JPH10218763A - 経肺吸入用製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】粒径分布がシャープでハンドリング性に優れ、
かつ１次粒子への崩壊、分散性の良好な微細な造粒粒子
よりなる経肺吸入用製剤を提供することにある。本発明
の他の目的は、本発明の経肺吸入用製剤の製造方法を提
供すること。 【解決手段】主薬を含む粒子を粒子径が１０μｍ以下の
１次粒子とし、これに結合剤を用いてコーティングしつ
つ造粒して得られる、吸入過程で１次粒子への崩壊、分
散性を示す平均粒子径が５０μｍ以下の微細な造粒粒子
を含むことを特徴とする経肺吸入用製剤、並びに該造粒
粒子を含む経肺吸入用製剤の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経肺吸入用製剤及
びその製造方法に関し、より詳細には粒径分布がシャー
プでハンドリング性に優れ、１次粒子への崩壊、分散性
の良好な微細な造粒粒子よりなる経肺吸入用製剤および
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ドラッグデリバリーシステム（Ｄ
ＤＳ）という概念の下に機器装置等との進歩とあいまっ
て幅広く製剤研究が行われるようになり、経口以外の新
投与経路製剤の発展の可能性が期待されている。なかで
も特に経肺吸入という投与方法は、肺の吸収部位の表面
積が極めて広いところから有利な投与経路であることが
知られている。

【０００３】例えば抗アレルギー剤等の薬液もしくは粉
末のエアゾールスプレー発生装置（例えば、ネブライザ
ーやスピンヘラー等）による噴霧液や飛散粉末（薬剤そ
のものの粉体粒子）の吸入用製剤等が有効な投与剤形で
あることが公知である。なかでもその使用性においては
粉末製剤のほうが簡便である。特に気管支喘息等の吸入
療法において、フロンガスを用いずに患者自身の吸入に
より薬物を吸入するドライパウダー吸入製剤の開発が注
目されている。ドライパウダー吸入製剤に要求される条
件としては、患者が薬物を吸入する際、肺への到達率が
高いとされる１〜７μｍの空気力学径で薬物が吸入過程
で飛散することが必要とされ、近年粒径が１〜１０μｍ
の粉体（ドライパウダー）に関わる粒子設計の研究が進
んできている。

【０００４】しかし、粒径の小さい微細な粒子の場合、
飛散しやすいだけでなく付着・凝集が生じやすく、また
流動性に劣る等の原因で、投与時に薬物がデバイスある
いはカプセル内部に付着し残留する等の製剤化や使用性
のうえでの難点がある。現在では粒子表面に流動性の良
好なさらに微細な粒子を付着させ表面処理することで改
善したり、担体等に吸着させたりする等の工夫が行われ
ているが充分ではなく、経肺吸入用粉体に関する粒子設
計の要望は高い。

【０００５】既に本発明者らは、粒径が０．２ｍｍ以下
の微細な造粒物を調製するために転動攪拌流動層造粒法
およびワースター噴流層造粒法において高粘性、低粘性
の結合剤をスプレー液組成として用いて検討を行い、低
粘性の結合力の弱い結合剤を用いることで、出来るだけ
粒子表面をコーティングしつつ造粒を行う操作がコント
ロールしやすいことを見出し、微細な造粒物の製造方法
として出願を行っている（ＷＯ９４／０８７０９号公
報）。

【０００６】また、高粘性（高結合力）の結合剤を使用
する場合、必要なスプレー液の使用量も少なく造粒の所
要時間も短いメリットがあるが、一部急激な造粒が進行
し粒子径の大きい粒子や団塊が産生するため、その粒径
分布のシャープさや目的とする粒径の粒子の収率につい
て改善の余地がある。一方、低粘性（低結合力）の結合
剤については必要なスプレー液の使用量も多く、造粒の
所要時間も長くその間に造粒物が物理的衝撃により粉化
しやすい欠点はあるが、造粒をできるだけ抑制する意味
で操作性は良い。さらに結合剤の展延性、浸透性が良好
であるならば粒子表面を効果的にコーティングしながら
造粒が進行し、望ましい微細粒子としての特性を有して
いることを見出している（平成６年度第１１回製剤と粒
子設計シンポジウム講演要旨集、ｐ１６５〜１７０、平
成７年度日本薬剤学会第１１年会講演要旨集、ｐ９４〜
９５）。

【０００７】しかしながら、これらの報告で得られてい
る造粒粒子は経肺吸入用製剤において要求される吸入過
程での造粒粒子の崩壊、分散性を満足するものではな
い。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、粒径分布がシャープでハンドリング性に優れ、かつ
１次粒子への崩壊、分散性の良好な微細な造粒粒子より
なる経肺吸入用製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、本発明の経肺吸入用製剤の製造方法を提供す
ることにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、微細な１
次粒子を２次粒子に造粒することでハンドリング上の問
題点を克服しつつ、吸入過程で造粒粒子から１次粒子へ
の崩壊、分散が可能であれば造粒粒子が経肺吸入用の粉
体として有用であると考えた。この場合、２次粒子とし
ては出来るだけ微細かつ粒径分布のシャープな造粒粒子
であることが吸入性、ハンドリング性の観点で望ましい
が、従来このような特性を備えた精度の高い経肺吸入用
の造粒物は得られていない。本発明者らはこのような観
点から経肺吸入用の造粒粒子の設計に関して、鋭意検討
を行ったところ、意外にも低粘性、低結合性、良展延
性、浸透性を有する結合剤を用いて得られる結合剤の含
量が５重量％以下である平均粒子径が５０μｍ以下の微
細な造粒粒子が１次粒子への崩壊、分散性に優れている
ことを見出し、本発明に到った。

【００１０】即ち、本発明の要旨は、（１） 主薬を含
む粒子を粒子径が１０μｍ以下の１次粒子とし、これに
結合剤を用いてコーティングしつつ造粒して得られる、
吸入過程で１次粒子への崩壊、分散性を示す平均粒子径
が５０μｍ以下の微細な造粒粒子を含むことを特徴とす
る経肺吸入用製剤、（２） 造粒工程で転動、遠心、攪
拌、噴流およびパルスジェットエアー等の分散機構のい
ずれかを含む多機能型装置を用いて得られたものである
ことを特徴とする前記（１）記載の経肺吸入用製剤、
（３） 結合剤が粘度として２重量％水溶液で２０℃下
で３．０センチポイズ以下のものであり、得られる造粒
粒子中に占める結合剤含量が５重量％以下であることを
特徴とする前記（１）又は（２）記載の経肺吸入用製
剤、（４） 結合剤がヒドロキシプロピルセルロースま
たはポリビニルピロリドンである前記（１）〜（３）い
ずれか記載の経肺吸入用製剤、（５） 前記（１）〜
（４）いずれかにおいて記載の造粒粒子が経肺吸入用デ
バイスに装填されてなる経肺吸入用製剤、（６） 転
動、遠心、攪拌、および噴流（ワースター形式を含む）
の１種以上を伴う複合型流動層装置を用い、主薬を含む
粒子径が１０μｍ以下の１次粒子に、結合剤を含むスプ
レー液を噴霧して該１次粒子をコーティングしつつ造粒
を行い、吸入過程で１次粒子への崩壊、分散性を示す平
均粒子径が５０μｍ以下の微細な造粒粒子とすることを
特徴とする、該造粒粒子を含む経肺吸入用製剤の製造方
法、（７） 造粒工程で転動、遠心、攪拌、噴流および
パルスジェットエアー等の分散機構のいずれかを含む多
機能型装置を用いることを特徴とする前記（６）記載の
製造方法、（８） 結合剤が粘度として２重量％水溶液
で２０℃下で３．０センチポイズ以下のものであり、得
られる造粒粒子中に占める結合剤含量が５重量％以下で
あることを特徴とする前記（６）又は（７）記載の製造
方法、（９） 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース
またはポリビニルピロリドンである前記（６）〜（８）
いずれか記載の製造方法、（１０） 造粒粒子を経肺吸
入用デバイスに装填する工程をさらに含むことを特徴と
する前記（６）〜（９）いずれか記載の製造方法、に関
する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の経肺吸入用製剤は、主薬
を含む粒子を粒子径が１０μｍ以下の１次粒子とし、こ
れに結合剤を用いてコーティングしつつ造粒して得られ
る、吸入過程で１次粒子への良好な崩壊、分散性を示す
平均粒子径が５０μｍ以下の微細な造粒粒子を含むこと
を特徴とする。本発明の経肺吸入用製剤に用いる造粒粒
子は、転動、遠心、攪拌、および噴流（ワースター形式
を含む）の１種以上を伴う複合型流動層装置を用い、主
薬を含む粒子径が１０μｍ以下の１次粒子に、結合剤を
含むスプレー液を噴霧して該１次粒子をコーティングし
つつ造粒を行うことによって製造されるものであり、平
均粒子径が５０μｍ以下であって粒子径は実質的に１０
０μｍ以下のものである。

【００１２】ここで、造粒粒子の粒子径が実質的に１０
０μｍ以下であるとは、１００μｍ以下の粒子径のもの
を少なくとも９７重量％以上占めていることを意味す
る。平均粒子径が５０μｍより大きく、１００μｍを超
える粒子が多く存在することは造粒粒子中の結合剤含量
が高く、結合の強い粒子が成長していることであり、有
用率（使用率）がそれだけ低くなるので好ましくない。
また、本明細書において粒子径は篩により測定されたも
のをいい、平均粒子径は５０％の重量百分率を示す粒径
をいう。

【００１３】本発明の経肺吸入用製剤に用いる造粒粒子
の平均粒子径は、１次粒子への良好な崩壊、分散性の上
で結合剤含量のバランスの点から５０μｍ以下であるの
が好ましく、４０μｍ以下であるのがさらに好ましい。

【００１４】本発明の経肺吸入用製剤は、前記のように
転動、遠心、攪拌、および噴流（ワースター形式を含
む）の１種以上を伴う複合型流動層装置を用い、主薬を
含む粒子径が１０μｍ以下の粒子（以下、原料粒子と呼
ぶ場合がある）の流動層を形成しつつ、低粘性、低結合
性、良展延性、浸透性を有する結合剤を含むスプレー液
を噴霧しながらコーティングしつつ造粒を進行させて得
られる結合剤の含量が５重量％以下で平均粒子径が５０
μｍ以下の微細な造粒粒子を含むものである。該造粒粒
子の製造においては、噴霧されるスプレー液の液滴のう
ち粒径３０μｍ以上の粗液滴が１０体積％以下になるよ
うに制御され、さらには排気温度が装置設置環境下の断
熱飽和温度より高くなるよう、好ましくは３℃以上高く
なるようにスプレー液の噴霧量が制御されているのが好
ましい。

【００１５】本発明において用いられる複合型流動層装
置としては、転動、遠心、攪拌、および噴流（ワースタ
ー形式を含む）の１種以上を伴う複合型流動層装置であ
れば特に限定されることはなく、公知の装置が使用でき
る。

【００１６】具体的には、例えば、ワースター（グラッ
ト社製）、スパイラフロー（フロイント産業（株）
製）、マルチプレックス（パウレック（株）製）、スピ
ラコータ（岡田精工（株）製）、アグロマスター（細川
ミクロン（株）製）、ニューマルメライザー（不二パウ
ダル（株）製）等が用いられる。

【００１７】本発明における具体的な造粒操作は、例え
ば、あらかじめ粉砕等で調製した粒子径が１０μｍ以下
の主薬を含む粒子、即ち、主薬または主薬および各種の
所望の添加剤を含む粒子（１次粒子）である原料粒子を
上記の複合型流動層造粒装置に仕込み、さらに装置内で
の流動性確保の目的で要すれば、最初に少量の水をスプ
レー噴霧したり、少量の流動性改善剤、例えばアエロジ
ル（日本アエロジル工業（株）製）等を適宜加えた後、
該原料粒子の流動層を形成しつつ、結合剤を適当な濃度
で含むスプレー液を必要量噴霧すればよい。

【００１８】本発明で用いる結合剤は、低粘性、低結合
性、良展延性、及び浸透性等の特性を備えた結合剤を用
いるのが好ましく、例えばヒドロキシプロピルセルロー
スのＳＳＬグレード（ＨＰＣ−ＳＳＬ（日本曹達（株）
製））、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の Kollidon
12PF、 Kollidon 17PF 、 Kollidon 25、 Kollidon DA64の
グレード（ＢＡＳＦ（株）製）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース等のように２０℃での２重量％水溶液の
粘度が３．０センチポイズ以下の結合剤が使用される。

【００１９】本発明において、種々の造粒粒子を調製し
てその１次粒子への崩壊、分散性の容易さを評価して経
肺吸入用の粉末としての適正をみると、平均粒子径が５
０μｍ以下で小さいほど、かつ結合剤の造粒粒子中の含
量が５重量％以下で少ないほど、１次粒子への崩壊、分
散性の程度が大きくなる傾向が観察された。即ち、低結
合性結合剤のヒドロキシプロピルセルロースやポリビニ
ルピロリドンの必要量は造粒粒子中に占める結合剤含量
が５重量％以下であり、さらに好ましくは４重量％以下
であり、少なければ少ないほど粒子強度及び粒子径は小
さい方向にシフトするが、あまり結合剤含量が小さいと
壊れやすくハンドリング性に難がでるので、少なくとも
２重量％以上は必要である。結合剤含量が５重量％を越
えると平均粒子径が大きくなり粒子強度が強くなる傾向
がみられ、所望の崩壊、分散効果が期待できなくなる。
また、造粒時に界面活性剤やステアリン酸マグネシウム
等の添加剤を得られる造粒粒子の崩壊促進、流動化改善
等の目的で添加し造粒することも可能であるし、これら
の添加剤を造粒後に添加することもできる。

【００２０】本発明において結合剤を噴霧する際のスプ
レーの方式は、装置の底部から少し上の位置から下部に
向けてのトップスプレーでも、底部から上部に向けての
ボトムスプレーでも、また底部において接線方向に向け
てのタンジェンシャル（サイド）スプレーでもかまわな
いが、例えば粒子径が数十μｍのより小さな造粒粒子で
粒径分布のシャープな造粒粒子を得ようとする場合、ボ
トム又はタンジェンシャル（サイド）のスプレー様式を
選択すればよい。また、種々の様式を組み合わせて噴霧
することもできる。

【００２１】また、スプレー液の液滴径が微小なほど、
且つその液滴径分布がシャープなほど、コーティングし
つつ徐々に造粒してシャープな粒径分布を有する造粒粒
子を調製するうえで有利である。従って、本発明におい
ては適当なスプレー液組成と濃度、スプレー風量を適宜
選択すればよい。スプレーノズルの性能がスプレー液の
液滴径に影響を与えるが、通常の装置に用いられている
ものを適宜選択すればよい。

【００２２】なお、原料粒子やコーティングされたもの
や造粒進行中の粒子を含め、これらの粒子の流動層を形
成するためには、通常、加温された空気等が用いられ
る。

【００２３】本発明における結合剤は、低粘性、低結合
力、良展延性、及び浸透性等の特性を有することが重要
であり、このような機能を有するものとして、前述のヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を適当な希釈剤
（例えば、乳糖、ブドウ糖等の糖類、アミノ酸等の輸液
類）や添加剤の添加により適宜調製して使用することが
できる。この場合、結合剤をエタノール等の溶媒に溶解
して用いることも可能であるが、操作性等から水系で使
用することが望ましい。またスプレー液の液滴径、粘
度、結合力、良展延性等の上記目的の機能性を損なわな
い範囲で界面活性剤等の添加剤をスプレー液に添加する
こともできる。また目的や操作性等の理由から低結合性
結合剤水溶液と種々の目的の添加剤（基剤）を含む低結
合性結合剤を適宜使い分けすることも可能である。ま
た、連続的もしくは段階的にスプレー液の成分や組成を
変えることもできる。勿論、これらの添加については出
来るだけ少量であることが望ましい。

【００２４】スプレー液の粘度は、上記目的の機能性や
操作性の観点から２０℃での粘度が２０センチポイズ以
下であることが望ましく、１５センチポイズ以下である
ことがより望ましい。スプレー液中の結合剤の濃度は、
コーティング効率と造粒の所要時間等との兼ね合いで５
〜２０重量％程度の結合剤水溶液が好ましく用いられ
る。例えば、結合剤がＨＰＣ−ＳＳＬの場合、５〜８重
量％では２０℃での粘度は６〜１５センチポイズとな
る。ＰＶＰの場合、５〜２０重量％では２０℃での粘度
は１〜１０センチポイズとなる。

【００２５】本発明におけるスプレー液滴の液滴径分布
は、噴霧されるスプレー液の液滴のうち、粒径３０μｍ
以上の粗液滴が１０体積％以下になるように制御されて
いることが好ましく、３０μｍ以上の粗液滴が８体積％
以下に制御されていることがより好ましい。このように
スプレー液滴中の粗液滴の割合を低くしてできるだけシ
ャープな粒径分布を有する微小液滴とすることにより、
コーティングを行いながら造粒を進行させ、得られる造
粒粒子の粒径分布をシャープにすることができる。この
ようにスプレー液の液滴径を制御するには、上記のよう
に結合剤の種類や濃度等によりスプレー液の粘度を調製
したり、スプレー液の送液速度やスプレー空気風量を調
整したりすること等により行うことができる。

【００２６】スプレー液として、例えばＨＰＣ−ＳＳＬ
水溶液を使用する場合、粗液滴の割合はそれほど高くは
なく、仮に数体積％程度の粗液滴が存在しても結合力は
そんなに強くないので造粒の支配因子とはならない。例
えば、ＨＰＣ−ＳＳＬの５重量％水溶液においては、ス
プレー空気風量が３０〜３５Ｌ／分の条件下で、スプレ
ー液の送液速度の調整により液滴径の平均粒子径
（ｄ₅₀）は約１０μｍ前後で粒径３０μｍ以上の粗液滴
を５〜６体積％以下とすることができる。ここでいうス
プレー液の液滴径は、レーザー光散乱式粒度分布測定装
置（例えば、東日コンピューターアピリケーションズ
（株）製、ＬＳＤＡ−２４００Ａ）により測定すること
ができる。

【００２７】スプレー液の送液速度は、流動層内の温度
コントロールと密接な関係を有し造粒に影響を与える因
子である。即ち、造粒操作時の環境（温度、湿度）で決
まる断熱飽和温度への断熱冷却曲線にそった装置入口の
送風加熱空気温度から製品温度、排気温度への冷却につ
いて検討、考察を試みると、排気温度が断熱飽和温度よ
り高くなるにつれ、そのときのスプレー液は粒子へのコ
ーティング性の付加の程度を高めながら送液され造粒が
進行することが理解された。さらに充分なコーティング
が進行しつつ造粒されるためには排気温度が断熱飽和温
度より少なくとも３℃以上となるようスプレー液が供給
される必要がある。好ましくは排気温度が断熱飽和温度
より３〜７℃高いことがより好ましい。排気温度が断熱
飽和温度より７℃を越えて高くなりすぎるとスプレー液
の送液が遅くなり効率的ではないし、スプレー液の液滴
の乾燥度が高まり粒子への噴霧、付着が均一におこらな
くなり不都合をもたらす。排気温度が断熱飽和温度より
低いと、スプレー液の供給が過剰となり流動層内の粒子
が濡れすぎて流動性が低下し、団塊等が生成しトラブル
の原因となる。

【００２８】即ち、造粒粒子としての粒径分布のシャー
プさは、上記の低粘性、低結合力、良展延性、及び浸透
性を有する適当な結合剤を用い、上記の操作条件のもと
に断熱飽和温度より高い温度でコーティングしつつ造粒
することにより、主薬をベースとした１次粒子を原料粒
子として粒径分布のシャープな粒子表面の平滑度の高
い、１次粒子への崩壊、分散性の良好な造粒粒子を提供
することができるが、この場合、断熱飽和温度より３〜
７℃高く制御されるのが好ましい。

【００２９】このように底部のディスクローターの攪拌
により粉体の転動、攪拌による造粒と粉化のバランスが
あるとはいえ、断熱飽和温度を考慮した排気温度のコン
トロールは重要な因子である。もしこのような円滑な排
気温度制御がなされなければ団塊ができたりして不均一
な造粒が進行することになり操作を停止せざるをえなく
なる。

【００３０】ローターの攪拌速度については、それを適
宜調整することにより造粒粒子の粒径分布を調整でき
る。一般に攪拌速度が高いとより微細な方向に粒径をシ
フトさせることが可能であるが、このときスプレー条件
を結合剤濃度とスプレー量の視点で考慮することにより
微粉の発生を阻止することができ粒径分布をシャープに
保つことができる。

【００３１】スプレー液の噴霧速度は自ずから上記因子
に支配されることになり、低粘性、低結合性で良好な展
延性、浸透性を有する結合剤のスプレー溶液を噴霧する
ことで粗大な粒子成長は抑制され、むしろ底部でのロー
ターによる攪拌、転動作用もしくは流動作用による粉化
とのバランスはあるが、微粉をコーティングしつつ造粒
する方向にむける結果となり粒径分布をシャープにする
上で良好な結果をもたらすことになる。

【００３２】原料粒子や造粒過程の粒子は底部でディス
クローターの回転による攪拌、転動が行われる装置の場
合には、底部で攪拌、転動および上部に向かっての流動
や下部への下降と動きながらスプレーと流動乾燥を繰り
返していくが、底部のディスクローターの回転速度を高
くしたり流動層内の空気量をあげることで粒子運動はよ
り活発になり、より微細な方へ粉化がおこる。またパル
スジェットエアーによる分散機構を作用させて空気の流
れを粒子に対して向流方向に与えることでこのような複
雑な現象を容易にコントロールすることができ、シャー
プな粒径分布を有する微細な造粒粒子を経肺吸入用粒子
（ドライパウダー）として設計、提供することもでき
る。即ち、本発明では造粒工程で転動、遠心、攪拌、噴
流およびパルスジェットエアー等の分散機構のいずれか
を含む多機能型装置を用いるのが好適である。

【００３３】本発明の経肺吸入用製剤は、以上の製造方
法により得られる造粒粒子をベースにして、また、造粒
粒子を経肺吸入用デバイスに常法により装填して経肺吸
入用製剤としてもよい。本発明における経肺吸入用デバ
イスとしては、特に限定されることはなく、例えば、ネ
ブライザーやスピンヘラー等が挙げられる。本発明のこ
のような製剤にあっては、吸入過程で微細な１次粒子に
速やかに崩壊、分散することから、主薬をベースとした
１次粒子の肺への到達性が良好となり、極めて良好な経
肺吸収性が達成される。本発明の経肺吸入用製剤におい
て対象となる主薬としては、経肺吸収性のある薬物であ
れば特に限定されない。例えば、クロモグリク酸ナトリ
ウム、硫酸サルブタモール、フマル酸ケトチフェンのよ
うな抗アレルギー剤（気管支喘息治療剤）にみられる呼
吸器系に作用する薬剤は勿論のこと、インシュリン、Ｃ
ＳＦ（顆粒状コロニー刺激因子）等のペプチド薬物にも
適用が可能である。後述の実施例では抗炎症剤のジクロ
フエナクナトリウムをモデルとして検討している。

【００３４】

【実施例】以下、実施例、比較例および試験例により本
発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施
例等によりなんら限定されるものではない。

【００３５】実施例１ 局方ジクロフエナクナトリウムを粉砕することにより得
たジクロフエナクナトリウム微粉砕粒子（平均粒子径５
μｍ以下）４７０ｇに対して２重量％相当の量にあたる
アエロジル＃２００（日本アエロジル工業（株）製）を
添加し、転動流動層造粒装置アグロマスター（ホソカワ
ミクロン（株）製）に投入し、６０℃に加温した１２〜
１５ｍ³ ／ｈｒの空気量を流動層内に送風しながら底部
で３００ｒｐｍの回転速度でディスクローターを回転し
粉体を転動、かつ流動させた。スプレー液の組成はＨＰ
Ｃ−ＳＳＬ５重量％水溶液とし、４．５〜３．５ｇ／ｍ
ｉｎのスプレー速度でタンジェンシャル（サイド）スプ
レー様式にて４７０ｇの噴霧を行った時点で造粒を終了
し、本発明造粒品Ｉを得た。このときのスプレー空気量
は３０〜２６Ｌ／ｍｉｎ、出口空気温度は２７〜２６．
５℃であり、断熱飽和温度より４℃高い条件とした。本
発明造粒品Ｉの平均粒子径（ｄ₅₀）は４５μｍであり、
結合剤の造粒品中含量は約４．６重量％であった。ま
た、１００μｍ以下の造粒粒子が約９７％であった。

【００３６】実施例２ 局方ジクロフエナクナトリウムを粉砕することにより得
たジクロフエナクナトリウム微粉砕粒子（平均粒子径５
μｍ以下）５００ｇに対して０．６２重量％相当の量に
あたるアエロジル＃２００（日本アエロジル工業（株）
製）を添加し、転動流動層造粒装置アグロマスター（ホ
ソカワミクロン（株）製）に投入し、６０℃に加温した
１２〜１７ｍ³ ／ｈｒの空気量を流動層内に送風しなが
ら底部３００ｒｐｍの回転速度でディスクローターを回
転し粉体を転動、かつ流動させた。また造粒の過程でパ
ルスジェットエアーを対向流式で送り（２秒のインター
バル時間に対して０．３秒の間欠的噴射）、分散効果を
発揮させた。スプレー液の組成はＨＰＣ−ＳＳＬ５重量
％水溶液とし、３．５〜６．５ｇ／ｍｉｎのスプレー速
度でタンジェンシャル（サイド）スプレー様式にて５０
０ｇの噴霧を行った時点で造粒を終了し、本発明造粒品
IIを得た。このときのスプレー空気量は２７Ｌ／ｍｉ
ｎ、出口空気温度は３２〜２８℃であり、断熱飽和温度
よりも４〜７℃高い条件とした。本発明造粒品IIの平均
粒子径（ｄ₅₀）は３４μｍであり、結合剤の造粒品中含
量は約４．７重量％であった。また、１００μｍ以下の
造粒粒子が約９９％であった。

【００３７】実施例３ 局方ジクロフエナクナトリウムを粉砕することにより得
たジクロフエナクナトリウム微粉砕粒子（平均粒子径５
μｍ以下）５００ｇに対して２重量％相当の量にあたる
アエロジル＃２００（日本アエロジル工業（株）製）を
添加し、転動流動層造粒装置アグロマスター（ホソカワ
ミクロン（株）製）に投入し、６０℃に加温した１２〜
１５ｍ³ ／ｈｒの空気量を流動層内に送風しながら底部
で３００ｒｐｍの回転速度でディスクローターを回転し
粉体を転動、かつ流動させた。スプレー液の組成はKoll
idon 25 の５重量％水溶液とし、４．５〜３．５ｇ／ｍ
ｉｎのスプレー速度でタンジェンシャル（サイド）スプ
レー様式にて５００ｇの噴霧を行った時点で造粒を終了
し、本発明造粒品III を得た。このときのスプレー空気
量は３０〜２６Ｌ／ｍｉｎ、出口空気温度は２７〜２６
℃であり、断熱飽和温度よりも４℃高い条件とした。本
発明造粒品III の平均粒子径（ｄ₅₀）は４０μｍであ
り、結合剤の造粒品中含量は約４．５重量％であった。
また、１００μｍ以下の造粒粒子が約９７％であった。

【００３８】比較例１ 局方ジクロフエナクナトリウムを粉砕することにより得
たジクロフエナクナトリウム微粉砕粒子（平均粒子径５
μｍ以下）５００ｇに対して０．６２重量％相当の量に
あたるアエロジル＃２００（日本アエロジル工業（株）
製）を添加し、転動流動層造粒装置アグロマスター（ホ
ソカワミクロン（株）製）に投入し、６０℃に加温した
１２〜１７ｍ³ ／ｈｒの空気量を流動層内に送風しなが
ら底部で３００ｒｐｍの回転速度でディスクローターを
回転し粉体を転動、かつ流動させた。スプレー液の組成
はＨＰＣ−ＳＳＬ８重量％水溶液と５重量％水溶液と
し、４．５〜５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で順次各々１
００ｇ、１０００ｇの噴霧をタンジェンシャル（サイ
ド）スプレー様式にて行った時点で造粒を終了し比較造
粒品Ｉを得た。このときのスプレー空気量は３５Ｌ／ｍ
ｉｎ、出口空気温度は３２〜２８℃であり、断熱飽和温
度よりも４〜７℃高い条件とした。比較造粒品Ｉの平均
粒子径（ｄ₅₀）は５４μｍであり、結合剤の造粒品中含
量は約１０重量％であった。また、１００μｍ以下の造
粒粒子が約９５％であった。

【００３９】比較例２ 局方ジクロフエナクナトリウムを粉砕することにより得
たジクロフエナクナトリウム微粉砕粒子（平均粒子径５
μｍ以下）５００ｇに対して２重量％相当の量にあたる
アエロジル＃２００（日本アエロジル工業（株）製）を
添加し、転動流動層造粒装置スピロコータ（岡田精工
（株）製）に投入し、６０℃に加温した１２ｍ³ ／ｈｒ
の空気量を流動層内に送風しながら１５０ｒｐｍの回転
速度でディスクローターを回転し粉体を転動、かつ流動
させた。スプレー液の組成はＨＰＣ−ＳＳＬ５重量％水
溶液とし、５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度でトップスプレ
ー様式にて１１００ｇの噴霧を行い、比較造粒品IIを得
た。このときのスプレー空気量は３０〜３５Ｌ／ｍｉ
ｎ、出口空気温度は３６〜３７℃であり、断熱飽和温度
よりも４〜５℃高い条件とした。比較造粒品IIの平均粒
子径は１００μｍであり、結合剤の造粒品中含量は約１
０重量％であった。

【００４０】本発明造粒品Ｉ〜III はいずれも低結合性
結合剤（ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＰＶＰ Kollidon 25）の造粒
品中含量が５重量％以下で平均粒子径が５０μｍ以下の
微細な造粒粒子であり、特に本発明造粒品IIにおいては
走査型電子顕微鏡（Nireco（株）製）による電顕像から
１次粒子の微細な集合体であることが示唆され、空気の
流れ等の物理的要因で容易に１次粒子に崩壊、分散する
ことが予想された。即ち、造粒時のパルスジェットエア
ーによる分散機構により、微細な１次粒子があまり転動
圧密作用を受けないで弱い結合力で成り立っている集合
体であり、１次粒子への崩壊、分散には効果的であるこ
とが示唆された。

【００４１】試験例１ 本発明造粒品Ｉ〜III および比較造粒品Ｉ〜IIについ
て、乾式で（吸込み）風量３０Ｌ／ｍｉｎのもとでレー
ザー型粒度分布測定器（ＬＭＳ−３０／乾式ユニット、
セイシン企業（株）製）を用いて崩壊、分散した粒子の
粒径を測定することにより、造粒品の１次粒子への崩
壊、分散性の容易さを評価した。その結果を表１に示
す。

【００４２】

【表１】

【００４３】表１の結果から明らかなように、１次粒子
への崩壊、分散の程度は、本発明造粒品Ｉ〜III は優れ
ており、本試験の条件下で３０％以上の１次粒子（１０
μｍ以下）への崩壊、分散性がみられ、本発明造粒品の
有用性が示唆された。これに対し、比較造粒品Ｉ〜IIで
は１次粒子への崩壊、分散の程度が劣っており、比較造
粒品では吸入過程で造粒品が崩壊、分散し、吸入されて
肺へ到達することは困難であることが示唆された。

【００４４】試験例２ ラット（ＳＤ系雄性ラット、約２５０ｇ、チャールスリ
バー（株）製）を用いて本発明造粒品Ｉ及びIIのそれぞ
れ１ｍｇを気道上部に投与し、ＨＰＬＣ法で血中濃度を
測定したところ、図１に示すように血中に高いレベルの
薬物を検出することができた。このことより本発明造粒
品は、経肺吸入用製剤として有用であると考えられた。
ＨＰＬＣの条件は、カラム Chemcosorb 5-ODS-H (4.6×
250mm 、ケムコ（株）製）、アセトニトリル−０．１Ｍ
酢酸ナトリウム（35／65，Ｖ／Ｖ）ｐＨ６．３溶出溶
媒、２．８ｍｌ／ｍｉｎ流速、２８０ｎｍＵＶ検出波長
である。

【００４５】

【発明の効果】本発明により、粒径分布がシャープでハ
ンドリング性に優れ、かつ１次粒子への崩壊、分散性の
良好な微細な造粒粒子を含む経肺吸入用製剤が提供され
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明造粒品をラットの気道上部に吸
入投与したときの血中濃度の推移を示す。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 主薬を含む粒子を粒子径が１０μｍ以下
   の１次粒子とし、これに結合剤を用いてコーティングし
   つつ造粒して得られる、吸入過程で１次粒子への崩壊、
   分散性を示す平均粒子径が５０μｍ以下の微細な造粒粒
   子を含むことを特徴とする経肺吸入用製剤。
2. 【請求項２】 造粒工程で転動、遠心、攪拌、噴流およ
   びパルスジェットエアー等の分散機構のいずれかを含む
   多機能型装置を用いて得られたものであることを特徴と
   する請求項１記載の経肺吸入用製剤。
3. 【請求項３】 結合剤が粘度として２重量％水溶液で２
   ０℃下で３．０センチポイズ以下のものであり、得られ
   る造粒粒子中に占める結合剤含量が５重量％以下である
   ことを特徴とする請求項１又は２記載の経肺吸入用製
   剤。
4. 【請求項４】 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース
   またはポリビニルピロリドンである請求項１〜３いずれ
   か記載の経肺吸入用製剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４いずれかにおいて記載の造
   粒粒子が経肺吸入用デバイスに装填されてなる経肺吸入
   用製剤。
6. 【請求項６】 転動、遠心、攪拌、および噴流（ワース
   ター形式を含む）の１種以上を伴う複合型流動層装置を
   用い、主薬を含む粒子径が１０μｍ以下の１次粒子に、
   結合剤を含むスプレー液を噴霧して該１次粒子をコーテ
   ィングしつつ造粒を行い、吸入過程で１次粒子への崩
   壊、分散性を示す平均粒子径が５０μｍ以下の微細な造
   粒粒子とすることを特徴とする、該造粒粒子を含む経肺
   吸入用製剤の製造方法。
7. 【請求項７】 造粒工程で転動、遠心、攪拌、噴流およ
   びパルスジェットエアー等の分散機構のいずれかを含む
   多機能型装置を用いることを特徴とする請求項６記載の
   製造方法。
8. 【請求項８】 結合剤が粘度として２重量％水溶液で２
   ０℃下で３．０センチポイズ以下のものであり、得られ
   る造粒粒子中に占める結合剤含量が５重量％以下である
   ことを特徴とする請求項６又は７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース
   またはポリビニルピロリドンである請求項６〜８いずれ
   か記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 造粒粒子を経肺吸入用デバイスに装填
    する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６〜９い
    ずれか記載の製造方法。