JPH10195073A - 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents
新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物Info
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- JPH10195073A JPH10195073A JP9349006A JP34900697A JPH10195073A JP H10195073 A JPH10195073 A JP H10195073A JP 9349006 A JP9349006 A JP 9349006A JP 34900697 A JP34900697 A JP 34900697A JP H10195073 A JPH10195073 A JP H10195073A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インビトロで高い細胞毒性を示すエリプチシ
ン化合物を得ること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４８】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル；
Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1
−Ｃ6 アルキル；Ｒ3 は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1
−Ｃ6 アルキル又はＣ2 −Ｃ6 アルケニル；Ｒ6 及びＲ
7 は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6 アルキルであり、Ｒ6 とＲ7
は、それらに結合する窒素原子と複素環基を形成し、Ｒ
6 とＲ5 は、一緒に架橋基−（ＣＨ2)m −（ｍは２又は
３）を形成することができ、Ａは、Ｃ1 〜Ｃ10飽和の直
鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す）の化合物、その光学
異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しうる、酸
又は塩基との付加塩。
ン化合物を得ること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４８】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル；
Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1
−Ｃ6 アルキル；Ｒ3 は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1
−Ｃ6 アルキル又はＣ2 −Ｃ6 アルケニル；Ｒ6 及びＲ
7 は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6 アルキルであり、Ｒ6 とＲ7
は、それらに結合する窒素原子と複素環基を形成し、Ｒ
6 とＲ5 は、一緒に架橋基−（ＣＨ2)m −（ｍは２又は
３）を形成することができ、Ａは、Ｃ1 〜Ｃ10飽和の直
鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す）の化合物、その光学
異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しうる、酸
又は塩基との付加塩。
Description
【０００１】本発明は、新規なエリプチシン化合物、そ
れらの製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物は、それらの抗腫瘍活性のために有
用な治療用途を有している。
れらの製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物は、それらの抗腫瘍活性のために有
用な治療用途を有している。
【０００２】いくつかのエリプチシン化合物は、それら
の抗ガン特性のために既に知られている。特許明細書Ｅ
Ｐ０５９１０５８Ａ１の実施例により知ることができる
ものがある。
の抗ガン特性のために既に知られている。特許明細書Ｅ
Ｐ０５９１０５８Ａ１の実施例により知ることができる
ものがある。
【０００３】治療の必要性は、更なる活性と更に寛容の
分子を得る目的で新規な抗ガン剤の一定の発展を求めて
いる。
分子を得る目的で新規な抗ガン剤の一定の発展を求めて
いる。
【０００４】本発明は、先行技術の化合物に比べて、特
に更なる治療用途の指標であるインビトロで高い細胞毒
性を示すエリプチシン化合物に関する。
に更なる治療用途の指標であるインビトロで高い細胞毒
性を示すエリプチシン化合物に関する。
【０００５】本発明は、更に特に、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は、１〜６個の炭素原子を有
する、直鎖−又は分岐鎖−アルキル基を表し；Ｒ2 、Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なることができ、それぞれ、
水素原子又は直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基を表し；Ｒ3 は、水素原子、直鎖−若しくは分岐鎖−
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、場合により、この四
環化合物に結合している炭素上で、ジ（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キルアミノ基で置換されている）、又は（Ｃ2 −Ｃ6)ア
ルケニル基を表し；Ｒ6 及びＲ7 は、同一又は異なるこ
とができ、それぞれ、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ル基を表し、それぞれの場合に直鎖−又は分岐−鎖であ
り、そしてＲ6 とＲ7 は、それらに結合する窒素原子と
一緒になって、複素環基（これは、場合により、窒素、
酸素及び硫黄から選択される第２の複素原子を含む）、
例えばピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
及びピラジニルのような基を形成することができ、そし
て更に、Ｒ6 は、一緒になって架橋基−（ＣＨ2)m −
（ここで、ｍは２又は３の値である）を形成するため
に、Ｒ5 に結合することができ、そしてＡは、１〜１０
個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖
を表すが、ただし同時に、Ｒ3 が水素であるとき、Ａ
は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の
炭化水素鎖を表さない）で示される化合物、及びそれら
の光学異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しう
る、酸又は塩基との付加塩に関する。
する、直鎖−又は分岐鎖−アルキル基を表し；Ｒ2 、Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なることができ、それぞれ、
水素原子又は直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基を表し；Ｒ3 は、水素原子、直鎖−若しくは分岐鎖−
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、場合により、この四
環化合物に結合している炭素上で、ジ（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キルアミノ基で置換されている）、又は（Ｃ2 −Ｃ6)ア
ルケニル基を表し；Ｒ6 及びＲ7 は、同一又は異なるこ
とができ、それぞれ、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6)アルキ
ル基を表し、それぞれの場合に直鎖−又は分岐−鎖であ
り、そしてＲ6 とＲ7 は、それらに結合する窒素原子と
一緒になって、複素環基（これは、場合により、窒素、
酸素及び硫黄から選択される第２の複素原子を含む）、
例えばピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
及びピラジニルのような基を形成することができ、そし
て更に、Ｒ6 は、一緒になって架橋基−（ＣＨ2)m −
（ここで、ｍは２又は３の値である）を形成するため
に、Ｒ5 に結合することができ、そしてＡは、１〜１０
個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖
を表すが、ただし同時に、Ｒ3 が水素であるとき、Ａ
は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の
炭化水素鎖を表さない）で示される化合物、及びそれら
の光学異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しう
る、酸又は塩基との付加塩に関する。
【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの方法であって、式（II）：
めの方法であって、式（II）：
【０００９】
【化２３】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、上
記と同義であり、そしてＲ8 は、直鎖−又は分岐鎖−
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）で示される化合物を、
例えば塩酸のような酸性の試剤、又は例えば水酸化ナト
リウムのようなアルカリ性の試剤と反応させて、式（II
I)：
記と同義であり、そしてＲ8 は、直鎖−又は分岐鎖−
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）で示される化合物を、
例えば塩酸のような酸性の試剤、又は例えば水酸化ナト
リウムのようなアルカリ性の試剤と反応させて、式（II
I)：
【００１１】
【化２４】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、式
（IV）：
記と同義である）で示される化合物を得、それを、式
（IV）：
【００１３】
【化２５】
【００１４】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、上
記と同義である）で示される化合物と、反応させて、式
（Ｖ）：
記と同義である）で示される化合物と、反応させて、式
（Ｖ）：
【００１５】
【化２６】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得、これを、例えばボロントリブロミドのような
ルイス酸により脱メチル化して相当する式（Ｉ）の化合
物を得ることを特徴とする方法にも関する。
Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得、これを、例えばボロントリブロミドのような
ルイス酸により脱メチル化して相当する式（Ｉ）の化合
物を得ることを特徴とする方法にも関する。
【００１７】式（II）の化合物の水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ性の試剤での加水分解は、好都合には、水
性エタノールのような溶媒中での反応を行うことにより
実施される。
うなアルカリ性の試剤での加水分解は、好都合には、水
性エタノールのような溶媒中での反応を行うことにより
実施される。
【００１８】式（III)の化合物と式（IV）のアミンとの
反応は、好都合にはジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中でジシクロヘキシルカルボジアミドのよ
うなペプチド結合試剤の存在下、又はH.Wissmann and
H.J.Kleiner, Angew. Chem.Int.Ed.Engl.,19,133-134(1
980) に記載された方法に従い、ジメチルホルムアミド
のような非プロトン性溶媒中で１−プロパンホスホン酸
の環状無水物（これは、商業的に入手しうる）の存在
下、又はJ.Coste, D.LeNguyen and B.Castro, Tetrahed
ron Letters, 31, 2, 205-208,(1990)に従い、ベンゾト
リアゾール−１−イルルオキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスファート（これは、商業的に入
手しうる）の存在下に行うことができる。
反応は、好都合にはジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中でジシクロヘキシルカルボジアミドのよ
うなペプチド結合試剤の存在下、又はH.Wissmann and
H.J.Kleiner, Angew. Chem.Int.Ed.Engl.,19,133-134(1
980) に記載された方法に従い、ジメチルホルムアミド
のような非プロトン性溶媒中で１−プロパンホスホン酸
の環状無水物（これは、商業的に入手しうる）の存在
下、又はJ.Coste, D.LeNguyen and B.Castro, Tetrahed
ron Letters, 31, 2, 205-208,(1990)に従い、ベンゾト
リアゾール−１−イルルオキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスファート（これは、商業的に入
手しうる）の存在下に行うことができる。
【００１９】式（Ｖ）の化合物の脱メチル化は、式
（Ｉ）の化合物を与えるように、ジクロロメタン又はト
ルエンのような非プロトン性溶媒中で、ボロントリブロ
ミドのようなルイス酸の存在下に適切な方法で行うこと
ができる。
（Ｉ）の化合物を与えるように、ジクロロメタン又はト
ルエンのような非プロトン性溶媒中で、ボロントリブロ
ミドのようなルイス酸の存在下に適切な方法で行うこと
ができる。
【００２０】Ｒ1 〜Ｒ7 の意味に従い、式（Ｉ）の化合
物は、他の変法（それは、すべて本発明の部分を形成す
る）に従い製造することができる。
物は、他の変法（それは、すべて本発明の部分を形成す
る）に従い製造することができる。
【００２１】したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
を製造するための方法であって、 ａ）式（IIａ）：
を製造するための方法であって、 ａ）式（IIａ）：
【００２２】
【化２７】
【００２３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ8
は、上記と同義である）で示される化合物を、式（IV
ａ）：
は、上記と同義である）で示される化合物を、式（IV
ａ）：
【００２４】
【化２８】
【００２５】（式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義
である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）：
である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化２９】
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得るか、又は ｂ）式（Ｉｂ）：
Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得るか、又は ｂ）式（Ｉｂ）：
【００２８】
【化３０】
【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化合物
を、式（VI）：
Ｒ7 及びＡは、上記と同義である）で示される化合物
を、式（VI）：
【００３０】
【化３１】
【００３１】（式中、Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なる
ことができ、それぞれ、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキル基を表し、Ｒ11は、式：Ｃn Ｈ2n+1（ここ
で、ｎは０又は１〜５の整数を表す）を表す）で示され
る化合物と反応させるか、若しくは式（VII)：
ことができ、それぞれ、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキル基を表し、Ｒ11は、式：Ｃn Ｈ2n+1（ここ
で、ｎは０又は１〜５の整数を表す）を表す）で示され
る化合物と反応させるか、若しくは式（VII)：
【００３２】
【化３２】
【００３３】（式中、Ｒ9 及びＲ10は、上記と同義であ
る）で示される化合物と、１〜６個の炭素原子を含むア
ルデヒドの存在下に反応させて、式（Ｉｃ）：
る）で示される化合物と、１〜６個の炭素原子を含むア
ルデヒドの存在下に反応させて、式（Ｉｃ）：
【００３４】
【化３３】
【００３５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′3 は、
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、この四環化合物に結
合する炭素原子上で、ジ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルアミノ基
（すなわち、下記式：
Ｒ7 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′3 は、
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、この四環化合物に結
合する炭素原子上で、ジ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルアミノ基
（すなわち、下記式：
【００３６】
【化３４】
【００３７】（式中、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は、上記と同
義である）で示される基により置換されている）を表
す）で示される化合物を得るか、又は ｃ）上述の式（Ｉｃ）の化合物を、水素と反応させて、
式（Ｉｄ）：
義である）で示される基により置換されている）を表
す）で示される化合物を得るか、又は ｃ）上述の式（Ｉｃ）の化合物を、水素と反応させて、
式（Ｉｄ）：
【００３８】
【化３５】
【００３９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′3 は、
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（すなわち、基：−ＣＨ2 −Ｒ
11（ここで、Ｒ11は、上記と同義である）である）で示
される化合物を得るか、又は ｄ）式（II′ａ）：
Ｒ7 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′3 は、
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（すなわち、基：−ＣＨ2 −Ｒ
11（ここで、Ｒ11は、上記と同義である）である）で示
される化合物を得るか、又は ｄ）式（II′ａ）：
【００４０】
【化３６】
【００４１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上
記と同義である）で示される化合物を、式（VIII）：
記と同義である）で示される化合物を、式（VIII）：
【００４２】
【化３７】
【００４３】（式中、Ｘは、離核基を表す）で示される
化合物と反応させて、式（IX）：
化合物と反応させて、式（IX）：
【００４４】
【化３８】
【００４５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、熱転
位（アリル転位）により、式（IIｂ）：
記と同義である）で示される化合物を得、それを、熱転
位（アリル転位）により、式（IIｂ）：
【００４６】
【化３９】
【００４７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｅ）：
記と同義である）で示される化合物を得、それを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｅ）：
【００４８】
【化４０】
【００４９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、又は
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、又は
【００５０】ｅ）上述の式（IIｂ）の化合物を、水素化
して、式（IIｃ）：
して、式（IIｃ）：
【００５１】
【化４１】
【００５２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上
記と同義である）で示される化合物を得、これを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｆ）：
記と同義である）で示される化合物を得、これを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｆ）：
【００５３】
【化４２】
【００５４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得るこ
とを特徴とする方法に関する。
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得るこ
とを特徴とする方法に関する。
【００５５】式（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の化合
物は、式（II）の化合物の全体に属し、そして式（IV
ａ）の化合物の全体は、同様に式（IV）の化合物の全体
の部分を形成する。
物は、式（II）の化合物の全体に属し、そして式（IV
ａ）の化合物の全体は、同様に式（IV）の化合物の全体
の部分を形成する。
【００５６】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物は、すべて式
（Ｉ）の化合物の全体に含まれる。
ｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物は、すべて式
（Ｉ）の化合物の全体に含まれる。
【００５７】式（IIａ）の化合物と式（IVａ）の化合物
を、８０〜１５０℃の温度で、式（IVａ）の化合物を過
剰に用いるか、又は例えば低沸点アルコール若しくはテ
トラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような非プ
ロトン性溶媒のような適切な溶媒中での反応により反応
させることが特に好都合である。
を、８０〜１５０℃の温度で、式（IVａ）の化合物を過
剰に用いるか、又は例えば低沸点アルコール若しくはテ
トラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような非プ
ロトン性溶媒のような適切な溶媒中での反応により反応
させることが特に好都合である。
【００５８】式（Ｉｂ）の化合物と式（VI）の化合物の
反応は、酢酸のような酸性の試剤の存在下に、ジオキサ
ンのようなエーテル性溶媒中で行うことができる。
反応は、酢酸のような酸性の試剤の存在下に、ジオキサ
ンのようなエーテル性溶媒中で行うことができる。
【００５９】式（Ｉｂ）の化合物と式（VII)の化合物の
反応は、Orgnic Syntheses, Collective Volume IV, p.
626 に記載された方法に従い行われる。
反応は、Orgnic Syntheses, Collective Volume IV, p.
626 に記載された方法に従い行われる。
【００６０】式（Ｉｄ）の化合物を与える式（Ｉｃ）の
化合物の接触水素化は、パラジウム−炭素、パラジウム
−硫酸バリウム又はパラジウム水酸化物−炭素のような
水素化触媒の存在下に、場合により酸の存在下に、例え
ば低沸点溶媒中で塩酸の存在下、又は酢酸中で行うこと
ができる。
化合物の接触水素化は、パラジウム−炭素、パラジウム
−硫酸バリウム又はパラジウム水酸化物−炭素のような
水素化触媒の存在下に、場合により酸の存在下に、例え
ば低沸点溶媒中で塩酸の存在下、又は酢酸中で行うこと
ができる。
【００６１】式（II′ａ）及び（VIII）の化合物の反応
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トン又はピリジンのような非プロトン性溶媒中で、炭酸
ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような水素酸
受容体、又はトリエチルアミン若しくはジメチルアミノ
ピリジンのような三級アミンの存在下若しくは不存在下
に行うことができる。
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トン又はピリジンのような非プロトン性溶媒中で、炭酸
ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような水素酸
受容体、又はトリエチルアミン若しくはジメチルアミノ
ピリジンのような三級アミンの存在下若しくは不存在下
に行うことができる。
【００６２】式（IX）の化合物のアリル転位反応は、例
えばジエチルアミン又は１，２−ジクロロベンゼンのよ
うな高−沸点非プロトン性溶媒中で、用いた溶媒の沸点
で適切な方法で行うことができる。
えばジエチルアミン又は１，２−ジクロロベンゼンのよ
うな高−沸点非プロトン性溶媒中で、用いた溶媒の沸点
で適切な方法で行うことができる。
【００６３】式（IIｃ）の化合物を与える式（IIｂ）の
化合物の接触水素化は、例えばエタノールのような低沸
点アルコール中で、２０〜６０℃の温度で１．１０5 〜
５．１０5Pa の圧力下に、例えばパラジウム−炭素又は
ラネーニッケルのような水素化触媒の存在下に行うこと
ができる。
化合物の接触水素化は、例えばエタノールのような低沸
点アルコール中で、２０〜６０℃の温度で１．１０5 〜
５．１０5Pa の圧力下に、例えばパラジウム−炭素又は
ラネーニッケルのような水素化触媒の存在下に行うこと
ができる。
【００６４】式（II）及び式（IIａ）の化合物を製造す
るための方法は、特許明細書ＥＰ０５９１０５８Ａ１に
記載されている。
るための方法は、特許明細書ＥＰ０５９１０５８Ａ１に
記載されている。
【００６５】式（IV）の化合物は、商業的に入手しうる
生成物又は有機化学で用いられる通常の方法により容易
に得られる化合物である。
生成物又は有機化学で用いられる通常の方法により容易
に得られる化合物である。
【００６６】そのように調製された式（Ｉ）の化合物
は、溶離剤として、例えばアンモニアの存在又は不存在
での酢酸エチル又はジクロロメタンとメタノールの混合
物を用いるシリカ（AMICON35-70 μ）上での低圧クロマ
トグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）によるか、
又は例えばエタノール、水若しくはジメチルホルムアミ
ドのような通常の溶媒から、該化合物若しくはそれらの
塩の再結晶により精製することができる。
は、溶離剤として、例えばアンモニアの存在又は不存在
での酢酸エチル又はジクロロメタンとメタノールの混合
物を用いるシリカ（AMICON35-70 μ）上での低圧クロマ
トグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）によるか、
又は例えばエタノール、水若しくはジメチルホルムアミ
ドのような通常の溶媒から、該化合物若しくはそれらの
塩の再結晶により精製することができる。
【００６７】式（Ｉ）の化合物は、生理学的に寛容な酸
又は塩基と塩を生成し、これらは、本発明に含まれる。
又は塩基と塩を生成し、これらは、本発明に含まれる。
【００６８】式（Ｉ）の化合物は、またＮ−オキシド化
合物を生成し、これらは、また本発明に含まれる。
合物を生成し、これらは、また本発明に含まれる。
【００６９】式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１個又は
２個以上の不整炭素原子を含み、したがって、エナンチ
オマー又はジアステレオマーを生成し、同様に本発明の
部分を形成する。
２個以上の不整炭素原子を含み、したがって、エナンチ
オマー又はジアステレオマーを生成し、同様に本発明の
部分を形成する。
【００７０】本発明の化合物は、これらの化合物が、特
に良好に寛容であることと結びついて、ガンの治療に用
いることができる、特にインビボでの優れた細胞毒性か
つ抗腫瘍活性である製薬学的特性を有している。
に良好に寛容であることと結びついて、ガンの治療に用
いることができる、特にインビボでの優れた細胞毒性か
つ抗腫瘍活性である製薬学的特性を有している。
【００７１】本発明は、活性物質として本発明の化合物
の少なくとも１種を、１種若しくは２種以上の製薬学的
賦形剤若しくは不活性、非毒性担体との混合物として又
は組み合わせて含む製薬学的組成物に関する。
の少なくとも１種を、１種若しくは２種以上の製薬学的
賦形剤若しくは不活性、非毒性担体との混合物として又
は組み合わせて含む製薬学的組成物に関する。
【００７２】製薬学的組成物は、一般的に経口的、直腸
的に若しくは腸管外的投与に適切な用量単位形態であ
り、かつ特に錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐薬及
び注射又は飲用溶液の形態である。
的に若しくは腸管外的投与に適切な用量単位形態であ
り、かつ特に錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐薬及
び注射又は飲用溶液の形態である。
【００７３】用量は、患者の年齢及び体重、投与方式、
治療処方の特性及び組み合わせ治療により変わり、１又
は２回投与１日あたり０．１〜４００mgの範囲である。
治療処方の特性及び組み合わせ治療により変わり、１又
は２回投与１日あたり０．１〜４００mgの範囲である。
【００７４】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、融点はKoflerホットプレート（Ｋ）を用いるか、
又はキャピラリー管（Cap.）を用いて測定した。
あり、融点はKoflerホットプレート（Ｋ）を用いるか、
又はキャピラリー管（Cap.）を用いて測定した。
【００７５】
実施例１ １−〔（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピ
ル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール ２
塩酸塩
ル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール ２
塩酸塩
【００７６】
【化４３】
【００７７】１−（メトキシカルボニル）−５，６−ジ
メチル−９−ヒドロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール８ｇを、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−
１，３−プロパンジアミン１２０ml中で１３０℃で２０
時間攪拌した。ベインポンプ（vane pump)の真空下で濃
縮乾固し、残渣（シリカ４０ｇでペーストにした）を、
溶離剤としてジクロロメタン／エタノール混合物（９０
／１０）を用いるシリカ７２０ｇのクロマトグラフィー
に付した。純粋な画分を濃縮乾固し、残渣をエタノール
６０mlに懸濁した。エタノール性塩酸２０mlを加え、溶
解次いで結晶化させた。混合物を吸引濾過し、６６．６
Ｐａ、５０℃で乾燥した。所望の生成物１g を得た。
ｍ．ｐ（cap.) ：２７５〜２８０℃。収率：１０％。
メチル−９−ヒドロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール８ｇを、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−
１，３−プロパンジアミン１２０ml中で１３０℃で２０
時間攪拌した。ベインポンプ（vane pump)の真空下で濃
縮乾固し、残渣（シリカ４０ｇでペーストにした）を、
溶離剤としてジクロロメタン／エタノール混合物（９０
／１０）を用いるシリカ７２０ｇのクロマトグラフィー
に付した。純粋な画分を濃縮乾固し、残渣をエタノール
６０mlに懸濁した。エタノール性塩酸２０mlを加え、溶
解次いで結晶化させた。混合物を吸引濾過し、６６．６
Ｐａ、５０℃で乾燥した。所望の生成物１g を得た。
ｍ．ｐ（cap.) ：２７５〜２８０℃。収率：１０％。
【００７８】実施例２：１−〔（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒ
ドロキシ−１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール ３塩酸塩
チル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒ
ドロキシ−１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール ３塩酸塩
【００７９】
【化４４】
【００８０】１−〔（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）カルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ
−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．９ｇ、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミノメタン３．
２５ｇ、酢酸０．３ml及びジオキサン７２mlを、３０分
間還流した。濃縮乾固した。残渣を水にとり、濃アンモ
ニアを用いて中和し、溶解が完全になるまでエタノール
を添加したジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエ
ーテル中で攪拌し、吸引濾過し、エタノール中にとっ
た。エタノール性塩酸をｐＨ＜３まで加えた。不溶物を
吸引濾過し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、５
０℃真空下に乾燥した。所望の化合物１．０４ｇを得
た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：＞２５０℃。収率：８０％。
ノ）カルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ
−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．９ｇ、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミノメタン３．
２５ｇ、酢酸０．３ml及びジオキサン７２mlを、３０分
間還流した。濃縮乾固した。残渣を水にとり、濃アンモ
ニアを用いて中和し、溶解が完全になるまでエタノール
を添加したジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエ
ーテル中で攪拌し、吸引濾過し、エタノール中にとっ
た。エタノール性塩酸をｐＨ＜３まで加えた。不溶物を
吸引濾過し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、５
０℃真空下に乾燥した。所望の化合物１．０４ｇを得
た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：＞２５０℃。収率：８０％。
【００８１】実施例３ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６，１０−トリメチル−９−ヒドロキシ−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
ル〕−５，６，１０−トリメチル−９−ヒドロキシ−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
【００８２】
【化４５】
【００８３】１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミ
ノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−
１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール２．６ｇを、１０％パラジウム−炭素
２．２ｇの存在下に１．１０5 Ｐａの水素圧でエタノー
ル１．２リットル中で、３０℃、４時間（この時間の後
には原料の少量のみが残った）水素化した。濾過し、沈
殿物をジクロロメタン／エタノール混合物で洗浄した。
合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣を溶離剤として、初
めにジクロロメタン／エタノール混合物、次いでジクロ
ロメタン／エタノール／トリエチルアミン混合物を用い
たシリカでのクロマトグラフィーに付した。所望の化合
物０．２３g を得た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：１７０℃。収
率：１０％。
ノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−
１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール２．６ｇを、１０％パラジウム−炭素
２．２ｇの存在下に１．１０5 Ｐａの水素圧でエタノー
ル１．２リットル中で、３０℃、４時間（この時間の後
には原料の少量のみが残った）水素化した。濾過し、沈
殿物をジクロロメタン／エタノール混合物で洗浄した。
合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣を溶離剤として、初
めにジクロロメタン／エタノール混合物、次いでジクロ
ロメタン／エタノール／トリエチルアミン混合物を用い
たシリカでのクロマトグラフィーに付した。所望の化合
物０．２３g を得た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：１７０℃。収
率：１０％。
【００８４】実施例４ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−アリ
ル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−アリ
ル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
【００８５】
【化４６】
【００８６】１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチ
ル−９−アリルオキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール２ｇを、１，２−ジクロロベンゼン８０mlに
溶解し、１０時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物を
観察した。沈殿物を吸引濾過し、溶離剤として、初めに
ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／エタノール混
合物を用いたシリカでのクロマトグラフィーに付した。
１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−１０−アリル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール１．２７ｇを得た。
ル−９−アリルオキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール２ｇを、１，２−ジクロロベンゼン８０mlに
溶解し、１０時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物を
観察した。沈殿物を吸引濾過し、溶離剤として、初めに
ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／エタノール混
合物を用いたシリカでのクロマトグラフィーに付した。
１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−１０−アリル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール１．２７ｇを得た。
【００８７】この化合物を実施例１記載の方法を用い
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−ア
リル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変換
した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２２２℃。収率：７５％。
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−ア
リル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変換
した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２２２℃。収率：７５％。
【００８８】実施例５ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プロ
ピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プロ
ピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
【００８９】
【化４７】
【００９０】１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチ
ル−９−ヒドロキシ−１０−プロピル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．７ｇを、１０％パラジ
ウム−炭素０．３ｇの存在下に１．１０5 Ｐａの水素圧
でエタノール２００ml中で水素化した。濾過し、触媒を
エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。残
渣を溶離剤として、初めにジクロロメタン、次いでジク
ロロメタン／エタノール混合物（９８／２）を用いたシ
リカでのクロマトグラフィーに付した。１−エトキシカ
ルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−
プロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
０．３６２ｇを得た。収率：５１％。
ル−９−ヒドロキシ−１０−プロピル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．７ｇを、１０％パラジ
ウム−炭素０．３ｇの存在下に１．１０5 Ｐａの水素圧
でエタノール２００ml中で水素化した。濾過し、触媒を
エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。残
渣を溶離剤として、初めにジクロロメタン、次いでジク
ロロメタン／エタノール混合物（９８／２）を用いたシ
リカでのクロマトグラフィーに付した。１−エトキシカ
ルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−
プロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
０．３６２ｇを得た。収率：５１％。
【００９１】この化合物を実施例１記載の方法を用い
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プ
ロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変
換した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２１１℃。収率：６９％。
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プ
ロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変
換した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２１１℃。収率：６９％。
【００９２】実施例６： 薬理試験 細胞毒性試験 ４種の細胞系を用いた： −１マウス白血病、Ｌ １２１０ −１ヒト肺ガン、 Ａ ５４９ −１ヒト類表皮ガン、 ＫＢ−３−１ −相当する抵抗系、 ＫＢ−Ａ１（多重薬剤抵抗性は、
アドリアマイシン（ＡＤＲ）により誘導されている） 細胞を、１０％子ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０
単位／mlペニシリン、５０μg ／mlストレプトマイシン
及び１０mMヒープ（Hepes)を含むｐＨ７．４のＲＰＭＩ
１６４０完全培養培地で培養した。
アドリアマイシン（ＡＤＲ）により誘導されている） 細胞を、１０％子ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０
単位／mlペニシリン、５０μg ／mlストレプトマイシン
及び１０mMヒープ（Hepes)を含むｐＨ７．４のＲＰＭＩ
１６４０完全培養培地で培養した。
【００９３】この細胞をマイクロプレートに分配し、細
胞毒性化合物に暴露した。次いで、細胞を２日間（Ｌ
１２１０）及び４日間（Ａ ５４９、ＫＢ−３−１、Ｋ
Ｂ−Ａ１）温置した。生存細胞の数を比色検定、微小培
養テトラゾリウム検定（Carmichael J., DeGraff W.G.,
Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evalua
tion of a tetrazolium-based semiautomated dolorime
tric assay: assesment of Chemosensitivity testing,
Cancer Res., 47, 936-942,1987）方法により定量し
た。
胞毒性化合物に暴露した。次いで、細胞を２日間（Ｌ
１２１０）及び４日間（Ａ ５４９、ＫＢ−３−１、Ｋ
Ｂ−Ａ１）温置した。生存細胞の数を比色検定、微小培
養テトラゾリウム検定（Carmichael J., DeGraff W.G.,
Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evalua
tion of a tetrazolium-based semiautomated dolorime
tric assay: assesment of Chemosensitivity testing,
Cancer Res., 47, 936-942,1987）方法により定量し
た。
【００９４】結果を、ＩＣ50、処理した細胞の増殖を５
０％阻害した細胞毒性剤の濃度として表した。用いた細
胞系で得られた結果を下記の表に示した。
０％阻害した細胞毒性剤の濃度として表した。用いた細
胞系で得られた結果を下記の表に示した。
【００９５】実施例の方法により、実施例３の化合物
（これは、特に本発明の代表である）、及び参照生成物
としてアドリアマイシン（ＡＤＲ）で得られた結果を下
記に示した。
（これは、特に本発明の代表である）、及び参照生成物
としてアドリアマイシン（ＡＤＲ）で得られた結果を下
記に示した。
【００９６】
【表１】
【００９７】実施例３の化合物の細胞毒性は、試験した
４種の細胞系でアドリアマイシンのそれより大きい。こ
の化合物及び本発明の他の化合物は、したがって、アド
リアマイシンに対して抵抗性であり、多重薬剤抵抗性の
フェノタイプを有する腫瘍に対して有効に用いることが
できる。
４種の細胞系でアドリアマイシンのそれより大きい。こ
の化合物及び本発明の他の化合物は、したがって、アド
リアマイシンに対して抵抗性であり、多重薬剤抵抗性の
フェノタイプを有する腫瘍に対して有効に用いることが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャム・カティブ フランス国、45100 オルレアン、エスプ ラナド・ドゥ・リュニヴェルシテ ５、レ ジダンス・ユニヴェルシテール・アリスト ット ２、アーペペ 2424 (72)発明者 パスカル・モロー フランス国、63000 クレルモン−フェラ ン、ビス・アヴニュ・エドゥアル・ミシュ ラン 50 (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、78230 ル・ペク、アヴニ ュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・ジョセフィン ４ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1 は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖−又は分岐
鎖−アルキル基を表し；Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又
は異なることができ、それぞれ、水素原子又は直鎖−若
しくは分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；Ｒ3
は、水素原子、直鎖−若しくは分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)ア
ルキル基（これらは、場合により、この四環化合物に結
合している炭素上で、ジ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルアミノ基
で置換されている）、又は（Ｃ2 −Ｃ6)アルケニル基を
表し；Ｒ6 及びＲ7 は、同一又は異なることができ、そ
れぞれ、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表し、
それぞれの場合に、直鎖−又は分岐−鎖であり、そして
Ｒ6 とＲ7 は、それらに結合する窒素原子と一緒になっ
て、複素環基（これは、場合により、窒素、酸素及び硫
黄から選択される第２の複素原子を含む）を形成するこ
とができ、そして更に、Ｒ6 は、一緒になって架橋基：
−（ＣＨ2)m −（ここで、ｍは２又は３の値である）を
形成するために、Ｒ5 に結合することができ、そしてＡ
は、１〜１０個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖
の炭化水素鎖を表すが、ただし同時に、Ｒ3 が水素であ
るとき、Ａは、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又
は分岐鎖の炭化水素鎖を表さない）で示される化合物、
及びそれらの光学異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的
に許容しうる、酸又は塩基との付加塩。 - 【請求項２】 １−〔（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノカルボニル〕−５，６，１０−トリメチル−９−ヒ
ドロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を製造するための
方法であって、 式（II）： 【化２】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、請求項１と同義であり、
そしてＲ8 は、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル基を表す）で示される化合物を、酸性又はアルカリ性
の試剤と反応させて、式（III)： 【化３】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、上記と同義である）で示
される化合物を得、 それを、式（IV）： 【化４】 （式中、 Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、請求項１と同義である）で
示される化合物と反応させて、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、
上記と同義である）で示される化合物を得、これを、ル
イス酸により脱メチル化して相当する式（Ｉ）の化合物
を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を製造するための
方法であって、 ａ）式（IIａ）： 【化６】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ8 は、請求項３と同義で
ある）で示される化合物を、式（IVａ）： 【化７】 （式中、 Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、請求項１と同義である）で示され
る化合物と反応させて、式（Ｉａ）： 【化８】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、
上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は ｂ）式（Ｉｂ）： 【化９】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、請求項
１と同義である）で示される化合物を、式（VI）： 【化１０】 （式中、 Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なることができ、それぞ
れ、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表
し、 Ｒ11は、式：Ｃn Ｈ2n+1（ここで、ｎは０又は１〜５の
整数を表す）を表す）で示される化合物と反応させる
か、若しくは式（VII)： 【化１１】 （式中、 Ｒ9 及びＲ10は、上記と同義である）で示される化合物
と、１〜６個の炭素原子を含むアルデヒドの存在下に反
応させて、式（Ｉｃ）： 【化１２】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と
同義であり、そしてＲ′3 は、（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基
（これは、この四環化合物に結合する炭素原子上で、ジ
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルアミノ基（すなわち、下記式： 【化１３】 （式中、 Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は、上記と同義である）で示される
基により置換されている）を表す）で示される化合物を
得るか、又は ｃ）上述の式（Ｉｃ）の化合物を、水素と反応させて、
式（Ｉｄ）： 【化１４】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と
同義であり、そしてＲ′3 は、（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基
（すなわち、基：−ＣＨ2 −Ｒ11（ここで、Ｒ11は、上
記と同義である）を表す）で示される化合物を得るか、
又は ｄ）式（II′ａ）： 【化１５】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上記と同義である）で示
される化合物を、式（VIII）： 【化１６】 （式中、 Ｘは、離核基を表す）で示される化合物と反応させて、
式（IX）： 【化１７】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上記と同義である）で示
される化合物を得、 それを、熱転位（アリル転位）により、式（IIｂ）： 【化１８】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上記と同義である）で示
される化合物を得、 それを、上述の式（IVａ）のアミンと反応させて、式
（Ｉｅ）： 【化１９】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得るか、又は ｅ）上述の式（IIｂ）の化合物を水素化して、式（II
ｃ）： 【化２０】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ8 は、上記と同義である）で示
される化合物を得、 これを、上述の式（IVａ）のアミンと反応させて、式
（Ｉｆ）： 【化２１】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項５】 活性物質として、請求項１又は２記載の
化合物の少なくとも１種を、１種若しくは２種以上の賦
形剤若しくは不活性、非毒性担体との混合物として、又
は組み合わせて含む、製薬学的組成物。 - 【請求項６】 ガンの治療のための請求項５記載の製薬
学的組成物。
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