JPH10203962A

JPH10203962A - 薬物徐放性乳化製剤及びその製造方法

Info

Publication number: JPH10203962A
Application number: JP1234897A
Authority: JP
Inventors: Tadao Nakajima; 忠夫中島; Masataka Shimizu; 正高清水; Yoshinori Komatsu; 恵徳小松; Naoki Kato; 直樹加藤
Original assignee: S P G TECHNO KK; Meiji Milk Products Co Ltd
Current assignee: S P G TECHNO KK; Meiji Dairies Corp
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【課題】特に、徐放制御されたＷ／Ｏ／Ｗ型乳化製剤を
提供することを主な目的とする。【解決手段】１．Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤であっ
て、油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリ
グリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含有すること
を特徴とする薬物徐放性乳化製剤。２．油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリ
グリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含有するＷ／
Ｏ型エマルションを多孔質ガラス膜を介して外水相中に
圧入分散することを特徴とする薬物徐放性乳化製剤の製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、化学療法における
ドラッグデリバリーシステム（薬物送達システム；以下
「ＤＤＳ」という）において使用される薬物徐放性乳化
製剤及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】例えば、癌の化学療法としては静脈投与、
粘膜下に注入する局所投与、動注投与等の種々の薬剤投
与方法があり、これらは癌の種類と部位に応じて適宜使
い分けされている。

【０００３】とりわけ、動注投与による治療は、癌組織
に向かう動脈に薬剤を注入するため、薬剤の大部分を的
確に癌組織に到達させることができる。例えば、油性Ｘ
線造影剤であるヨウ素化けし油脂肪酸エチルエステル
（「Lipiodol Ultra-Fluide」ラボラトワール・ゲルベ
社製；以下「リピオドール」という）に油性高分子抗癌
剤を懸濁させた製剤（「スマンクス（SMANCS）」山之内
製薬（株））、或いは上記リピオドール、水溶性Ｘ線造
影剤及び水溶性抗癌剤を乳化させた製剤（Kanematsu T.
et al, J. Surg. Oncol., 25, 218-226(1984)）等が開
発され、動注療法等に使用されている。

【０００４】一方、粒径が均一な単分散エマルションを
得る方法として、多孔質ガラス膜を用いる乳化方法（膜
乳化方法）が提案されている。この方法によれば、例え
ば０．３〜４μｍの範囲において単分散のＷ／Ｏ／Ｗ型
エマルションを製造することができる。そして、最近で
はこの膜乳化方法を利用して、動注療法において使用で
きる粒径３０μｍの単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製
剤を臨床的に用いることが報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のいずれの技術によっても、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
製剤における薬剤成分の徐放状態の制御（徐放制御）が
容易ではない。ここに、徐放制御とは、製剤の製造及
び保存中において薬剤が外水相へ漏洩せず、体内に投与
された後にはじめて徐放を開始させること、及び体内
での徐放速度を変えることをいう。ドラッグデリバリー
システムにおける、製剤の薬効をより効果的に発現させ
るという目的から、徐放制御に関する技術の早急な確立
が要請されている。

【０００６】従って、本発明は、特に、徐放制御された
Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化製剤を提供することを主な目的とす
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術の問題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、特定の組成を
もつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤では、特に人間の体
温（約３７℃）付近での徐放制御を確実に行えることを
見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、薬物徐放性乳化製剤及び
その製造方法に係るものである。

【０００９】１．Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤であっ
て、油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリ
グリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含有すること
を特徴とする薬物徐放性乳化製剤。

【００１０】２．油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを
含有するＷ／Ｏ型エマルションを多孔質ガラス膜を介し
て外水相中に圧入分散することを特徴とする薬物徐放性
乳化製剤の製造方法。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明をその実施の形態と
ともに説明する。

【００１２】なお、本明細書中では、特にことわりのな
い限り、下記の各用語は次のような意味を示す。

【００１３】Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤におい
て、薬物を含む水相粒子を「内水相粒子」、これを油相
で包含している油滴を「Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒
子」、分散媒を「外水相」という。

【００１４】平均粒径の７５％から１５０％の粒径
を有する粒子が全粒子の５０容積％以上であるものを
「単分散」といい、それ以外のものを「多分散」とい
う。

【００１５】本発明の薬物徐放性乳化製剤は、Ｗ／Ｏ／
Ｗ型エマルション製剤であって、油相中にポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油及びポリグリセリン縮合リシノレイ
ン酸エステルを含有することを特徴とする。

【００１６】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(Polyoxy
ethylene Hydrogenated Castor Oil（以下「ＰＨＣＯ」
と略記する）)としては、特に制限されず、市販のもの
も使用することができる。ＰＨＣＯは下記一般式（１）
に示すように酸化エチレンの付加モル数によって種別さ
れ、例えば上記モル数が５〜１００（５、１０、２０、
３０、４０、５０、６０、８０、１００等）のものが良
く知られており、いずれも本発明で使用できる。この中
でも油相に容易に溶解する５〜５０（例えば５、１０、
２０、３０、４０、５０）モルのものが好ましい。特に
４０〜５０（例えば４０、５０）モルのものは、少ない
濃度で安定性に優れた乳化製剤を調製できる点でより好
ましい。このようなＰＨＣＯとしては、例えば「ＨＣＯ
−４０」、「ＨＣＯ−５０」日光ケミカルズ（株）製の
市販品が挙げられる。本発明において、これらＰＨＣＯ
は、単独で使用し又は２種以上を併用することができ
る。

【００１７】

【化１】

【００１８】ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ル(Polyglycerin Condensated Ricinolate（以下「ＰＧ
ＣＲ」と略記する）)としては、特に制限されず、市販
のものも使用することができる。ＰＧＣＲは下記一般式
（２）に示すようにグリセリンの重合度により種別され
るが、いずれも本発明で使用することができる。例え
ば、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（例
えば「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）、デカグ
リセリン縮合リシノレイン酸エステル（例えば「ＣＲ−
５００」阪本薬品工業（株）製）、ポリグリセリン縮合
リシノレイン酸エステル（例えば「サンソフト」太陽化
学（株）製）等の市販品が使用できる。これらＰＧＣＲ
は、単独で使用し又は２種以上を併用できる。

【００１９】

【化２】

【００２０】上記ＰＨＣＯとＰＧＣＲの添加量は、使用
する油相等に応じて適宜変更することができるが、いず
れも通常０．１〜２０重量％程度、好ましくは０．５〜
１０重量％とすれば良い。

【００２１】上記ＰＨＣＯとＰＧＣＲの含有比（重量
比）は、薬物の種類、用途等に応じて適宜設定でき、通
常０．０１：１〜１：０．０１程度、好ましくは０．
１：１〜１：０．１とする。上記配合比は、特に、体温
付近における薬物の徐放速度を調整する上でも重要であ
る。

【００２２】本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤に
おける内水相は、主として薬物を含有する水溶液から構
成される。薬物としては、水溶性である限り特に制限さ
れず、実質的にあらゆる水溶性の薬物を使用できる。例
えば、薬物として抗癌剤を使用する場合は、白金錯化合
物系、アントラキノン系、アントラサイクリン系等の各
種抗癌剤が使用でき、その他の市販ものも使用できる。
薬物の使用量は、癌組織の部位、大きさ等に応じて適宜
設定すれば良い。

【００２３】また、内水相には、本発明の効果を妨げな
い範囲内で、例えばナトリウム塩（例えば、食塩、クエ
ン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、デキストラン硫酸ナトリウム等）、カルシウム
塩（例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム等）
の各種塩類、ブドウ糖、乳糖等の各種糖類を添加するこ
ともできる。さらに、グリセリン、Ｄ−マンニトール、
アミノ酸等も使用することができる。これらの濃度によ
り、浸透圧等を調整することができる。

【００２４】油相中には、上記２種の油性界面活性剤が
含まれている。油相を構成する主成分としては、薬理的
に許容されるものであれば特に制限されず、例えば大豆
油、オリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、ナタネ油、トウモ
ロコシ油、ラッカセイ油、メンジツ油、ヨード油、強ヨ
ード油等の油脂類を使用することができる。また、公知
の油性造影剤を含んでいても良い。

【００２５】油相中にはさらに他の添加成分が含まれて
いても良い。例えば、各種の薬物、レシチン、コレステ
ロール、ビタミンＥ等が挙げられる。薬物としては、油
溶性のものであれば特に制限されず、市販のものも使用
することができる。例えば、抗癌剤ジノスタチンスチラ
マーを含有する上記スマンクス等を使用することができ
る。これらの含有量は、用いる油脂類、油性界面活性剤
等に応じて適宜定めることができる。

【００２６】外水相としては、薬理的に許容されるもの
であれば特に制限はなく、例えば塩類、糖類等の水溶液
を主として用いることができる。塩類、糖類等として
は、前記内水相で用いるものと同様のものを使用でき
る。これらの塩類、糖類等の濃度により、浸透圧等を調
整することができる。

【００２７】また、外水相には、他の成分が含まれてい
ても良い。例えば、必要に応じて水性界面活性剤を含有
させることができる。水性界面活性剤は、人体に実質的
に無害なものである限り特に制限されず、例えばポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ブロックポリマー型非イオ
ン界面活性剤プルローニックＦ６８（「ポロクサマー１
８８」ミドリ十字（株）製）のほか、リゾレシチン、胆
汁酸等の市販のものも使用できる。この中ではポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、特に酸化エチレン
付加６０モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例え
ば、「ＨＣＯ−６０」日光ケミカルズ（株）製など）は
少ない濃度で安定性に優れたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション
を調製できる点でより好ましい。

【００２８】内水相と外水相の体積比は、通常１：１０
〜１：０．１程度、好ましくは１：５〜１：１の範囲で
ある。また、内水相と油相の体積比は、通常１：９〜
１：０．１程度、好ましくは１：９〜１：０．５の範囲
である。これら体積比は、水相・油相の種類等に応じて
適宜変更することができる。

【００２９】本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の
平均粒径は、通常４０〜５００μｍ程度、好ましくは６
０〜２００μｍである。

【００３０】また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子の粒
径分布は、上記の粒径範囲内にあれば特に制限されない
が、上記平均粒径の７５％から１５０％の粒径をもつＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が全粒子の５０容積％以上
であることが好ましい。すなわち、単分散であることが
好ましい。

【００３１】特に、上記平均粒径の５０％以下の粒径を
もつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子及び平均粒径の２０
０％以上の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が
実質的に含まれず、かつ、上記平均粒径の７５％から１
５０％の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が全
粒子の８０容積％以上であることが好ましい。この場
合、上記平均粒径の５０％以下の粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ
型エマルション粒子及び上記平均粒径の２００％以上の
粒径をもつＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子は、本発明の
効果を損なわない範囲内において含まれていても差し支
えない。

【００３２】本発明の乳化製剤は、例えばＰＨＣＯ及び
ＰＧＣＲを溶解した油相に対し、薬物を含有した水溶液
からなる水相を分散させることによりＷ／Ｏ型エマルシ
ョンを調製し、このＷ／Ｏ型エマルションを多孔質ガラ
ス膜を介して外水相に圧入することによりＷ／Ｏ／Ｗ型
エマルション製剤を得ることができる。

【００３３】上記Ｗ／Ｏ型エマルションは、薬物含有水
溶液からなる水相を、油性界面活性剤０．１〜２０重量
％を含む油相に分散させることにより得ることができ
る。水相の浸透圧は、特に制限されないが通常０．０１
〜７．０ＭＰａ程度の範囲に調整すれば良い。

【００３４】油相に分散させる方法は、特に制限され
ず、例えば攪拌、ホモジナイザー、超音乳化機等による
公知の乳化方法に従えば良い。特に、上記水相を多孔質
ガラスを介して上記油相に圧入分散させる膜乳化方法で
は、単分散Ｗ／Ｏ型エマルションが確実に得られるとい
う点で好ましい。

【００３５】ＰＨＣＯは、通常４０〜１２０℃程度で加
熱して溶解させる。４０℃以下の温度では溶解を行うこ
とが困難となり、未溶解物が残留するため、引き続くＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルションの調製段階で多孔質ガラス膜の
細孔が未溶解物による閉塞等を起こし、所望の製剤が得
られないおそれがある。ＰＨＣＯを溶解するための温度
は、一般にＰＨＣＯの含有量が少ない場合は低く、その
含有量が多い場合には高くなる。１００℃以上に加熱す
る場合は、公知のオートクレーブを利用することもでき
る。一方、ＰＧＣＲを溶解する温度は特に制限されな
い。

【００３６】ＰＨＣＯ及びＰＧＣＲの添加順序は、特に
制限されず、いずれの順序であっても良い。例えば、Ｐ
ＨＣＯを加熱して溶解した後にＰＧＣＲを添加しても良
く、或いは両者を同時に添加した後に加熱しても良い。

【００３７】これら油性界面活性剤の濃度は、その種
類、水相／油相の体積比等に応じて上記範囲内で適宜設
定することができる。また、添加方法も用途等に応じて
適宜決定することができる。例えば、予め０．１〜１０
重量％の範囲に調整して安定なＷ／Ｏ型エマルションを
得た後、さらに得られたＷ／Ｏ型エマルションに油性界
面活性剤を全量が２０重量％以下となる範囲内で追加す
れば、得られたＷ／Ｏ型エマルション粒子（水性粒子）
を効果的に膨張させることができる。また、膨張させな
い場合は、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た時点における油
性界面活性剤の濃度をそのまま維持すれば良い。このよ
うに、油性界面活性剤を段階的に添加することによって
エマルション粒子の大きさ等を任意にコントロールする
ことができる。

【００３８】本発明では、特に、Ｗ／Ｏ型エマルション
の調製は多孔質ガラス膜を介する膜乳化法で行うことが
望ましい。この方法では、エマルションの安定性を維持
しつつ油性界面活性剤の追加量を減らすこともでき、こ
の点において機械的乳化法に比べて有利である。また、
膜乳化法によれば、０．５〜１０μｍ程度の小さな水相
粒子が確実に得られ、しかもこの範囲で粒径を自由にコ
ントロールすることができる。また、機械的方法による
場合と異なり乳化する際に熱が発生することもないた
め、熱に敏感な薬物にも適用することができる。

【００３９】上記多孔質ガラス膜としては、公知のもの
が使用でき、例えばガラスのミクロ相分離を利用して製
造されたものを好適に使用できる。具体的には、特許第
１５０４００２号に開示されたＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ
₂−Ａｌ₂Ｏ₃系多孔質ガラス、特許第１５１８９８９号
及び米国特許第４６５７８７５号に開示されたＣａＯ−
Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂系多孔質ガラス、
ＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−Ａｌ₂Ｏ₃−ＮａＯ₂−ＭｇＯ
系多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂−ＺｒＯ₂系
多孔質ガラス等が挙げられる。

【００４０】これらの多孔質ガラスの中でも、特に、相
対累積細孔分布曲線において、細孔容積が全体の１０％
を占める時の細孔径を細孔容積が全体の９０％を占める
時の細孔径で除した値が実質的に１から１．５までの範
囲内にあるミクロ多孔膜体を用いることが望ましい。こ
のような膜は、特に細孔が均一であり、膜乳化に適して
いる。

【００４１】また、圧入する際の圧力は、水相又は油相
の組成等に応じて適宜定めることができるが、通常Ｐｃ
＞２γｃｏｓθ／ｒ（但し、Ｐｃは圧力、γは界面張
力、θは接触角、ｒは多孔膜体細孔半径を示す。）なる
圧力とすれば良い。

【００４２】膜乳化における温度は、特に制限されず、
通常は０〜３７℃程度とすれば良い。この場合、多孔質
ガラス膜の細孔がＰＨＣＯの析出物による閉塞等を起こ
さない間に膜乳化を完了することが望ましい。温度調節
の方法も特に制限されず、例えばエマルション容器、多
孔質ガラス膜モジュール、分散相容器等で構成される膜
乳化装置の全体を恒温状態に保持するか、或いはジャケ
ット式の装置等を用いて上記温度範囲にコントロールす
れば良い。

【００４３】続いて、上記Ｗ／Ｏ型エマルション製剤
を、多孔質ガラス膜を介して、浸透圧０．１〜０．７Ｍ
Ｐａの外水相に圧入分散させることにより本発明のＷ／
Ｏ／Ｗ型エマルション製剤が得られる。

【００４４】本発明製剤を動注療法等に用いる場合は、
Ｗ／Ｏ型エマルションにおける水相の浸透圧を、外水相
となる水相の浸透圧以上の値とし、かつ、得られたＷ／
Ｏ／Ｗ型エマルションにおける内水相及び外水相の浸透
圧を、生理食塩水の浸透圧を超える値とすることが望ま
しい。これにより、沈着性等により優れたＷ／Ｏ／Ｗ型
エマルション製剤を得ることができる。上記の場合にお
いて、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの内水相及び
外水相の浸透圧は、生理食塩水の浸透圧の通常１．１〜
５倍（０．７５〜３．５ＭＰａ）とすることがより好ま
しい。

【００４５】本発明において、外水相の浸透圧は、エマ
ルション製剤の機能、体積比等に影響を与えるものであ
り、内水相との関係において次の３つの場合に分けるこ
とができる。

【００４６】（ａ）内水相と外水相の浸透圧が等しい場
合動注後も内水相及びＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの粒径は
実質的に変化しない。内水相と油相の体積比は通常１：
９〜１：０．５程度、内水相と外水相の体積比は通常
１：１０〜１：２程度の範囲となり、充填率は通常６０
容積％以下である。

【００４７】（ｂ）内水相と外水相の浸透圧が等しく、
かつ、その浸透圧が生理食塩水の浸透圧を超える値であ
る場合動注後に外水相は血液で置換され、内水相との間に浸透
圧差が生じる。その結果、浸透圧が等しくなるように血
液中の水が内水相に移動し、血管の中でエマルション粒
子は膨張する。

【００４８】（ｃ）外水相に対して内水相の浸透圧が高
い条件下で膜乳化が行われた場合浸透圧差により、外水相から内水相に水が移動するた
め、油相及び外水相に対する内水相の体積比が増加し、
充填率の高い単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を製
造できる。この場合、水の移動が停止した時点で内水相
と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれと等しくなるよう
に設計した場合には、動注後もＷ／Ｏ／Ｗ型エマルショ
ン粒子の粒径は変化しない。一方、水の移動が停止した
時に内水相と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれよりも
高くなるように設計した場合には、動注後に血管の中で
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が膨張する。

【００４９】特に、本発明において、上記（ｃ）の場合
は重要である。通常は、膜乳化法で単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型
エマルション製剤を製造するためには、外水相を十分循
環させて生成したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子を多孔
質ガラスの膜面から離脱させる操作が不可欠である。し
かし、充填率が高く、エマルションの粘度が上昇した場
合には、循環による剪断力が低下して粒子の離脱が困難
になり、エマルションは多分散化する。従って、一般に
単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの調製においては、充
填率６０容積％程度が限界である。一方、癌治療におい
ては、臨床試験の結果から、充填率６０容積％を超える
エマルション製剤を動注投与した場合には、癌組織に対
する沈着性が顕著となり、優れた薬効を得ることが可能
となる。

【００５０】このため、本発明方法では、調製が比較的
容易な充填率６０容積％以下の単分散Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルションを予め製造し、次いで浸透圧差を利用して外水
相の水を内水相に移動させ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション
粒子を膨張させることにより充填率を６０容積％以上に
することが望ましい。これによって、癌組織に対する沈
着性にも優れたエマルション製剤を得ることができる。

【００５１】本発明の乳化製剤の投与方法は、患部に確
実に到達させることができる限り特に制限はなく、例え
ば注射剤としてそのまま又は必要に応じて他の補液（ブ
ドウ糖、アミノ酸等）とともに粘膜下の局所投与又は動
脈内に投与することができる。例えば、動注療法では、
肝臓癌の治療においては右大腿動脈から分岐した肝動脈
の中に挿入するカテーテルを通じて注射器等で投与する
ことができる。また、投与する量は、製剤の性状（内容
物）、患者の年齢、性別又は症状等に応じて適宜決定す
れば良い。

【００５２】

【発明の効果】本発明によれば、以下のような効果が得
られる。

【００５３】（１）本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製
剤は、その保存中（調製からその投与までの間）には薬
物の漏洩が抑制乃至防止され、投与後にはじめて徐放を
開始するという機能を発揮できる。

【００５４】（２）本発明Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製
剤では、投与後における徐放速度をコントロールするこ
とができる。例えば、薬物量、エマルション粒子の粒径
等が同じであっても、徐放速度の異なる乳化製剤を調製
できる。このため、例えば抗癌剤を含有する乳化製剤の
場合には、癌組織の種類、大きさ、分布、患者の状態等
に応じて最適な治療方法を選択できる。

【００５５】（３）抗癌剤を含有する薬物徐放性乳化製
剤の場合、これを動注療法に用いることによって多発性
肝臓癌、すなわち進行性末期癌の治療に特に効果がある
ものと期待される。さらに、この製剤は、卵巣癌、乳
癌、腎臓癌等の他の癌治療にも応用できる可能性が高
い。

【００５６】（４）本発明製剤によって、危険を伴う外
科的手術による切除等を必要とすることなく癌治療等が
可能となる結果、ＱＯＬ（Quality of Life, 生活の
質）の向上を図ることもできる。

【００５７】

【実施例】次に、実施例を示し、本発明の特徴とすると
ころをより詳細に説明する。

【００５８】実施例１蒸留水０．９ｍｌにアントラサイクリン系抗癌剤（抗腫
瘍抗生物質）である塩酸エピルビシン（「Farmorubici
n」ファルマシア社製）１．５ｍｇを溶解し、これを内
水相とした。一方、表１に示す油性界面活性剤を前記リ
ピオドール１．８ｇに分散混合したものを油相とし、こ
の油相に上記内水相を少しずつホモジナイザーで激しく
攪拌しながら加え、内水相が均一に油相に分散した抗癌
剤含有Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。なお、表１中「Ｔ
ＧＣＲ」はテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ル（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）、「ＨＣ
Ｏ−４０」はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油「ＨＣＯ
−４０」（日光ケミカルズ（株）製）をそれぞれ示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】次いで、油性界面活性剤「ＨＣＯ−６０」
（日光ケミカルズ（株）製）０．７ｇ及びＮａＣｌ０．
３２ｇを含む外水相７ｍｌに対し、平均細孔径１４．７
μｍの多孔質ガラス膜を介して上記Ｗ／Ｏ型エマルショ
ンを圧入分散し、２５℃において膜乳化を行った。その
結果、油性界面活性剤の配合比が異なる４種類のＷ／Ｏ
／Ｗ型エマルションは、すべて図１の粒径分布を有する
平均粒径７０μｍの単分散乳化製剤となった。

【００６１】粒径分布は、レーザー回折／散乱式粒度分
布計（「ＳＡＬＤ−２０００」型、島津製作所製）で測
定し、粒子体積Ｖｐを粒径Ｄｐの対数で微分したΔＶｐ
／ΔｌｏｇＤｐで表した。

【００６２】また、乳化直後の外水相中に含まれる塩酸
エピルビシン濃度を測定した。表２に示すように、上記
「ＨＣＯ−４０」の割合が多い乳化製剤ほど外水相への
漏洩が少なかった。なお、塩酸エピルビシン濃度は、４
８０ｎｍの吸光度によって測定した。

【００６３】

【表２】

【００６４】実施例２実施例１で調製した４種類の乳化製剤に対し、抗癌剤の
徐放性を調べた。

【００６５】まず、上記乳化製剤を５℃で静置し、その
外水相に徐放される塩酸エピルビシン濃度をそれぞれ測
定したところ、図２に示すように４８時間までの徐放は
ほとんど認められなかった。

【００６６】次に、３７℃での徐放性を調べた。乳化直
後に漏洩している濃度を差し引いてプロットすると、
「ＨＣＯ−４０」（日光ケミカルズ（株）製）が多いほ
ど徐放速度が小さくなった。

【００６７】このことから、ＰＧＣＲとＰＨＣＯの配合
比によって抗癌剤の徐放性をコントロールできることが
わかる。また、これらの乳化製剤は、５℃程度の低い温
度で保存しておけば抗癌剤は徐放せず、体内に投与した
後にはじめて徐放を開始するようにコントロールできる
ことがわかる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の粒径分布を示
す図である。

【図２】抗癌剤含有Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の徐
放性（５℃）を示す図である。

【図３】抗癌剤含有Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の徐
放性（３７℃）を示す図である。

【符号の説明】

１番号配合エマルションの５℃における抗癌剤徐放
量２番号配合エマルションの５℃における抗癌剤徐放
量３番号配合エマルションの５℃における抗癌剤徐放
量４番号配合エマルションの５℃における抗癌剤徐放
量５番号配合エマルションの３７℃における抗癌剤徐
放量６番号配合エマルションの３７℃における抗癌剤徐
放量７番号配合エマルションの３７℃における抗癌剤徐
放量８番号配合エマルションの３７℃における抗癌剤徐
放量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者清水正高宮崎県宮崎市大字島之内11074 (72)発明者小松恵徳宮崎県宮崎市神宮東３丁目10−29−１エクセレント神宮201 (72)発明者加藤直樹神奈川県小田原市久野852の９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション製剤であって、
油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリグリ
セリン縮合リシノレイン酸エステルを含有することを特
徴とする薬物徐放性乳化製剤。
【請求項２】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリ
グリセリン縮合リシノレイン酸エステルの含有比が、
０．０１：１〜１：０．０１である請求項１記載の薬物
徐放性乳化製剤。
【請求項３】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度
が、０．１〜２０重量％である請求項２記載の薬物徐放
性乳化製剤。
【請求項４】ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ルの濃度が、０．１〜２０重量％である請求項２記載の
薬物徐放性乳化製剤。
【請求項５】平均粒径の７５％から１５０％の粒径を有
するＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション粒子が、全粒子の５０容
積％以上である請求項１乃至４のいずれかに記載の薬物
徐放性乳化製剤。
【請求項６】油相中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含有
するＷ／Ｏ型エマルションを多孔質ガラス膜を介して外
水相中に圧入分散することを特徴とする薬物徐放性乳化
製剤の製造方法。