JPH10203987A - （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 モルヒネなどのモルヒネ様薬剤投与時に起こ
る嘔吐抑制剤の提供。 【解決手段】 下記化１で表される（Ｒ）−１−エチル
−４−メチルヒキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
誘導体又はその生理的に許容されうる酸付加塩を有効成
分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤。 【化１】 （式中、Ａｒは５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−ピリジル基又は５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノフェニル基を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニンＳ₃
（5-HT₃ ）及びドーパミンＤ₂ の両受容体に強力に拮抗
作用を示す（Ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、更に詳しくは５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
ジンカルボキサミド部分又は５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノベンズアミド部分を有する（Ｒ）−
１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発
嘔吐抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平５−９２９５９号公報には、下記
化３

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は同一又は異なっ
て、各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低
級アルキル基等を意味し、Ｒ₃ は同一又は異なって、各
々水素原子、低級アルキル等を意味し、Ｒ₅ は同一又は
異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、アミノ基、モノ置換もしくはジ置換アミノ基等を
意味し、Ｈｅｔは単環性ヘテロアリール基又は１Ｈ−イ
ンダゾリル基以外の二環性ヘテロアリールを意味し、ｑ
は０、１又は２を意味し、ｓは１、２又は３を意味し、
Ｂは−ＣＸＮＲ₆ （ＣＨ₂ ）ｒ−等を意味し、ここにお
いてＲ₆ は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を意味し、ｒは０、１、２又は３
を意味し、ｍは１、２、３又は４を意味し、ｎは１、２
又は３を意味する。〕

【０００５】で表される化合物が、セロトニンＳ₃ （5-
HT₃ ）受容体に拮抗し、急性・慢性胃炎、胃・十二指腸
潰瘍等の疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満
感等、或いは抗癌剤投与時、放射線照射時、動揺病等の
悪心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができると記
載されているが、モルヒネ様薬剤で誘発される嘔吐に対
しての抑制作用については何ら記載されていない。

【０００６】特表平７−５００５９０号公報には、下記
化４

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ₁ はＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_3-8
シクロアルコキシまたはＣ_3-8 シクロアルキルＣ_1-4 ア
ルコキシ；Ｒ₂ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6 アル
キルで置換されていてもよいアミノ；Ｒ₃ は水素、ハロ
またはＣ_1-6 アルキル；ＬはＯ又はＮＨ；およびＺはジ
−アザ環式またはアザ二環式側鎖を示す。）

【０００９】で表される化合物が開示されており、そし
て上記化合物は5-HT₃ 拮抗剤として、疼痛、嘔吐、中枢
神経系障害及び胃腸障害の治療又は予防に使用すること
ができると記載されている。

【００１０】前記特開平５−９２９５９号公報には、さ
らに下記化５で表される化合物について上記化３で示さ
れた化合物と同様の臨床での用途が記載されている。

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ₁'は低級アルキル基を意味し、
Ｒ₂'は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ₇'は低
級アルコキシ基等を意味し、Ｒ₅₂はアミノ基、メチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基等を意味する。）

【００１３】特開平1-117860号公報には、下記化６で表
される化合物が、消化管機能亢進作用を有し、制吐剤或
いは消化管亢進剤として有用であると記載されている
が、モルヒネ様薬剤で誘発される嘔吐に対しての抑制作
用の記載はない。

【００１４】

【化６】

【００１５】〔式中、Ｒ₁ は低級アルキル基又は非置換
もしくは置換アリール（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
₂ は水酸基、アルコキシ基等を意味し、Ｒ₃ はアミノ
基、ジ置換アミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Ｒ₄
はハロゲン原子を意味するか、あるいはＲ₃ とＲ₄ が一
緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−を形成してもよく、Ｒ₅ は
水素原子、低級アルキル基を意味し、Ｘは単結合又は低
級アルキレン基を意味し、Ｙは単結合、−ＣＨ₂ −、−
ＮＲ₆ −（Ｒ₆ は低級アルキル基又は非置換もしくは置
換アリール（低級）アルキル基等を意味する）等を意味
し、ｎは０又は１を意味し、破線はＹが−ＣＨ₂ −でｎ
が０であるとき場合により存在する二重結合を意味す
る。但し、（ｉ）Ｙが単結合であるとき、ｎは０を意味
し、（ii）Ｙが−Ｏ−であるとき、ｎは１を意味し、
（iii)Ｙが単結合又は−ＣＨ₂ −であるとき、Ｒ₁ は非
置換もしくは置換アリール（低級）アルキル基を意味
し、（iv）ｎが０であるとき、Ｘは低級アルキレン基を
意味する。〕

【００１６】特開平4-210970号公報には、下記化７で表
される化合物が、強力な5-HT₃ 受容体拮抗作用及び強力
なドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用を併せ持ち、種々の嘔
吐に有用であると記載されているが、モルヒネ様薬剤で
誘発される嘔吐に対しての抑制作用については何ら記載
されていない。

【００１７】

【化７】

【００１８】（式中、Ｒ₁ は水素原子又は低級アルキル
基を意味し、Ｒ₂ は化８等を意味し、

【００１９】

【化８】

【００２０】ここにおいて、Ｂは直鎖の低級アルキレン
基を意味し、Ａは−ＣＯ−等を意味し、Ｒ₁₀は水素原子
又はハロゲン原子を意味し、Ｒ₃ は水酸基，低級アルコ
キシ基等を意味し、Ｒ₄ は水素原子，ハロゲン原子等を
意味し、Ｒ₅ はアミノ基，モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基等を意味し、Ｒ₆ は水素原子，ハロゲン原子等
を意味し、Ｒ₇ は水素原子，低級アルコキシ基等を意味
し、Ｒ₈ は水素原子，低級アルキル基等を意味し、Ｒ₉
は水素原子，低級アルキル基等を意味し、ｎは１，２又
は３を意味する。）

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】ドーパミンＤ₂ 受容体
拮抗剤であるドンペリドン〔化学名：５−クロロ−１−
［１−〔３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン；例えば、Merck Index,第11版，3412
(1989) 参照〕は、各種消化器症状に伴う嘔吐や小児の
上気道感染症に伴う嘔吐に対して効果があるが、シスプ
ラチン等の抗癌剤投与時に起こる嘔吐に対しては十分な
効果があるとはいえない。

【００２２】そこで、抗癌剤投与時に起こる嘔吐を選択
的かつ強力に抑える薬剤として、セロトニンＳ₃ 受容体
拮抗剤が開発され、現在、塩酸グラニセトロン〔化学
名：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩；例えば、MerckI
ndex,第11版，4443 (1989) 参照〕、塩酸オンダンセト
ロン〔化学名：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸
塩；例えば、MerckIndex,第11版，6802 (1989) 参
照〕、及び塩酸アザセトロン〔化学名：（±）−Ｎ−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
塩酸塩；例えば、Drugs of the Future, 18 (3), 206-2
11 (1993)参照〕などが臨床で使用されている。しかし
ながら、これらのセロトニンＳ₃ 受容体拮抗剤は、その
臨床応用が主に抗癌剤等の投与時に起こる嘔吐に限られ
ている。

【００２３】一方、癌治療においては抗癌剤投与時に起
こる嘔吐ばかりでなく、癌の末期には持続する身体的な
疼痛が患者を苦しめる。そのため癌患者には癌疼痛を和
らげるためにモルヒネ製剤が頻繁に使用されるが、モル
ヒネには消化器系及び中枢神経系の多くの副作用が起こ
り、癌治療に伴う疼痛治療での大きな問題となってい
る。特に、モルヒネの副作用として悪心，嘔吐，便秘な
どの消化器系症状の副作用の頻度が高く、その防止、処
置、軽減化にメトクロプラミド〔化学名：４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−メトキシベンズアミド・２塩酸塩１水和物；例え
ば、Merck Index,第11版, 6063 (1989) 参照〕，ハロペ
リドール〔化学名：４−〔４−（４−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ブタノン；例えば、Merck Inde
x,第12版, 4629 (1996) 参照〕，前記のドンペリドンな
どの制吐剤が使用されている。しかし、これらの薬剤の
効力は十分ではなく、さらに優れた制吐剤の開発が望ま
れていた。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力で選
択的なセロトニンＳ₃ 受容体拮抗物質及びドーパミンＤ
₂ 受容体拮抗作用を併せ持つ物質の一連の研究過程にお
いて、下記式（Ｉ）

【００２５】

【化９】 （式中、Ａｒは５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−ピリジル基又は５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノフェニル基を意味する。）

【００２６】で表される（Ｒ）−１−エチル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体につ
いて種々の制吐作用を検討した結果、式（Ｉ）で表され
る化合物がモルヒネに代表されるモルヒネ様薬剤で誘発
される嘔吐に対して特に強力な抑制作用を有することを
見いだし、本発明を完成した。

【００２７】本発明によれば、上記式（Ｉ）で示される
（Ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン誘導体及びその生理的に許容されう
る酸付加塩を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑
制剤が提供される。

【００２８】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
されうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸
塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息
香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。

【００２９】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容さ
れうる酸付加塩は水和物及び／又は溶媒和物として存在
することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物も
本発明に係わる化合物に包含される。

【００３０】この明細書において「モルヒネ様薬剤」と
は、臨床において癌疾病等の疼痛治療及び鎮咳に用いら
れる薬剤を意味し、例えば、麻薬性鎮痛剤のモルヒネ，
エチルモルヒネ、合成麻薬性鎮痛剤のペチジン、非麻薬
性鎮痛剤のペンタゾシン，エプタゾシン，ブプレノルフ
ィン、モルヒネの関連化合物である鎮咳剤のコデイン、
ジヒドロコデイン並びにこれらの化合物の生理的に許容
されうる酸付加塩が挙げられる。生理的に許容されうる
酸付加塩としては前述の式（Ｉ）の化合物のところで挙
げた同じものが挙げられる。臨床で用いられているモル
ヒネ様薬剤は、具体的には、塩酸モルヒネ，硫酸モルヒ
ネ，塩酸ブプレノルフィン，塩酸ペチジン，臭化水素酸
エプタゾシン，リン酸コデインであり、代表的なものと
して塩酸モルヒネ及び塩酸ブプレノルフィンが挙げられ
る。モルヒネに関してはモルヒネ製剤と称される種々の
剤形があり、具体的には塩酸モルヒネ末，塩酸モルヒネ
錠，硫酸モルヒネ除放錠，塩酸モルヒネ注射液，塩酸モ
ルヒネ坐剤としてモルヒネが用いられている。

【００３１】式（Ｉ）の化合物の範囲には下記化１０及
び化１１で表される化合物、その生理的に許容されうる
塩が包含される。

【００３２】

【化１０】

【００３３】（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−
４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−
６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキサミド及び

【００３４】

【化１１】

【００３５】（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−
４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−
６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズア
ミド。

【００３６】式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記式（I
I）

【００３７】

【化１２】Ａｒ−ＣＯＯＨ （II）

【００３８】（式中、Ａｒは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体を下記式
（III)

【００３９】

【化１３】

【００４０】で表される化合物と反応させることにより
製造することができ、後記製造例１及び製造例２にその
具体的な製造方法を示す。

【００４１】Ａｒが５−ブロモ−２−メトキシ−６−メ
チルアミノ−３−ピリジル基である式（II）の原料化合
物は、例えば、下記化１４に示す工程により製造するこ
とができ、後記参考例１に各工程の具体的な条件を示
す。

【００４２】

【化１４】

【００４３】（式中、Ｒ₁ は直鎖状又は分枝状のＣ₁ 〜
Ｃ₆ アルキル基を意味する。） Ａｒが５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノフ
ェニル基である式（II）の化合物は、自体公知の方法、
例えば J. Med. Chem., 24, 1224-1230 (1981)に記載の
方法又はこれに準じた方法により製造することができ
る。また、出発物質として用いられる式（III)の化合物
は、例えば、下記化１５に示す工程により製造すること
ができ、後記参考例２に各工程の具体的な条件を示す。

【００４４】

【化１５】

【００４５】（式中、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｚ₁ は
tert−ブトキシカルボニル基，トリフェニルメチル基，
アセチル基のようなアミノ基の保護基を意味し、Ｚ₂ は
場合により塩素原子，臭素原子，メトキシもしくはニト
ロで置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基
を意味し、Ｒ₂ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ₁
は前記の意味を有する。）

【００４６】式（Ｉ）の化合物の上記製法によれば、出
発物質である式（III)の化合物の立体配置が、生成物で
ある式（Ｉ）の化合物においてそのまま保持される。

【００４７】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。

【００４８】式（Ｉ）の化合物及び式（III)の化合物
は、反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の
形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば、炭酸アルカ
リ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより
遊離塩基に変えることができ、一方、遊離塩基は、常法
に従って各種の酸で処理することにより酸付加塩に導く
ことができる。

【００４９】

【実施例】以下に、式（Ｉ）の化合物（後記製造例１及
び製造例２の化合物）及び下記の対照化合物についての
薬理試験結果を示し、式（Ｉ）の化合物の薬理作用の特
徴を説明する。

【００５０】（１）ドンペリドン：制吐剤又は消化管機
能改善剤として臨床で使用されている選択的ドーパミン
Ｄ₂ 受容体拮抗剤。 （２）塩酸オンダンセトロン：制吐剤として抗癌剤投与
時に臨床で使用されている選択的セロトニンＳ₃ 受容体
拮抗剤。 （３）ハロペリドール：強力なドーパミンＤ₂ 受容体抑
制作用を有し、臨床で使用されている抗精神病剤。 （４）塩酸メトクロプラミド：制吐剤又は消化管機能改
善剤として臨床で使用されている薬剤。

【００５１】Ａ．ドーパミンＤ₂ 受容体及びセロトニン
Ｓ₃ 受容体に対する作用について 試験例 １ ：ドーパミンＤ₂ 受容体結合作用及びセロト
ニンＳ₃ 受容体結合作用 （in vitro レセプターバインディングアッセイ） Creese, I.ら［Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)参
照］及びPeroutka, S.J.及びHamik, A. [Eur. J. Pharm
acol.,148, 297 (1988)参照］の方法に準拠し、それぞ
れドーパミンＤ₂ 及びセロトニンＳ₃ 受容体結合試験を
行った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナ
プトゾーム膜分画を、 また標識リガンドとして[³Ｈ］ス
ピペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ₃ ）を用い
た。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液
（最終容量１ml) を種々の濃度の試験化合物の存在下で
一定時間インキュベーションした後、受容体に結合した
放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）
を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射
活性を液体シンチレーションカウンターにより測定して
全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガン
ド［スピペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ
₃ ）］の過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、
これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を
求めた。試験化合物が標識リガンドの特異的結合を50％
抑制する濃度（ＩＣ₅₀値）をプロビット法により算出し
た。結果を下記表１に示す。

【００５２】試験例 ２：von Bezold-Jarisch反射抑制
作用（抗セロトニンＳ₃ 作用） 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacology, 326,
36-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄
性ラット（体重250-350 g ）をウレタン（1.5g/kg，腹
腔内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）
を導出し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書
きオシロスコープ上に記録した。２−メチルセロトニン
（セロトニンＳ₃ アゴニスト）を10-30 μg/kg静脈内投
与すると、一過性の心拍数の減少、すなわちvon Bezold
-Jarisch反射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量
を15分間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた
後、試験化合物を２−メチルセロトニン投与３分前に静
脈内投与した。試験化合物投与前の反応に対する投与後
の反応の抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制
する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表１に示
す。

【００５３】

【表１】

【００５４】上記表１に示す結果から明らかなように、
製造例１の化合物は、選択的なドーパミンＤ₂ 受容体拮
抗剤として公知のドンペリドンと同等以上に優れたドー
パミンＤ₂ 受容体結合作用と、選択的なセロトニンＳ₃
受容体拮抗剤として公知の塩酸オンダンセトロンを凌駕
する強力なセロトニンＳ₃ 受容体結合作用を有してお
り、von Bezold-Jarisch反射抑制作用においても、塩酸
オンダンセトロンに匹敵する優れた作用を有している。
また、製造例２の化合物も製造例１の化合物と同様に優
れた作用を有している。なお、セロトニンＳ₃ 及びドー
パミンＤ₂ 受容体の両方に結合作用を示す制吐剤として
塩酸メトクロプラミドが知られているが、その両受容体
への結合作用は製造例１及び製造例２の化合物に比べて
はるかに弱いものである。

【００５５】Ｂ．制吐作用について 試験例 ３ ：モルヒネ誘発嘔吐に対する抑制作用 １群５〜１５匹のビーグル犬（体重１０〜１３ kg)を用
い、塩酸モルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化
合物の抑制作用を検討した。0.5 ％トラガント溶液に溶
解又は懸濁した所定用量の試験化合物を静脈内投与(i.
v.)又は経口投与(p.o.)し、静脈内投与の場合には１５
分後に、経口投与の場合には１時間後に塩酸モルヒネ
（3 mg/kg)を背部皮下にそれぞれ注射し、その後１時間
にわたって嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐
回数を対照群のそれと比較した抑制率を算出し、プロビ
ット法により50％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求め
た。結果を下記表２に示す。

【００５６】

【表２】 ^* : 測定せず

【００５７】上記表２に示す結果から明らかなように、
製造例１の化合物は静脈内投与及び経口投与において塩
酸モルヒネで誘発された嘔吐に対し強力な抑制作用を示
し、その効力はハロペリドールの約２倍、塩酸メトクロ
プラミドの約１０倍であった。

【００５８】種々の嘔吐抑制試験の結果を以下に示し、
製造例１及び製造例２の化合物が類似したプロファイル
の制吐作用を有する化合物であることを示す。

【００５９】試験例 ４：アポモルヒネ誘発嘔吐に対す
る抑制作用 １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、ア
ポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。この試験はドーパミン遮断剤の検
出法として一般的に用いられている。0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投
与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部
皮下に注射し、その後１時間にわたって嘔吐回数を数え
た。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較
した抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制する
有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表３に示す。

【００６０】試験例 ５：フェレットのシスプラチン誘
発嘔吐に対する作用 体重１kg前後の雄性フェレット（米国マーシャル社）を
用いた。静脈内投与のために、実験の３〜４日前にペン
トバルビタール麻酔下で頸静脈内にカニューレを装着し
た。試験群には0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁し
た所定用量の試験化合物を経口投与し、30分後にシスプ
ラチン（シグマ社製）10 mg/kg（生理食塩液 3 ml/kg）
をカニューレを介して静脈内に投与した。シスプラチン
投与後から３時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し
て試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により50
％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表
３に示す。

【００６１】試験例 ６：イヌのシスプラチン誘発嘔吐
に対する作用 一群４〜５匹のビーグル犬（体重10〜12 kg)を用い、シ
スプラチンにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。試験群には0.5 ％トラガント溶液
に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与
し、30分後にシスプラチン（シグマ社製）3 mg/kg （生
理食塩液 3 ml/kg）を静脈内に投与した。シスプラチン
投与後から５時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し
て試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により50
％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表
３に示す。

【００６２】

【表３】 ^* : 測定せず

【００６３】上記表３に示す結果から明らかなように、
製造例１及び製造例２の化合物は、強い嘔吐抑制作用を
示し、その作用プロファイルは類似していた。即ち、製
造例１の化合物及び製造例２の化合物は、ドーパミンＤ
₂ 受容体拮抗作用に基づくアポモルヒネ誘発嘔吐におい
て、選択的なドーパミンＤ₂ 受容体拮抗剤であるドンペ
リドンには及ばないが、優れた抑制作用を確実に示し、
しかも特筆すべきことに、セロトニンＳ₃ 受容体拮抗作
用に基づくシスプラチン誘発嘔吐において、選択的なセ
ロトニンＳ₃ 受容体拮抗剤である塩酸オンダンセトロン
とほぼ同等の強力な抑制作用を示した。

【００６４】なお、製造例１及び製造例２の化合物は、
セロトニンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂の両受容体に弱い結
合作用を示す塩酸メトクロプラミドよりも強い制吐作用
を示し、殊にシスプラチン誘発嘔吐に対してはるかに強
い抑制作用を示し、明らかにその効果に差がみられた。

【００６５】Ｃ．中枢作用について 試験例 ７ ：探索行動抑制作用 各群５匹の Std-ddY系雄性マウス（体重20〜25 g）を使
用した。0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験
化合物を経口投与し、２時間後にマウスを１匹ずつAnim
ex運動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23×35
×30 cm)に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験
化合物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値
を求め、対照群のそれと比較して抑制率を算出し、プロ
ビット法により50％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求め
た。

【００６６】製造例１の化合物，製造例２の化合物及び
塩酸メトクロプラミドのＥＤ₅₀値は、それぞれ48.5 mg/
kg，83.9 mg/kg及び22.4 mg/kgであり、製造例１及び製
造例２の化合物は、塩酸メトクロプラミドに比べて中枢
抑制作用が弱いことが示された。

【００６７】上記試験結果から明らかなように、強いセ
ロトニンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用を有し
これらの受容体拮抗作用に基づく嘔吐抑制作用を示す式
（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容されうる酸付加塩
が、モルヒネ誘発嘔吐に対して強力な抑制作用を示し、
かつ中枢抑制作用も弱いので、式（Ｉ）の化合物及びそ
の生理的に許容されうる酸付加塩は、癌疾病等に伴う痛
みを抑制するために用いられるモルヒネ様薬剤投与時に
起こる悪心，嘔吐の治療又は予防に使用することができ
る。

【００６８】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容し
うる酸付加塩の投与経路としては、経口投与，非経口投
与又は直腸内投与のいずれでもよく、その投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常、0.01〜10 mg/kg/ 日、好ましくは0.１〜３
mg/kg/日の範囲内が適当である。

【００６９】式（Ｉ）化合物又は生理的に許容される酸
付加塩は、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、
製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用されか
つ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられ
る。具体的には、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリ
シン，乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，
デキストラン，ソルビトール，シクロデキストリン，デ
ンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ
安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウ
ム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナト
リウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセル
ロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン
酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，プロピレングリコール，エタノー
ル，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナト
リウム，塩酸，水等が挙げられる。

【００７０】剤型としては、錠剤，口腔内崩壊錠剤，カ
プセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，貼付
剤，注射剤，坐剤等が挙げられる。これらの製剤は常法
に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっ
ては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する
形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法
でコーティングしてもよい。

【００７１】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【００７２】

【製造例】以下に参考例及び製造例を挙げて式（Ｉ）の
化合物の製造法を具体的に説明する。化合物の同定は元
素分析値，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲ
スペクトル等により行った。

【００７３】また、以下の参考例及び製造例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【００７４】 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｔ ：三重線、 ｍ ：多重線、 br-s ：幅広い一重線、 ｅｅ ：鏡像体過剰率。

【００７５】参考例 １ ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：

【００７６】（１） ２，６−ジフルオロピリジン 50
g をテトラヒドロフラン 200 ml に溶解し、−70℃で1.
6 Ｍ ｎ−ブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液 326
ml を滴下した。同温度で１時間攪拌後、反応液にドラ
イアイス 29 g の固まりを少しづつ加えた。次いで、同
温度で30分間攪拌したのち、約５℃に昇温し、氷水 500
ml を加えた。反応液を酢酸エチルで２回洗浄し、水層
を濃塩酸でｐＨ３としたのち、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。析出した結晶を濾
取し、これをジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結
晶して２，６−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸 6
3 g を得た。 融点 １７０〜１７１℃

【００７７】（２） 上記生成物 63 g 、メタノール 7
00 ml 及び濃硫酸 5 ml の混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水で希釈したのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製して２，６−ジフルオロ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 64g を油状物として得た。

【００７８】（３） 上記生成物 38 g のエタノール 5
00 ml 溶液に20％メチルアミンのエタノール溶液 72 g
を−20℃〜−25℃で滴下した。同温度で５時間攪拌した
のち、室温まで昇温し、反応液を減圧で濃縮した。濃縮
液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗
し、乾燥後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：
３）の混液から再結晶して２−フルオロ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル 15.7 g を得た。
融点 １５６〜１５９℃

【００７９】（４） 上記生成物 15.7 g のメタノール
400 ml 溶液にカリウムtert−ブトキシシド 19.1 g を
加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧で濃縮
したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析
出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸
メチル 16.3 g を得た。 融点 １２０〜１２２℃（ｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶）

【００８０】（５） 上記生成物 7.3 gのジメチルホル
ムアミド 70 ml溶液にＮ−ブロムスクシンイミド 7.0 g
を加え、80℃で４時間加熱した。反応液に氷水を加え、
析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 9.8 gを得た。 融点 １３６〜
１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結
晶）

【００８１】（６） 上記生成物 20 g のメタノール溶
液 100 ml に水酸化ナトリウム 3.1 gを含む水溶液 200
ml を加え、1.5 時間加熱還流した。冷後、減圧でメタ
ノールを留去したのち、濃塩酸で酸性とした。析出した
固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して目的物 18.
9 g を得た。 融点 ２２４〜２２５℃

【００８２】¹H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm):
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)

【００８３】参考例 ２ （Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：

【００８４】（１） Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチル
ベンジル）エチレンジアミン 1602 gのクロロホルム 12
00 ml溶液に氷冷下、ジ−tert−ブチル ジカルボナー
ト 2180 g のクロロホルム 3500 ml溶液を滴下した。室
温で18時間攪拌したのち、反応液を減圧で留去し、残渣
にトルエン及び氷水を加え、氷冷下、10％クエン酸水溶
液を内温４℃以下で滴下して水層を酸性とした。分取し
たトルエン層を水で抽出し、得られた水層と酸性水溶液
とを合し、トルエンで洗浄した。水層を48％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性にしたのち、トルエンで再抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去してＮ′−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチル
ベンジル）エチレンジアミン 1860 g を油状物として得
た。

【００８５】（２） 上記生成物 50 g と（Ｓ）−２−
メトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ジリジン 53 g を混合し、80℃で20時間攪拌して粗製の
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３
−［Ｎ−〔２−〔Ｎ′−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｎ′−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ−（３−メチルベ
ンジル）］アミノプロピオン酸メチルを得た。

【００８６】（３） 上記粗製の生成物に10％塩化水素
エタノール溶液 750 ml を加え、30〜40℃で２時間攪拌
した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去し、残渣を水
500 ml に溶かし、水層をジエチルエーテルで洗浄し
た。水層を炭酸水素ナトリウムで中和したのち、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（Ｒ）−２−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチ
ルアミノエチル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）〕アミ
ノプロピオン酸メチル 79 g を得た。生成物の一部をシ
ュウ酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶して上記メチルエステルのシュウ酸塩を得た。 融点
１８５〜１９０℃

【００８７】（４） 上記粗製のメチルエステル体 39
g をエタノール 70 mlに溶かし、これに２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液 70 mlを０℃〜10℃で滴下したのち、室温
で16時間攪拌した。エタノールを減圧で留去し、水溶液
を濃塩酸でｐＨ８とし、クロロホルムで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して粗製の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−
（３−メチルベンジル）〕アミノプロピオン酸 36.4 g
を得た。生成物の一部を精製して結晶を得た。融点 １
７０〜１７５℃

【００８８】（５） 上記粗製の生成物 36.4 g を塩化
メチレン 180 ml に溶かし、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 18.2 g
を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣
をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
２−オキソ−１，４−ジアゼピン 22 g を得た。融点
７０〜７１℃

【００８９】（６） 上記生成物 40.8 g の塩化メチレ
ン 400 ml 溶液にクロル炭酸１−クロロエチル 18.0 g
を滴下し、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去
し、残渣にメタノール 400 ml を加え、１時間加熱還流
した。メタノールを減圧で留去後、残渣に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性をしたのち、クロロホルムで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去して粗製の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−
１，４−ジアゼピンを得た。

【００９０】（７） 上記粗製の生成物にメタノール 6
00 ml 及びトリエチルアミン 21.2 gを加え、さらに氷
冷下で80％アセトアルデヒド水溶液 11.6 g を加え、２
時間攪拌した。次いで、同温度でホウ素化水素ナトリウ
ム 3.97 g を少しずつ加え、氷冷下で１時間、さらに室
温で16時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（15:1) で溶出・精製して（Ｓ）−３
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 28 g を油状物として得た。

【００９１】（８） 上記生成物 28 g に48％臭化水素
酸水溶液 140 ml を加え、60℃で２時間加熱攪拌した。
冷後、反応液をジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を
炭酸カリウムでアルカリ性としたのち、クロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去して（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 19 g を油状物として得た。

【００９２】（９） 上記生成物 23 g のテトラヒドロ
フラン 300 ml 溶液に、氷冷下、１Ｍボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液 1000 mlを滴下後、室温で16時間攪拌し
た。氷冷下、１Ｎ塩酸 500 ml を加えたのち、１時間加
熱還流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで２回洗浄し、水層を炭酸カリウムでアルカ
リ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目
的物 19 g を油状物として得た。

【００９３】参考例 ３ （Ｓ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：

【００９４】参考例２（２）の（Ｓ）−２−メトキシカ
ルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルアジリジンの
代わりに（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−１−ベンジ
ルオキシカルボニルアジリジンを用い、参考例２（２）
〜（９）と同様に反応・処理して目的物を得た。

【００９５】製造例 １ （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩の製造：

【００９６】（１） ５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸 18.0 g 、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 11.7 g 及びジメチル
ホルムアミド 50 mlの混液を室温で８時間攪拌した。こ
の混液に、（Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン 13.0 g を
加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮
し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（15:1) の混液で溶出・精製し、ジ
エチルエーテルから再結晶して（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ
−（１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド・１／４水和物
19.6g を得た。 融点 ５２〜５５℃

【００９７】該化合物は、下記条件の高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で保持時間23.6分を示し、光学
純度は99％ee以上であった。

【００９８】〔ＨＰＬＣ条件〕 ＨＰＬＣカラム： CHIRALPAK AS （ダイセル化学工業株
式会社製）; 内径4.6mm× 250 mm 、 移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン
（940:30:2）、 流速：0.8 ml／分、 温度：25℃、 検出：ＵＶ 254 nm 。

【００９９】（２） 上記生成物 19 g をフマル酸で処
理して２フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目
的物 23 g を得た。 融点 １５２〜１５５℃

【０１００】¹H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm):
1.02 (3H, t, J=7Hz), 2.43 (3H, s),2.5-3.0 (10H,
m), 2.93 (3H, d, J=5Hz), 3.98 (3H, s), 4.14 (1H,
m), 6.60(4H, s), 6.99 (1H, d, J=5Hz), 8.09 (1H,
s), 8.48 (1H, d, J=8Hz), 12.80(2H, br-s)

【０１０１】参考例 ４ （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩の製造：

【０１０２】（１） 製造例１（１）における（Ｒ）−
６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピンの代わりに（Ｓ）−６−アミノ
−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンを用い、製造例１（１）と同様に反応・処
理して（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド・１水和物を得た。融点 ６７〜６８℃
（ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶）

【０１０３】該化合物は、製造例１と同条件下のＨＰＬ
Ｃで保持時間27.5分を示し、光学純度は99％ee以上であ
った。

【０１０４】（２） 上記生成物をフマル酸で処理して
２フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物を
得た。 融点 １５２〜１５５℃

【０１０５】製造例 ２―― （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド・２マレ
イン酸塩の製造：

【０１０６】（１） ５−クロロ−２−メトキシ−４−
メチルアミノ安息香酸 6.9 g、（Ｒ）−６−アミノ−１
−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン 5.0 g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 6.2 g及び塩化メチ
レン100 mlの混液を室温で４時間攪拌した。反応液を水
酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（10:1) の混液で溶出・
精製して（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド
9.6 gを油状物として得た。

【０１０７】該化合物は、下記条件の高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で保持時間24.6分を示し、光学
純度は99％ee以上であった。 〔ＨＰＬＣ条件〕 ＨＰＬＣカラム： CHIRALPAK AS （ダイセル化学工業株
式会社製）; 4.6 mm×250 mm 、 移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン
（940:60:2）、 流速：0.8 ml／分、 温度：25℃、 検出：ＵＶ 254 nm 。

【０１０８】（２） 上記生成物 9.6 gをマレイン酸で
処理して２マレイン酸塩とし、メタノール−イソプロパ
ノールの混液から再結晶して目的物 11 g を得た。 融
点 １６１〜１６２℃

【０１０９】参考例 ５―― （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドの製造：

【０１１０】製造例２（１）における（Ｒ）−６−アミ
ノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピンの代わりに（Ｓ）−６−アミノ−１−エ
チル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピンを用い、製造例２（１）と同様に反応・処理して
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドを得た。

【０１１１】該化合物は、製造例２と同条件下のＨＰＬ
Ｃで保持時間28.0分を示し、光学純度は99％ee以上であ
った。

【０１１２】製剤例 １：錠剤の製造 （5 mg錠） （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩（５ g）、乳糖（80 g）、トウ
モロコシデンプン（30 g）、結晶セルロース（25 g）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ 3 g）、軽質無水ケイ
酸（ 0.7 g）、及びステアリン酸マグネシウム（ 1.3
g）。

【０１１３】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０１１４】製剤例 ２：散剤の製造 （１％散） （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩（10 g）、乳糖（960 g ）、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（25 g）、及び軽質無水ケ
イ酸（ 5 g）。

【０１１５】常法により、上記成分を混合したのち、散
剤に製する。

【０１１６】製剤例 ３：注射剤の製造 （0.5 ％注）

【０１１７】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ− １，４−ジアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ− ３−ピリジンカルボキサミド・２フマル酸塩（10 g） ・ソルビトール（ 100 g） ・注射用水（適量） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 全量 2000 ml ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１１８】（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−
４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−
６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキサミド・２フマル酸塩及びソルビトール
を注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加え
て全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（0.
22μm ）で濾過し、濾液を2 mlアンプル中に充填し、次
いでこれを121 ℃で20分間滅菌する。

【０１１９】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る化合物及びその生理的に許容されうる酸付加塩は、モ
ルヒネなどのモルヒネ様薬剤投与時に起こる悪心，嘔吐
を強力に抑えることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 （式中、Ａｒは５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル
   アミノ−３−ピリジル基又は５−クロロ−２−メトキシ
   −４−メチルアミノフェニル基を意味する。）で表され
   る（Ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ
   −１，４−ジアゼピン誘導体又はその生理的に許容され
   うる酸付加塩を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐
   抑制剤。
2. 【請求項２】 下記化２ 【化２】 で表される（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４
   −メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
   −イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
   ジンカルボキサミド又はその生理的に許容されうる酸付
   加塩を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤。
3. 【請求項３】 嘔吐を誘発するモルヒネ様薬剤がモルヒ
   ネもしくはブプレノルフィン又はその生理的に許容され
   うる酸付加塩である請求項１又は２記載の嘔吐抑制剤。