JPH10212284A

JPH10212284A - テトロン酸−３−カルボン酸誘導体、その製造方法、製造中間体、抗がん剤、及び蛋白脱リン酸化酵素阻害剤

Info

Publication number: JPH10212284A
Application number: JP3218997A
Authority: JP
Inventors: Mikiko Sodeoka; 幹子袖岡; Ruriko Sanpei; るり子三瓶; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 1998-08-11

Abstract

(57)【要約】【課題】抗がん活性を有する新しいタイプの５−ヒド
ロキシメチルテトロン酸誘導体、新規な抗がん剤および
蛋白脱リン酸化酵素阻害剤を提供する。【解決手段】下記一般式[I] 【化１】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ
³は水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキ
ル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有して
いてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子
である）で表される５−ヒドロキシメチルテトロン酸−
３−カルボン酸誘導体およびその製造方法、ならびに新
規な抗がん剤及び蛋白脱リン酸化酵素阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−ヒドロキシメ
チルテトロン酸−３−カルボン酸誘導体、その製造方
法、その製造中間体及び５−ヒドロキシメチルテトロン
酸−３−カルボン酸誘導体またはその医薬として許容さ
れうる塩を有効成分とする抗がん剤、ならびに蛋白脱リ
ン酸化酵素阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在用いられている抗がん剤は、重篤な
副作用を伴うものが多く、また既知の抗がん剤が全く治
療効果を示さない腫瘍も数多く報告されている。したが
ってよりよい新たな抗がん剤の開発が望まれている。ス
トレプトミセス属の微生物より単離された(Ｒ)-3-ヘキ
サデカノイル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸のVHR蛋白
脱リン酸化酵素阻害活性が報告され抗がん剤としての可
能性が示唆されていた(特開平７-２４２５４５、FEBS L
etters 372, p54 (1995))。しかしながら、３位にカル
ボキシル基の類縁基を有する 5-ヒドロキシメチルテト
ロン酸誘導体はこれまでに知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗が
ん活性を有する新しいタイプの5-ヒドロキシメチルテト
ロン酸誘導体およびその製造方法、ならびに新規な抗が
ん剤および蛋白脱リン酸化酵素阻害剤を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、グリセリン酸エステルの閉環反応を鍵工程と
する５−ヒドロキシメチルテトロン酸−３−カルボン酸
誘導体の汎用性に富みかつ効率のよい合成法を確立し、
また５−ヒドロキシメチルテトロン酸−３−カルボン酸
誘導体が蛋白脱リン酸化酵素阻害作用および癌細胞に対
する増殖抑制作用があることを見いだし、本発明を完成
させた。

【０００５】すなわち本発明は、下記一般式[I]

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒド
ロキシル基の保護基、または置換基を有していてもよい
アシル基、Ｒ³は水素原子もしくは置換基を有していて
もよいアルキル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置
換基を有していてもよいアルキル基もしくは水素原子を
伴う窒素原子である）で表される５−ヒドロキシメチル
テトロン酸−３−カルボン酸誘導体を提供する。

【０００８】また本発明は、下記一般式[II]

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒド
ロキシル基の保護基、または置換基を有していてもよい
アシル基、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキル
基、または置換基を有していてもよいアリール基、Ｘは
酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよい
アルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子である）で
表されるグリセリン酸エステルをフッ素イオン源または
塩基と反応させ、所望により保護基を除去することから
なる、下記一般式[Ia]

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒド
ロキシル基の保護基、または置換基を有していてもよい
アシル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有
していてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素
原子である）で表される５−ヒドロキシメチルテトロン
酸−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供する。

【００１３】また本発明は、上記製造方法において原料
として用いる、下記一般式[II]

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子または
ヒドロキシル基の保護基もしくは置換基を有していても
よいアシル基、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキ
ル基、または置換基を有していてもよいアリール基、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよ
いアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子である）
で表されるグリセリン酸エステルを提供する。

【００１６】さらに本発明は、下記一般式[I]

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒド
ロキシル基の保護基、または置換基を有していてもよい
アシル基、Ｒ³は水素原子もしくは置換基を有していて
もよいアルキル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置
換基を有していてもよいアルキル基もしくは水素原子を
伴う窒素原子である）で表される５−ヒドロキシメチル
テトロン酸−３−カルボン酸誘導体、またはそれらの塩
を有効成分とする抗がん剤および蛋白脱リン酸化酵素阻
害剤を提供する。

【００１９】

【発明の実施の形態】本明細書中、「置換基を有してい
てもよいアルキル基」におけるアルキル基とは、直鎖
状、分岐状、環状いずれでもよく、例えば炭素数１〜３
０のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-
ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル
基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル
基、14-メチルペンタデシル基、6-メチルペンタデシル
基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシル基など
があげられる。

【００２０】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アルケニル基」におけるアルケニル基とは、直鎖状、分
岐状、環状いずれでもよく、例えば炭素数２〜３０のア
ルケニル基、具体的にはアリル基、ビニル基、クロチル
基、１-ペンテン-１-イル基、２-ペンテン-１-イル基、
３-ペンテン-１-イル基、１-ヘキセン-１-イル基、２-
ヘキセン-１-イル基、３-ヘキセン-１-イル基、２-シ
クロヘキセニル基、２-シクロペンテニル基、８-ヘプタ
デセン-１-イル基、８,１１-ヘプタデカジエン-１-イル
基、８,１１,１４-ヘプタデカトリエン-１-イル基、４,
７,１０,１３-ノナデカテトラエン-１-イル基、９-オク
タデセン-１-イル基、９,１２-オクタデカジエン-１-イ
ル基、９,１２,１５-オクタデカトリエン-１-イル基、
６,９,１２-オクタデカトリエン-１-イル基、５,８,１
１,１４-イコサテトラエン-１-イル基、５,８,１１,１
４,１７-イコサペンタエン-１-イル基、４,７,１０,１
３,１６,１９-ドコサヘキサエン-１-イル基などがあげ
られる。

【００２１】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アルキニル基」におけるアルキニル基とは、直鎖状、分
岐状、環状いずれでもよく、例えば炭素数２〜３０のア
ルキニル基、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、
１-ペンチン-１-イル基、２-ペンチン-１-イル基、３-
ペンチン-１-イル基、１-オクチン-１-イル基、８-ヘプ
タデシン-１-イル基などがあげられる。

【００２２】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アリール基」におけるアリール基とは、ヘテロアリール
基をも包含し、例えばフェニル基、ナフチル基、アンス
ラニル基、ピレニル基、ビフェニル基、４-ピリジル
基、２-ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピリダニジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、イミ
ダゾリル基、キニリル基、ピロリル基、インドリル基、
フリル基などがあげられる。

【００２３】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アシル基」におけるアシル基とは、直鎖状、分岐状、環
状、飽和、不飽和の脂肪族、あるいは芳香族いずれでも
よく、例えば炭素数２〜３０のアシル基、具体的にはア
セチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ピバ
ロイル基、オレオイル基、シクロヘキシルカルボニル
基、アクロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、ナ
フトイル基、ニコチノイル基などがあげられる。

【００２４】上記アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アシル基が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基（アシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基を置換
基として有していてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、
アルコキシ基、アラルキル基などがあげられる。

【００２５】上記アリール基が有していてもよい置換基
としては、例えばアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基（アシル基、アルコキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル
基、シクロアルキル基を置換基として有していてもよ
い）、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
カルバモイル基、アリール基、アルコキシ基、アラルキ
ル基などがあげられる。

【００２６】本明細書中、「ヒドロキシル基の保護基」
とは、トリフェニルメチル基、トリ-p-メトキシフェニ
ルメチル基、p-メトキシフェニルジフェニルメチル
基、t-ブチル基等の３級アルキル基、t-ブチルジメチル
シリル基、t-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基な
どがあげられる。

【００２７】上記一般式[II]で表されるグリセリン酸エ
ステルの合成、および本発明の化合物の製造方法は下記
のスキームで示される。なお、本発明の方法において
は、原料として光学活性グリセリン酸誘導体[III]
((Ｒ)-体もしくは(Ｓ)-体) を用いた場合、対応する光
学活性体が生成物として得られる。

【００２８】

【化１２】

【００２９】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒド
ロキシル基の保護基、または置換基を有していてもよい
アシル基、Ｒ^2'は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基、Ｒ^2"は置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ³は
水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル
基、Ｒ^3'は置換基を有していてもよいアルキル基、Ｒ⁴
は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有し
ていてもよいアリール基、Ｒ⁵は置換基を有していても
よいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリ
ール基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有し
ていてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原
子である）

【００３０】第１工程本工程は、式[III]で表されるグリセリン酸誘導体を、
一般式[IV]で表されるヒドロキシエステルに変換するも
のである。すなわちまず、式[III]で表されるグリセリ
ン酸誘導体を溶媒中、ジアゾアルカンと０℃から溶媒の
沸点までの適当な温度で反応させるか、または適当な塩
基存在下ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルなどのア
ルキル化剤と０℃から溶媒の沸点までの適当な温度で反
応させてエステル化し、対応するアルキルエステルを得
ることができる。原料となるグリセリン酸誘導体は、安
価なD-マンニトール及びL-アスコルビン酸より容易に合
成される (Tetrahedron: Asymmetry, 2, p359 (199
1))。反応に用いられる溶媒としてはペンタン、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、または
ジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１,４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド系溶媒が用いられる。反応に用いられる塩基として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム
などの無機塩基、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
7-エンなどの有機塩基が用いられる。

【００３１】次に得られたアルキルエステルを含水溶媒
中、０℃から溶媒の沸点までの適当な温度で酸処理して
アセトニドをはずしてジオールとする。反応に用いられ
る溶媒としては水、あるいはメタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン
等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミ
ド系溶媒が用いられ、対応するジオールを得る事ができ
る。反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸などの無
機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸
などの有機酸が用いられる。

【００３２】さらに得られたジオールの１級のヒドロキ
シル基を溶媒中、塩基存在下、０℃から溶媒の沸点まで
の適当な温度で無置換またはメトキシ基で置換された塩
化トリフェニルメタンあるいは塩化トリアルキルシラン
等と反応させるか、あるいは酸触媒存在下イソブテンと
反応させて選択的に保護する。反応に用いられる酸触媒
としては、塩酸、硫酸、リン酸、三フッ化ホウ素酸など
の無機酸、アンバーリスト H-15 などの酸性イオン交換
樹脂などが用いられる。反応に用いられる塩基として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど
が用いられる。反応に用いられる溶媒としてはジクロロ
メタン、１,２-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
１,４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の
エステル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系
溶媒、あるいはアセトニトリルなどのニトリル系溶媒が
用いられ、一般式[IV]で表される対応する１級選択的保
護体を得ることができる。

【００３３】一般式[IV]で表されるヒドロキシエステル
としては、２-ヒドロキシ-３-トリフェニルメチルオキ
シプロピオン酸メチル、２-ヒドロキシ-３-トリフェニ
ルメチルオキシプロピオン酸エチル、２-ヒドロキシ-３
-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸プロピル、２-
ヒドロキシ-３-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸
ベンジル、２-ヒドロキシ-３-t-ブチルオキシプロピオ
ン酸メチル、２-ヒドロキシ-３-t-ブチルジメチルシリ
ルオキシプロピオン酸メチル、２-ヒドロキシ-３-t-ブ
チルジフェニルシリルオキシプロピオン酸メチルなど、
さまざまな置換基Ｒ^2'と保護基Ｒ⁴の組み合わせが例示
される。

【００３４】第２工程本工程は、一般式[IV]で表されるヒドロキシエステル
を、一般式[V]または[VI]で表されるマロン酸誘導体と
縮合し、一般式[II]で表されるグリセリン酸エステル
に変換するものである。

【００３５】すなわち、式[IV]で表されるヒドロキシエ
ステルとマロン酸誘導体[V]とを溶媒中、重金属塩と０
℃から溶媒の沸点までの適当な温度で反応させてエステ
ル化し、一般式[II]で表されるグリセリン酸エステルを
得る事ができる。反応に用いられる溶媒としてはペン
タン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系
溶媒、またはジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１,４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドな
どのアミド系溶媒、あるいはアセトニトリルなどのニト
リル系溶媒が用いられ、重金属塩としてはトリフルオロ
酢酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフル
オロホウ酸銀、トリフルオロ酢酸水銀、トリフルオロ酢
酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などが用いられ
る。

【００３６】あるいは一般式[IV]で表されるヒドロキシ
エステルと一般式[VI]で表されるマロン酸モノチオエス
テルとを溶媒中、適当な縮合剤の存在下、０℃から溶媒
の沸点までの適当な温度で反応させてエステル化し、一
般式[IIa]で表されるグリセリン酸エステルを得る事が
できる (式[IIa]で表される化合物は式[II]で表される
化合物に含まれ、Ｘが硫黄原子、Ｒ¹ = Ｒ⁵に相当す
る)。この反応に用いられる溶媒としてはペンタン、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ま
たはジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素系溶媒、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１,４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミ
ド系溶媒、あるいはアセトニトリルなどのニトリル系溶
媒が用いられ、縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボ
ジイミド (DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド (DIP
C)、N-エチル-N'-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイ
ミド (EDC) 及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮
合剤、テトラエチルメタホスフェート (PPE)、ジフェニ
ルホスホリルアジド (DPPA) などのリン酸系縮合剤など
が用いられる。また、カルボン酸をカルボニルジイミダ
ゾール (CDI) などと反応させてイミダゾリドなどの活
性誘導体に変換後、ヒドロキシエステルと反応させても
よい。一般式[IIa]で表されるグリセリン酸エステルは
さらに対応するアルコールまたはアミンと、上記[V]と
の反応と同様の条件で重金属塩と反応させて一般式[II]
で表されるグリセリン酸エステルを得る事ができる。

【００３７】なお、マロン酸モノチオエステル[VI]は公
知の方法 (Bull. Chem. Soc. Jpn.,55, p2303 (1982))
により容易に入手しうる化合物であり、マロン酸誘導体
[V]は、上記と同様の縮合条件を用いて式[VI]の化合物
と対応するアルコールまたはアミンを縮合する事により
容易に合成が可能である。

【００３８】また、さらに所望により以下の第３工程に
述べるのと同様の脱保護反応により保護基の除去を行
い、ヒドロキシ体 [II] (Ｒ²は水素原子) を得る事がで
きる。また、さらに所望により得られたヒドロキシ体
[II] (Ｒ²は水素原子) を適当な酸クロリド、酸無水物
などを用いて塩基存在下アシル化するか、あるいは上記
の縮合反応と同様な条件を用いてカルボン酸と縮合する
ことによりエステル体[II](Ｒ²はアシル基) を得る事も
できる。反応に用いられる塩基としては、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、イミダゾールなどがあげられる。

【００３９】第３工程本工程は、一般式[II]で表されるグリセリン酸エステル
の閉環反応を行い、テトロン酸誘導体[Ia]に変換するも
のである。

【００４０】すなわち、一般式[II]で表されるエステル
を溶媒中、フッ素イオン源または塩基と０℃から溶媒の
沸点までの適当な温度で反応させて閉環し、一般式[Ia]
で表されるテトロン酸誘導体を得ることができる。３級
アルキル基を保護基として用いた場合には保護体[Ia]
(Ｒ²はヒドロキシル基の保護基) が得られ、ヒドロキシ
体[Ia] (Ｒ²は水素原子)を得るためには以下に述べる脱
保護反応を行う必要がある。一方、原料としてヒドロキ
シ体 [II] (Ｒ²は水素原子) を用いて反応させることに
より、あるいはシリル基を保護基として用いた場合には
シリル基の脱保護反応も同時に進行するため、直接ヒド
ロキシ体[Ia] (Ｒ²は水素原子) が得られる。また、原
料としてアシル体 [II] (Ｒ²はアシル基) を用いた場合
にはアシル体[Ia] (Ｒ²はアシル基) が得られる。反応
に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１,２-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド系溶媒、あるいはアセト
ニトリルなどのニトリル系溶媒が用いられ、フッ素イオ
ン源としてはフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化
テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモ
ニウム、フッ化テトラオクチルアンモニウム等のフッ化
テトラアルキルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ
化セシウムなどの金属塩が用いられる。塩基としては、
炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムな
どの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム t-ブトキシド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エ
ンなどの有機塩基が用いられる。なお、光学活性化合物
合成の際には、ラセミ化を起こさないフッ素イオン源の
使用が好ましい。また、チオエステル[IIa] (式[II]に
おいてXが硫黄原子、Ｒ¹ = Ｒ⁵に相当) を用いて同様
に閉環反応を行えば、チオエステル誘導体[Ia] (Ｘは硫
黄原子) が得られる。

【００４１】さらに保護体[Ia] (Ｒ²はヒドロキシル基
の保護基) の脱保護反応は、含水溶媒中、０℃から溶媒
の沸点までの適当な温度で酸処理して保護基をはずして
５−ヒドロキシメチルテトロン酸−３−カルボン酸誘導
体[Ia] (Ｒ²は水素原子) を得る事ができる。反応に用
いられる溶媒としては水、あるいはメタノール、エタノ
ールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４-ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系
溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が用い
られ、酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が
用いられる。

【００４２】第４工程本工程は、一般式[Ia]で表される5-ヒドロキシテトロン
酸誘導体 (Ｒ²は水素原子) を一般式[Ib]で表される5-
アシロキシテトロン酸誘導体変換するものである。

【００４３】すなわち、得られたヒドロキシ体 [Ia]
(Ｒ²は水素原子) を第２工程で述べたのと同様の縮合反
応によりアシル化し、飽和重曹水などで後処理すること
によりアシル体[Ib] (Ｒ^2"は置換基を有していてもよい
アシル基) が得られる。

【００４４】第５工程本工程は、一般式[Ia]または[Ib]で表されるテトロン酸
誘導体を一般式[Ic]で表されるアルキルテトロン酸誘導
体に変換するものである。

【００４５】すなわち、式[Ia]または[Ib]で表されるテ
トロン酸誘導体を溶媒中、ジアゾアルカンと０℃から溶
媒の沸点までの適当な温度で反応させるか、または適当
な塩基存在下ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルなど
のアルキル化剤と０℃から溶媒の沸点までの適当な温度
で反応させてアルキル化し、対応するアルキル体[Ic]を
得ることができる。反応に用いられる溶媒としてはペン
タン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系
溶媒、またはジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１,４-ジオキサン等のエーテル系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジメチルホルムア
ミドなどのアミド系溶媒が用いられる。反応に用いられ
る塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基、1,8-ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデカ-7-エンなどの有機塩基が用いられる。

【００４６】本発明はさらに、５−ヒドロキシメチルテ
トロン酸−３−カルボン酸誘導体[I]、またはそれらの
医薬として許容されうる塩を有効成分とする抗がん剤お
よび蛋白脱リン酸化酵素阻害剤を提供する。

【００４７】医薬として許容されうる塩としては、無機
塩基または有機塩基、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、エタノールアミン塩、リジン塩、アルギニン
塩、キノリン塩、ピリジン塩等の脂肪族または複素環芳
香族アミン塩、テトラメチルアンモニウム塩等の四級ア
ンモニウム塩、などが挙げられる。

【００４８】本発明に係る化合物を抗がん剤として使用
する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤もしくは液剤等の経
口剤、注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤などの
非経口投与剤等が挙げられる。

【００４９】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤または粉末の形態として製造することもでき
るが、適当な添加物を使用して製造することもできる。
そのような添加物としては、例えば乳糖もしくはブドウ
糖等の糖類、澱粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、
例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウムもしくは無水
リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリ
ドンもしくはポリアルキレングリコールなどの合成高分
子、例えばステアリン酸カルシウムもしくはステアリン
酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコ
ールもしくはベンジルアルコール等のアルコール類、例
えばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラ
チン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる
添加物が挙げられる。

【００５０】液状製剤は、水、アルコール類または例え
ば大豆油、ピーナッツ油もしくはゴマ油等の植物由来の
油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使
用し、懸濁液、シロップ剤もしくは注射剤等の形態とし
て製造される。

【００５１】特に、注射剤として投与する場合の適当な
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水
溶液、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）、電解質溶液等、またはこれらの混合溶液
が挙げられる。これらの注射剤は予め溶解したものの
他、粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時
溶解する形態もとりうる。

【００５２】直腸投与剤を製造するには、活性成分及び
カカオ脂、脂肪酸のトリ、ジおよびモノグリセリド、ポ
リエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加温して溶
融し型に流し込んで冷却するか、活性成分をポリエチレ
ングリコール、大豆油などに溶解した後ゼラチン膜で被
覆すればよい。

【００５３】皮膚外用剤を製造するには、活性成分をワ
セリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリ
コールなどに加えて、必要ならば加温して練合し軟膏剤
とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体
などの粘着剤と練合した後、ポリエチレンなどの不織布
に展延してテープ剤とする。

【００５４】吸入剤を製造するには、活性成分をフロン
ガスなどの噴射剤に溶解または分散して耐圧容器に充填
しエアロゾール剤とする。

【００５５】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
特定部位、腫瘍、さらに患者の年齢、体重、病態によっ
て異なるが、通常１日約1〜500mg であり、１回ないし
数回にわけて投与することが望ましい。

【００５６】以下、参考例、実施例、試験例により本発
明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではないことはいうまでもない。

【００５７】

【実施例】

参考例１

【００５８】

【化１３】

【００５９】市販の(Ｒ)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラ
ン-4-カルボン酸メチル (407mg, 2.5mmol) のメタノー
ル溶液 (10ml) に、1N塩酸 (5ml) を加え室温にて6時間
攪拌した。反応溶液のメタノールが半量になるまで減圧
濃縮後、少量の食塩を加え酢酸エチル、続いてジクロロ
メタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、(Ｒ)-2,3-ジヒドロキシプロピオン酸メチル
が無色油状物質として得られた。得られた (Ｒ)-2,3-ジ
ヒドロキシプロピオン酸メチルは精製せずに次の反応に
用いた。¹ H-NMR (200 MHz)(CDCl₃) : δ2.67 (2H, broad s), 3.
86 (3H, s), 3.87 (2H,m), 4.29 (1H, t, 3.5Hz).

【００６０】上記反応により得られた(Ｒ)-2,3-ジヒド
ロキシプロピオン酸メチル (269mg,2.24mmol) のジクロ
ロメタン溶液 (15ml) に、トリフェニルクロロメタン
(0.81g, 2.9mmol)、トリエチルアミン (0.44ml, 3.1mmo
l)、N,N-ジメチルアミノピリジン (19.1mg, 0.16mmol)
を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタ
ン) で精製する事により、(Ｒ)-2-ヒドロキシ-3-トリフ
ェニルメチルオキシプロピオン酸メチル (557mg, 60%)
が淡黄色アモルファスとして得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3520, 1745, 1450, 1230, 1125.¹ H-NMR (200 MHz) (CDCl₃) : δ3.10 (1H, d, J=7.7H
z), 3.35 (1H, dd, J=3.4,9.5Hz), 3.48 (1H, dd, J=
3.0, 9.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.25 (1H, ddd, J=3.0,
3.4, 7.7Hz), 7.10-7.50 (15H, m). MS (m/z) : 362 (M⁺), 285 (M⁺- COOCH₃, OH), 259 (M⁺
- CH₂CH(OH)CO₂CH₃), 243 (Ph₃C⁺). [α]_D ²⁰ -6.9°(c 1.36, CH₃OH-CHCl₃=1:4)

【００６１】参考例２

【００６２】

【化１４】

【００６３】マロン酸モノt-ブチルチオエステル (102
mg, 0.58 mmol)、 1-テトラデシルアミン (136 mg,
0.63 mmol) のジクロロメタン溶液 (1.2 ml) に、0 ℃
で N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (131 mg, 0.
63 mmol) のジクロロメタン溶液 (0.6 ml) を加え、そ
のままの温度で 2 時間攪拌し、さらに室温で 16 時間
攪拌した。析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾
液を分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈した後、5% 炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、1 M 塩酸、水の順で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン
: 酢酸エチル = 6 : 1) で精製する事により、3-オキ
ソ-3-テトラデシルアミノプロパンチオ酸 S-t-ブチル
(187 mg, 87%)が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1) : 3300, 2925, 2850, 1685, 1560, 147
0, 1160, 1060.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃) : δ0.88 (3H, t, J=6.9H
z), 1.25 (22H, m), 1.48(9H, s), 1.62 (2H, m), 3.25
(2H, t, J=7.1Hz), 3.43 (2H, s), 6.69 (1H, broad
s). MS (m/z) : 371 (M⁺), 314 (M⁺-^tBu), 282 (M⁺- S^tB
u), 255 (M⁺- COS^tBu + H); CI (イソブタン) 372 (M⁺+
H). mp 48.5 - 50.5 ℃

【００６４】実施例１

【００６５】

【化１５】

【００６６】3-オキソ-3-テトラデシルアミノプロパン
チオ酸 S-t-ブチル (135 mg, 0.36 mmol)、(Ｒ)-2-ヒド
ロキシ-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチ
ル (131 mg, 0.36 mmol) のテトラヒドロフラン溶液
(3.0 ml) に、室温でトリフルオロ酢酸銀 (160 mg, 0.7
2 mmol) を加え、17 時間攪拌した。この反応液をシリ
カゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) で精製する事によ
り、 (Ｒ)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルアミノ)プロパ
ノイルオキシ-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン
酸メチル (266 mg, 100%) が無色油状物質として得られ
た。 IR (neat, cm^-1) : 3325, 3075, 2935, 2855, 1750, 16
55, 1560, 1450, 1220,1160, 1105, 1040, 765, 710.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃) : δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.53(2H, m), 3.28 (2H, dt, J=7.
2, 6.7Hz), 3.42 (1H, d, J=17.1Hz), 3.53 (1H,d, J=1
7.1Hz), 3.54 (2H, d, J=3.7Hz), 3.76 (3H, s), 5.24
(1H, t, J=3.7Hz), 7.22-7.43 (15H, m), 7.28 (1H, br
oad s). MS(m/z) : 385(M⁺- OCPh₃+ H), 362 (M⁺-COCH₂CONH(C
H₂)₁₃CH₃), 285 (M⁺- COCH₂CONH(CH₂)₁₃CH₃, COOCH₃, O
H), 259 (Ph₃CO⁺), 243 (Ph₃C⁺); CI (イソブタン) 643
(M⁺).

【００６７】実施例２

【００６８】

【化１６】

【００６９】(Ｒ)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルアミノ
プロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロ
ピオン酸メチル (237 mg, 0.37 mmol) のテトラヒドロ
フラン溶液 (1.2 ml) に、室温でフッ化テトラブチルア
ンモニウム (1M テトラヒドロフラン溶液)(0.48 ml, 0.
48mmol) を加え、2 時間攪拌した。この反応液に4 N塩
酸水溶液 (27.8 μl, 0.11 mmol) を加えて酸性とした
後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー (クロロホルム〜クロロホルム : メタノー
ル = 20 : 1) により精製した後、酢酸エチル (50 ml)
に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(Ｒ)-3-テトラデシ
ルアミノカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチ
ルテトロン酸 (186 mg, 83%) が淡黄色アモルファスと
して得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3360, 2925, 2850, 1750, 1660, 14
50, 710.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆) : δ0.84 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.22 (22H, m), 1.50 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=
10.5, 3.9Hz), 3.28 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=10.5,
2.3Hz), 4.90 (1H, m), 7.22-7.38 (15H, m ), 8.36
(1H, broad s). MS (m/z): 369(M⁺- Ph₃C + H), 244 (Ph₃CH⁺). [α]_D ²⁰ + 16.2 °(c 1.22, CHCl₃)

【００７０】次いで得られた(Ｒ)-3-テトラデシルアミ
ノカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテト
ロン酸 (175 mg, 0.29 mmol) をメタノール (117 ml)
に溶解し、1N 塩酸 (2.0 ml) を加え、室温で 43 時間
攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー (クロロホルム〜クロロホルム : メタ
ノール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エ
チル (50 ml) に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(Ｒ)
-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシルアミノカルボニル
テトロン酸 (79 mg, 74 %) が橙色結晶として得られ
た。 IR (KBr, cm^-1) : 3330, 3250, 2925, 2855, 1740, 164
0, 1190.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.24 (22H, m), 1.47 (2H, m), 3.22 (2H,t, J=6.
9Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.4, 3.6Hz), 3.78 (1H, dd,
J=12.4, 2.6Hz), 4.80 (1H, m), 8.12 (1H, broad s). MS (m/z) : 369(M⁺), 351(M⁺- H₂O), 212 (CH₃(CH₂)
₁₃NH⁺), 157 (M⁺- NH(CH₂)₁₃CH₃). [α]_D ²⁰ + 39.4 °(c 0.34, CHCl₃) mp 100 - 105 ゜C

【００７１】参考例３

【００７２】

【化１７】

【００７３】マロン酸モノt-ブチルチオエステル (473
mg, 2.68 mmol)、テトラエチルメタリン酸 (1.2 g) を
クロロホルム (6.6 ml)とテトラヒドロフラン (1.3 ml)
の混合溶媒に溶解し、さらに 1-テトラデカノール (1.
2 g, 5.37 mmol) を加え、室温で 89 時間攪拌した。こ
の反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル =
50 : 1) で精製する事により、3-オキソ-3-テトラデシ
ルオキシプロピオン酸 S-t-ブチル (619 mg, 62%) が無
色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 2925, 2950, 1745, 1690, 1460, 13
10, 1260, 1155, 1050.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃) : δ0.89 (3H, t, J=6.9H
z), 1.26 (22H, m), 1.48(9H, s), 1.63 (2H, m), 3.48
(2H, s), 4.13 (2H, t, J=6.7Hz). MS (m/z) : 316 (M⁺-^tBu + H), 283 (M⁺- S^tBu), 254
(M⁺-^tBuSCO, H), 196 (M⁺-^tBuSCOCH₂COOH); CI (イソ
ブタン) 373 (M⁺+ H).

【００７４】実施例 3

【００７５】

【化１８】

【００７６】3-オキソ-3-テトラデシルオキシプロピオ
ン酸 S-t-ブチル (336 mg, 0.90 mmol)、及び(Ｒ)-2-ヒ
ドロキシ-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メ
チル(327 mg, 0.90 mmol) のテトラヒドロフラン溶液
(8.0 ml) に、室温でトリフルオロ酢酸銀 (400 mg, 1.8
mmol)を加え、24 時間攪拌した。この反応液をシリカ
ゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘ
キサン : 酢酸エチル = 10 : 1) で精製する事により、
(Ｒ)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルオキシプロパノイル
オキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチ
ル (403 mg, 70%) が淡黄色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 2925, 2855, 1760, 1740, 1450, 12
10, 1150, 1100, 710.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.25 (22H, m), 1.62 (2H, m), 3.49 (2H,d, J=4.1
Hz), 3.52 (1H, d, J=16.3Hz), 3.56 (1H, d, J=16.3H
z), 3.74 (3H, S), 4.13 (2H, t, J=7.1Hz), 5.27 (1H,
t, J=4.1Hz), 7.21-7.44 (15H, m). MS (m/z) : 259 (Ph₃CO⁺), 243 (Ph₃C⁺); CI (イソブ
タン) 644 (M⁺).

【００７７】実施例 4

【００７８】

【化１９】

【００７９】(Ｒ)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルオキシ
プロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロ
ピオン酸メチル (58.3 mg, 0.09 mmol) のテトラヒドロ
フラン溶液 (0.3 ml) に、室温でフッ化テトラブチルア
ンモニウム (1M テトラヒドロフラン溶液) (0.12 ml,
0.12 mmol) を加え、2 時間攪拌し、さらに同試薬 (0.0
2 ml, 0.02 mmol) を加え、17 時間攪拌した。この反応
液に4 N 塩酸溶液 (11.3 μl, 0.045 mmol) を加えて酸
性とした後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー (クロロホルム〜クロロホルム : メタノ
ール = 20 : 1) により精製した後、酢酸エチル (25 m
l) に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(Ｒ)-3-テトラ
デシルオキシカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシ
メチルテトロン酸 (53 mg, 95%) が淡黄色アモルファス
として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3470, 2925, 2850, 1670, 1635, 14
50, 1210, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.22 (22H, m), 1.56 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=1
0.2, 4.9Hz), 3.22 (1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 4.03 (2
H, t, J=6.6Hz), 4.66 (1H, m), 7.18-7.40 (15H, m). MS (m/z) : 456 (M⁺ - (CH₂)₁₀CH₃, H), 243 (Ph₃C⁺). [α]_D ²⁰ + 5.7 °(c 1.69, CHCl₃)

【００８０】次いで得られた (Ｒ)-3-テトラデシルオキ
シカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテト
ロン酸 (296 mg, 0.48 mmol) をメタノール (30 ml) に
溶解し、1N 塩酸 (0.48 ml) を加え、室温で 62.5 時間
攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー (クロロホルム〜クロロホルム : メタ
ノール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エ
チル (50 ml) に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(Ｒ)
-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシルオキシカルボニル
テトロン酸 (99 mg, 55%) が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1) : 3380, 2925, 2850, 1760, 1615, 147
0, 1300, 1080, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.57 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=1
2.3, 3.7Hz), 3.75 (1H, dd, J=12.3, 2.5Hz), 4.04 (2
H, t, J=6.6Hz), 4.66 (1H, m). MS (m/z) : 370 (M⁺), 196 (M⁺- (CH₂)₈CH₃, OH, CH₂O
H + H); CI (イソブタン) 371 (M⁺+ H). [α]_D ²⁰ + 15.9 °(c 0.32, CHCl₃) mp 110 - 112.5 ℃

【００８１】実施例５

【００８２】

【化２０】

【００８３】マロン酸モノt-ブチルチオエステル(119
mg, 0.67 mmol)、(Ｒ)-2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメ
チルオキシプロピオン酸メチル(188 mg, 0.52 mmol)の
ジクロロメタン溶液 (1.3 ml) に、0 ℃で N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(139 mg, 0.67 mmol)のジク
ロロメタン溶液(0.5 ml)を加え、そのままの温度で2時
間攪拌した。析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
濾液を分液漏斗に移した。酢酸エチル (60 ml) を加え
て希釈した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5
N塩酸、水の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製する事に
より、(Ｒ)-2-(3-t-ブチルチオ-3-オキソプロパノイル
オキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチ
ル(262 mg, 97%)が無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 2970, 1750, 1680, 1495, 1450, 12
15, 1155, 1100, 1040,705.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ1.47 (9H, S), 3.48 (1
H, dd, J=10.3, 4.7Hz),3.51 (1H, dd, J=10.3, 3.5H
z), 3.62 (1H, d, J=15.2Hz), 3.68 (1H, d, J=15.2H
z), 3.73 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J=4.7, 3.5Hz), 7.2
1-7.46 (15H, m). MS (m/z) : 463 (M⁺-^tBu), 362 (M⁺- COCH₂COS^tBu), 28
5 (M⁺- COCH₂COS^tBu, CO ₂Me, OH), 259 (Ph₃CO⁺), 243
(Ph₃C⁺); CI (イソブタン) 521 (M⁺ + H).

【００８４】実施例６

【００８５】

【化２１】

【００８６】(Ｒ)-2-(3-t-ブチルチオ-3-オキソプロパ
ノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン
酸メチル (233 mg, 0.45 mmol)、1-テトラデカノール
(96 mg, 0.45 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (4.0 m
l) に、室温でトリフルオロ酢酸銀 (198 mg, 0.45 mmo
l) を加え、5 時間攪拌した。この反応液をシリカゲル
を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧留去
する事により、実施例３で得られたのと同じ(Ｒ)-2-(3-
オキソ-3-テトラデシルオキシプロパノイルオキシ)-3-
トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチルが淡黄色
油状物質として得られ、精製することなく次の反応に用
いた。

【００８７】(Ｒ)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルオキシ
プロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロ
ピオン酸メチル(280 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフ
ラン溶液 (1.4 ml) に、室温でフッ化テトラブチルアン
モニウム (1M テトラヒドロフラン溶液) (0.56 ml, 0.5
6 mmol) を加え、2 時間攪拌し、さらに同試薬 (0.09 m
l, 0.09 mmol) を加え、6.5 時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、溶媒を減圧留去する事により、(Ｒ)
-3-テトラデシルオキシカルボニル-5-トリフェニルメチ
ルオキシメチルテトロン酸とそのテトラブチルアンモニ
ウム塩が淡黄色油状物質として得られ、精製することな
く次の反応に用いた。

【００８８】次いで得られた (Ｒ)-3-テトラデシルオキ
シカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテト
ロン酸(475 mg, 0.77 mmol) をメタノール (45 ml) に
溶解し、1N 塩酸 (0.77 ml)を加え、室温で 111 時間攪
拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー ( クロロホルム〜クロロホルム : メタ
ノール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エ
チル (50 ml)に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、実施例
４で得られたのと同じ(Ｒ)-5-ヒドロキシメチル-3-テト
ラデシルオキシカルボニルテトロン酸 (105 mg, 63%)
が無色結晶として得られた。

【００８９】参考例４

【００９０】

【化２２】

【００９１】1,16-ヘキサデカンジオール (1g, 3.9 mmo
l) のジメチルホルムアミド溶液 (12 ml) に、室温でイ
ミダゾール (0.5 g, 7.4 mmol)、t-ブチルジメチルシリ
ルクロリド (0.7 g, 4.6 mmol) を加え、5 時間攪拌し
た。この反応液をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄す
る事によりジメチルホルムアミドを除いた。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチ
ル = 10 : 1) で精製する事により、16-(t-ブチルジメ
チルシリルオキシ)ヘキサデカン-1-オール (614 mg, 43
%) が無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3350, 2930, 2855, 1470, 1105, 84
0.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃): δ0.05 (6H, s), 0.89 (9
H, s), 1.27 (24H, m), 1.46-1.62 (4H, m), 3.60 (2H,
t, J=6.7Hz), 3.64 (2H, t, J=6.6Hz). MS (m/z) : 315 (M⁺-^tBu), 297 (M⁺-^tBu, H₂O); CI (イ
ソブタン) 373 (M⁺+ H).

【００９２】上記反応により得られた16-(t-ブチルジメ
チルシリルオキシ)ヘキサデカン-1-オール (562 mg, 1.
5 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 ml) に、室温でト
リエチルアミン (0.50 ml, 3.6 mmol)、塩化 p-トルエ
ンスルホニル (0.57 g, 3.0 mmol) 、ジメチルアミノピ
リジン (92.1 mg, 0.75 mmol) を加え、16 時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、16-(t-ブチルジメチルシリル
オキシ)ヘキサデシルｐ−トルエンスルホネートが無色
油状物質として得られ、精製することなく次の反応に用
いた。¹ H-NMR (200 MHz ) (CDCl₃) : δ0.05 (6H, s), 0.89
(9H, s), 1.24 (24H, m),1.40-1.70 (4H, m), 2.45 (3
H, s), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 4.02 (2H, t, J=6.6H
z), 7.30 (2H, t, J=8.3Hz), 7.80 (2H, t, J=8.3Hz).

【００９３】上記反応により得られた 16-(t-ブチルジ
メチルシリルオキシ)ヘキサデシルｐ−トルエンスルホ
ネートのジメチルホルムアミド溶液 (24 ml) に、室温
でアジ化ナトリウム (0.49 g, 7.5 mmol)を加え、6 時
間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄する事によりジメチルホルムアミドを除いた。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン) で精製する事により、16-(t-ブチルジメ
チルシリルオキシ)ヘキサデシルアジド (400 mg, 67% )
が無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3450, 2940, 2855, 2100, 1470, 11
00, 840.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.05 (6H, s), 0.89 (9
H, s), 1.27 (24H, m),1.51 (2H, m), 1.60 (2H, m),
3.26 (2H, t, J=7.0Hz), 3.60 (2H, t, J=6.7Hz). MS (m/z) : 368 (M⁺- N₂, H), 340 (M⁺-^tBu), 312 (M⁺-
N₂, H, ^tBu); CI (イソブタン) 373 (M⁺+ H).

【００９４】さらに上記反応により得られた16-(t-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)ヘキサデシルアジド (400 mg,
1.0 mmol) のメタノール溶液 (20 ml) に、 10% パラ
ジウム/炭素 (60 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 2
時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、メ
タノールで洗浄し、溶媒を減圧留去する事により、16-
(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサデシルアミンが
無色油状物質として得られた。本化合物は精製する事な
く次の反応に用いた。¹ H-NMR (200 MHz ) (CDCl₃) : δ0.05 (6H, s), 0.90
(9H, s), 1.26 (24H, m,), 1.35-1.75 (4H, m), 2.70
(2H, t, J=6.9Hz), 3.60 (2H, t, J=6.6Hz), 8.20(2H,
broad).

【００９５】上記反応により得られた 16-(t-ブチルジ
メチルシリルオキシ)ヘキサデシルアミン(292 mg, 0.8
mmol)、ピリジン (99 mg, 1.26 mmol) のテトラヒドロ
フラン溶液 (3.8 ml) に、0 ℃でクロロギ酸アリル (15
2 mg, 1.26 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (0.5 ml)
を滴下し、室温まで昇温し、そのまま14 時間攪拌し
た。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチ
ル (50 ml) を加え、再び濾過した。このろ液を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (ヘキサン :酢酸エチル = 10 : 1) で精製する事
により、Ｎ−アリルオキシカルボニル-16-(t-ブチルジ
メチルシリルオキシ)ヘキサデシルアミン (223 mg, 49
%) が無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3475, 3350, 2940, 2860, 1710, 15
40, 1470, 1105, 840.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.05 (6H, s), 0.89 (9
H, s), 1.27 (24H, m),1.43-1.55 (4H, m), 3.17 (2H,
dt, J=6.7, 6.6Hz), 3.60 (2H, t, J=6.7Hz), 4.56 (2
H, d, J=5.4Hz), 4.68 (1H, broad s), 5.21 (1H, dd,
J=10.4, 1.3Hz),5.30 (1H, dd, J=17.2, 1.3Hz), 5.92
(1H, m). MS (m/z) : 398 (M⁺-^tBu), 340 (M⁺- Si(CH₃)₂ ^tBu); SI
MS (3-ニトロベンジルアルコール) 456 (M⁺+ H).

【００９６】N-アリルオキシカルボニル-16-(t-ブチル
ジメチルシリルオキシ)ヘキサデシルアミン (187 mg,
0.32 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (9.0 ml) に、0
℃でフッ化テトラブチルアンモニウム (1M テトラヒド
ロフラン溶液) (0.61 ml, 0.61 mmol) を加え、室温で
14.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (20 ml) を加
え、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル =
5 : 1) で精製する事により、N-アリルオキシカルボニ
ル-16-ヒドロキシヘキサデシルアミン (116 mg, 81%)
が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1) : 3420, 3350, 2930, 2850, 1695, 153
5, 1470, 1250, 1150, 1060, 1035, 995, 920, 720, 62
0.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ1.25 (24H, m), 1.43-
1.60 (4H, m), 3.17 (2H,dt, J=6.7, 6.6Hz), 3.64 (2
H, t, J=6.5Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4Hz), 4.69(1H, br
oad s), 5.21 (1H, dd, J=10.4, 1.4Hz), 5.30 (1H, d
d, J=17.2, 1.4Hz), 5.92 (1H, m). MS (m/z) : 283 (M⁺- OCH₂CH=CH₂, H), 256 (M⁺- COOCH
₂CH=CH₂), 238 (M⁺- COOCH₂CH=CH₂, H₂O); CI (イソブ
タン) 342 (M⁺+ H).

【００９７】実施例７

【００９８】

【化２３】

【００９９】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに参考例５で得られた化合物を用いて (Ｒ)-3-
[16-(N-アリルオキシカルボニルアミノ) ヘキサデシル
オキシ]-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した (通
算収率 57%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3325, 2920, 2850, 1765, 1690, 161
5, 1540, 1470, 1300, 1250, 1080, 1045, 930, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.16-1.46 (24H, m),
1.55 (4H, m), 2.94 (2H, dt, J=6.0, 6.3Hz), 3.59
(2H, dd, J=12.2, 4.3Hz), 3.72 (2H, dt, J=12.2, 2.6
Hz), 4.00 (2H, t, J=6.6Hz), 4.44 (2H, dd, J=5.3,
1.6Hz), 4.51 (1H,dd, J=4.3, 2.6Hz), 5.16 (1H, dd,
J=10.5, 1.6Hz), 5.25 (1H, ddt, J=17.3,1.6, 1.6Hz),
5.90 (1H, ddt, J=17.3, 10.5, 5.3Hz), 7.16 (1H, b
road t, J=6.0Hz). MS (m/z) : 342 (M⁺- (CH₂)₆NHCOOCH₂CH=CH₂+H), 256
(M⁺- (CH₂)₁₀NHCOOCH₂CH=CH₂+H), 238 (M⁺- (CH₂)₁₀N
HCOOCH₂CH=CH₂, H₂O + H), 156 (M⁺- HO(CH₂)₁₆NHCOOC
H₂CH=CH₂), 114 (CH₂=CHCH₂OCONHCH₂ ⁺), 99 (NHCOOCH₂C
H=CH₂ ⁺- H). [α]_D ²⁰ + 10.7 °(c 0.28, CHCl₃) mp 113 - 116 ℃

【０１００】実施例８

【０１０１】

【化２４】

【０１０２】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにベンジルアルコールを用いて、(Ｒ)-3-ベン
ジルオキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸
(収率38%, 無色結晶) を合成した。 IR (KBr, cm^-1) : 3355, 3260, 1760, 1690, 1640, 145
5, 1330, 1170, 1080, 1040, 1010, 800, 735.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.21 (1H, broad s),
3.68 (1H, dd, J=12.4,3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J=12.
4, 2.6 Hz), 4.71 (1H, dd, J=3.7, 2.6Hz), 5.17 (2H,
s), 6.30 (1H, broad s), 7.26-7.46 (5H, m). MS (m/z) : 264 (M⁺), 140 (M⁺- OCH₂Ph, OH), 91 (Ph
CH₂ ⁺), 77 (Ph⁺). [α]_D ²⁰ + 21.8 °(c 0.37, CHCl₃) mp 127 - 130 ℃

【０１０３】参考例５

【０１０４】

【化２５】

【０１０５】水素化リチウムアルミニウム (32.4 mg,
0.86 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (1.8 mmol)
に、0 ℃でリノール酸 (200 mg, 0.71 mmol) のテトラ
ヒドロフラン溶液 (1.2 ml) を滴下し、そのままの温度
で 30 分、さらに室温で 3.5時間攪拌した。この反応液
に水 (0.36 ml) 、15% 水酸化ナトリウム水溶液 (1.8m
l) を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1) で精製する事により、cis-9,
cis-12-オクタデカジエン-1-オール (164 mg, 86%) が
無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3345, 2940, 1465, 1060, 725.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.89 (3H, t, J=6.9H
z), 1.21 (1H, broad s),1.24-1.42 (16H, m), 1.56 (2
H, m), 2.05 (4H, dt, J=6.9, 6.7Hz), 2.78 (2H,t, J=
6.5Hz), 3.62 (2H, m), 5.28-5.43 (4H, m). MS (m/z) : 264 (M⁺).

【０１０６】実施例９

【０１０７】

【化２６】

【０１０８】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに参考例６で得られた化合物を用いて (Ｒ)-5-
ヒドロキシメチル-3-(cis-9,cis-12-オクタデカジエニ
ルオキシカルボニル)テトロン酸を合成した (通算収率,
71%, 黄色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3385, 2925, 1765, 1615, 1470, 130
0, 1255, 1205, 1170, 1085, 1040, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.9
Hz), 1.20-1.38 (16H, m), 1.58 (2H, m), 2.01 (4H, d
t, J=6.8, 6.7Hz), 2.74 (2H, t, J=6.3Hz), 3.66 (1H,
dd, J=12.4, 3.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J=12.4, 2.6 H
z), 4.45 (2H, t,J=6.7Hz), 4.70 (1H, dd, J=3.6, 2.6
Hz), 5.25-5.40 (4H, m), 5.70 (1H, broad s). MS (m/z) : 266 (CH₃(CH₂)₄(CH=CHCH₂)₂(CH₂)₇OH⁺); SI
MS (3-ニトロベンジルアルコール) 445 (M⁺+ Na), 4675
(M⁺+ 2Na - H). [α]_D ²⁰ + 17.9° ( c 0.48, CHCl₃ ) mp 73 - 76 ℃

【０１０９】実施例１０

【０１１０】

【化２７】

【０１１１】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにシクロヘキサノールを用いて (Ｒ)-3-シクロ
ヘキシルオキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロ
ン酸を合成した (通算収率 51%, 黄色アモルファス)。 IR (KBr, cm^-1) : 3395, 2925, 2855, 1730, 1635, 156
0, 1470, 1020.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.18-1.52 (10H, m),
3.69 (1H, dd, J=12.4,3.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J=12.
4, 2.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J=3.4, 2.6Hz), 4.78 (1H,
m,), 6.20 (1H, broad, s). MS (m/z) : 225 (M⁺- CH₂OH), 157 (M⁺- OC₆H₁₁); CI
(イソブタン) 257 (M⁺ +H). [α]_D ²⁰ + 22.1 °(c 0.39, CHCl₃)

【０１１２】実施例１１

【０１１３】

【化２８】

【０１１４】(Ｒ)-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (20 mg, 0.05 mmol) のテ
トラヒドロフラン溶液 (0.5 ml) に、0 ℃でジアゾメ
タンのエーテル溶液を黄色が消失するまで加え、 30 分
間攪拌した。この反応溶液に酢酸を加え、酢酸エチルで
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ
ロホルム : メタノール = 50 : 1) で精製する事によ
り、(Ｒ)-5-ヒドロキシメチル-4-メチルオキシ-3-テト
ラデシルオキシカルボニルフラン-2-(5H)-オン(19 mg,
93%) が無色結晶として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3400, 2925, 2855, 1730, 1635, 15
60, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.26 (22H, m), 1.57(2H, m), 2.52 (1H, broad
s), 3.86 (1H, dd, J=12.3, 3.6Hz), 3.96 (1H, dd,J=1
2.3, 2.9Hz), 4.20 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=6.9Hz),
4.78 (1H, dd, J=3.6, 2.9Hz). MS (m/z) : 384 (M⁺), 366 (M⁺- H₂O) [α]_D ²⁰ + 0.4 °(c 0.57, CHCl₃)

【０１１５】実施例１２

【０１１６】

【化２９】

【０１１７】(Ｒ)-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (24 mg, 0.06 mmol) をピ
リジン (17 μl, 0.12 mmol) に溶解し、0 ℃で無水酢
酸 (16.9 μl, 0.18 mmol) を加え、室温で 28 時間攪
拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を 0.5 N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー ( クロロホルム : メタノール =10 : 1)で精製す
る事により、(Ｒ)-5-アセトキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (26 mg, 99%) が無色結
晶として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3400, 2925, 2850, 1730, 1630, 15
60, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO) : δ0.85 (3H, t, J=6.8Hz),
1.24 (22H, m), 1.99 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J=12.
2, 5.4Hz), 4.39 (1H, dd, J=12.2, 2.5Hz), 4.60(1H,
broad s), 4.64 (1H, dd, J=5.4, 2.5Hz). MS (m/z) : CI (イソブタン) 413 (M⁺+ H), 353 (M⁺- C
OOCH₃). [α]_D ²⁰ + 7.4 °(c 0.33, CHCl₃)

【０１１８】参考例６

【０１１９】

【化３０】

【０１２０】トリフェニルホスフィン (2.4 g, 9.3 mmo
l) のテトラヒドロフラン溶液 (23ml) に、0 ℃ でアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル (1.8 ml, 9.3 mmol) を加
え、そのままの温度で 30 分間攪拌した。この反応溶液
に 1-テトラデカノール (1g, 4.7 mmol)、チオ酢酸 (0.
7 ml, 9.3 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (12ml) を
0 ℃ で 10 分間かけて滴下し、そのままの温度で 1
時間、さらに室温で 1 時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 1) で精製する事により、チオ酢
酸Ｓ−テトラデシル(1.2 g, 95%) が淡黄色油状物質と
して得られた。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2850, 1725, 1700, 163
0, 1560, 1465.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.25 (22H, m), 1.55(2H, m), 2.32 (3H, s), 2.86
(2H, t, J=7.4Hz). MS (m/z): 272 (M⁺), 229 (M⁺- COCH₃), 196 (M⁺- CH₃C
OSH).

【０１２１】水素化リチウムアルミニウム (0.2 g, 5.3
mmol) のジエチルエーテル懸濁液(11 ml) に、0 ℃で
チオ酢酸Ｓ−テトラデシル(1.2 g, 4.4 mmol) のジエチ
ルエーテル溶液 (7.3 ml) を滴下し、そのままの温度か
ら室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。この反応溶液
に水 (2.2 ml) 、15% 水酸化ナトリウム水溶液 (4.5 m
l) を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン) で精製する事により、テトラデカンチオール (1.0
g, 98%) が無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2850, 1730, 1630, 156
0, 1530, 1470.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.26 (22H, m), 1.32(1H, t, J=7.7Hz), 1.61(2H,
m), 2.51(2H, dt, J=7.7, 7.1Hz). MS (m/z): 230 (M⁺), 197 (M⁺- SH).

【０１２２】マロン酸 (1.8 g, 17.4 mmol)、テトラエ
チルメタリン酸 (2.6 g) をクロロホルム (10 ml)とテ
トラヒドロフラン (1.7 ml) の混合溶媒に溶解し、さら
にテトラデカンチオール (1.0 g, 4.4 mmol) を加え、
室温で 41 時間攪拌した。この反応液にジエチルエーテ
ル (30 ml) を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で抽出した。この水層を 4 N 塩酸により pH 1−
2 とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサ
ン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製する事により、マロ
ン酸モノテトラデシルチオエステル (0.7 g, 51%) が
無色油状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1): 2925, 2850, 1715, 1670.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.26 (22H, m), 1.60(2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.4
Hz), 3.65 (2H, s). MS (m/z): 272 (M⁺- (CH₂)₂CH₃, H), 229 (M⁺- COCH₂CO
₂H); CI (イソブタン) 317 (M⁺+ H). mp 59 - 61 ℃

【０１２３】実施例１３

【０１２４】

【化３１】

【０１２５】マロン酸モノテトラデシルチオエステル
(234 mg, 0.74 mmol)、 (Ｒ)-2-ヒドロキシ-3-トリフ
ェニルメチルオキシプロピオン酸メチル (206 mg, 0.57
mmol) のジクロロメタン溶液 (1.5 ml) に、0 ℃で N,
N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (152 mg, 0.74 mm
ol) のジクロロメタン溶液 (1.5 ml) を加え、そのまま
の温度で 1.5 時間攪拌した。析出したジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチルで
希釈した後、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1 M
塩酸、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10: 1) で精製する事
により、 (Ｒ)-2-(3-テトラデシルチオ-3-オキソプロパ
ノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン
酸メチル (326 mg, 67%) が無色油状物質として得られ
た。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2855, 1730, 1630, 147
0, 1080, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8Hz),
1.25 (22H, m), 1.55 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=7.4H
z), 3.48 (1H, dd, J=10.3, 4.8Hz), 3.51 (1H, dd, J=
10.3, 3.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=15.3H
z), 3.76 (1H, d, J=15.3Hz), 5.27 (1H, dd, J=4.8,
3.4Hz), 7.21-7.46 (15H, m). MS (m/z): 362 (M⁺- COCH₂COS(CH₂)₁₃CH₃+ H), 285 (M
⁺- COCH₂COS(CH₂)₁₃CH₃,CO₂CH₃, OH), 259 (Ph₃CO⁺), 2
43 (Ph₃C⁺); CI (イソブタン) 661 (M⁺+ H).

【０１２６】実施例１４

【０１２７】

【化３２】

【０１２８】(Ｒ)-2-(3-テトラデシルチオ-3-オキソプ
ロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピ
オン酸メチル (326 mg, 0.49 mmol) のテトラヒドロフ
ラン溶液 (1.6 ml) に、室温でフッ化テトラブチルアン
モニウム (1M テトラヒドロフラン溶液) (0.64 ml, 0.6
4 mmol) を加え、64時間撹拌した。この際、途中 2時間
後 (0.1 ml, 0.1 mmol) 、16 時間後 (0.15 ml, 0.15 m
mol)、23 時間後 (0.1 ml, 0.1 mmol) にさらに同試薬
を追加した。反応液を酢酸エチルで希釈し、溶媒を減圧
留去する事により、(Ｒ)-3-テトラデシルチオカルボニ
ル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテトロン酸とそ
のテトラブチルアンモニウム塩、及びフッ化テトラブチ
ルアンモニウムの混合物が黄色アモルファスとして得ら
れ、精製することなく次の反応に用いた。

【０１２９】次いで得られた (Ｒ)-3-テトラデシルチオ
カルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテトロ
ン酸 (274 mg, 0.44 mmol) をメタノール (26 ml) に溶
解し、1N 塩酸 (0.44 ml)を加え、室温で 90 時間攪拌
した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー (クロロホルム〜クロロホルム : メタノ
ール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エチ
ル (50 ml) に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(Ｒ)-5
-ヒドロキシメチル-3-テトラデシルチオカルボニルテト
ロン酸(95 mg, 50%) が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1): 3420, 2920, 2850, 1730, 1635, 158
5, 1465, 1420, 1330, 1060, 960.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆): δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.44(2H, m), 2.69 (3H, t, J=7.2
Hz), 3.52 (1H, dd, J=12.1, 5.0Hz), 3.68 (1H,dd, J=
12.1, 2.6Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.0, 2.6Hz), 5.50 (1
H, broad s). MS (m/z): 256 (M⁺- (CH₂)₇CH₃, OH), 230 (M⁺- CH₃(CH
₂)₁₃SH); SIMS (グリセリン) 431 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 28.3 °(c 0.21, CHCl₃) mp 110 - 114 ℃

【０１３０】実施例１５

【０１３１】

【化３３】

【０１３２】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-ドデカノールを用いて (Ｒ)-3-ドデシル
オキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合
成した (通算収率 28%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3390, 2920, 2850, 1760, 1740, 161
0, 1470, 1080, 1045.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.11-1.42 (18H, m),1.50-1.55 (2H, m), 3.51 (1
H, dd, J=12.1Hz, 5.1Hz), 3.67 (1H, dd, J=12.1Hz,
2.7Hz), 3.95 (2H, t, J=6.7Hz), 4.30 (1H, broad s). MS ( m/z ) : 342 (M⁺), 311 (M⁺- CH₂OH), 293, 157,
111, 87, 83, 68, 55 (bp), 43; CI (イソブタン) 343
(M⁺+ H), 325 (M⁺+ H - H₂O) [α]²⁰ _D+12.0 °(c 0.15, CHCl₃). mp 105-108 ℃

【０１３３】実施例１６

【０１３４】

【化３４】

【０１３５】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-デカノールを用いて(Ｒ)-3-デシルオキシ
カルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した
(通算収率 58%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3390, 2920, 2850, 1765, 1740, 170
0, 1610, 1470, 1300,1080, 1045.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.10-1.45 (14H, m),1.48-1.68 (2H, m), 3.56 (1
H, dd, J=12.2Hz, 4.5Hz), 3.70 (1H, dd, J=12.2Hz,
2.6Hz), 3.94 (2H, t, J=6.6Hz), 4.43 (1H, broad s). MS (m/z) : 314 (M⁺), 283 (M⁺- CH₂OH), 175, 157, 12
6, 112, 97, 84, 70, 56, 42; CI (イソブタン) 315 (M
⁺+ H). [α]²⁰ _D+13.3 °(c 0.15, CHCl₃). mp 103-107 ℃

【０１３６】実施例１７

【０１３７】

【化３５】

【０１３８】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-オクタノールを用いて (Ｒ)-3-オクチル
オキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合
成した (通算収率 58%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3350, 2930, 2850, 1765, 1615, 147
0, 1085, 1045.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ 0.86 (3H, t, J=6.8H
z), 1.18-1.33 (10H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 3.64 (1
H, dd, J=12.3Hz, 3.7Hz), 3.75 (1H, dd, J=12.3Hz,
2.5Hz), 4.04 (2H, t, J=6.6Hz), 4.64 (1H, broad
s). MS (m/z) : 255 (M⁺- CH₂OH) 175, 157, 126, 84, 70,
56 (bp), 41; CI (イソブタン) 287 (M⁺+ H). [α]²⁰ _D+14.2 °(c 0.16, CHCl₃). mp 102-105 ℃

【０１３９】実施例１８

【０１４０】

【化３６】

【０１４１】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-ヘキサノールを用いて (Ｒ)-3-ヘキシル
オキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合
成した (通算収率 45%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3390, 3250, 2950, 2925, 1765, 173
8, 1700, 1610, 1465, 1300, 1200, 1165, 1080, 1038.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.87 (3H, t, J=6.9H
z), 1.23-1.37 (6H, m),1.52-1.59 (2H, m), 3.60 (1H,
dd, J=12.3Hz, 4.3Hz), 3.72 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.5
Hz), 4.01 (2H, t, J=6.6Hz), 4.52 (1H, broad s). MS (m/z) : CI (イソブタン) 259 (M⁺+ H), 241 (M⁺+
H - CH₂OH). [α]²⁰ _D+19.3 °(c 0.14, CHCl₃). mp 97-100 ℃

【０１４２】実施例１９

【０１４３】

【化３７】

【０１４４】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-ブタノールを用いて(Ｒ)-3-ブチルオキシ
カルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した
(通算収率 33%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3420, 2970, 2940, 1740, 1690, 161
0, 1460, 1338, 1165, 1060.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : d 0.89 (3H, t, J=7.4H
z), 1.36 (2H, dq, J=7.5Hz, 7.4Hz), 1.56 (2H, tt, J
= 7.5Hz, 6.6Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.9Hz),
3.74 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.5Hz), 4.05 (2H, t, J=6.6
Hz), 4.63 (1H, broad s). MS (m/z) : 230 (M⁺), 199 (M⁺- CH₂OH) 157, 143, 12
6, 69, 56 (bp), 41; CI(イソブタン) 231 (M⁺+ H). [α]²⁰ _D+20.0 °(c 0.16, CHCl₃). mp 93-97 ℃

【０１４５】実施例２０

【０１４６】

【化３８】

【０１４７】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1H,1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロ-1-デカノ
ールを用いて (Ｒ)-3-(1H,1H,2H,2H-ヘプタデカフルオ
ロデシルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシメチルテトロ
ン酸を合成した (通算収率 40%, 無色アモルファス)。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2925, 1765, 1618, 1475, 120
0, 1145.¹ H-NMR (400MHz) (CD₃OD) : δ2.71 (2H, tt, J=18.8H
z, 6.6Hz), 3.86 (1H, J=12.6Hz, 3.3Hz), 3.98 (1H, d
d, J=12.6Hz, 2.6Hz), 4.54 (2H, t, J=6.6Hz), 4.86
(1H + solvent). MS (m/z) : 620 (M⁺), 589 (M⁺- CH₂OH), 463 (M⁺- O(C
H₂)₂(CF₂)₇CF₃), 444, 405, 131, 95, 69, 31 (bp); CI
(イソブタン) 621 (M⁺+ H), 590 (M⁺+ H - CH₂OH). [α]²⁰ _D+13.7 °(c 0.18, CHCl₃). mp 174-178 ℃

【０１４８】実施例２１

【０１４９】

【化３９】

【０１５０】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに (S)-シトロネロールを用いて (Ｒ)-3-[(S)-
3,7-ジメチルオクト-6-エン-1-イルオキシカルボニル]-
5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した (通算収率 7
8%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2960, 1740, 1700, 1615, 146
5, 1338, 1160, 1065.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.88 (3H, d, J=6.5H
z), 1.15 (1H, m), 1.24-1.44 (2H, m), 1.50-1.70 (2
H, m), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.87-2.02(2H,
m), 3.62 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 3.74 (1H, d
d, J=12.3Hz, 2.6Hz), 4.08 (2H, t, J=6.9Hz), 4.60
(1H, broad s), 5.09 (1H, broad t, J=7.1Hz). MS (m/z) : CI (イソブタン) 313 (M⁺+ H), 282 (M⁺+ H
- CH₂OH). [α]²⁰ _D+12.1 °(c 0.17, CHCl₃). mp 79-82 ℃

【０１５１】参考例７

【０１５２】

【化４０】

【０１５３】参考例５と同様な方法でα-リノレン酸を
水素化リチウムアルミニウムで還元し、cis-9,cis-12,c
is-15-オクタデカトリエン-1-オール (100%) が無色油
状物質として得られた。 IR (neat, cm^-1): 3395, 2925, 2850, 1730, 1630, 156
0, 1525, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.98 (3H, t, J=7.5H
z), 1.20 (1H, broad s),1.27-1.40 (10H, m), 1.56 (2
H, m), 2.06 (4H, m), 2.81 (4H, t, J=6.0Hz), 3.64
(2H, m), 5.36 (6H, m). MS (m/z): 264 (M⁺), 235 (M⁺- CH₂CH₃), 208 (M⁺- CH=
CHCH₂CH₃, H).

【０１５４】実施例２２

【０１５５】

【化４１】

【０１５６】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに参考例７で得られた化合物を用いて (Ｒ)-5-
ヒドロキシメチル-3-(cis-9,cis-12,cis-15-オクタデカ
トリエン-1-イルオキシカルボニル)テトロン酸を合成し
た (通算収率, 64%, 黄色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3370, 3015, 2920, 2850, 1760, 161
0, 1470, 1300, 1250, 1205, 1080, 1015, 800.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆): δ0.92 (3H, t, J=7.5H
z), 1.27 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.02 (4H, m), 2.7
7 (4H, t, J=5.9Hz), 3.66 (1H, dd, J=12.3, 3.6Hz),
3.76 (1H, dd, J=12.3, 2.6Hz), 4.06 (2H, t, J=6.6H
z), 4.70 (1H, dd,J=3.6, 2.6Hz), 5.32 (6H, m), 6.50
(1H, broad s). MS (m/z): 264 (CH₃(CH₂CH=CH)₃(CH₂)₈OH⁺); SIMS (3-
ニトロベンジルアルコール) 465 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 12.3 °(c 0.39, CHCl₃) mp 69 - 72 ℃

【０１５７】参考例８

【０１５８】

【化４２】

【０１５９】参考例５と同様な方法でγ-リノレン酸を
水素化リチウムアルミニウムで還元し、cis-6,cis-9,ci
s-12-オクタデカトリエン-1-オール(100%)が無色油状物
質として得られた。 IR (neat, cm^-1): 3395, 2925, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1525, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.89 (3H, t, J=6.9H
z), 1.20 (1H, t, J=5.3Hz), 1.24-1.44 (10H, m), 1.5
8 (2H, m), 2.06 (4H, m), 2.81 (4H, t, J=6.8Hz), 3.
64 (2H, dt, J=5.3, 6.3Hz), 5.36 (6H, m). MS (m/z): 219 (M⁺- (CH₂)₂OH).

【０１６０】実施例２３

【０１６１】

【化４３】

【０１６２】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに参考例８で得られた化合物を用いて (Ｒ)-5-
ヒドロキシメチル-3-(cis-6,cis-9,cis-12-オクタデカ
トリエン-1-イルオキシカルボニル)テトロン酸を合成し
た (通算収率, 52%, 無色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3350, 3250, 2925, 2850, 1760, 161
5, 1465, 1300, 1245, 1200, 1165, 1080, 1050, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆): δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.30 (10H, m), 1.60(2H, m), 2.04 (4H, m), 2.78
(4H, t, J=5.4Hz), 3.68 (1H, dd, J=12.4, 3.4Hz),
3.78 (1H, dd, J=12.4, 2.5Hz), 4.07 (2H, t, J=6.6H
z), 4.75 (1H, dd,J=3.4, 2.5Hz), 5.32 (6H, m), 7.50
(1H, broad s). MS (m/z): 264 (CH₃(CH₂)₃(CH₂CH=CH)₃(CH₂)₅OH⁺); SIM
S (3-ニトロベンジルアルコール) 465 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 14.9 °(c 0.47, CHCl₃) mp 55 - 58 ℃

【０１６３】参考例９

【０１６４】

【化４４】

【０１６５】参考例５と同様な方法でアラキドン酸を水
素化リチウムアルミニウムで還元し、cis-5,cis-8,cis-
11,cis-14-イコサトリエン-1-オール (98%) が無色油状
物質として得られた。 IR (neat, cm^-1): 3395, 2925, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1465, 1040.¹ H-NMR (400 MHz ) (CDCl₃): δ0.89 (3H, t, J=6.9H
z), 1.22 (1H, broad s),1.24-1.50 (8H, m), 1.58 (2
H,m), 2.08 (4H, m), 2.82 (6H, m), 3.65 (2H, t,J=6.
4Hz), 5.38 (8H, m). MS (m/z): 290 (M⁺), 217 (M⁺- (CH₂)₄OH), 192 (M⁺- C
H=CH(CH₂)₄CH₃+H).

【０１６６】実施例２４

【０１６７】

【化４５】

【０１６８】実施例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに参考例９で得られた化合物を用いて (Ｒ)-5-
ヒドロキシメチル-3-(cis-5,cis-8,cis-11,cis-14-イコ
サトリエン-1-イルオキシカルボニル)テトロン酸を合成
した (通算収率, 52%, 橙色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1465, 1335, 1040, 720.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆): δ0.78 (3H, t, J=6.7H
z), 1.10 - 1.40 (8H, m), 1.53 (2H, m), 1.97 (4H,
m), 2.72 (6H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.4, 3.2Hz), 3.
71 (1H, dd, J=12.4, 2.4Hz), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz),
4.71 (1H, dd, J=3.2, 2.4Hz), 5.26 (8H, m), 7.80
(1H, broad s). MS (m/z): 290 (CH₃(CH₂)₄(CH₂CH=CH)₄(CH₂)₃OH⁺); SIM
S (3-ニトロベンジルアルコール) 491 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 14.7 °(c 1.28, CHCl₃)

【０１６９】試験例１

【０１７０】上記化合物の癌細胞に対する増殖抑制作用
を決定するため、マウスP３８８白血病細胞を用いる in
vitro 試験を行った。細胞培養培地には、牛胎児血清1
0％、カナマイシン 0.1mg/ml、及び2-ジヒドロキシエチ
ルジスルフィド10μMを含有するRPMI-1640培地を用い
た。増殖抑制作用の検定は、1×10⁴ 個／ml の癌細胞を
含む培地に試験化合物を加えて37℃で96時間、5%CO₂
下で培養した後、MTT法（Cancer Res., 48, p589 (198
8)）により細胞数を測定し、対照群と比較した。その結
果、実施例４で得られた化合物は 61μg/ml、実施例９
で得られた化合物は 34μg/ml、実施例１１で得られた
化合物は 33μg/ml、実施例１２で得られた化合物は 33
μg/ml、実施例１４で得られた化合物は 29μg/ml、実
施例２２で得られた化合物は 31μg/ml、実施例２３で
得られた化合物は 2.5μg/ml、実施例２４で得られた
化合物は 25μg/ml、のIC₅₀値を示した。

【０１７１】試験例２

【０１７２】上記化合物の蛋白脱リン酸化酵素に対する
阻害活性は、文献記載の方法（Tetrahedron Lett., 37,
p8775 (1996)）に従って測定した。すなわち、それぞ
れ適当な反応用緩衝液中、試験化合物の存在下、基質で
あるパラニトロフェニルホスフェートと反応させた。反
応を停止後、反応液の吸光度を測定し、生成したパラニ
トロフェノールの定量を行った。その結果、両特異性蛋
白脱リン酸化酵素VHRに対するIC₅₀値は実施例２で得ら
れた化合物は 0.5μM、実施例４で得られた化合物は 0.
5μM、実施例７で得られた化合物は 0.5μM、実施例９
で得られた化合物は 0.1μM、実施例１０で得られた化
合物は 50μM、実施例１１で得られた化合物は 100μ
M、実施例１２で得られた化合物は 0.5μM、実施例１６
で得られた化合物は 100μM であった。また、細胞周期
調節の鍵酵素である両特異性蛋白脱リン酸化酵素Cdc25A
に対するIC₅₀値は実施例２で得られた化合物は 50μM、
実施例４で得られた化合物は 50μM、実施例９で得られ
た化合物は 50μM、実施例１１で得られた化合物は 100
μM、実施例１２で得られた化合物は 10μM、実施例１
６で得られた化合物は 100μM であった。さらに同じく
細胞周期調節の鍵酵素である両特異性蛋白脱リン酸化酵
素Cdc25BのIC₅₀値は実施例２で得られた化合物は 100μ
M、実施例９で得られた化合物は 25μM、実施例１１で
得られた化合物は 100μM、実施例１２で得られた化合
物は 25μMであった。

【０１７３】以上の結果から、本発明に係る化合物が癌
細胞増殖抑制作用、ならびに蛋白脱リン酸化酵素阻害活
性を示すことが判明した。

【０１７４】

【発明の効果】本発明の製造方法及び中間体により、テ
トロン酸-3-カルボン酸誘導体、とくにその光学活性体
を効率良く製造しうる。また、本発明に係る化合物は、
蛋白脱リン酸化酵素を阻害することから生化学的研究用
試薬としての用途の他、実際に癌細胞の増殖を抑制する
ことから、抗がん剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式[I] 【化１】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ
³は水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキ
ル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有して
いてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子
である）で表される５−ヒドロキシメチルテトロン酸−
３−カルボン酸誘導体。
【請求項２】下記一般式[II] 【化２】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ
⁴は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換
基を有していてもよいアリール基、Ｘは酸素原子、硫黄
原子、または置換基を有していてもよいアルキル基もし
くは水素原子を伴う窒素原子である）で表されるグリセ
リン酸エステルをフッ素イオン源または塩基と反応さ
せ、所望により保護基を除去することからなる、下記一
般式[Ia] 【化３】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよ
いアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子である）
で表される５−ヒドロキシメチルテトロン酸−３−カル
ボン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】下記一般式[II] 【化４】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子またはヒドロキシル
基の保護基もしくは置換基を有していてもよいアシル
基、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキル基、また
は置換基を有していてもよいアリール基、Ｘは酸素原
子、硫黄原子、または置換基を有していてもよいアルキ
ル基もしくは水素原子を伴う窒素原子である）で表され
るグリセリン酸エステル。
【請求項４】下記一般式[I] 【化５】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ
³は水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキ
ル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有して
いてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子
である）で表される５−ヒドロキシメチルテトロン酸−
３−カルボン酸誘導体、またはそれらの医薬として許容
されうる塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項５】下記一般式[I] 【化６】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、ヒドロキシル基の
保護基、または置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ
³は水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキ
ル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子、または置換基を有して
いてもよいアルキル基もしくは水素原子を伴う窒素原子
である）で表される５−ヒドロキシメチルテトロン酸−
３−カルボン酸誘導体、またはそれらの塩を有効成分と
する蛋白脱リン酸化酵素阻害剤。