JPH10195152A - コア−シエル型ミクロスフイアーおよびその製造方法 - Google Patents

コア−シエル型ミクロスフイアーおよびその製造方法

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JPH10195152A
JPH10195152A JP35663096A JP35663096A JPH10195152A JP H10195152 A JPH10195152 A JP H10195152A JP 35663096 A JP35663096 A JP 35663096A JP 35663096 A JP35663096 A JP 35663096A JP H10195152 A JPH10195152 A JP H10195152A
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polymer
segment
group
poly
microsphere
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JP35663096A
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Kazunori Kataoka
一則 片岡
Masao Kato
政雄 加藤
Yukio Nagasaki
幸夫 長崎
Michihiro Iijima
道弘 飯島
Hisayo Fukuzawa
寿代 福澤
Mitsuo Okano
光夫 岡野
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 高分子ミセルに由来し、粒径を１ナノメート
ル以下のレベルで制御できるミクロスフィアーの提供。 【解決手段】 親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリ
マーセグメントを含んでなる末端に重合性官能基を有す
るブロックコポリマーから得られる重合された高分子ミ
セル（前駆ミクロスフィアー）のコア領域に低分子モノ
マーに由来する重合体を含むミクロスフィアー。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分解】本発明は、１ナノメートル以
下のオーダーで粒径を制御できるミクロスフィアーに関
する。より具体的には、本発明は親水性ポリマーセグメ
ントと疎水性ポリマーセグメントを有するマクロマーか
ら得られるコア−シェル型ミクロスフィアーに由来し、
コア領域にマクロマー以外のポリマーを含むミクロスフ
ィアーおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】数ミクロンのサイズを有するミクロスフ
ィアーの調製は、分散重合を初めとする種々の方法によ
り確立されている。こうして得られるミクロスフィアー
は、塗料などの多様な分野で用いられている。一方、米
国の D．A．Tomalia らが見い出したデンドリマーは、
重合開始の核となる分子を中心として、モノマーが同心
円状の層を作りながら構築されることから、前記分子の
種類や、モノマーの種類を選ぶことにより構造を制御で
きる点で注目を集めている。現に、Tomalia らは、１０
数ｎｍの径を有する高分子粒子を製造し、これらが生体
内でのＤＮＡ運搬物質として使用できることを示唆して
いる（例えば、D．A．Tomalia，AdvancedMaterials，Vo
l．６，Nos．７−８，pp.５２９−５３９，１９９
４）。
【０００３】ところで、人体を初めとする生体内に注入
された微小球（ミクロスフィアー）は、粒子のサイズに
応じて、それらが送達され、そして蓄積される器官が異
なることが知られている（例えば、Tomlinson，Int．
J．Pharm．Tech．and Prod．Mfr.，Vol．４，No.３，p
p.４９−５７，１９８３）。
【０００４】このようなミクロスフィアーを、特に、生
体内で使用する場合には、ミクロスフィアーは厳密に制
御されたサイズを有し、一定の安定性を有すると同時
に、生体内で安全に使用でき、しかも、必要により生体
内分解性のポリマーから構成されていることが望ましい
であろう。本発明者らは、以上の観点から、生体内親和
性が高く、血中半減期が長い高分子ミセルからなるミク
ロスフィアーを提供した（特開平２−３００１３３号公
報参照）。また、同様な性質を保持した上で、薬物キャ
リヤーとして用いることのできるミクロスフィアーも提
供した（特開平６−１０７５６５号公報参照）。さら
に、本発明者らは、コア−シェル型ミクロスフィアーの
シェルを形成するセグメントポリマー末端に官能基を導
入することにより、ミクロスフィアー表面に一定の官能
基を担持させたものも提案している（特願平７−９３９
２８号、特願平７−２０４５４７号明細書）。さらにま
た、本発明者らは、安定化されたミクロスフィアーとし
て、コアを形成するセグメントポリマーの、末端に重合
性官能基を導入し、その官能基をコア内で重合させたミ
クロスフィアーも提案している（特願平８−２８４６１
７号明細書）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】以上の本発明者らによ
り提供または提案されたミクロスフィアーは、セグメン
トポリマーの重合度を調節することにより、ある程度、
それらの粒径を制御することができる。しかし、数ナノ
メートル以下のレベルでサイズが制御されたミクロスフ
ィアーは、従来技術文献に未載であり、かかるミクロス
フィアーを手にすることが望まれるであろう。したがっ
て、本発明の目的は、数ナノメートル以下のレベルでサ
イズを制御することのできるミクロスフィアーおよびそ
の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記のよう
な一連の高分子ミセル（または前駆ミクロスフィアー）
を提案してきたが、さらに、例えば、上記特願平８−２
８４６１７号に関示したミクロスフィアーは、そのコア
領域に別の低分子モノマー類を組み入れ、該モノマー
を、その場で重合させると、組み入れたモノマー量に応
じて、数ナノメートルのレベルで粒径が御御されたミク
ロスフィアーを提供できることを見い出した。また、数
十ナノメートルのレベルでの粒径の制御は、前駆ミクロ
スフィアーを調製する際に、コア−を形成するポリマー
セグメントに対応するポリマーを共存させることにより
達成できることも見い出した。
【０００７】したがって、本発明によれば、上記課題を
解決するために、一般構造式： （ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ）・ＰＬＺＡ （I） （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
てＰＬＺＡはＨＰＬＳもしくはＨＰＢＳのいずれかの末
端に結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
基を表す）で示されるマクロマーの重合を介して形成さ
れた安定化高分子ミセルに由来するコア−シェル型ミク
ロスフェアーであって、前記コアの領域にコアを形成す
るポリマーセグメントに親和性のポリマーを含むことを
特徴とするミクロスフェアーを提供する。
【０００８】こうして提供されるミクロスフェアーは、
コア領域に含まれる重合体の量を調節することにより、
１ナノメートル以下のレベルで、あるいは数十ナノメー
トルのレベルで粒径を制御することができる。
【０００９】さらに、上記ミクロスフェアーの製造方法
であって、（Ａ） 一般構造式 （ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ）・ＰＬＺＡ （I） （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
てＰＬＺＡはＨＰＬＳもしくはＨＰＢＳのいずれかの末
端に結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
基を表す）で示されるマクロマーを、場合により親水性
ポリマーセグメントまたは疎水性ポリマーセグメントに
対応するポリマーの存在下で、高分子ミセルを形成しう
る液体中に分散させて球状の高分子ミセルを形成する工
程、（Ｂ） 得られた高分子ミセルを、場合により重合
促進のためのコモノマーとともに、重合して安定化高分
子ミセルを形成する工程、（Ｃ） 安定化高分子ミセル
を分散させた液体中にラジカル重合性の低分子モノマー
および、必要により重合開始剤を添加して、安定化高分
子ミセルのコア領域に前記低分子モノマーおよび、必要
により重合開始剤を組み入れる工程、ならびに（Ｄ）
前記低分子モノマーをコア領域に含む安定化高分子ミセ
ル（または前駆ミクロスフィアー）を重合反応にかける
工程、を含むことを特徴とするミクロスフィアーの製造
方法も提供する。
【００１０】以下、本発明を具体的に説明する。
【００１１】本明細書で用いる「マクロマー」の語は、
式（I）で具体的に示されるように、末端に重合性官能
基を有するポリマーを意味するが、ポリマーの語にはオ
リゴマーも包含されるものとして使用していることを理
解されたい。「低分子モノマー」の語は、当該技術分野
で重合もしくはオリゴマー化反応に使用することのでき
る重合性化合物を意味する。
【００１２】また、「低級アルキル基」の語は、特に他
の説明がない限り、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝の
アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ.−ブチ
ル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等を包含する。
【００１３】上記マクロマーを構成する親水性ポリマー
セグメント（ＨＰＬＳ）としては、限定されるものでな
いが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコー
ル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリビニルピリジン、ポ
リ（メタ）アクリルアミド、ポリジメチル（メタ）アク
リルアミドおよびポリメチルビニルエーテル等が、そし
て疎水性ポリマーセグメント（ＨＰＢＳ）としては、ポ
リラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクト
ン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプロピレングリコ
ール、ポリ（α−アミノ酸）、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリスチレン、ポ
リ（α−メチルスチレン）ポリイソプレン、ポリブタジ
エン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリ酢酸ビ
ニルを挙げることができる。
【００１４】これらのうち、生体適合性を有することが
望まれる使用分野、例えば医療や化粧品分野等への使用
を目的とする場合には、ＨＰＬＳとしてポリエチレング
リコールに由来するセグメントが、そしてＨＰＢＳとし
てはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラク
トン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプロピレングリ
コールおよびポリ（α−アミノ酸）からなる群より選ば
れるポリマーに由来するセグメントが好ましい。
【００１５】式（I）における、エチレン性不飽和二重
結合を有する重合性基（ＰＬＺＡ）は、ＨＰＬＳに結合
するか、またはＨＰＢＳに結合するかを問わず共通の基
であることができる。しかし、ＨＰＢＳに結合する場
合、すなわちＨＰＬＳが結合した末端と反対側の末端に
結合するＰＬＺＡとしては、限定されるものでないが、
アクリロイルエチル、メタクリロイルエチル、クロチ
ル、ビニルカルボニルアミノ、イソプロペニルカルボニ
ルアミノ、ビニロキシカルボニル、ｐ−ビニルベンジ
ル、ｐ−イソプロペニルフェニル、ビニルジメチルシリ
ル、アリルおよびビニル基が好ましい。
【００１６】一方、ＨＰＬＳに結合する場合、すなわち
ＨＰＢＳが結合した末端と反対側の末端に結合するＰＬ
ＺＡとしては、限定されるものでないが、クロトニル、
アクリロイル、メタアクリロイル、ビニルフェニル、ビ
ニルベンジル、ブタジェニルが好ましい。
【００１７】本発明に従えば、上記マクロマーとして１
種以上のマクロマーを使用することができるが、いずれ
か１種を使用することが好ましい。マクロマーのＰＬＺ
Ａ基の反対側の末端には、重合反応に悪影響を及ぼさな
い、他の官能基（例えば水酸基、アルデヒド基、アミノ
基）もしくはその保護された官能基が結合されていても
よい。このようなマクロマーは、コア−シェル型の高分
子ミセル状態でそのマクロマー分子の末端の上記ＰＬＺ
Ａを介する重合反応に付される。なお、この重合反応に
際して、後述する低分子モノマーをコモノマーとして反
応させてもよい。
【００１８】本発明に従えば、上記で得られる安定化さ
れた（または重合した）高分子ミセル（またはミクロス
フィアー）は、そのコア領域に所望量のコアを形成する
ポリマーセグメントに親和性のポリマーを含むことに特
徴がある。
【００１９】前記親和性のポリマーには、前記マクロマ
ー以外のポリマーであって、本発明の目的に沿うもので
あれば、いかなる種類のものも包含される。具体的に
は、コアを形成するポリマーセグメントに、それぞれ対
応するポリマーであるか、あるいはラジカル重合性の低
分子モノマーから誘導されたポリマーが挙げられる。こ
れらのポリマーは、ポリマーとして含められるか、モノ
マーとして含めたものを、その場（イン サイチュー）
で重合してポリマーとしたものであってもよい。
【００２０】コアを形成するポリマーセグメントに対応
するポリマーとしては、限定されるものでないが、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ（メ
タ）アクリル酸［または、ポリアクリル酸もしくはポリ
メタクリル酸］、ポリビニルピリジン、ポリビニルピロ
リドン、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルア
ミドおよびポリメチルビニルエーテルなどの親水性ポリ
マー、ならびにポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ
（ブチロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプ
ロピレングリコール、ポリ（α−アミノ酸）、ポリ（メ
タ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリル酸エチ
ル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよ
びポリ酢酸ビニルなどの疎水性ポリマーが挙げられる。
【００２１】また、その場で重合せしめるモノマーとし
ては、ラジカル重合性のモノマーが好ましく、例えば、
ＨＰＢＳがコアを構成する場合には、限定されるもので
ないが、疎水性低分子モノマー、アクリル酸エステル
（例えば、Ｃ1-10アルカノールまたはベンジルアルコー
ルとアクリル酸のエステル、好ましくはアクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸
ヘキシル）、メタクリル酸エステル（例えば、Ｃ1-10ア
ルカノールまたはベンジルアルコールとメタクリル酸の
エステル、好ましくはメタクリル酸メチル、メタクリル
酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシ
ル）、Ｎ−モノ−もしくはジ−低級アルキルアクリルア
ミド（例えば、Ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ドデ
シルアクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、
Ｎ,Ｎ−ジエチルアクリルアミド）、Ｎ−モノ−もしく
はジ−低級アルキルメタクリルアミド（例えば、Ｎ−ド
デシルメタクリルアミド、Ｎ−オクチルメタクリルアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジエチルメタクリルアミド）、酢酸ビニ
ル、ベンゼン環に置換基として低級アルキル基もしくは
ハロゲン原子を有してもよいビニルベンゼンもしくはイ
ソプロピニルベンゼン（例えば、スチレン、ジクロロス
チレン、ビニルトルエン、イソプロピニルベンゼン（α
−メチルスチレン）、イソプロピニルトルエン）、アリ
ルアルコールエーテル（例、メチル、アリルエーテル、
エチルアリルエーテル）が好ましい。
【００２２】一方、ＨＰＬＳがコアを構成する場合に
は、親水性低分子モノマー、アクリル酸、メタクリル
酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリロニト
リル、メタクリロニトリル、ヒドロキシ−低級アルキル
アクリル酸エステル（例えば、アクリル酸−２−ヒドロ
キシエチル）、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、Ｎ
−メチルアクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルア
ミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリ
ルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミドが好ましい。
【００２３】以上のラジカル重合性の低分子モノマー
は、１種以上を使用することができるが、１種を使用す
ることが好ましい。ラジカル重合性の低分子モノマー
は、それらを安定化高分子ミセルのコア領域に組み入れ
ることのできる量未満で、得ようとするミクロスフィア
ーのサイズに応じて、広範な量で使用できる。
【００２４】以上の本発明により提供されるミクロスフ
ィアーは、本発明のもう一つの態様である、上述の製造
方法により、都合よく製造することができる。
【００２５】まず工程（Ａ）では、マクロマーを高分子
ミセルを形成しうる液体中に導入し、次いで激しい撹拌
下で分散し、球状の高分子ミセルとする。
【００２６】この分散工程を、マクロマー以外のポリマ
ーを含めて行うと、最終のミクロスフィアーは、これら
のコアに対応するポリマーを含むことができる。
【００２７】なお、使用されるマクロマーは、それ自体
既知のいずれの方法によって製造されたものでもよい
が、好ましくは、それぞれ対応するモノマーを用い、所
謂、リビングアニオン重合によりまずＨＰＬＳまたはＨ
ＰＢＳを形成し、そのままの反応系にＨＰＢＳまたはＨ
ＰＬＳに対応するモノマーを重合させ、必要によりいず
れかの末端を次のＰＬＺＡ基の導入に都合のよいように
改変し、さらにエチレン性不飽和二重結合を有するハロ
ゲン化物、酸無水物等を加えて、ＰＬＺＡ基を導入する
ことにより製造することができる。このような重合法
は、各セグメントが所望の分子量をもち、かつ極めて、
狭い分子量分布をもつブロックコポリマーを製造するの
に適する。
【００２８】上記高分子ミセルを形成しうる液体（媒
体）は、ＨＰＢＳにエチレン性不飽和二重結合を有する
重合性基を有する場合には、水性媒体（例えば、水また
は適当な緩衝剤で緩衝化した水溶液、あるいは場合によ
ってこれらに混和性の有機溶媒を含めた溶液）を使用
し、一方、ＨＰＬＳに上記重合性基を有する場合には、
水と非混和性の媒体（例えば、トルエン、ベンゼン、ジ
エチルエーテル、クロロホルム、ヘキサン、酢酸エチ
ル）を使用する。
【００２９】撹拌手段は、球状の高分子ミセルを形成で
きるように激しい撹拌を行うことができるものであれ
ば、いかなる手段をも使用することができる。例えば、
マグネチックスターラーによる磁気撹拌機、スリーワン
モーターによる機械的撹拌機を挙げることができる。
【００３０】このようなミセルを形成する上で最適な各
セグメントの分子量は、親水性ポリマー鎖および疎水性
ポリマー鎖の種類、ならびにそれらの鎖の組み合わせに
よって変動するので限定できるものでない。しかし、当
業者であれば、小実験により種々のブロックコポリマー
を調製し、それらのミセル形成能を評価することによ
り、最適な各セグメントの分子量を決定することができ
る。特に好ましい態様であるポリエチレングリコール
（またはポリオキシエチレン）を親水性ポリマーセグメ
ントに有し、ポリラクチドを疎水性ポリマーセグメント
に有するブロックコポリマーを例にすると、前者の分子
量は、一般に５００〜５０,０００、好ましくは３,００
０〜８,０００であり、後者の分子量は、一般に５００
〜８０,０００、好ましくは３,０００〜８,０００であ
る。
【００３１】工程（Ｂ）では、以上のようにして得られ
る高分子ミセルを、反応混合液の状態または反応混合液
から単離した後再度分散させるための媒体に懸濁させた
状態で、適当な重合開始剤の存在下、上記重合性基を介
して重合させる。重合開始剤としては、前記重合性基を
重合させることのできるものであればその種類を問うこ
となく使用できるが、一般に、ラジカル重合開始剤を用
いるのがよい。このような開始剤としては、過酸化物、
アゾ化合物やレドックス開始剤を挙げることができる。
また、前記重合は光や放射線を用いて重合させてもよ
い。
【００３２】また、前記重合に際し、高分子ミセルのコ
ア中に低分子モノマー（例、スチレン、（メタ）アクリ
ル酸メチル、酢酸ビニル、α−メチルスチレン、ジアル
キル（メタ）アクリルアミド、メチレンビスアクリルア
ミド、エチレングリコールビス（メタ）アクリレート
等）をコモノマーとして加えて、重合を効率化すること
もできる。
【００３３】こうして得られる重合された高分子ミセル
（または安定化ミクロスフィアー）は、前駆高分子ミセ
ルの形状をほぼそのまま保持し、かつ水性媒体中のいか
なる濃度においてもミセルの形態を安定に保持すること
ができる。
【００３４】工程（Ｃ）では、安定化高分子ミセルをそ
れぞれ高分子ミセルの形成に使用したものに相当する媒
体中に再度分散させ、この分散液に上記低分子モノマー
と重合開始剤、必要により光重合促進剤のような重合促
進剤を添加し、これらを安定化高分子ミセルのコア領域
に組み入れる。この組み入れは、上記分散液中で安定化
高分子ミセルと低分子モノマー、場合により重合開始剤
等を適当な時間接触させることにより行うことができ
る。
【００３５】工程（Ｄ）では、以上によって得ることの
できる安定化高分子ミセル（または前駆ミクロスフィア
ー）を重合反応にかける。こうして、安定化高分子ミセ
ル中に組み入れられた低分子モノマーは、その場（イン
サイチュー）で重合し、安定化高分子ミセル、すなわ
ちミクロスフィアー全体の粒径（または容積）を、低分
子モノマーの使用量に応じて、１ナノメートル以下のレ
ベルで調節するように作用する。なお、工程（Ａ）にお
いて、マクロマーとともにポリマーを用いて高分子ミセ
ルを形成する場合には、ポリマーの使用量に応じて、最
終ミクロスフィアーの粒径を数十ナノメートルのレベル
で調節できる。
【００３６】上記工程（Ａ）および（Ｂ）によれば、一
般に安定化高分子ミセルは、数ナノメートルから５０ナ
ノメートルのレベルで調製することができ、次いで低分
子モノマーをコア領域に組み入れた後、それらのモノマ
ーを重合することにより、数十ナノメートルから数百ナ
ノメートルサイズの球状（ほぼ真球状）の粒子を製造す
ることができる。モノマーの組み入れによる粒子サイズ
の調節は、上述のように使用するモノマー量を調節する
ことにより、１ナノメートル以下のレベルで調節するこ
とができる。
【００３７】従って、本発明によれば、極めてサイズの
揃った、しかも、場合により表面に反応性官能基を有す
るミクロスフィアー（ナノ粒子）が提供されるため、例
えば、極めて性能のよい塗料等が提供できるとともに、
下に述べる様々な応用が可能となる。
【００３８】診断用粒子：極めてサイズが整っているた
め、レーザーなどの高強度短波長光源に対して高い選択
性を示し、また表面の反応性を利用し、極めて低濃度の
特定抗原を見知する高性能診断用薬剤が提供できる。
【００３９】スタンダード用ナノ粒子：１ナノメートル
以下のサイズコントロールが可能なミクロスフィアーが
調製できるため、各種電子顕微鏡、原子間力顕微鏡等の
測定の際のスタンダードとして提供できる。
【００４０】標的指向性薬物キャリヤー：極めてサイズ
の揃ったナノ粒子により、従来の高分子ミセルでは達成
し得ないほどの血中安定性、標的指向性が期待できる。
また、薬物をコア内に保持させた場合、コアの安定化に
より、薬物の保持能力の向上も期待できる。
【００４１】表面コーティング剤：サイズの揃ったナノ
粒子のため、表面の色調に影響を与えることなく、紙等
の表面コーティング剤として利用できる。
【００４２】微粒子エラストマー：サイズの整った安定
なナノ粒子より作成するエラストマーは、従来のラテッ
クスゴムより強度等に優れるエラストマーを提供できる
可能性がある。
【００４３】
【実施例】以下、本発明に従う、ＨＰＢＳにＰＬＺＡが
直結した特に好ましい例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、ＨＰＬＳにＰＬＺＡが直結したマクロマーを
使用する場合にも、高分子ミセルを分散させる媒体を水
性媒体から上述したような疎水性媒体に代えることによ
り、同様な結果が得られる。
【００４４】参考例１：ブロックコポリマーの合成Ｉ
【００４５】
【化１】
【００４６】アルゴン雰囲気下、５００ｍＬフラスコ中
にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ、２−メト
キシエタノール０.７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカリ
ウムナフタレンのＴＨＦ溶液（２ｍｌ／Ｌ）５ｍＬを加
え５分間撹拌した。この溶液に冷却エチレンオキシド５
３ｇを加え、２日間室温下で重合させた。次いで、この
反応溶液にＤ,Ｌ−ラクチド５８ｇを加え、２時間撹拌
したのち無水メタクリル酸２３ｇを加え、さらに１日撹
拌した。
【００４７】反応終了後、反応溶液を冷イソプロパノー
ルに投入し、ポリマーを沈殿させた。低沸点物質を減圧
留去することにより、目的の粗精製ポリマーを得た。収
量１１０ｇ（９７％）。
【００４８】ゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）および 1Ｈ−ＮＭＲにより求めたポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（Ｐ
ＬＡ）セグメントおよびブロックコポリマーの分子量
（数平均分子量：以下同じ）は、それぞれ５,１００、
５,４００および１０,６００であった。
【００４９】参考例２：ブロックコポリマーの合成ＩＩ
【００５０】
【化２】
【００５１】２−メトキシエタノールの代わりに３,３
−ジエトキシプロパノール１.３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）
を用いたこと以外、参考例１と同様の方法でブロックコ
ポリマーを合成した。収量１１１ｇ（９７％）。
【００５２】ＧＰＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲにより求めたＰ
ＥＧセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポ
リマーの分子量は、それぞれ５,２００、５,２００およ
び１０,４００であった。
【００５３】参考例３：ブロックコポリマーの合成ＩＩ
Ｉ
【００５４】
【化３】
【００５５】２−メトキシエタノールの代わりにアセト
ニトリル０.０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたこと以
外、参考例１と同様にブロックコポリマーを合成した。
収量１０９ｇ（９６％）。
【００５６】ＧＰＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲにより求めたＰ
ＥＧセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポ
リマーの分子量は、それぞれ５,４００、５,０００およ
び１０,５００であった。
【００５７】実施例１：安定化高分子ミセルへの低分子
モノマー（スチレン）の組み入れ 参考例１で得られたブロックコポリマー１００ｍｇをジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２０ｍｌに溶解させ
た。さらに、０.１ｍｇのアゾビスイソバレロニトリル
（Ｖ−６５）のＤＭＡｃ溶液（１ｍｌ）をポリマー溶液
に加えた。ポリマー溶液を水１Ｌに対して２４時間透析
を行った後、溶液をフラスコに移し、アルゴンバブルに
より脱酸素を行った。その後６０℃で２４時間反応さ
せ、重合ミセル（安定化高分子ミセル）を作成した。
【００５８】このようにして得られた安定化ミセル溶液
にスチレンの所定量とＶ−６５の０.１ｍｇ混合物を加
えて激しく撹拌した後、さらに６０℃で２４時間反応さ
せた。動的光散乱（ＤＬＳ）によって求めた、得られた
粒子の粒径をスチレンの添加量に対してプロットした結
果を図１に示す。図１より、スチレンの添加量により得
られた粒子の粒径をコントロールすることが出来、その
分散度の尺度であるμ／Γ2はいずれの場合にも０.１以
下の非常に単分散であることが示された。また、粒径５
０ｎｍの粒子のＤＬＳ角度依存性を解析したところ、図
２に示すように極めて角度依存性が少なく、これは得ら
れた粒子が真球であることを意味する。このようにし
て、スチレン添加／重合法により１ナノメートル以下の
精度で粒径３０から５０ｎｍの単分散真球状粒子が得ら
れた。
【００５９】実施例２：安定化高分子ミセルへの低分子
モノマー（ＭＭＡ）の組み入れ 実施例１と同様の方法で重合ミセルを作成した後、メタ
クリル酸メチル（ＭＭＡ）の所定量とＶ−６５の０.１
ｍｇ混合物を加えて激しく撹拌した後、さらに６０℃で
２４時間反応させた。ＭＭＡの添加量とＤＬＳによって
求めた、得られた粒子の粒径、μ／Γ2を表Ｉに示す。
また、粒径４０ｎｍの粒子のＤＬＳ角度依存性を解析し
たところ、極めて角度依存性が少なく、ＭＭＡ添加／重
合法により１ナノメートル以下の精度で粒径３０から６
０ｎｍの単分散真球状粒子が得られた。
【００６０】 表Ｉ ＭＭＡ添加量(ｍｇ) 粒径(ｎｍ) μ／Γ2 0 36 0.11 5.0 40 0.08 11.2 45 0.05 16.2 50 0.05 20.5 53 0.03 24.5 57 0.02 実施例３：疎水性ポリマーがブレンドされた安定化高分
子ミセルからのミクロスフィアー 参考例１で得られたブロックコポリマー１００ｍｇおよ
び市販のポリラクチド（分子量４,０００）をジメチル
アセトアミド（ＤＭＡｃ）２０ｍｌに溶解させた。さら
に、０.１ｍｇのアゾビスイソバレロニトリル（Ｖ−６
５）のＤＭＡｃ溶液（１ｍｌ）をポリマー溶液に加え
た。ポリマー溶液を水１Ｌに対して２４時間透析を行っ
た後、溶液をフラスコに移し、アルゴンバブルにより脱
酸素を行った。その後６０℃で２４時間反応させ、重合
ミセルを作成した。
【００６１】このようにして得られた安定化ミセル溶液
にスチレンの所定量でＶ−６５の０.１ｍｇ混合物を加
えて激しく撹拌した後、さらに６０℃で２４時間反応さ
せた。動的光散乱（ＤＬＳ）によって求めた、得られた
粒子の粒径をスチレンの添加量に対してプロットした結
果を図３に示す。スチレンの添加量により得られた粒子
の粒径をコントロールすることが出来、その分散度の尺
度であるμ／Γ2はいずれの場合にも０.１以下の非常に
単分散であることが示された。粒径１８０ｎｍの粒子の
ＤＬＳ角度依存性を解析したところ、極めて角度依存性
が少なく、ＭＭＡ添加／重合法により１ナノメートル以
下の精度で粒径５０から３００ｎｍの単分散真球状粒子
が得られた。
【００６２】実施例４：シェルの表面に官能基（−ＣＨ
Ｏ）をもつミクロスフィアー 参考例２で得られたブロックコポリマー１００ｍｇをジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２０ｍｌに溶解させ
た。さらに、０.１ｍｇのアゾビスイソバレロニトリル
（Ｖ−６５）のＤＭＡｃ溶液（１ｍｌ）をポリマー溶液
に加えた。ポリマー溶液をｐＨ＝２の塩酸酸性溶液１Ｌ
に対して２４時間透析を行い、ＮａＯＨ中和後さらに、
１Ｌの水に対して２４時間透析した。この溶液をフラス
コに移し、アルゴンバブルにより脱酸素を行った。その
後６０℃で２４時間反応させ、重合ミセルを作成した。
【００６３】このようにして得られた安定化ミセル溶液
にスチレンの所定量とＶ−６５の０.１ｍｇ混合物を加
えて激しく撹拌した後、さらに６０℃で２４時間反応さ
せた。スチレンの添加量とＤＬＳによって求めた得られ
た粒子の粒径、μ／Γ2を表ＩＩに示す。また、粒径４
０ｎｍの粒子のＤＬＳ角度依存性を解析したところ、極
めて角度依存性が少なく、ＭＭＡ添加／重合法により１
ナノメートル以下の精度で粒径２０から６０ｎｍの単分
散真球状粒子が得られた。
【００６４】また、この溶液にポリアリルアミンを添加
することにより一瞬にして、溶液が白濁し、粒子が沈殿
した。これは得られた粒子表面にアルデヒド基が存在し
ていることを示す。
【００６５】 表ＩＩ ＭＭＡ添加量(ｍｇ) 粒径(ｎｍ) μ／Γ2 0 28 0.08 4.0 33 0.03 10.5 36 0.04 22.2 52 0.01 実施例５：疎水性ポリマーがブレンドされた安定化高分
子ミセルからのミクロスフィアー 参考例２で得られたブロックコポリマーを用いたこと以
外実施例３と同様の方法で球状粒子を調製した。スチレ
ンの添加量とＤＬＳによって求めた得られた粒子の粒
径、μ／Γ2を表ＩＩＩに示す。また、粒径２４０ｎｍ
の粒子のＤＬＳ角度依存性を解析したところ、極めて角
度依存性が少なく、ＭＭＡ添加／重合法により高精度で
粒径５０から４００ｎｍの単分散真球状粒子が得られ
た。
【００６６】 表ＩＩＩ スチレン添加量(ｍｇ) 粒径(ｎｍ) μ／Γ2 0 60 0.15 100 110 0.08 300 182 0.06 600 240 0.07 1,000 320 0.05 また、この溶液にポリアリルアミンを添加することによ
り一瞬にして、溶液が白濁し、粒子が沈殿した。これは
得られた粒子表面にアルデヒド基が存在していることを
示す。
【００６７】実施例６：疎水性ポリマーがブレンドされ
た安定化高分子ミセルからのミクロスフィアー 参考例３で得られたブロックコポリマーを用いたこと以
外実施例３と同様の方法で球状粒子を調製した。スチレ
ンの添加量とＤＬＳによって求めた得られた粒子の粒
径、μ／Γ2を表ＩＶに示す。また、粒径２２０ｎｍの
粒子のＤＬＳ角度依存性を解析したところ、極めて角度
依存性が少なく、ＭＭＡ添加／重合法により高精度で粒
径６０から３００ｎｍの単分散真球状粒子が得られた。
【００６８】 表ＩＶ スチレン添加量(ｍｇ) 粒径(ｎｍ) μ／Γ2 0 64 0.10 100 120 0.06 300 180 0.04 600 220 0.05 1,000 300 0.04 この球状粒子溶液１００ｍｌを凍結乾燥後、液体アンモ
ニア中（２０ｍｌ）に分散させ、リチウム金属（０.１
ｇ）で還元した。アンモニア留去後再度水に分散させた
溶液にグルタールアルデヒドを加えることにより瞬時に
白濁し、粒子が沈殿した。これは得られた粒子表面にア
ミノ基が存在していることを示す。
【００６９】
【発明の効果】本発明によれば、数十ナノメートル数百
ナノメートルにおいて、１ナノメートル以下のレベルで
粒径を抑制できるミクロスフィアーが提供できる。これ
らのミクロスフィアーは、極めて整い、かつ揃ったサイ
ズのナノ粒子であるため、医薬分野を初めとする種々の
分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】安定化高分子ミセルへの低分子モノマー（スチ
レン）の組み入れ、重合により得られたミクロスフィア
ーの粒径の制御状態を示すグラフである（実施例１参
照）。
【図２】実施例１で得られた粒径５０ｎｍの粒子の動的
光散乱（ＤＬＳ）の角度依存性を示すグラフである。
【図３】疎水性ポリマーがブレンドされた安定化高分子
ミセルへの低分子モノマー（スチレン）の組み入れ、重
合により得られたミクロスフィアーの粒径の制御状態を
示すグラフである（実施例３参照）。
フロントページの続き (72)発明者 福澤 寿代 東京都足立区西新井６−31−４ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般構造式 （ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ）・ＰＬＺＡ （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
    し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
    てＰＬＺＡはＨＰＬＳもしくはＨＰＢＳのいずれかの末
    端に結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
    基を表す）で示されるマクロマーの重合を介して形成さ
    れた安定化高分子ミセルに由来するコア−シェル型ミク
    ロスフィアーであって、前記コアの領域にコアを形成す
    るポリマーセグメントに親和性のポリマーを含むことを
    特徴とするミクロスフィアー。
  2. 【請求項２】 前記親和性のポリマーが親水性ポリマー
    セグメントまたは疎水性ポリマーセグメントに対応する
    請求項１記載のミクロスフィアー。
  3. 【請求項３】 前記親和性のポリマーがラジカル重合性
    の低分子モノマーから誘導される請求項１記載のミクロ
    スフィアー。
  4. 【請求項４】 前記親和性ポリマーが、親水性ポリマー
    セグメントまたは疎水性ポリマーセグメントに対応する
    ものと、ラジカル重合性の低分子モノマーから誘導され
    るものからなる請求項１記載のミクロスフィアー。
  5. 【請求項５】 親水性セグメントがポリエチレングリコ
    ール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル
    酸、ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、ポリ
    アクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよびポ
    リメチルビニルエーテルからなる群より選ばれ、そして
    疎水性セグメントが、ポリラクチド、ポリグリコリド、
    ポリ（ブチロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポ
    リプロピレングリコール、ポリ（α−アミノ酸）、ポリ
    （メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリル酸エ
    チル、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポ
    リイソプレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリプ
    ロピレンおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選ばれる
    請求項１〜４のいずれかに記載のミクロスフィアー。
  6. 【請求項６】 親水性セグメントがポリエチレングリコ
    ールであり、そして疎水性セグメントがポリラクチド、
    ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクトン）、ポリ（バレ
    ロラクトン）、ポリプロピレングリコールおよびポリ
    （α−アミノ酸）からなる群より選ばれる請求項５記載
    のミクロスフィアー。
  7. 【請求項７】 前記親和性ポリマーがポリエチレングリ
    コール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル
    酸、ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、ポリ
    アクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよびポ
    リメチルビニルエーテルからなる群より選ばれる親水性
    ポリマー、あるいはポリラクチド、ポリグリコリド、ポ
    リ（ブチロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ
    プロピレングリコール、ポリ（α−アミノ酸）、ポリ
    （メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリル酸エ
    チル、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポ
    リイソプレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリプ
    ロピレンおよびポリ酢酸ビニルからなる群から選ばれる
    疎水性ポリマーである請求項１および２、ならびに４〜
    ７のいずれかに記載のミクロスフィアー。
  8. 【請求項８】 ラジカル重合性の低分子モノマーが、親
    水性ポリマーを誘導するためのアクリル酸、メタクリル
    酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリロニト
    リル、メタクリロニトリル、ヒドロキシ−低級アルキル
    アクリル酸エステル、ヒドロキシ−低級アルキルメタク
    リル酸エステル、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、
    Ｎ−モノ−もしくはジ−Ｃ1-2アルキルアクリルアミ
    ド、Ｎ−モノ−もしくはジ−Ｃ1-2アルキルメタクリル
    アミドからなる群より選ばれ、あるいは疎水性ポリマー
    を誘導するためのアクリル酸エステル、メタクリル酸エ
    ステル、Ｎ―モノ―もしくはジ−Ｃ3以上の低級アルキ
    ルアクリルアミド、Ｎ―モノ―もしくはジ−Ｃ3以上の
    低級アルキルメタクリルアミド、酢酸ビニル、ベンゼン
    環に置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子
    を有していてもよいビニルベンゼンもしくはイソプロペ
    ニルベンゼン、アリルアルコールエーテル、ジビニルベ
    ンゼン、エチレングリコールビス（アクリル酸エステ
    ル）、エチレングリコールビス（メタクリル酸エステ
    ル）からなる群より選ばれる請求項１および３〜７のい
    ずれかに記載のミクロスフィアー。
  9. 【請求項９】 エチレン性不飽和二重結合を有する重合
    性基が、クロトニル、アクリロイル、メタクリロイル、
    ビニルカルボニルオキシエチル、イソプロペニルカルボ
    ニルオキシエチル、クロチル、ビニルカルボニルアミ
    ノ、イソプロペニルカルボニルアミノ、ｐ−ビニルベン
    ジル、ｐ−イソプロペニルフェニル、ビニルジメチルシ
    リル、アリルおよびビニルからなる群より選ばれる請求
    項１〜８のいずれかに記載のミクロスフィアー。
  10. 【請求項１０】 コアが疎水性ポリマーセグメントに由
    来し、エチレン性不飽和二重結合を有する重合性基が、
    疎水性ポリマーセグメントにおいて、親水性ポリマーセ
    グメントが結合した末端と反対側の末端に結合してお
    り、かつコアの領域に含まれる前記親和性ポリマーが疎
    水性ポリマーセグメントに対応するポリマー、ならびに
    アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、Ｎ―モノ
    ―もしくはジ−低級アルキルアクリルアミド、Ｎ―モノ
    ―もしくはジ−低級アルキルメタクリルアミド、酢酸ビ
    ニル、ベンゼン環に置換基として低級アルキル基もしく
    はハロゲン原子を有していてもよいビニルベンゼンもし
    くはイソプロペニルベンゼン、アリルアルコールエーテ
    ルからなる群より選ばれるモノマーから誘導されるポリ
    マー類の少なくとも１種のポリマーである請求項１〜８
    のいずれかに記載のミクロスフィアー。
  11. 【請求項１１】 コアが親水性ポリマーセグメントに由
    来し、エチレン性不飽和二重結合を有する重合性基が、
    親水性ポリマーセグメントにおいて、疎水性ポリマーセ
    グメントが結合した末端と反対側の末端に結合してお
    り、かつコア領域に含まれる前記親和性ポリマーが、親
    水性ポリマーセグメントに対応するポリマー、ならびに
    アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリ
    ルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ヒ
    ドロキシ−低級アルキルアクリル酸エステル、ヒドロキ
    シ−低級アルキルメタアクリル酸エステル、ビニルピロ
    リドン、ビニルピリジンからなる群より選ばれるモノマ
    ーから誘導されるポリマー類の少なくとも１種のポリマ
    ーである請求項１〜８のいずれかに記載のミクロスフィ
    アー。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載のミクロスフィアーの製
    造方法であって、（Ａ） 一般構造式 （ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ）・ＰＬＺＡ （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
    し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
    てＰＬＺＡはＨＰＬＳもしくはＨＰＢＳのいずれかの末
    端に結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
    基を表す）で示されるマクロマーを、場合により親水性
    ポリマーセグメントまたは疎水性ポリマーセグメントに
    対応するポリマーの存在下で、高分子ミセルを形成しう
    る液体中に分散させて球状の高分子ミセルを形成する工
    程、（Ｂ） 得られた高分子ミセルを、場合により重合
    促進のためのコモノマーとともに、重合して安定化高分
    子ミセルを形成する工程、（Ｃ） 安定化高分子ミセル
    を分散させた液体中にラジカル重合性の低分子モノマー
    および、必要により重合開始剤を添加して、安定化高分
    子ミセルのコア領域に前記低分子モノマーおよび、必要
    により重合開始剤を組み入れる工程、ならびに（Ｄ）
    前記低分子モノマーをコア領域に含む安定化高分子ミセ
    ル（または前駆ミクロスフィアー）、を重合反応にかけ
    る工程、を含むことを特徴とするミクロスフィアーの製
    造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載のミクロスフィアーの製
    造方法であって、（ａ） 一般構造式 （ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ）・ＰＬＺＡ （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
    し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
    てＰＬＺＡはＨＰＬＳもしくはＨＰＢＳのいずれかの末
    端に結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
    基を表す）で示されるマクロマー、親水性ポリマーセグ
    メントまたは疎水性ポリマーセグメントに対応するポリ
    マーの存在下で、高分子ミセルを形成しうる液体中に分
    散させて球状の高分子ミセルを形成する工程、ならびに
    （ｂ） 球状の高分子ミセル（または前駆ミクロスフィ
    アー）内の前記重合性基を重合させる工程、を含むこと
    を特徴とするミクロスフィアーの製造方法。
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