない。
の医薬として有用なベンズイミダゾール系化合物の実質
的に溶媒を含まない結晶を、工業的規模で簡便な操作で
均一な結晶体として大量に製造することができる。ま
た、本発明の製造法により得られるベンズイミダゾール
系化合物の実質的に溶媒を含まない結晶は、従来得られ
ていた該化合物の結晶に比べ、安定性に優れており製造
工程および保存過程においても分解することが極めて少
ない。
Claims (10)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和
物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物また
はその塩の実質的に溶媒を含まない結晶の製造法。 - 【請求項２】脱溶媒処理が水中での懸濁操作である請求
項１記載の製造法。 - 【請求項３】Ｒ1で示されるＮ−保護基が、アルキル、
アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカ
ルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボ
ニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまたはアルキ
ルスルホニル基である請求項１記載の結晶の製造法。 - 【請求項４】Ｒ1が水素である請求項１記載の結晶の製
造法。 - 【請求項５】環Ａの置換基がハロゲン原子で置換されて
いてもよいアルコキシ基である請求項１記載の結晶の製
造法。 - 【請求項６】環Ａが無置換である請求項１記載の結晶の
製造法。 - 【請求項７】Ｒ2がメチル基またはメトキシ基、Ｒ3がフ
ッ素化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基またはＣ1-4
アルコキシＣ1-8アルコキシ基、Ｒ4が水素またはメチル
基である請求項１記載の結晶の製造法。 - 【請求項８】式（I）で表される化合物が、２−[[３−
メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリ
ジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾー
ルである請求項１記載の結晶の製造法。 - 【請求項９】式 【化２】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素
またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同
一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子
もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の実質的
に溶媒を含まない結晶。 - 【請求項１０】式（I）で表される化合物が、２−[[３
−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピ
リジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾ
ールである請求項９記載の結晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31218597A JP3828648B2 (ja) | 1996-11-14 | 1997-11-13 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-303361 | 1996-11-14 | ||
| JP30336196 | 1996-11-14 | ||
| JP31218597A JP3828648B2 (ja) | 1996-11-14 | 1997-11-13 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005319908A Division JP4444908B2 (ja) | 1996-11-14 | 2005-11-02 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10195068A true JPH10195068A (ja) | 1998-07-28 |
| JP3828648B2 JP3828648B2 (ja) | 2006-10-04 |
Family
ID=26563496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31218597A Expired - Lifetime JP3828648B2 (ja) | 1996-11-14 | 1997-11-13 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3828648B2 (ja) |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002114779A (ja) * | 2000-08-04 | 2002-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
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| JP2003531144A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-21 | エスティーブ キミカ ソシエダッド アノニマ | ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法 |
| WO2006030936A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 酸化化合物の製造方法及び製造装置 |
| JP2006232859A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | ランソプラゾール安定化方法 |
| WO2007074909A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御固形製剤 |
| WO2008081891A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤 |
| JP2008545768A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | オメプラゾールナトリウムの結晶性溶媒和物 |
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| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| EP2275088A2 (en) | 2005-02-25 | 2011-01-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| EP2277510A2 (en) | 2002-10-16 | 2011-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release preparation |
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| WO2012074110A1 (ja) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| WO2012091153A2 (en) | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrating tablet |
| EP2596792A1 (en) | 2002-10-16 | 2013-05-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| WO2013081177A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dry coated tablet |
| JPWO2012124781A1 (ja) * | 2011-03-17 | 2014-07-24 | 塩野義製薬株式会社 | ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法 |
| WO2014189034A1 (ja) | 2013-05-21 | 2014-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
-
1997
- 1997-11-13 JP JP31218597A patent/JP3828648B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP2596792A1 (en) | 2002-10-16 | 2013-05-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| EP2283827A1 (en) | 2002-10-16 | 2011-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release preparation |
| EP2277510A2 (en) | 2002-10-16 | 2011-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release preparation |
| JP2007145872A (ja) * | 2003-02-05 | 2007-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | ランソプラゾール安定化方法 |
| JP2006232859A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | ランソプラゾール安定化方法 |
| WO2006030936A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 酸化化合物の製造方法及び製造装置 |
| EP2264025A1 (en) | 2004-09-13 | 2010-12-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method to produce a crystalline form of compounds (II') |
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