JPH10203971A

JPH10203971A - 水性経口液剤

Info

Publication number: JPH10203971A
Application number: JP9317477A
Authority: JP
Inventors: Masumi Kataoka; 眞澄片岡; Kazunori Den; 一徳田; Shoji Fujioka; 章二藤岡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬成分および各種製剤添加物が配合された製
剤であってもフェニルプロパノールアミンの安定性が損
なわれることのない水性経口液剤【解決手段】キシリトール，マルチトール，マンニトー
ルおよびエリスリトールから選ばれた１種或いは２種以
上を配合した安定なフェニルプロパノールアミンまたは
その塩含有水性経口液剤

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は鼻炎症状に効果のあ
る塩酸フェニルプロパノールアミンを含有する安定化さ
れた水性経口液剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸フェニルプロパノールアミンはエフ
ェドリン類似の薬理作用を有する交感神経興奮薬であ
り、鼻充血除去作剤、せき／かぜ治療剤などとして繁用
され、鼻炎薬として一般薬に用いられており当該成分を
配合した錠剤及びカプセル剤などが上市されている。薬
物の体内への吸収及び服用の容易性を考慮すると、これ
ら製剤のほかに水性経口液剤の開発が望まれている。し
かし、塩酸フェニルプロパノールアミンの水溶液はある
pＨの領域では乳糖及び蔗糖などと反応し、変化するこ
とが報告されている（J. Pharm. Sci., ７１，１１６
(１９８２)）。また、「医薬品の配合変化に関する研
究」（富山薬事研究所所報、１９８４／１９８５、１２
７頁、(１９８７)）には塩化リゾチーム、グアヤコール
スルホン酸及び臭化水素酸デキストロメトルファンなど
が配合禁忌と報告されている。また、固型製剤の場合で
もイブプロフェンとの混合により外観変化及び含量低下
が起こることが報告（特開平６−９３８２号公報）され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般に塩酸フェニルプ
ロパノールアミンは単一水溶液（ブリトン・ロビンソン
緩衝液）中では pＨに関係なく安定であるが、医薬品と
して服用感を改善した内服用液剤あるいはシロップ剤等
として製剤化した場合、その安定性が損なわれることが
知られている（Pharm. Res. No.９ Suppl.Ｓ−８６（１
９９０））。有効な薬剤成分である塩酸フェニルプロパノールアミン
を含む実用性のある安定化した水性経口液剤の開発が要
望されている。本発明の目的はフェニルプロパノールア
ミン又はその薬理的に許容される塩類に、その他の医薬
成分および各種製剤添加物が配合された製剤であっても
フェニルプロパノールアミンの安定性が損なわれること
のない安定な水性経口液剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明はフェニルプロパ
ノールアミンまたはその塩類を含む水性製剤の安定化に
ついて鋭意検討を行ったところ、特定の糖アルコールを
配合すると当該成分は勿論、他の主薬成分も顕著に分解
が抑制され、配合禁忌成分も相互に安定推移することを
見い出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本
発明は、（１）キシリトール，マルチトール，マンニト
ールおよびエリスリトールから選ばれた１種或いは２種
以上を配合したフェニルプロパノールアミンまたはその
塩含有水性経口液剤、（２）pＨが約３〜７である前記
（１）記載の水性経口液剤、（３）フェニルプロパノー
ルアミンの塩が塩酸フェニルプロパノールアミンである
請求項１記載の水性経口液剤、（４）かぜ薬内服液であ
る前記（１）記載の水性経口液剤、（５）安定化された
製剤である前記（１）記載の水性経口液剤、（６）フェ
ニルプロパノールアミンまたはその塩を含有してなる水
性経口液剤用であるキシリトール，マルチトール，マン
ニトールおよびエリスリトールから選ばれた１種或いは
２種以上からなる安定化剤、及び（７）キシリトール，
マルチトール，マンニトールおよびエリスリトールから
選ばれた１種或いは２種以上を配合してなるフェニルプ
ロパノールアミンまたはその塩の水性経口液剤の安定化
方法に関する。

【０００５】本発明の水性経口液剤においては、キシリ
トール，マルチトール，マンニトールおよびエリスリト
ールは、いずれも市販されており、それらをそのまま使
用することができる。これら成分は、単独で使用できる
ほか、２種以上併用してもよい。単独で使用する場合、
マンニトールが好ましい。２種以上併用する場合とし
て、例えばマルチトールとエリスリトール，マンニトー
ルとエリスリトール，キシリトールとエリスリトールと
の組み合わせが好ましい。これら成分（単独または２種
以上の併用を含む）の配合量は少なくとも約５Ｗ／Ｖ％
以上、好ましくは約１０Ｗ／Ｖ％以上である。これらの
量より少ないとフェニルプロパノールアミンの安定化効
果が得られないことがある。またこれら成分に賦形剤あ
るいは甘味剤としての役割を期待する場合には、２０〜
５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは３０〜４０Ｗ／Ｖ％まで添加
することができる。これら成分の配合量を具体的に示せ
ば、約５〜５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約１０〜４０Ｗ／
Ｖ％、より好ましくは約１０〜３０Ｗ／Ｖ％である。本
発明の水性経口液剤においては、フェニルプロパノール
アミンまたはその塩は、約０.０１〜１.０Ｗ／Ｖ％、好
ましくは約０.０３〜０.５Ｗ／Ｖ％配合される。かぜ薬
内服液の有効成分として配合される場合、通常、約０.
０１〜１.０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０.０１〜０.５Ｗ
／Ｖ％、より好ましくは約０.０３〜０．５Ｗ／Ｖ％、
最も好ましくは約０．０３〜０.２Ｗ／Ｖ％である。塩
としては酸付加塩、例えば塩酸塩を挙げることができ
る。

【０００６】本発明の経口水性液剤は、pＨが約３〜７
の範囲になるよう調整される。pＨ値は、配合された各
種有効成分の安定性を損なわれない範囲で適宜選択する
ことができる。 pＨを調整するための pＨ調整剤とし
は、無機の酸またはアルカリなどの塩基、例えば塩酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等、さらに有機酸、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石
酸あるいはコハク酸又はその塩類などを挙げることがで
きる。 pＨの調製は、一般に水性経口液剤の技術分野で
汎用されているpＨを調整する方法またはこれに準ずる
方法に従って行なえばよい。本発明の水性経口液剤は、
さらに他の医薬成分、例えば解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタ
ミン剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、アレルギー用剤、
酵素製剤、止血剤、ビタミン類などを配合することがで
きる。

【０００７】解熱鎮痛消炎剤としては、例えばアセトア
ミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、アスピリ
ン、エテンザミド、サリチル酸コリン、サリチル酸ナト
リウム、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリ
ン、ジクロフェナクナトリウム、アルミノプロフェン、
イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキ
ソプロフェンナトリウム、塩酸チノリジン、エピリゾー
ル、塩酸チアラミド、インドメタシン、アセメタシン、
グラフェニン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、メ
シル酸ジメトチアジン、ピロキシカム、サリチルアミド
等、抗ヒスタミン剤としては、例えばプロメタジン、酒
石酸アリメマジン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸ジ
メチンデン、塩酸シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビ
ノキサミン、コハク酸ドキシラミン、マレイン酸ピリラ
ミン、塩酸ジフェンヒドラミン、無水カフェイン、カフ
ェイン等、鎮咳去痰剤・気管支拡張剤・アレルギー用剤
としては、例えばリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデ
イン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメ
モルファン、クエン酸ペントキシベリン、ヒベンズ酸チ
ペピジン、クエン酸イソアミニル、塩酸クロペラスチ
ン、ノスカピン、キョウニン水、シャゼンソウ、セネ
ガ、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、テオフ
ィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピ
ネフリン、硫酸テルブタリン、硫酸サルブタモール、塩
酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカ
テロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォル
モテロール、オキサトミド、塩酸メチルエフェドリン、
グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン等）、酵素製剤
としては、例えば塩化リゾチーム等、止血剤としては、
例えばトラネキサム酸、アルギン酸ナトリウム等を挙げ
ることができる。

【０００８】また、本発明の水性経口液剤では各種ビタ
ミン類成分を配合することもできる。ビタミンＡ群とし
ては、例えばレチノール、レチノイン酸、レチナール
等、ビタミンＢ₁群としては、例えばチアミン、硝酸チ
アミン、塩酸チアミン；チアミンプロピルジスルフィ
ド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チ
アミン−８−(メチル−６−アセチルジヒドロチオクテ
ート）ジスルフィド、チアミンジスルフィド、Ｏ−ベン
ゾイルチアミンジスルフィド、チアミンモノフォスフェ
ートジスルフィド、Ｏ,Ｓ−ジベンゾイルチアミン、Ｓ
−ベンゾイルチアミン−Ｏ−モノフォスフェート、Ｏ,
Ｓ−ジカルベトキシチアミン等のビタミンＢ₁誘導体お
よびそれらの塩、ビタミンＢ₂ 群としては、例えばリボ
フラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフ
ラビン等、ビタミンＢ₆ 群としては、例えばピリドキシ
ン、ピリドキサル、ピリドキサミンおよびそれらのリン
酸あるいは塩酸塩等、ビタミンＢ₁₂ 群としては、例え
ばコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、
アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン等、ビタ
ミンＣ類としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナ
トリウム、アスコルビン酸カルシウム等、ビタミンＤ群
としては、例えばエルゴカルシフェロール、コレカルシ
フェロール等、ビタミンＥ群としては、例えばトコフェ
ロール、酢酸トコフェロール等、ナイアシン群として
は、例えばニコチン酸、ニコチン酸アミド等、ビタミン
Ｋ群としては、例えばフィトナジオン、メナジオン、メ
ナキオン等、その他のビタミン群としては、例えばパン
トテン酸、ビオチン、葉酸等を挙げることができる。本
発明の水性経口液剤では一般医薬品製造承認基準（１９
９５年版）に収載されている生薬、漢方処方として記載
されている漢方々剤を配合することができる。生薬とし
ては例えばマオウ、オウレン、ケイヒ、地竜などが挙げ
られる。漢方処方として記載されている漢方々剤として
は例えば葛根湯、桂枝湯、柴胡桂枝湯などが挙げられ
る。生薬および漢方々剤は好ましくは抽出液として配合
される。本発明の水性経口液剤では、一般の液剤に使用
されている製剤化のための各種添加剤、例えば矯味剤、
防腐剤、保存剤、着香剤、芳香剤、清涼化剤、界面活性
剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠
剤、着色剤、安定化剤、溶解補助剤、苦味マスキング剤
等を、一般の経口液剤に配合される量で一種以上選択し
配合することができる。

【０００９】矯味剤としては、甘味剤（例えば果糖、ブ
ドウ糖、ハチミツ、ソルビトール、アスパルテーム、ス
テビオサイド、グリチルリチン酸二カリウム等）、酸味
剤（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸およびそれらの
可食性塩等）、果汁等が挙げられる。防腐剤或いは保存
剤としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウ
ム、パラベン類（例えばパラオキシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル
等）等が挙げられる。着香剤、芳香剤、清涼化剤には、
例えばオレンジ油、メントール、各種フレーバー（例え
ばストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、オレ
ンジフレーバー、アップルフレーバー、レモンフレーバ
ー、グレープフレーバー、コーヒーフレーバー、ブラッ
クティーフレーバー、ビターフレーバー、ハーブミント
フレーバー、チョコレートフレーバー、薬味酒フレーバ
ー等）等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤
或いは溶剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート８
０、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール類（例、マクロゴール４０
０）、注射用蒸留水等が挙げられる。緩衝剤としては例
えばリン酸、乳酸、酢酸、炭酸およびそれらの可食性
塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水
素ナトリウム等が挙げられる。懸濁剤或いは粘稠剤とし
ては、例えばアラビアゴム、結晶セルロース、ビーガ
ム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその
可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げら
れる。着色剤には例えばカラメル、β−カロチン、各種
食用色素（食用黄色１号、食用赤色２号等）等が挙げら
れる。本発明に配合される安定化剤には例えばエデト酸
の可食性塩、塩化ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩等
が挙げられる。溶解補助剤には例えばシクロデキストリ
ンやアルギニン等が挙げられる。苦味マスキング剤に
は、例えばホスファチジル類（ＢＭＩ−６０；花王）等
が挙げられる。本発明の水性経口液剤は、慣用の方法を
用いて製造することができ、その方法は特に制限される
ものではない。通常、予め各成分と精製水の一部とを混
合して溶解し、残りの水を加えて液量を調整する。また
溶解時には一般の経口液剤の調製法に準じて精製水を加
温したり、容器への充填時にヘッドスペースの窒素置換
を行ったり、ろ過や滅菌処理を施してもよい。本発明の
水性液剤は、例えばドリンク剤、シロップ剤等の医療用
内服液剤、特にかぜ薬内服液として有用である。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下実施例、試験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明する。

【実施例】

実施例１下記成分を用いて成人１日量〔３瓶（６０ml）〕当たり
のかぜ薬内服液を調整した。このかぜ薬内服液には塩酸
フェニルプロパノールアミンが０．０６２５Ｗ／Ｖ％、
マンニトールが１３．３Ｗ／Ｖ％、それぞれ含まれてい
る。アセトアミノフェン・・・・・・・・・・９００ mg リン酸ジヒドロコデイン・・・・・・・・・２４ mg 塩酸フェニルプロパノールアミン・・・・・３７.５mg 無水カフェイン・・・・・・・・・・・・１５０ mg アスコルビン酸・・・・・・・・・・・・５００ mg クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・５００ mg 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・４０ mg プロピレングリコール・・・・・・・・・・・２ｇマクロゴール４００・・・・・・・・・・・・１.５ｇパラオキシ安息香酸エチル・・・・・・・・・７ mg マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・８ｇハチミツ・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｇフレーバー・・・・・・・・・・・・・・・５５ μL 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・適量塩酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量精製水の一部に上記各成分を室温で溶解し、水酸化ナト
リウムで pＨを６.５に調整した後、全量を６０mlとな
るように調製した。

【００１１】実施例２実施例１においてマンニトール８ｇにかえて、エリスリ
トール８ｇ（全量に対して１３．３Ｗ／Ｖ％）を用いる
以外は、実施例１と同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１２】実施例３実施例１においてマンニトール８ｇにかえて、マンニト
ール４ｇおよびエリスリトール４ｇ（両者の和が全量に
対して１３．３Ｗ／Ｖ％）を用いる以外は、実施例１と
同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１３】実施例４実施例１においてマンニトール８ｇにかえて、マンニト
ール１２ｇ（全量に対して２０Ｗ／Ｖ％）を用いる以外
は、実施例１と同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１４】実施例５実施例１においてマンニトール８ｇにかえて、マンニト
ール１８ｇ（全量に対して３０Ｗ／Ｖ％）を用いる以外
は、実施例１と同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１５】実施例６実施例１において塩酸フェニールプロパノールアミン３
７．５mgにかえて、塩酸フェニールプロパノールアミン
６０mg（全量に対して０．１Ｗ／Ｖ％）を用いる以外
は、実施例１と同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１６】実施例７実施例１において塩酸フェニールプロパノールアミン３
７．５mgにかえて、塩酸フェニールプロパノールアミン
９０mg（全量に対して０．１５Ｗ／Ｖ％）を用いる以外
は、実施例１と同様にかぜ薬内服液を調製した。

【００１７】試験例１かぜ薬内服液におけるフェニルプロパノールアミンの保
存安定性試験ブリトン−ロビンソン（Ｂｒｉｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏ
ｎ）緩衝液に実施例１と同様の各成分を室温で溶解し、
水酸化ナトリウムで pＨを６.７に調製した後、全量を
６０mlとなるよう調製した。調製したかぜ内服液を内容
量２５mlの褐色ガラス容器に２０mlづつ注入し、容器上
部空間の空気を窒素ガスで置換した後、５０℃で４週間
あるいは８週間保存したあと、各溶液中の塩酸フェニル
プロパノールアミンの残存量を高速液体クロマトグラフ
法で定量して測定した。その結果を示すと次表のとおり
である。

【表１】上表から試験例１のかぜ薬内服液では４週間経過後なら
びに８週間経過後とも、塩酸フェニルプロパノールアミ
ンの含量低下は極めて少なく安定なかぜ薬内服液である
ことが明らかである。

【００１８】試験例２塩酸フェニルプロパノールアミンの保存安定性試験本発明のマンニトール，マルチトール，キシリトールお
よび比較のための成分としてショ糖の４つの成分を選
び、これらの成分の安定化効果について調べた。すなわち、これら４成分をリン酸水素ナトリウム−クエ
ン酸緩衝液に溶解させて各成分１８０mg／mlの濃度の溶
液を調製（pＨ４.５とpＨ６.５との２水準）し、さらに
溶液に塩酸フェニルプロパノールアミンを４mg／mlにな
るように加えて、合計８種類の溶液を得た。これら溶液
を内容量２０mlの褐色ガラス容器に１０mlづつ注入し、
密栓後、８０℃で４週間保存したあと、各溶液中の塩酸
フェニルプロパノールアミンの残存量を高速液体クロマ
トグラフ法で定量して測定した。その結果を示すと次表
の通りである。

【表２】上表からショ糖の添加では、酸性・中性のいずれの領域
においても塩酸フェニルプロパノールアミンの含量低下
が観察されたのに対し、Ｄ−マンニトール，マルチトー
ル，キシリトールでは、含量低下が少なく安定化が見ら
れた。特に中性領域においてこの傾向が強い。特にマン
ニトールは酸性・中性の両域において優れた安定化作用
が認められた。

【００１９】

【発明の効果】本発明の水性経口液剤は、塩酸フェニル
プロパノールアミンの経時的含量低下が防止され、長期
間に恒って安定なである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】キシリトール，マルチトール，マンニトー
ルおよびエリスリトールから選ばれた１種或いは２種以
上を配合したフェニルプロパノールアミンまたはその塩
含有水性経口液剤。
【請求項２】pＨが約３〜７である請求項１記載の水性
経口液剤。
【請求項３】フェニルプロパノールアミンの塩が塩酸フ
ェニルプロパノールアミンである請求項１記載の水性経
口液剤。
【請求項４】かぜ薬内服液である請求項１記載の水性経
口液剤。
【請求項５】安定化された製剤である請求項１記載の水
性経口液剤。
【請求項６】フェニルプロパノールアミンまたはその塩
を含有してなる水性経口液剤用であるキシリトール，マ
ルチトール，マンニトールおよびエリスリトールから選
ばれた１種或いは２種以上からなる安定化剤。
【請求項７】キシリトール，マルチトール，マンニトー
ルおよびエリスリトールから選ばれた１種或いは２種以
上を配合してなるフェニルプロパノールアミンまたはそ
の塩の水性経口液剤の安定化方法。