JPH10203970A - 光学活性なニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】すぐれた側副血管拡張作用を有し、狭心症予防
剤または治療剤として有用な薬剤の提供。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ a ：Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基；Ｒ
³ ：Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基；ｎ：１乃至２）を有する光
学活性なニトロキシ誘導体またはその薬理上許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニトロキシ誘導体
もしくはその薬理上許容される塩を有効成分とする狭心
症予防剤もしくは治療剤あるいはすぐれた側副血管拡張
作用、抗狭心作用を有する光学活性なニトロキシ誘導体
もしくはその薬理上許容される塩またはそれらを有効成
分とする狭心症予防剤もしくは治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、循環器疾患とくに狭心症の治療薬
として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されてい
る。しかし、本剤には初回通過効果を受けやすく、その
作用持続時間が短いという欠点がある。また副作用とし
て、頭痛、めまい、血圧下降による頻脈が出現する。こ
れらの背景から、臨床上、初回通過効果を受けず、持続
性がすぐれた狭心症治療剤が望まれていた。抗狭心作用
を有するニトロキシ誘導体としては、例えば、次の化合
物Ａ等が知られている（特開平2-207072号公報）。ま
た、抗狭心作用を有する化合物の合成中間体として、多
くのニトロキシ誘導体が知られている［例えば、ケミカ
ル・アブストラクツ、第41巻、第3868頁、1947年：Che
m. Abst., 41, 3868 (1947)、特開平1-146873号公報、
ケミカル・アブストラクツ、第58巻、第12372 頁、1964
年：Chem. Abst., 58, 12372 (1964) 等］。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連のニトロキシ部分を有する化合物を合成し、
その薬理作用を検討してきた。その結果、特異なニトロ
キシ誘導体が、すぐれた側副血管拡張作用を有するこ
と、その作用が持続的であること、また、副作用も少な
く、狭心症治療薬として有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。本発明は、ニトロキシ誘導体も
しくはその薬理上許容される塩を有効成分とする狭心症
予防剤もしくは治療剤あるいはすぐれた側副血管拡張作
用、抗狭心作用を有する光学活性なニトロキシ誘導体も
しくはその薬理上許容される塩またはそれらを有効成分
とする狭心症予防剤もしくは治療剤を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の有効成分である
ニトロキシ誘導体は、一般式 Ｂ − Ａ − ＯＮＯ₂ (I) または Ｅ − Ｄ − ＯＮＯ₂ (II) を有する。

【０００６】上記式中、Ａは、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレンで
置換されたＣ₂ −Ｃ₆ アルキレン基（ただし、置換基の
アルキレンは、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキレン基の同一の炭素原
子に結合する。）またはニトロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルで置換されてもよいＣ₂ −Ｃ₈ アルキレン基を示し、
Ｂは、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式中、Ｒ¹ は、水素
原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基または式

【０００７】

【化３】

【０００８】を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニ
ル基またはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
もしくはハロゲンで置換されてもよいフェニル−Ｃ₁ −
Ｃ₂ アルキル基を示す。）を示し、Ｄは、Ｃ₁ −Ｃ₅ ア
ルキレン基を示し、Ｅは、窒素原子がＣ₁ −Ｃ₆ アルカ
ノイルもしくは上記式 (Ia) を有する基（式中、Ｒ²
は、前述したものと同意義を示す。）で置換されてもよ
い５乃至６員環状アミノ基を示す。だたし、Ａが、Ｃ₂
−Ｃ₆ アルキレン基である場合は、Ｂは、式 −ＮＨＲ
¹a を有する基（式中、Ｒ¹ a は、水素原子またはＣ₁
−Ｃ₆アルカノイル基を示す。）を示す。

【０００９】また、本発明の有効成分である光学活性な
ニトロキシ誘導体は、一般式

【００１０】

【化４】

【００１１】を有する。

【００１２】上記式中、Ｒ¹aは、前述したものと同意義
を示し、Ｒ³ は、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基を示し、ｎは、
１乃至２を示す。

【００１３】さらに、本発明の有効成分であるニトロキ
シ誘導体は、一般式 Ｂ’− Ｄ − ＯＮＯ₂ (IIIa) を有する。

【００１４】上記式中、Ｄは、前述したものと同意義を
示し、Ｂ’は、一般式

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒ² は、前述したものと同意義を
示す。）を有する基を示す。

【００１７】ＡのＣ₂ −Ｃ₅ アルキレンで置換されたＣ
₂ −Ｃ₆ アルキレン基（ただし、置換基のアルキレン
は、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキレン基の同一の炭素原子に結合す
る。）は、例えば、１，１−エチレンエチレン基、１，
１−エチレントリメチレン基、１，１−エチレンテトラ
メチレン基、１，１−エチレンペンタメチレン基、１，
１−エチレンヘキサメチレン基、１，１−トリメチレン
エチレン基、１，１−テトラメチレンエチレン基、１，
１−ペンタメチレンエチレン基であり得、好適には、
１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−エチレン基、１，１−
Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−トリメチレン基または１，１−
Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−テトラメチレン基であり、さら
に好適には、１，１−エチレンエチレン基、１，１−テ
トラメチレンエチレン基または１，１−ペンタメチレン
エチレン基であり、特に好適には、１，１−エチレンエ
チレン基である。

【００１８】Ａのニトロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルで置
換されてもよいＣ₂ −Ｃ₈ アルキレン基のＣ₂ −Ｃ₈ ア
ルキレン部分は、例えば、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−
メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−プロピルエ
チレン、１−イソプロピルエチレン、１−ブチルエチレ
ン、１−イソブチルエチレン、１−ペンチルエチレン、
１−イソペンチルエチレン、１−ヘキシルエチレン、１
−イソヘキシルエチレン、１，１−ジメチルエチレン基
であり得、好適には、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、
１−プロピルエチレン、１−イソプロピルエチレン、１
−ブチルエチレン、１−イソブチルエチレンまたは１，
１−ジメチルエチレン基であり、さらに好適には、エチ
レン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−
プロピルエチレン、１−イソプロピルエチレン、１−ブ
チルエチレン、１−イソブチルエチレンまたは１，１−
ジメチルエチレン基であり、さらにより好適には、１−
メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−プロピルエ
チレン、１−イソプロピルエチレン、１−ブチルエチレ
ンまたは１−イソブチルエチレン基であり、さらにまた
はより好適には、１−メチルエチレン、１−プロピルエ
チレン、１−ブチルエチレンまたは１−イソブチルエチ
レン基であり、特に好適には、１−メチルエチレン基で
ある。

【００１９】Ａのニトロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルで置
換されたＣ₂ −Ｃ₈ アルキレン基は、好適には、１−ニ
トロキシメチルエチレン基、１−（２−ニトロキシエチ
ル）エチレン基、１−（３−ニトロキシプロピル）エチ
レン基、１−（４−ニトロキシブチル）エチレン基、１
−ニトロキシメチルトリメチレン基または１−ニトロキ
シメチルテトラメチレン基であり、さらに好適には、ニ
トロキシメチルもしくは２−ニトロキシエチルで置換さ
れたＣ₂ −Ｃ₄ アルキレン基であり、特に好適には、１
−ニトロキシメチルエチレン基である。

【００２０】Ｒ¹ 等のＣ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基は、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカ
ノイル基であり、さらに好適には、Ｃ₂ −Ｃ₃ アルカノ
イル基であり、特に好適には、アセチル基である。

【００２１】Ｒ² 等のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基またはＲ²
に含まれるＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基のアルキル部分は、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル基であり
得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキル基であり、さらに好
適には、Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル基であり、特に好適にはメ
チル基である。

【００２２】Ｒ² に含まれるハロゲン原子は、例えば、
弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素
原子または塩素原子である。

【００２３】Ｒ² のフェニル−Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル基
は、好適には、ベンジル基またはフェネチル基であり、
更に好適には、ベンジル基である。

【００２４】Ｒ² は、好適には、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル基、メチル、メトキシ、弗素もしくは塩素で置
換されてもよいフェニル基またはメチル、メトキシ、弗
素もしくは塩素で置換されてもよいベンジル基であり、
さらに好適には、水素原子、メチル基またはベンジル基
であり、特に好適には、水素原子である。

【００２５】ＤのＣ₁ −Ｃ₅ アルキレン基は、例えば、
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基であり得、好
適には、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキレン基であり、さらに好適に
は、メチレン基またはエチレン基であり、特に好適に
は、メチレン基である。

【００２６】Ｅの５乃至６員環状アミノ基は、例えば、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニ
ル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル基であり得、
好適には、２−ピロリジニルまたは２−ピペリジニル基
であり、特に好適には、２−ピペリジニル基である。

【００２７】Ｒ³ のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基であ
り、さらに好適には、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルまたはイソブチル基であり、さらによ
り好適には、メチル、プロピル、ブチルまたはイソブチ
ル基であり、特に好適にはメチル基である。

【００２８】ｎは、好適には、１である。

【００２９】前記一般式(I) 、(II)、(III) 及び(IIIa)
を有する化合物は、必要に応じて薬理上許容し得る塩に
することができる。そのような塩は、例えば、塩酸、臭
酸、硫酸、リン酸、炭酸のような無機酸との塩、酢酸、
フマル酸、マレイン酸、修酸、マロン酸、コハク酸、ク
エン酸、リンゴ酸、安息香酸のようなカルボン酸との
塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との
塩、グルタミン酸、アスパラギン酸のような酸性アミノ
酸との塩であり得、好適には、塩酸またはカルボン酸と
の塩である。

【００３０】さらに、本発明は、化合物（Ｉ）もしくは
その塩、化合物 (II) もしくはその塩または化合物 (II
Ia) もしくはその塩の水和物も包含し、化合物（Ｉ）、
化合物 (II) または化合物 (IIIa) の分子内に不斉炭素
が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含
し、化合物 (III)もしくはその塩の水和物も包含する。
また、一般式(I) を有する化合物において、ＡがＣ₂ −
Ｃ₅ アルキレンで置換されたＣ₂ −Ｃ₆ アルキレン基で
ある化合物、Ａがニトロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルで置
換されてたＣ₂ −Ｃ₈ アルキレン基である化合物及びＡ
がＣ₂ −Ｃ₈ アルキレン基であり、Ｂが、式 −ＮＨ
Ｒ’を有する基（式中、Ｒ’は、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイ
ル基を示す。）である化合物は、新規化合物である。

【００３１】前記一般式(I) を有する化合物において、
好適には、 １）Ａが、１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−エチレン
基、１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅アルキレン−トリメチレン基、
１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−テトラメチレン基、エ
チレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１−メ
チルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−プロピル
エチレン基、１−イソプロピルエチレン基、１−ブチル
エチレン基、１−イソブチルエチレン基、１，１−ジメ
チルエチレン基、ニトロキシメチルもしくは２−ニトロ
キシエチル−エチレン基、ニトロキシメチルもしくは２
−ニトロキシエチル−トリメチレン基またはニトロキシ
メチルもしくは２−ニトロキシエチル−テトラメチレン
基である化合物、 ２）Ａが、１，１−エチレン−エチレン基、１，１−テ
トラメチレン−エチレン基、１，１−ペンタメチレン−
エチレン基、エチレン基、１−メチルエチレン基、１−
エチルエチレン基、１−プロピルエチレン基、１−イソ
プロピルエチレン基、１−ブチルエチレン基、１−イソ
ブチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基または
１−ニトロキシメチルエチレン基である化合物、 ３）Ａが、１，１−エチレン−エチレン基、１−メチル
エチレン基、１−エチルエチレン基、１−プロピルエチ
レン基、１−イソプロピルエチレン基、１−ブチルエチ
レン基、１−イソブチルエチレン基または１，１−ジメ
チルエチレン基である化合物、 ４）Ａが、１−メチルエチレン基、１−プロピルエチレ
ン基、１−ブチルエチレン基または１−イソブチルエチ
レン基である化合物、 ５）Ａが、１−メチルエチレン基である化合物、 ６）Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式中、Ｒ¹ は、
水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₃アルカノイル基または式(Ia)を有
する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基またはベン
ジル基を示す。）である化合物、 ７）Ｂが、アミノ基、アセチルアミノ基または式(Ia)を
有する基（式中、Ｒ^２は、水素原子を示す。）である化
合物、 ８）Ｂが、アミノ基またはアセチルアミノ基である化合
物または ９）Ｂが、アミノ基である化合物をあげることができ
る。

【００３２】また、Ａを（１）−（５）から成る群から
選択し、Ｂを（６）−（９）から成る群から選択し、こ
れらをを任意に組合せて得られる化合物も好適であり、
例えば、以下のものをあげることができる。 １０）Ａが、１，１−Ｃ_２ −Ｃ₅ アルキレン−エチレ
ン基、１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−トリメチレン
基、１，１−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレン−テトラメチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
１−メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−プ
ロピルエチレン基、１−イソプロピルエチレン基、１−
ブチルエチレン基、１−イソブチルエチレン基、１，１
−ジメチルエチレン基、ニトロキシメチルもしくは２−
ニトロキシエチル−エチレン基、ニトロキシメチルもし
くは２−ニトロキシエチル−トリメチレン基またはニト
ロキシメチルもしくは２−ニトロキシエチル−テトラメ
チレン基であり、Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式
中、Ｒ¹ は、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルカノイル基また
は式(Ia)を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル
基またはベンジル基を示す。）である化合物、 １１）Ａが、１，１−エチレン−エチレン基、１，１−
テトラメチレン−エチレン基、１，１−ペンタメチレン
−エチレン基、エチレン基、１−メチルエチレン基、１
−エチルエチレン基、１−プロピルエチレン基、１−イ
ソプロピルエチレン基、１−ブチルエチレン基、１−イ
ソブチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基また
は１−ニトロキシメチルエチレン基であり、Ｂが、アミ
ノ基、アセチルアミノ基または式(Ia)を有する基（式
中、Ｒ² は、水素原子を示す。）である化合物、 １２）Ａが、１，１−エチレン−エチレン基、１−メチ
ルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−プロピルエ
チレン基、１−イソプロピルエチレン基、１−ブチルエ
チレン基、１−イソブチルエチレン基または１，１−ジ
メチルエチレン基であり、Ｂが、アミノ基またはアセチ
ルアミノ基である化合物、 １３）Ａが、１−メチルエチレン基、１−プロピルエチ
レン基、１−ブチルエチレン基または１−イソブチルエ
チレン基であり、Ｂが、アミノ基またはアセチルアミノ
基である化合物または １４）Ａが、１−メチルエチレン基であり、Ｂが、アミ
ノ基である化合物。

【００３３】前記一般式(II)を有する化合物において、
好適には、 １５）Ｄが、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキレン基である化合物、 １６）Ｄが、メチレン基またはエチレン基である化合
物、 １７）Ｄが、メチレン基である化合物、 １８）Ｅが、窒素原子がＣ₁ −Ｃ₃ アルカノイルもしく
は式 (Ia) を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチ
ル基またはベンジル基を示す。）で置換されてもよい５
乃至６員環状アミノ基である化合物、 １９）Ｅが、窒素原子がアセチルもしくは式(Ia)を有す
る基（式中、Ｒ² は、水素原子を示す。）で置換されて
もよい、２−ピロリジニル基または２−ピペリジニル基
である化合物、 ２０）Ｅが、２−ピロリジニル基または２−ピペリジニ
ル基である化合物または ２１）Ｅが、２−ピペリジニル基である化合物をあげる
ことができる。

【００３４】また、Ｄを（１５）−（１７）から成る群
から選択し、Ｅを（１８）−（２１）から成る群から選
択し、これらを任意に組合せて得られる化合物も好適で
あり、例えば、以下のものをあげることができる。 ２２）Ｄが、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキレン基であり、Ｅが、窒
素原子がＣ₁ −Ｃ₃ アルカノイルもしくは式 (Ia) を有
する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基またはベン
ジル基を示す。）で置換されてもよい５乃至６員環状ア
ミノ基である化合物、 ２３）Ｄが、メチレン基またはエチレン基であり、Ｅ
が、窒素原子がアセチルもしくは式(Ia)を有する基（式
中、Ｒ² は、水素原子を示す。）で置換されてもよい、
２−ピロリジニル基または２−ピペリジニル基である化
合物、 ２４）Ｄが、メチレン基またはエチレン基であり、Ｅ
が、２−ピロリジニル基または２−ピペリジニル基であ
る化合物または ２５）Ｄが、メチレン基であり、Ｅが、２−ピペリジニ
ル基である化合物。

【００３５】前記一般式(III) を有する化合物におい
て、好適には、 ２６）Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₁ −Ｃ₅ アルカノイル
基である化合物、 ２７）Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₂ −Ｃ₃ アルカノイル
基である化合物、 ２８）Ｒ¹aが、水素原子またはアセチル基である化合
物、 ２９）Ｒ¹aが、水素原子である化合物、 ３０）Ｒ³ が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基である化合物、 ３１）Ｒ³ が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルまたはイソブチル基である化合物、 ３２）Ｒ³ が、メチル、プロピル、ブチルまたはイソブ
チル基である化合物、 ３３）Ｒ³ が、メチル基である化合物または ３４）ｎが１である化合物をあげることができる。

【００３６】また、Ｒ¹aを（２６）−（２９）から成る
群から選択し、Ｒ³ を（３０）−（３３）から成る群か
ら選択し、ｎを（３４）から選択し、これらを任意に組
合せて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のも
のをあげることができる。 ３５）Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₁ −Ｃ₅ アルカノイル
基であり、Ｒ³ が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基である化合
物、 ３６）Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₂ −Ｃ₃ アルカノイル
基であり、Ｒ³ が、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチル基であり、ｎが１であ
る化合物、 ３７）Ｒ¹aが、水素原子またはアセチル基であり、Ｒ³
が、メチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル基であ
り、ｎが１である化合物または ３８）Ｒ¹aが、水素原子またはアセチル基であり、Ｒ³
が、メチル基である化合物。

【００３７】一般式(I) を有する化合物における新規化
合物のうち、好適には、 ３９）Ａが、エチレン、ニトロキシメチルまたは２−ニ
トロキシエチルで置換されたＣ₂ −Ｃ₄ アルキレン基で
ある化合物、 ４０）Ａが、１，１−エチレンエチレン基または１−ニ
トロキシメチルエチレン基である化合物、 ４１）Ａが、１，１−エチレンエチレン基である化合
物、 ４２）Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式中、Ｒ¹
は、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルカノイル基または式(Ia)
を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基または
ベンジル基を示す。）である化合物、 ４３）Ｂが、アミノ基、アセチルアミノ基または式(Ia)
を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子を示す。）である
化合物、 ４４）Ｂが、アミノ基またはアセチルアミノ基である化
合物もしくは ４５）Ｂが、アミノ基である化合物または ４６）Ａが、エチレン基、１−メチルエチレン基または
１，１−ジメチルエチレン基である化合物、 ４７）Ａが、エチレン基または１−メチルエチレン基で
ある化合物、 ４８）Ａが、１−メチルエチレン基である化合物、 ４９）Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式中、Ｒ¹
は、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルカノイル基を示す。）である化合物
もしくは ５０）Ｂが、アセチルアミノ基である化合物をあげるこ
とができる。

【００３８】また、Ａを（３９）−（４１）から成る群
から選択し、Ｂを（４２）−（４５）から成る群から選
択し、これらを任意に組合せて得られる化合物またはＡ
を（４６）−（４８）から成る群から選択し、Ｂを（４
９）−（５０）から成る群から選択し、これらを任意に
組合せて得られる化合物も好適であり、例えば、以下の
ものをあげることができる。 ５１）Ａが、エチレン、ニトロキシメチルまたは２−ニ
トロキシエチルで置換されたＣ₂ −Ｃ₄ アルキレン基で
あり、Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有する基（式中、Ｒ¹
は、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルカノイル基または式(Ia)
を有する基（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基または
ベンジル基を示す。）である化合物、 ５２）Ａが、１，１−エチレンエチレン基または１−ニ
トロキシメチルエチレン基であり、Ｂが、アミノ基、ア
セチルアミノ基または式(Ia)を有する基（式中、Ｒ²
は、水素原子を示す。）である化合物、 ５３）Ａが、１，１−エチレンエチレン基または１−ニ
トロキシメチルエチレン基であり、Ｂが、アミノ基また
はアセチルアミノ基である化合物、 ５４）Ａが、１，１−エチレンエチレン基であり、Ｂ
が、アミノ基である化合物、 ５５）Ａが、エチレン基、プロピレン基または１，１−
ジメチルエチレン基であり、Ｂが、式 −ＮＨＲ¹ を有
する基（式中、Ｒ¹ は、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルカノイル基を示
す。）である化合物または ５６）Ａが、エチレン基またはプロピレン基であり、Ｂ
が、アセチルアミノ基である化合物。

【００３９】前記一般式(IIIa)を有する化合物におい
て、好適には、 ５７）Ｒ² が、水素原子、メチル基またはベンジル基で
ある化合物、 ５８）Ｒ² が、水素原子である化合物、 ５９）Ｄが、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキレン基である化合物、 ６０）Ｄが、、メチレン基またはエチレン基である化合
物あるいは ６１）Ｄが、メチレン基である化合物をあげることがで
きる。

【００４０】一般式(I) を有する化合物における好適な
ものは、表１に具体的に例示することができる。 Ｂ − Ａ − ＯＮＯ₂ （Ｉ）

【００４１】

【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 Ｂ Ａ 番号No. ──────────────────────────────────── 1-1 NH₂ CH₂CH₂ 1-2 NH₂ CH(Me)CH₂ 1-3 NH₂ C(Me)₂CH₂ 1-4 NH₂ CH₂CH₂CH₂ 1-5 NH₂ C(CH₂CH₂)CH₂ 1-6 NH₂ C[(CH₂)₃]CH₂ 1-7 NH₂ C[(CH₂)₄]CH₂ 1-8 NH₂ C[(CH₂)₅]CH₂ 1-9 NH₂ CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-10 NH₂ CH(CH₂CH₂ONO₂)CH₂ 1-11 NHAc CH₂CH₂ 1-12 NHAc CH(Me)CH₂ 1-13 NHAc C(Me)₂CH₂ 1-14 NHAc C(CH₂CH₂)CH₂ 1-15 NHAc C[(CH₂)₃]CH₂ 1-16 NHAc C[(CH₂)₄]CH₂ 1-17 NHAc C[(CH₂)₅]CH₂ 1-18 NHAc CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-19 NHPrn CH₂CH₂ 1-20 NHPrn CH(Me)CH₂ 1-21 NHPrn C(Me)₂CH₂ 1-22 NHPrn C(CH₂CH₂)CH₂ 1-23 NHPrn C[(CH₂)₃]CH₂ 1-24 NHPrn C[(CH₂)₄]CH₂ 1-25 NHPrn C[(CH₂)₅]CH₂ 1-26 NHPrn CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-27 NHBury CH₂CH₂ 1-28 NHBury CH(Me)CH₂ 1-29 NHBury C(Me)₂CH₂ 1-30 NHBury C(CH₂CH₂)CH₂ 1-31 NHBury CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-32 NH-CO-4-Thiazd C(CH₂CH₂)CH₂ 1-33 NH-CO-4-Thiazd C[(CH₂)₃]CH₂ 1-34 NH-CO-4-Thiazd C[(CH₂)₄]CH₂ 1-35 NH-CO-4-Thiazd C[(CH₂)₅]CH₂ 1-36 NH-CO-4-Thiazd CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-37 NH-CO-4-Thiazd CH(CH₂CH₂ONO₂)CH₂ 1-38 NH-CO-(5-Me-4-Thiazd) C(CH₂CH₂)CH₂ 1-39 NH-CO-(5-Me-4-Thiazd) C[(CH₂)₃]CH₂ 1-40 NH-CO-(5-Me-4-Thiazd) C[(CH₂)₄]CH₂ 1-41 NH-CO-(5-Me-4-Thiazd) C[(CH₂)₅]CH₂ 1-42 NH-CO-(5-Me-4-Thiazd) CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-43 NH-CO-(5-Ph-4-Thiazd) C(CH₂CH₂)CH₂ 1-44 NH-CO-(5-Ph-4-Thiazd) CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-45 NH-CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-46 NH-CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-47 NH-CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-48 NH-CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-49 NH-CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-50 NH-CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-51 NH-CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-52 NH-CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-53 NH-CO-(5-Bz-4-Thiazd) C(CH₂CH₂)CH₂ 1-54 NH-CO-(5-Bz-4-Thiazd) CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-55 NH-CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-56 NH-CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-57 NH-CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-58 NH-CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-59 NH-CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-60 NH-CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-61 NH-CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd] C(CH₂CH₂)CH₂ 1-62 NH-CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd] CH(CH₂ONO₂)CH₂ 1-63 NH₂ (CH₂)₄ 1-64 NH₂ CH(Et)CH₂ 1-65 NH₂ CH(Pr)CH₂ 1-66 NH₂ CH(i-Pr)CH₂ 1-67 NH₂ CH(Bu)CH₂ 1-68 NH₂ CH(i-Bu)CH₂ 1-69 NHAc (CH₂)₃ 1-70 NHAc (CH₂)₄ 1-71 NHAc CH(Et)CH₂ 1-72 NHAc CH(Pr)CH₂ 1-73 NHAc CH(i-Pr)CH₂ 1-74 NHAc CH(Bu)CH₂ 1-75 NHAc CH(i-Bu)CH₂ 1-76 NHPrn CH(Et)CH₂ 1-77 NHPrn CH(Pr)CH₂ 1-78 NHPrn CH(Bu)CH₂ 1-79 NHPrn CH(i-Bu)CH₂ 1-80 NHBury CH(Pr)CH₂ 1-81 NHBury CH(Bu)CH₂ 1-82 NHBury CH(i-Bu)CH₂ 1-83 NHi-Bury CH(Me)CH₂ 1-84 NHi-Bury CH(Pr)CH₂ 1-85 NHi-Bury CH(Bu)CH₂ 1-86 NHi-Bury CH(i-Bu)CH₂ 1-87 NHValry CH(Me)CH₂ 1-88 NHValry CH(Pr)CH₂ 1-89 NHValry CH(Bu)CH₂ 1-90 NHValry CH(i-Bu)CH₂ 1-91 NHi-Valry CH(Me)CH₂ 1-92 NHi-Valry CH(Pr)CH₂ 1-93 NHi-Valry CH(Bu)CH₂ 1-94 NHi-Valry CH(i-Bu)CH₂ ──────────────────────────────────。

【００４２】一般式(II)を有する化合物における好適な
ものは、表２に具体的に例示することができる。 Ｅ − Ｄ − ＯＮＯ₂ （ＩＩ）

【００４３】

【表２】 ──────────────────────────────────── 化合物 Ｅ Ｄ 番号No. ──────────────────────────────────── 2-1 2-Pyr CH₂ 2-2 2-Pyr CH₂CH₂ 2-3 2-Pyr (CH₂)₃ 2-4 2-Pyr CH₂C(Me)H 2-5 2-Pyr (CH₂)₄ 2-6 2-Pyr (CH₂)₅ 2-7 3-Pyr CH₂ 2-8 3-Pyr CH₂CH₂ 2-9 3-Pyr (CH₂)₃ 2-10 1-Ac-2-Pyr CH₂ 2-11 1-Ac-2-Pyr CH₂CH₂ 2-12 1-Ac-2-Pyr (CH₂)₃ 2-13 1-Prn-2-Pyr CH₂ 2-14 1-Prn-2-Pyr CH₂CH₂ 2-15 1-Bury-2-Pyr CH₂ 2-16 1-Bury-2-Pyr CH₂CH₂ 2-17 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pyr CH₂ 2-18 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pyr CH₂CH₂ 2-19 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pyr CH₂C(Me)H 2-20 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pyr (CH₂)₃ 2-21 1-[CO-(5-Me-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂ 2-22 1-[CO-(5-Me-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-23 1-[CO-(5-Ph-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂ 2-24 1-[CO-(5-Ph-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-25 1-[CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-26 1-[CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-27 1-[CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-28 1-[CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-29 1-[CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-30 1-[CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-31 1-[CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-32 1-[CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-33 1-[CO-(5-Bz-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂ 2-34 1-[CO-(5-Bz-4-Thiazd)]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-35 1-[CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-36 1-[CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-37 1-[CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-38 1-[CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-39 1-[CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-40 1-[CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-41 1-[CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂ 2-42 1-[CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd]]-2-Pyr CH₂CH₂ 2-43 2-Pip CH₂ 2-44 2-Pip CH₂CH₂ 2-45 2-Pip (CH₂)₃ 2-46 2-Pip CH₂C(Me)H 2-47 2-Pip (CH₂)₄ 2-48 2-Pip (CH₂)₅ 2-49 3-Pip CH₂ 2-50 3-Pip CH₂CH₂ 2-51 3-Pip (CH₂)₃ 2-52 4-Pip CH₂ 2-53 4-Pip CH₂CH₂ 2-54 4-Pip (CH₂)₃ 2-55 1-Ac-2-Pip CH₂ 2-56 1-Ac-2-Pip CH₂CH₂ 2-57 1-Ac-2-Pip (CH₂)₃ 2-58 1-Prn-2-Pip CH₂ 2-59 1-Prn-2-Pip CH₂CH₂ 2-60 1-Bury-2-Pip CH₂ 2-61 1-Bury-2-Pip CH₂CH₂ 2-62 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip CH₂ 2-63 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip CH₂CH₂ 2-64 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip (CH₂)₃ 2-65 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip CH₂C(Me)H 2-66 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip (CH₂)₄ 2-67 1-(CO-4-Thiazd)-2-Pip (CH₂)₅ 2-68 1-[CO-(5-Me-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂ 2-69 1-[CO-(5-Me-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂CH₂ 2-70 1-[CO-(5-Ph-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂ 2-71 1-[CO-(5-Ph-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂CH₂ 2-72 1-[CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-73 1-[CO-[5-(4-MePh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-74 1-[CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-75 1-[CO-[5-(4-MeOPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-76 1-[CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-77 1-[CO-[5-(4-FPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-78 1-[CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-79 1-[CO-[5-(4-ClPh)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-80 1-[CO-(5-Bz-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂ 2-81 1-[CO-(5-Bz-4-Thiazd)]-2-Pip CH₂CH₂ 2-82 1-[CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-83 1-[CO-[5-(4-MeBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-84 1-[CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-85 1-[CO-[5-(4-MeOBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-86 1-[CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-87 1-[CO-[5-(4-FBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ 2-88 1-[CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂ 2-89 1-[CO-[5-(4-ClBz)-4-Thiazd]]-2-Pip CH₂CH₂ ──────────────────────────────────。

【００４４】上記表１及び表２において、略号は以下の
基を示す。 Ac ・・・・アセチル Bu ・・・・・ブチル i-Bu ・・・・イソブチル Bury ・・・・ブチリル i-Bury ・・・イソブチリル Bz ・・・・ベンジル Et ・・・・エチル Me ・・・・メチル Ph ・・・・フェニル Pip ・・・・ピペリジル Pr ・・・・プロピル i-Pr ・・・イソプロピル Prn ・・・・プロピオニル Pyr ・・・・ピロリジニル Thiazd・・・・２−オキソ−４−チアゾリジニル。

【００４５】 Valry ・・・・バレリル i-Valry ・・・イソバレリル。

【００４６】又、上記表において、好適には、化合物番
号Ｎｏ．１−１、１−２、１−３、１−５、１−６、１
−７、１−８、１−９、１−１２、１−１３、１−２
０、１−２１、１−２８、１−３５、１−３６、１−６
５、１−６７、１−６８、１−７２、１−７４、１−７
５、１−８２、２−１、２−７、２−４３、２−４９お
よび２−５２の化合物であり、さらに好適には、化合物
番号Ｎｏ．１−１、１−２、１−３、１−５、１−８、
１−９、１−３５、１−３６、１−６５、１−６７、１
−６８、２−１、２−７、２−４３、２−４９および２
−５２の化合物であり、特に好適には、 化合物番号Ｎｏ．１−２：１−メチル−２−ニトロキシ
エチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−３：１，１−ジメチル−２−ニト
ロキシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−５：１，１−エチレン−２−ニト
ロキシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−９：１−ニトロキシメチル−２−
ニトロキシエチルアミン 化合物番号Ｎｏ．１−６５：１−プロピル−２−ニトロ
キシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−６７：１−ブチル−２−ニトロキ
シエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−６８：１−イソブチル−２−ニト
ロキシエチルアミンおよび 化合物番号Ｎｏ．２−４３：２−（ニトロキシメチル）
ピペリジン の化合物である。

【００４７】又、上記表１および表２における新規化合
物において、特に好適には、 化合物番号Ｎｏ．１−５：１，１−エチレン−２−ニト
ロキシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．１−９：１−ニトロキシメチル−２−
ニトロキシエチルアミンおよび 化合物番号Ｎｏ．２−４３：２−（ニトロキシメチル）
ピペリジン の化合物である。

【００４８】一般式(III) を有する化合物における好適
なものは、表３に具体的に例示することができる。

【００４９】

【化６】

【００５０】

【表３】 ──────────────────────────────────── 化合物 Ｒ¹a Ｒ² ｎ 番号No. ──────────────────────────────────── 3-1 H Me 1 3-2 H Et 1 3-3 H Pr 1 3-4 H i-Pr 1 3-5 H Bu 1 3-6 H i-Bu 1 3-7 H Pn 1 3-8 H i-Pn 1 3-9 H Hx 1 3-10 H i-Hx 1 3-11 Ac Me 1 3-12 Ac Et 1 3-13 Ac Pr 1 3-14 Ac i-Pr 1 3-15 Ac Bu 1 3-16 Ac i-Bu 1 3-17 Prn Me 1 3-18 Prn Et 1 3-19 Prn Pr 1 3-20 Prn Bu 1 3-21 Prn i-Bu 1 3-22 Bury Me 1 3-23 Bury Pr 1 3-24 Bury Bu 1 3-25 Bury i-Bu 1 3-26 i-Bury Me 1 3-27 i-Bury Pr 1 3-28 i-Bury Bu 1 3-29 i-Bury i-Bu 1 3-30 Valry Me 1 3-31 Valry Pr 1 3-32 Valry Bu 1 3-33 Valry i-Bu 1 3-34 i-Valry Me 1 3-35 i-Valry Pr 1 3-36 i-Valry Bu 1 3-37 i-Valry i-Bu 1 3-38 H Me 2 3-39 H Et 2 3-40 H Pr 2 3-41 H i-Pr 2 3-42 H Bu 2 3-43 H i-Bu 2 3-44 Ac Me 2 3-45 Ac Et 2 3-46 Ac Pr 2 3-47 Ac i-Pr 2 3-48 Ac Bu 2 3-49 Ac i-Bu 2 3-50 Prn Me 2 3-51 Prn Pr 2 3-52 Prn Bu 2 3-53 Prn i-Bu 2 3-54 Bury Me 2 3-55 i-Bury Me 2 3-56 Valry Me 2 3-57 i-Valry Me 2 ──────────────────────────────────。

【００５１】上記表３おいて、略号は以下の基を示す。 Ac ・・・・アセチル Bu ・・・・ブチル i-Bu ・・・・イソブチル Bury ・・・・ブチリル i-Bury ・・・イソブチリル Et ・・・・エチル Hx ・・・・ヘキシル i-Hx ・・・イソヘキシル Me ・・・・メチル Pn ・・・・ペンチル i-Pn ・・・イソペンチル Pr ・・・・プロピル i-Pr ・・・イソプロピル Prn ・・・・プロピオニル Valry ・・・・バレリル i-Valry ・・・イソバレリル。

【００５２】又、上記表３において、好適には、化合物
番号Ｎｏ．3-1 、3-3 、3-5 、3-6 、3-7 、3-11、 3-1
3 、3-14、 3-15、3-16、 3-17 、3-19 、3-20、 3-21
、3-22、 3-26 、3-30及び 3-34 の化合物であり、さ
らに好適には、化合物番号Ｎｏ．3-1 、3-3 、3-5 、3-
6 、3-7 、3-11、 3-13 、3-14、 3-15及び3-16の化合
物であり、特に好適には、 化合物番号Ｎｏ．3-1 : （１Ｓ）−１−メチル−２−ニ
トロキシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．3-3 : （１Ｓ）−１−プロピル−２−
ニトロキシエチルアミン、 化合物番号Ｎｏ．3-5 : （１Ｓ）−１−ブチル−２−ニ
トロキシエチルアミン及び 化合物番号Ｎｏ．3-6 : （１Ｓ）−１−イソブチル−２
−ニトロキシエチルアミン の化合物である。

【００５３】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）または(II)
を有する化合物は、公知化合物であるか［ケミカル・ア
ブストラクツ、第41巻、第3868頁、1947年：Chem. Abs
t., 41, 3868(1947)、特開平1-146873号公報、ケミカル
・アブストラクツ、第58巻、第12372頁、1964年：Chem.
Abst., 58, 12372 (1964) 等］、または以下の方法に
従って容易に製造される。

【００５４】

【化７】

【００５５】

【化８】

【００５６】上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは前述したも
のと同意義を示し、Ａ’は、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルキレンで置
換されたＣ₁ −Ｃ₅ アルキレン基またはヒドロキシ−Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキルで置換されてもよいＣ₁ −Ｃ₇ アルキ
レン基を示し、Ｂ’は、保護基されたアミノ基を示し、
Ｄ’は、単結合またはＣ₁ −Ｃ₄ アルキレン基を示し、
Ｅ’は、５乃至６員環状アミノ基を示し、Ｅ”は、保護
基された５乃至６員環状アミノ基を示す。

【００５７】アミノ基の保護基は、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル基；メトキシベンジルオキシカルボニル、
エトキシベンジルオキシカルボニル基のようなＣ₁ −Ｃ
₄ アルコキシベンジルオキシカルボニル基；またはクロ
ルアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基のよう
なハロゲノアセチル基であり得、好適には、ｔ−ブトキ
シカルボニル基またはｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基であり、特に好適には、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。

【００５８】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式(V) を有する化合物を製造す
る工程で、所望により、一般式(IV)を有する化合物のア
ミノ基を保護することにより達成される。

【００５９】アミノ基を保護する反応は、有機合成化学
の分野で良く知られた方法に従って行われ、例えば、化
合物(IV)をジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネート；ｔ−ブ
チルクロロカーボネートのようなｔ−ブチル ハロゲノ
カーボネート；メトキシベンジル クロロカーボネー
ト、メトキシベンジル ブロモカーボネート、エトキシ
ベンジル クロロカーボネートのようなＣ₁ −Ｃ₄ アル
コキシベンジル ハロゲノカーボネート；またはクロル
アセチルクロリド、ブロモアセチルブロミド、ヨードア
セチルクロリドのようなハロゲノアセチルハライドと不
活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、反応させる
ことにより達成される。

【００６０】使用される塩基は、例えば、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンのような有機アミン類、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩であり得、好適には、アルカリ金属重炭酸塩または有
機アミンである。

【００６１】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、水、
水と上記有機溶剤との混合溶剤であり得、好適には、化
合物(IV)とジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートとの反応
では、エ−テル類または水とエ−テル類の混合溶剤であ
り、化合物(IV)とハロゲノカーボネートまたはアセチル
ハライドとの反応では、炭化水素類またはエ−テル類で
ある。反応温度は、原料化合物(IV)および溶媒の種類等
により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好
適には、０℃乃至５０℃である。反応時間は、反応温度
等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間であり、
好適には、３０分間乃至２０時間である。

【００６２】反応終了後、本反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。

【００６３】第Ａ２工程は、一般式(VI)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(V) またはその反応性誘導体
（例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルエステルまたは酸クロリ
ド、酸ブロミド、酸ヨードダイドのような酸ハライド、
好適には、メチルエステル、エチルエステルまたは酸ク
ロリド）を還元することにより達成され、本反応は、不
活性溶剤中、還元剤の存在下で行われる。

【００６４】使用される還元剤は、例えば、ナトリウム
ボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムボロヒ
ドリド、カルシウムボロヒドリドのような水素化ホウ素
アルカリ金属塩、リチウムアルミニウムヒドリドのよう
な水素化アルミニウム化合物であり得、好適には、リチ
ウムアルミニウムヒドリドである。

【００６５】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類であり得、好適には、エーテル類（特
に、テトラヒドロフラン）である。反応温度は、原料化
合物(V) 、還元剤および溶媒の種類等により異なるが、
通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃
乃至５０℃である。反応時間は、反応温度等により異な
るが、通常１５分間乃至２４時間であり、好適には、３
０分間乃至１６時間である。また、公知のアミノーアル
コール化合物のアミノ基を、前記第Ａ１工程と同様に保
護しても、化合物(VI)を製造することもできる。

【００６６】反応終了後、本反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。

【００６７】第Ａ３工程は、一般式(I) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(VI)をニトロ化し、所望によ
り、アミノ基の保護基を除去し、さらに所望によりアシ
ル化することによって達成される。ニトロ化反応は、不
活性溶剤中、好適には、塩基の存在下、化合物(VI)をニ
トロ化剤と反応させることによって達成される。

【００６８】使用されるニトロ化剤は、例えば、発煙硝
酸、ニトロコリジウム テトラフロロホウ素、チオニル
クロライド硝酸、チオニル硝酸、ニトロニウム テトラ
フロロホウ素であり得、好適には、ニトロコリジウム
テトラフロロホウ素またはチオニル硝酸である。

【００６９】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アミド
類またはスルホキシド類である。

【００７０】反応温度は、原料化合物(VI)、ニトロ化剤
および溶媒の種類等により異なるが、通常−２０℃乃至
８０℃であり、好適には、０℃乃至５０℃である。反応
時間は、反応温度等により異なるが、通常３０分乃至２
４時間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
また、ニトロ化剤として、発煙硝酸を用いる場合は、ア
ミノ基が保護されていないアミノーアルコール化合物を
用いても、好適に、ニトロキシ化合物を製造することも
できる。

【００７１】反応終了後、ニトロ化反応の目的物は、常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、抽出溶
媒を留去することまたは水を加え、酢酸エチルのような
水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば常法、
例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさらに
精製することができる。

【００７２】アミノ基の保護基を除去する反応は、保護
基の種類により異なるが、有機合成化学の分野で通常使
用される方法により行われる。

【００７３】アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニ
ル基またはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシベンジルオキシカルボ
ニル基である場合は、相当する化合物を不活性溶剤（例
えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素類、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン
炭化水素類またはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、好適には、エーテル類）
中、酸（例えば、塩化水素、臭化水素、沃化水素のよう
なハロゲン化水素；塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸のよ
うな鉱酸；または酢酸、蟻酸、しゅう酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸のような有機酸、好適に
は、ハロゲン化水素、特に好適には、塩化水素）と、−
２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）で、３
０分乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応
させることにより、保護基が除去される。

【００７４】アミノ基の保護基がハロゲノアセチル基で
ある場合は、相当する化合物を不活性溶剤（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルアミドのようなアミド類またはジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類、好適には、アミド類）
中、チオウレアと、−２０℃乃至８０℃（好適には、０
℃乃至５０℃）で、３０分乃至１０時間（好適には、１
時間乃至５時間）反応させることにより、保護基が除去
される。

【００７５】反応終了後、アミノ基の保護基を除去する
反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、析出してくる結晶を瀘取することまたは水
を加え、酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒で抽出
し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより得るこ
とができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カラムク
ロマトグラフィ−等でさらに精製することができる。

【００７６】アシル化反応は、相当するアミン化合物ま
たはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩の
ような鉱酸塩）と一般式Ｒ¹b−ＯＨ (VII)（式中、
Ｒ¹bは、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基または前記式(Ia)を
有する基を示す。）を有する化合物またはその反応性誘
導体（酸ハライド類、混合酸無水物または活性エステル
類）を反応させることによって達成され、例えば、酸ハ
ライド法、混合酸無水物法、活性エステル法または縮合
法によって行われる。

【００７７】酸ハライド法は、化合物(VII) （ただし、
Ｒ¹bがホルミル基である場合を除く。）をハロゲン化剤
（例えば、チオニルクロリド、シュウ酸クロリド、五塩
化リン等）と反応させ、製造される酸ハライドを相当す
るアミン化合物またはその酸付加塩と不活性溶剤中、塩
基の存在下または非存在下、反応させることにより達成
される。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機アミン類、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩であり得、好適には、有機アミンである。

【００７８】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類で
あり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、エ−テル類またはアミド類である。反応温度は、原
料化合物および溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン
化剤と化合物（VII)との反応および酸ハライドと相当す
るアミン化合物またはその酸付加塩との反応共、通常−
２０℃乃至１５０℃であり、好適には、ハロゲン化剤と
化合物（VII)との反応は−１０℃乃至５０℃であり、酸
ハライドと相当するアミン化合物またはその酸付加塩と
の反応は０℃乃至１００℃である。反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間であ
り、好適には、３０分間乃至１６時間である。

【００７９】混合酸無水物法は、炭酸Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルハライドまたはジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルシアノリン酸
と化合物(VII) を反応させ、製造される酸無水物または
蟻酸と酢酸の酸無水物を相当するアミン化合物またはそ
の酸付加塩と反応させることにより達成される。

【００８０】混合酸無水物を製造する反応は、クロル炭
酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキルハライド；ジエチルシアノリン酸のようなジ
−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルシアノリン酸；またはジフェニル
ホスホリルアジド、ジ（ｐ−ニトロフェニル）ホスホリ
ルアジド、ジナフチルホスホリルアジドのようなジアリ
ールホスホリルアジドと化合物(VII) を反応させること
により行なわれ、好適には、不活性溶剤中、塩基の存在
下に行なわれる。

【００８１】使用される塩基および不活性溶剤は、上記
の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温
度は、原料化合物および溶媒の種類等により異なるが、
通常−２０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至３
０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１５分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間
乃至１６時間である。

【００８２】混合酸無水物または蟻酸と酢酸の酸無水物
と相当するアミン化合物またはその酸付加塩との反応
は、好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非
存在下で行なわれ、使用される塩基および不活性溶剤
は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、原料化合物および溶媒の種類等により
異なるが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適に
は、−１０℃乃至５０℃であり、反応時間は、反応温度
等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間であり、
好適には、３０分間乃至１６時間である。また、本方法
において、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルシアノリン酸または
ジアリールホスホリルアジドを使用する場合には、塩基
の存在下、化合物(VII) と相当するアミン化合物または
その酸付加塩を直接反応させることもできる。

【００８３】活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル等）の存在下、化合物(VII) を活性エステル化剤（例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ルのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）
と反応させ、製造される活性エステルを相当するアミン
化合物またはその酸付加塩と反応させることにより達成
される。活性エステルを製造する反応は、好適には、不
活性溶剤中で行われ、使用される不活性溶剤は、上記の
酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度
は、原料化合物および溶媒の種類等により異なるが、活
性エステル化反応では、通常−２０℃乃至５０℃であ
り、好適には、−１０℃乃至３０℃であり、活性エステ
ル化合物と相当するアミン化合物またはその酸付加塩と
の反応では、−２０℃乃至５０℃であり、好適には、−
１０℃乃至３０℃であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、両反応とも、通常１５分間乃至２４時間で
あり、好適には、３０分間乃至１６時間である。

【００８４】縮合法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩等）の存在下、化合物(VII) と相当す
るアミン化合物またはその酸付加塩を直接反応させるこ
とにより行われる。本反応は、前記の活性エステルを製
造する反応と同様に行われる。反応終了後、各反応の目
的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、
酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥
した後、抽出溶媒を留去することにより得ることがで
き、必要ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマト
グラフィ−等でさらに精製することができる。

【００８５】Ａ法の原料化合物 (IV) は、公知か、公知
の方法またはそれに類似した方法にしたがって容易に製
造される［例えば、バイルシュタイン、第14巻、第194
頁、1951年：Beil., 14, 194 (1951) 、バイルシュタイ
ン、第14巻、第299 頁、1951年：Beil., 14, 299 (195
1) 、バイルシュタイン、第14巻、第526 頁、1951年：B
eil., 14, 526 (1951) 等］。Ｂ法は、化合物(II)を製
造する方法である。

【００８６】第Ｂ１工程は、一般式(IX)を有する化合物
を製造する工程で、所望により、一般式(VIII)を有する
化合物のアミノ基を保護することにより達成され、本工
程は、前記第Ａ１工程と同様に行われる。

【００８７】第Ｂ２工程は、一般式(X) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(IX)またはその反応性誘導体
（例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルエステルまたは酸クロリ
ド、酸ブロミド、酸ヨードダイドのような酸ハライド、
好適には、メチルエステル、エチルエステルまたは酸ク
ロリド）を還元することにより達成され、本工程は、前
記第Ａ２工程と同様に行われる。

【００８８】第Ｂ３工程は、一般式(II)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(X) をニトロ化し、所望によ
り、アミノ基の保護基を除去し、さらに所望によりアシ
ル化することによって達成され、本工程は、前記第Ａ３
工程と同様に行われる。

【００８９】Ｂ法の原料化合物(VIII)は、公知か、公知
の方法またはそれに類似した方法にしたがって容易に製
造される［例えば、バイルシュタイン、第22巻、第4
頁、1953年：Beil., 22, 4 (1953) 、バイルシュタイ
ン、第22巻、第7 頁、1953年：Beil., 22, 7 (1953)
等］。

【００９０】本発明の化合物(III) は、以下の方法に従
って容易に製造される。

【００９１】

【化９】

【００９２】上記式中、Ｒ¹a、Ｒ³ 、Ｂ’及びｎは、前
述したものと同意義を示す。

【００９３】Ｃ法は、化合物(III) を製造する方法であ
る。第Ｃ１工程は、一般式(XII) を有する化合物を製造
する工程で、所望により、一般式(XI)を有する化合物の
アミノ基を保護することにより達成され、本工程は、前
記第Ａ１工程と同様に行われる。

【００９４】第Ｃ２工程は、一般式(XIII)を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XII)またはその反応性誘
導体（例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルエステルまたは酸ク
ロリド、酸ブロミド、酸ヨードダイドのような酸ハライ
ド、好適には、メチルエステル、エチルエステルまたは
酸クロリド）を還元することにより達成され、本工程
は、前記第Ａ２工程と同様に行われる。

【００９５】第Ｃ３工程は、一般式(III) を有する化合
物を製造する工程で、化合物（ＸＩＩＩ）をニトロ化
し、所望により、アミノ基の保護基を除去し、さらに所
望により、式Ｒ^１ｃ−ＯＨ (VII')（式中、Ｒ¹cは、
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基を示す。）を有する化合物を
用いて、アシル化することによって達成され、本工程
は、前記第Ａ３工程と同様に行われる。

【００９６】Ｃ法の原料化合物 (XI) は、公知である
か、または公知の方法もしくはそれに類似した方法にし
たがって容易に製造される［例えば、バイルシュタイ
ン、第14巻、第194 頁、1951年：Beil., 14, 194 (195
1) 、バイルシュタイン、第14巻、第299 頁、1951年：B
eil., 14, 299 (1951) 、バイルシュタイン、第14巻、
第526 頁、1951年：Beil., 14, 526 (1951) 等］。

【００９７】また、一般式(IIIa)を有する化合物は、式
Ｂ’− Ｄ’−ＣＯＯＨ（式中、Ｂ’は、前述したもの
と同意義を示し、Ｄ’は、単結合またはＣ₁ −Ｃ₄ アル
キレン基を示す。）を有する化合物を前記第Ａ２工程と
同様に還元し、得られたヒドロキシ化合物を前記第Ａ３
工程と同様にニトロ化することによって製造することが
できる。上記原料化合物は、公知であるか、または公知
の方法もしくはそれに類似した方法にしたがって容易に
製造される［例えば、ヘテロサイクル、第18巻、第259
頁、1982年：Heterocycle, 18, 259 (1982) 等］。

【００９８】本発明の有効成分である化合物(I) 、(II)
もしくは(IIIa)またはそれらの薬理上許容される塩ある
いは化合物(III) もしくはその薬理上許容される塩は、
すぐれた側副血管拡張作用を有し、毒性も弱く、頭痛、
めまい、頻脈または消化器、肝臓、骨等への悪影響等の
副作用もなく、また、初回通過効果を受けないことか
ら、狭心症予防剤または治療剤（好適には、治療剤）と
して有用である。

【００９９】また、化合物(III) は、保存安定性に優
れ、取扱も容易であるという特長を有する。

【０１００】本発明の有効成分である化合物(I) 、(II)
もしくは(IIIa)またはそれらの薬理上許容される塩ある
いは本発明の化合物(III) もしくはその薬理上許容され
る塩を狭心症治療剤または予防剤として使用する場合に
は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦
形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等に
よる非経口的に投与することができる。

【０１０１】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、
経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、
５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限0.1 ｍｇ（好
適には、0.5 ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には、５０
ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じ
て投与することが望ましい。以下に、製造例、参考例、
試験例及び製剤例を示して本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。

【０１０２】

【実施例】製造例１Ｎ−（１，１−エチレン−２−ニト
ロキシエチル）アミン塩酸塩（例示化合物番号１−５）
（ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロ
プロパンカルボン酸２．４２ｇの１−アミノ−１−シク
ロプロパンカルボン酸を２５ｍｌの水に溶解し、５．０
０ｍｌのトリエチルアミン及び８．４ｍｌのジ−ｔ−ブ
チル−ジ−カーボネイトのジオキサン（１０ｍｌ）溶液
を加え、反応液を室温で一夜撹拌した。減圧下、ジオキ
サンを留去し、得られた水溶液にクエン酸を加え、ｐＨ
４とし、析出した結晶をろ取した。この結晶を酢酸エチ
ルに溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で留去し、得られた残査にイソプロピルエー
テルを加え、析出した結晶をろ取し、目的化合物４．０
４ｇを無色結晶として得た。融点：１７５−１７６℃。
NMR スペクトル(CDCl₃) δppm ： 1.22(2H,s), 1.45(9
H,s), 1.58(2H,s),5.17(1H,bs)。（ｂ）１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロ
パン製造例１（ａ）の化合物４．０４ｇを４０ｍｌの無
水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷撹拌下、２２．０
ｍｌの１Ｍ−リチウムアルミニウムハイドライド−テト
ラヒドロフラン溶液を３〜８℃で滴下した。氷冷下で２
時間さらに室温で一夜撹拌した。氷冷下、過剰の硫酸ナ
トリウム・１０水塩を加え、同温度で３０分撹拌した。
反応液を瀘過し、溶媒を減圧下で留去した。残査をジク
ロルメタンに溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１〜１／２）で分離精製し、冷ヘキサンを加え
て、結晶化させ、結晶をろ取して、目的化合物１．４０
ｇを無色結晶として得た。融点：８２−８４℃。NMR ス
ペクトル(CDCl₃) δppm ： 0.83(4H,s), 1.45(9H,s),
3.52(1H,bs),3.59(2H,d,J=4.6Hz), 5.12(1H,bs) 。
（ｃ）１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ
キシメチルシクロプロパン１．８０ｇの２，４，６−コ
リジンを３０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解して、窒
素気流中、氷冷撹拌下、２．００ｇのニトロニウム テ
トラフルオロホウ素を加え、同温度で３０分撹拌した。
製造例１（ｂ）の化合物１．４０ｇを上記の溶液に加
え、室温で６時間３０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し、残査に酢酸エチルを加え、不溶物を瀘過し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１９／１）で分離精製し、冷ヘキサンを加えて、
結晶化させ、結晶をろ取して、目的化合物０．３９ｇを
無色結晶として得た。融点：６３−６５℃。NMR スペク
トル(CDCl₃) δppm ： 0.85-1.00(4H,m), 1.45(9H,s),
4.51(2H,s), 4.98(1H,bs) 。（ｄ）Ｎ−（１，１−エチ
レン−２−ニトロキシエチル）アミン塩酸塩（例示化合
物番号１−５）製造例１（ｃ）の化合物３９０ｍｇを４
ｍｌの４Ｎ−塩化水素−ジオキサンに溶解し、室温で３
時間撹拌した。２０ｍｌのエーテルを加え、析出した結
晶をろ取して、目的化合物２６０ｍｇを無色結晶として
得た。融点：１５８−１５９℃（分解）。NMR スペクト
ル(CDCl₃+d₆-DMSO) δppm ：0.95(2H,t,J=7Hz), 1.43(2
H,t,J=7Hz), 4.71(2H,s) 。

【０１０３】製造例２２−（ニトロキシメチル）ピペリ
ジン塩酸塩（例示化合物番号２−４３）（ａ）Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペリジン
５．００ｇの２−ヒドロキシメチルピペリジンをジクロ
ルメタン２５ｍｌ及びメタノール２５ｍｌの溶液に溶解
し、１１．２ｍｌのジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネイト
を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し、析出した結晶をヘキサンを加え、析出した結晶をろ
取して、目的化合物７．２１ｇを無色結晶として得た。
融点：７１−７２℃。NMR スペクトル(CDCl₃) δppm ：
1.47(9H,s), 1.35-1.75(6H,m), 1.85-2.20(1H,bs), 2.8
7(1H,t,J=11Hz), 3.53-3.65(1H,m), 3.75-3.87(1H,m),
3.94(1H,d,J=13Hz), 4.20-4.35(1H,m)。（ｂ）Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−ニトロキシメチルピペリジン
窒素気流中、氷冷撹拌下、６．９０ｇのニトロニウム
テトラフルオロホウ素を７０ｍｌの無水アセトニトリル
に懸濁し、６．７４ｍｌの２，４，６−コリジンを加
え、同温度で３０分撹拌した。製造例２（ａ）の化合物
５．００ｇを上記溶液に加え、室温で１時間５０分撹拌
した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸
エチル＝１９／１）で分離精製して、目的化合物３．３
６ｇを淡黄色油状物として得た。NMR スペクトル(CDC
l₃) δppm ：1.457(9H,s), 1.38-1.78(6H,m), 2.76(1H,
t,J=11Hz), 4.08(1H,d,J=13Hz), 4.48-4.70(3H,m) 。
（ｃ）２−ニトロキシメチルピペリジン塩酸塩製造例２
（ｂ）の化合物３．３６ｇを３５ｍｌの４Ｎ−塩化水素
−ジオキサン溶液に溶解し、室温で１５分間撹拌した。
反応液に１２０ｍｌのエーテルを加え、析出した結晶を
ろ取し、結晶をエーテルで洗浄して、目的化合物２．１
８ｇを無色結晶として得た。融点：１５５−１５６℃。
NMR スペクトル(d₆-DMSO) δppm ： 1.40-1.85(6H,m),
2.86(1H,t,J=12Hz),3.23(1H,d,J=12Hz), 3.45-3.55(1H,
m), 4.78(2H,m) 。

【０１０４】製造例３Ｎ−（１−メチル−２−ニトロキ
シエチル）アセトアミド（例示化合物番号１−１２）
１．００ｇの１−メチル−２−ニトロキシエチルアミン
塩酸塩を５０ｍｌの無水ジクロルメタンに懸濁し、氷冷
撹拌下、１．５５ｍｌのピリジン及び０．７３ｍｌの無
水酢酸を加え、室温で１時間１０分撹拌した後、更に、
０．７３ｍｌの無水酢酸と触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンを加え、室温で１時間撹拌した。減圧
下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１
／３）で分離精製し、目的化合物９５０ｍｇを淡黄色油
状物として得た。NMR スペクトル(CDCl₃) δppm ：1.26
(3H,d,J=7Hz), 2.00(3H,s), 4.30-4.60(3H,m), 5.60
(1H,bs) 。

【０１０５】製造例４２−アミノ−１，３−ジニトロキ
シプロパン塩酸塩（例示化合物番号１−９）（ａ）２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオ
ール３．０ｇの２−アミノ−１，３−プロパンジオール
を２０ｍｌのジクロルメタン及び１０ｍｌのメタノール
の溶液に溶解し、室温で９．３ｍｌのジ−ｔ−ブチル−
ジ−カーボネイトを加え、室温で３時間撹拌した。一夜
放置した後、減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で
分離精製し、無色油状物を得た。これをヘキサンから結
晶化させ、結晶をろ取して、目的化合物５．９９ｇを無
色結晶として得た。融点：８１−８３℃。NMR スペクト
ル(CDCl₃) δppm ：1.45(9H,s), 3.05(2H,t,J=5Hz), 3.
60-3.88(5H,m), 5.30(1H,d,J=7Hz)。（ｂ）２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１．２７ｇの２，４，６−コリジンを２０ｍｌの無水ア
セトニトリルに溶解して、窒素気流中、氷冷撹拌下、
１．４０ｇのニトロニウム テトラフルオロホウ素を加
え、同温度で３０分撹拌した。製造例４（ａ）の化合物
１．００ｇを上記溶液に加え、室温で３時間撹拌した。
減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）で分離精製し、目的化合物０．９０ｇを黄色
油状物として得た。NMR スペクトル(CDCl₃) δppm ：1.
46(9H,s), 4.25-4.40(1H,m), 4.57(4H,d,J=5.3Hz), 4.8
8(1H,bs) 。（ｃ）２−アミノ−１，３−ジニトロキシ
プロパン塩酸塩（例示化合物番号１−９）製造例４
（ｂ）の化合物０．９０ｇを９ｍｌの４Ｎ−塩化水素−
ジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出
した結晶をろ取し、結晶をエーテルで洗浄し、目的化合
物０．５３ｇを無色板状晶として得た。融点：１３６−
１３７℃（分解）。NMR スペクトル(d₆-DMSO) δppm ：
3.90-4.05(1H,m), 4.77(2H,dd,J=6Hz,J=12Hz), 4.87(2
H,dd,J=4Hz,J=12Hz), 8.84(3H,bs)。

【０１０６】製造例５（４Ｒ）−Ｎ−（１，１−エチレ
ン−２−ニトロキシエチル）−２−オキソチアゾリジン
−４−イル−カルボキサミド（例示化合物番号１−３
２）２６０ｍｇの（４Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−
４−カルボン酸を無水ベンゼン５ｍｌに懸濁し、０．２
３ｍｌのシュウ酸クロライドと２ー３滴のジメチルホル
ムアミドを加え、室温で１時間撹袢した。減圧下で溶媒
を留去し、更に、ベンゼンを加え、共沸乾固して、淡黄
色油状の酸クロライドを得た。一方、２５０ｍｇのＮ−
（１，１−シクロプロピリデン−２−ニトロキシエチ
ル）アミン塩酸塩を無水ジクロルメタン１０ｍｌに懸濁
し、氷冷撹袢下、０．６２ｍｌのトリエチルアミン及び
上記酸クロライドのジクロルメタン５ｍｌ溶液を加え、
氷冷下、３時間撹袢した。減圧下、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル）で分離精製し、淡黄色結晶を得た。これを酢
酸エチルで洗浄して、目的化合物８８．４ｍｇを無色結
晶として得た。融点：１４０−１４１℃（分解）。NMR
スペクトル(CDCl₃) δppm ：1.02(4H,s), 3.59(1H,dd,
J=5Hz,J=11Hz),3.78(1H,dd,J=9Hz,J=11Hz), 4.30-4.42
(1H,m), 4.59(2H,s), 7.20(1H,s), 7.57(1H,s)。

【０１０７】製造例６（４Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジニト
ロキシ−２−プロピル）−２−オキソチアゾリジン−４
−イル−カルボキサミド（例示化合物番号１−３６）３
２０ｍｇの（４Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボン酸を無水ベンゼン７ｍｌに懸濁し、０．４０ｍｌ
のシュウ酸クロライドと２ー３滴のジメチルホルムアミ
ドを加え、室温で１時間撹袢した。減圧下で溶媒を留去
し、更に、ベンゼンを加え共沸乾固して、淡黄色油状の
酸クロライドを得た。一方、４００ｍｇの２−アミノ−
１，３−ジニトロキシプロパン塩酸塩を無水ジクロルメ
タン１０ｍｌに懸濁し、氷冷撹袢下、０．８０ｍｌのト
リエチルアミン及び上記酸クロライドのジクロルメタン
５ｍｌ溶液を加え、氷冷下、１時間撹袢した。減圧下、
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロルメタン／酢酸エチル＝３／
１）で分離精製し、淡黄色結晶を得た。これをジクロル
メタンで再結晶し、目的化合物１４０ｍｇを無色結晶と
して得た。融点：１１１−１１３℃（分解）。NMR スペ
クトル(d₆-DMSO) δppm ：3.25-3.35(1H,m), 3.70(1H,d
d,J=9Hz,J=11Hz), 4.27-4.33(1H,m), 4.45-4.75(5H,m),
8.31(1H,s), 8.50(1H,d,J=8Hz)。

【０１０８】製造例７（１Ｓ）−１−メチル−２−ニト
ロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−２、３
−１）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチル−２−ニトロキシエチルアミン１７．
９ｇのニトロニウム テトラフロロホウ素を２００ｍｌ
の無水アセトニトリルに懸濁し、窒素気流中、１７．５
ｍｌの２，４，６−コリジンを−５℃乃至０℃で加え、
３０分撹拌した。１０．７０ｇのＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−アラニノールを上記溶液に加え、室温で１
時間２０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去し残査に酢酸
エチルを加え不溶物を瀘過し、溶媒を留去した。得られ
た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で分離精製
し、目的化合物７．１２ｇを無色油状物として得た。NM
R スペクトル(CDCl₃) δppm ： 1.23(3H,d,J=7.3Hz),
1.45(9H,s), 3.90-4.15(1H,m), 4.27-4.75(3H,m) 。
（ｂ）（１Ｓ）−１−メチル−２−ニトロキシエチルア
ミン塩酸塩（例示化合物番号１−２、３−１）４．５２
ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
メチル−２−ニトロキシエチルアミンを８０ｍｌの４Ｎ
−塩化水素−ジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間５
０分撹拌した。１６０ｍｌのエーテルを加え、析出晶を
ろ取し、エーテルで洗浄して、目的化合物３．０２ｇを
無色結晶として得た。融点：１３４−１３５℃。NMR ス
ペクトル(CDCl₃+d₆-DMSO) δppm ：1.47(3H,d,J=6.6H
z), 3.55-3.70(1H,m), 4.65-4.80 (2H,m)。

【０１０９】製造例８（１Ｒ）−１−メチル−２−ニト
ロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−２）
（ａ）（１Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１
−メチル−２−ニトロキシエチルアミン１３．０９ｇの
ニトロニウム テトラフルオロホウ素と７．７２ｇのＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニノールを用い、
製造例７（ａ）と同様にして、目的化合物８．５５ｇを
無色油状物として得た。NMR スペクトル(CDCl₃) δppm
： 1.23(3H,d,J=7.3Hz), 1.45(9H,s), 3.95-4.15(1H,
m), 4.28-4.75(3H,m) 。（ｂ）（１Ｒ）−１−メチル−
２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１
−２）８．５５ｇの（１Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−１−メチル−２−ニトロキシエチルアミンと
９０ｍｌの４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液を用い、製
造例７（ｂ）と同様にして、目的化合物１．６０ｇを無
色結晶として得た。融点：１３３−１３５℃。NMR スペ
クトル(CDCl₃+d₆-DMSO) δppm ：1.47(3H,d,J=6.9Hz),
3.55-3.70 (1H,m), 4.65-4.78 (2H,m)。

【０１１０】製造例９（１Ｓ）−１−エチル−２−ニト
ロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−６４、
３−２）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−エチル−２−ニトロキシエチルアミン４．０
０ｇのニトロニウムテトラフルオロホウ素と４．０３ｇ
の（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エ
チル−２−ヒドロキシエチルアミン用いて、製造例７
（ａ）と同様にして、目的化合物３．１９ｇを淡黄色油
状物として得た。ＮＭＲスペクトル (CDCl₃) δppm ：
0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.70(2H,m), 1.45(9H,s),
3.70-3.95(1H,m), 4.20-4.70(3H,m)。（ｂ）（１Ｓ）−
１−エチル−２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩（例示
化合物番号１−６４、３−２）３．１９ｇの（１Ｓ）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エチル−２−ニ
トロキシエチルアミンと５０ｍｌの４規定塩酸ージオキ
サンを用いて、製造例７（ｂ）と同様にして、目的化合
物２．１０ｇを無色結晶として得た。融点：１２１−１
２３℃（分解）。ＮＭＲスペクトル (d₆-DMSO) δppm
： 0.96(3H,t,J=7.2Hz), 1.50-1.80(2H,m), 3.35-3.50
(1H,m), 4.66(1H,dd,J=6.6Hz,J=11.9Hz), 4.81(1H,dd,J
=4.0Hz,J=11.9Hz), 8.49(3H,bs)。

【０１１１】製造例１０（１Ｓ）−１−プロピル−２−
ニトロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−６
５、３−３）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−１−プロピル−２−ニトロキシエチルアミン
８．６０ｇのニトロニウムテトラフルオロホウ素と７．
４９ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
１−プロピル−２−ヒドロキシエチルアミンを用いて、
製造例７（ａ）と同様にして、目的化合物３．０３ｇを
無色結晶として得た。融点：５７−５８℃。ＮＭＲスペ
クトル (CDCl₃) δppm ： 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 1.25-
1.70(4H,m), 1.45(9H,s), 3.80-4.05(1H,m), 4.20-4.70
(3H,m)。（ｂ）（１Ｓ）−１−プロピル−２−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−６５、３−
３）４．００ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１−プロピル−２−ニトロキシエチルアミンと
４０ｍｌの４規定塩酸ージオキサンを用いて、製造例７
（ｂ）と同様にして、目的化合物２．７７ｇを無色結晶
として得た。融点：１５７−１５８℃（分解）。ＮＭＲ
スペクトル (d₆-DMSO) δppm ： 0.89(3H,t,J=7.2Hz),
1.30-1.70(4H,m), 3.40-3.55(1H,m), 4.65(1H,dd,J=6.
8Hz,J=11.9Hz), 4.81(1H,dd,J=3.4Hz,J=11.9Hz), 8.51
(3H,bs)。

【０１１２】製造例１１（１Ｓ）−１−ブチル−２−ニ
トロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−６
７、３−５）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−１−ブチル−２−ニトロキシエチルアミン
１．８７ｇのニトロニウムテトラフルオロホウ素と２．
０９ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
１−ブチル−２−ヒドロキシエチルアミンを用いて、製
造例７（ａ）と同様にして、目的化合物１．５６ｇを黄
色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル (CDCl₃) δpp
m ： 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.25-1.65(6H,m), 1.45(9H,
s), 3.83-3.98(1H,m), 4.30-4.60(3H,m)。（ｂ）（１
Ｓ）−１−ブチル−２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩
（例示化合物番号１−６７、３−５）１．５６ｇの（１
Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ブチル−
２−ニトロキシエチルアミンと１５ｍｌの４規定塩酸ー
ジオキサンを用いて、製造例７（ｂ）と同様にして、目
的化合物７０２ｍｇを無色結晶として得た。融点：１３
３−１３５℃（分解）。ＮＭＲスペクトル (CDCl₃) δ
ppm ： 0.94(3H,t,J=7.3Hz), 1.20-2.00(6H,m), 3.55-
3.70(1H,m), 4.65-4.85(2H,m)。

【０１１３】製造例１２（１Ｓ）−１−イソプロピル−
２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１
−６６、３−４）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−イソプロピル−２−ニトロキシエチ
ルアミン３．１９ｇのニトロニウムテトラフルオロホウ
素と３．３１ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミ
ンを用いて、製造例７（ａ）と同様にして、目的化合物
３．０７ｇを黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル
(CDCl₃) δppm ： 0.97(3H,d,J=5.9Hz), 0.99(3H,d,J
=6.6Hz), 1.45(9H,s), 3.65-3.80(1H,m), 4.35-4.63(3
H,m) 。（ｂ）（１Ｓ）−１−イソプロピル−２−ニト
ロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−６６、
３−４）３．０７ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−イソプロピル−２−ニトロキシエチル
アミンと３０ｍｌの４規定塩酸ージオキサンを用いて、
製造例７（ｂ）と同様にして、目的化合物１．９７ｇを
無色結晶として得た。

【０１１４】融点：１７４−１７５℃（分解）。ＮＭＲ
スペクトル (CDCl₃) δppm ： 1.14(3H,d,J=7.3Hz),
1.17(3H,d,J=6.6Hz), 2.10-2.30(1H,m), 3.40-3.52(1H,
m), 4.70-4.90(2H,m)。

【０１１５】製造例１３（１Ｓ）−１−イソブチル−２
−ニトロキシエチルアミン塩酸塩（例示化合物番号１−
６８、３−６）（ａ）（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−イソブチル−２−ニトロキシエチルア
ミン３．９１ｇのニトロニウムテトラフルオロホウ素と
４．３５ｇの（１Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−イソブチル−２−ヒドロキシエチルアミンを
用いて、製造例７（ａ）と同様にして、目的化合物３．
８４ｇを黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル (CD
Cl₃) δppm ： 0.93(3H,d,J=4.6Hz), 0.95(3H,d,J=4.6
Hz), 1.20-1.50(2H,m), 1.45(9H,s), 1.60-1.80(1H,m),
3.90-4.10(1H,m), 4.25- 4.65(3H,m)。（ｂ）（１Ｓ）
−１−イソブチル−２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩
（例示化合物番号１−６６、３−６）３．８４ｇの（１
Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソブチ
ル−２−ニトロキシエチルアミンと４０ｍｌの４規定塩
酸ージオキサンを用いて、製造例７（ｂ）と同様にし
て、目的化合物２．３２ｇを無色結晶として得た。融
点：１７４−１７５℃（分解）。ＮＭＲスペクトル (CD
Cl₃) δppm ： 0.93-1.10(6H,m), 1.50-1.70(1H,m),1.
72-2.00(2H,m), 3.65-3.82(1H,m), 4.63-4.85(2H,m)。

【０１１６】参考例１（４Ｒ）−４−ニトロキシメチル
−２−オキソチアゾリジン１．１７ｇのニトロニウム
テトラフルオロホウ素と１．０ｇの（４Ｒ）−２−オキ
ソ−４−ヒドロキシメチルチアゾリジンを用い、製造例
７（ａ）と同様にして、目的化合物０．１１ｇを無色油
状物として得た。NMR スペクトル(CDCl₃) δppm ： 3.2
2(1H,dd,J=4.6Hz, 11.6Hz), 3.64(1H,dd,J=7.7Hz, 11.7
Hz), 4.10-4.28(1H,m), 4.45-4.65(2H,m), 6.21(1H,b
s)。

【０１１７】試験例１静脈内投与による側副血管拡張作
用体重９−１３Kgのビ−グル犬（雄）をペントバルビタ
−ル３０mg／Kgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験
を行なった。左頚動脈圧を測定するために、左甲状腺動
脈の一枝にポリエチレンカニュ−レ（アトム静脈カテ−
テル 2F ）を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上
流の左頚動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前
の圧（Ｐ）と末梢圧の低下（ΔＰ）を測定した。次に試
験薬を股静脈内に挿入したポリエチレンカニュ−レより
投与し、５、１５、３０、４５および６０分後に再度左
頚動脈を一分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（Ｐ, ）
と末梢圧の低下（ΔＰ, ）を測定した。試験薬の側副血
管拡張作用（ＣollateralIndex=ＣＩ）は、次式により
求めた。ＣＩ＝１００−（ΔＰ, ／Ｐ, ）×１００／
（ΔＰ／Ｐ）６０分間の側副血管拡張作用（Ｃollatera
l Index=ＣＩ₆₀）を以下の表４に示す。

【０１１８】

【表４】 ──────────────────────────────────── 例示化合物 用量（mg/kg i.v. ） ＣＩ₆₀（面積値） 番号 ──────────────────────────────────── １−１ ０．１ ２９ １−２（ラセミ体） ０．１ １０ １−２（Ｒ体） ０．１ ５．３ １−２（Ｓ体）＝３−１ ０．１ １４ １−３ ０．１ １６ １−５ ０．１ １４ １−９ ０．１ １４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物Ａ ０．１ ０．３ ──────────────────────────────────。

【０１１９】製剤例１ 錠剤 以下の処方の化合物を混合し、直接打錠法により、１錠
100mg、錠径 6.5 mmの錠剤を得る。 ───────────────────────────── 化合物 重量部 ───────────────────────────── 例示化合物番号3-1 の化合物 5 乳糖 68.5 結晶セルロース 20 カルホ゛キシメチルスターチ ナトリウム 5 軽質無水ケイ酸 0.5 ステアリン酸 マグネシウム 1 ─────────────────────────────。

【０１２０】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物(I) 、(I
I)もしくは(IIIa)またはそれらの薬理上許容される塩あ
るいは化合物(II)もしくはその薬理上許容される塩は、
麻酔犬の頚動脈側副血管系を用いた試験により、強い側
副血管拡張作用を有し、初回通過効果を受けず、毒性も
弱く、頭痛、めまい、頻脈または消化器、肝臓、骨等へ
の悪影響等の副作用も少ないないことから、医薬、特に
狭心症予防剤または治療剤（好適には、治療剤）として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三宅 茂樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ a は、水素原子またはＣ₁ −Ｃ₆ アルカノ
   イル基を示し、 Ｒ³ は、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基を示し、 ｎは、１乃至２を示す）を有する光学活性なニトロキシ
   誘導体もしくはその薬理上許容される塩を有効成分とす
   る狭心症予防剤もしくは治療剤。
2. 【請求項２】有効成分が、 Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₁ −Ｃ₅ アルカノイル基であ
   る光学活性なニトロキシ誘導体もしくはその薬理上許容
   される塩である請求項１の狭心症予防剤もしくは治療
   剤。
3. 【請求項３】有効成分が、 Ｒ¹aが、水素原子またはＣ₂ −Ｃ₃ アルカノイル基であ
   る光学活性なニトロキシ誘導体もしくはその薬理上許容
   される塩である請求項１の狭心症予防剤もしくは治療
   剤。
4. 【請求項４】有効成分が、 Ｒ¹aが、水素原子またはアセチル基である光学活性なニ
   トロキシ誘導体もしくはその薬理上許容される塩である
   請求項１の狭心症予防剤もしくは治療剤。
5. 【請求項５】有効成分が、 Ｒ¹aが、水素原子である光学活性なニトロキシ誘導体も
   しくはその薬理上許容される塩である請求項１の狭心症
   予防剤もしくは治療剤。
6. 【請求項６】有効成分が、 Ｒ³ が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基である光学活性なニトロ
   キシ誘導体もしくはその薬理上許容される塩である請求
   項１乃至５の狭心症予防剤もしくは治療剤。
7. 【請求項７】有効成分が、 Ｒ³ が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
   チルまたはイソブチル基である光学活性なニトロキシ誘
   導体もしくはその薬理上許容される塩である請求項１乃
   至５の狭心症予防剤もしくは治療剤。
8. 【請求項８】有効成分が、 Ｒ³ が、メチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル基
   である光学活性なニトロキシ誘導体もしくはその薬理上
   許容される塩である請求項１乃至５の狭心症予防剤もし
   くは治療剤。
9. 【請求項９】有効成分が、 Ｒ³ が、メチル基である光学活性なニトロキシ誘導体も
   しくはその薬理上許容される塩である請求項１乃至５の
   狭心症予防剤もしくは治療剤。
10. 【請求項１０】有効成分が、 ｎが１である光学活性なニトロキシ誘導体もしくはその
    薬理上許容される塩である請求項１乃至９の狭心症予防
    剤もしくは治療剤。
11. 【請求項１１】（１Ｓ）−１−メチル−２−ニトロキシ
    エチルアミンもしくはその薬理上許容される塩、 （１Ｓ）−１−プロピル−２−ニトロキシエチルアミン
    もしくはその薬理上許容される塩、 （１Ｓ）−１−ブチル−２−ニトロキシエチルアミンも
    しくはその薬理上許容される塩または（１Ｓ）−１−イ
    ソブチル−２−ニトロキシエチルアミンもしくはその薬
    理上許容される塩を有効成分とする狭心症予防剤もしく
    は治療剤。