JPH10218791A - 慢性関節リウマチ治療薬 - Google Patents
慢性関節リウマチ治療薬Info
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- JPH10218791A JPH10218791A JP3279997A JP3279997A JPH10218791A JP H10218791 A JPH10218791 A JP H10218791A JP 3279997 A JP3279997 A JP 3279997A JP 3279997 A JP3279997 A JP 3279997A JP H10218791 A JPH10218791 A JP H10218791A
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 血管新生を抑制することにより、慢性関節リ
ウマチの進行を抑制する作用機序を備えた治療薬を提供
する。 【解決手段】 ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを有効
成分とする慢性関節リウマチ治療薬。ＶＥＧＦ／ＶＰＦ
アンタゴニストは、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの慢性関節リウマ
チにおける血管新生作用を抑制するものであればよく、
好ましくは、ＶＥＧＦ／ＶＰＦに対する抗体である。
ウマチの進行を抑制する作用機序を備えた治療薬を提供
する。 【解決手段】 ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを有効
成分とする慢性関節リウマチ治療薬。ＶＥＧＦ／ＶＰＦ
アンタゴニストは、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの慢性関節リウマ
チにおける血管新生作用を抑制するものであればよく、
好ましくは、ＶＥＧＦ／ＶＰＦに対する抗体である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管透過性因子(V
PF)[血管内皮細胞増殖因子(VEGF)とも呼称されており、
本明細書では「ＶＥＧＦ／ＶＰＦ」と総称する] アンタ
ゴニストを有効成分とする慢性関節リウマチ治療薬又は
診断用組成物に関する。
PF)[血管内皮細胞増殖因子(VEGF)とも呼称されており、
本明細書では「ＶＥＧＦ／ＶＰＦ」と総称する] アンタ
ゴニストを有効成分とする慢性関節リウマチ治療薬又は
診断用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性関節リウマチ（以下ＲＡと称する）
は、関節滑膜の病変を主とする原因不明の慢性炎症性疾
患で、病変部位は関節部位のみにとどまらず、全身に及
ぶこともまれではない。関節滑膜で発症した炎症はやが
て軟骨、骨の破壊を起こし、関節組織を破壊する結果、
ＲＡ患者は社会的にも家庭的にも著しく制限を受けるの
みならず、経済的負担も無視できないものとなる。ＲＡ
の患者は人口の０．１〜０．３％で地域差はなく、ＲＡ
周辺の疾患を含めると、その患者数は前記の約１０倍に
達しているものと思われる。今後、社会の高年齢化現象
が進むにしたがってこの患者数は更に増加するものと思
われる。
は、関節滑膜の病変を主とする原因不明の慢性炎症性疾
患で、病変部位は関節部位のみにとどまらず、全身に及
ぶこともまれではない。関節滑膜で発症した炎症はやが
て軟骨、骨の破壊を起こし、関節組織を破壊する結果、
ＲＡ患者は社会的にも家庭的にも著しく制限を受けるの
みならず、経済的負担も無視できないものとなる。ＲＡ
の患者は人口の０．１〜０．３％で地域差はなく、ＲＡ
周辺の疾患を含めると、その患者数は前記の約１０倍に
達しているものと思われる。今後、社会の高年齢化現象
が進むにしたがってこの患者数は更に増加するものと思
われる。
【０００３】現在、ＲＡなどの炎症性疾患の治療には、
ステロイド剤および非ステロイド系抗炎症剤を用いるの
が一般的である。ステロイド剤は、各種の炎症性疾患に
おける諸症状を顕著に改善するが、問題点としては、投
与が長期化すると耐性化がおきること、消化器障害、皮
膚障害、腎炎などの、ときには重篤である副作用が存在
することが挙げられる。非ステロイド系抗炎症剤は、炎
症症状を一時的に抑制するとしても、炎症性疾患を根本
的に治療するものではない。
ステロイド剤および非ステロイド系抗炎症剤を用いるの
が一般的である。ステロイド剤は、各種の炎症性疾患に
おける諸症状を顕著に改善するが、問題点としては、投
与が長期化すると耐性化がおきること、消化器障害、皮
膚障害、腎炎などの、ときには重篤である副作用が存在
することが挙げられる。非ステロイド系抗炎症剤は、炎
症症状を一時的に抑制するとしても、炎症性疾患を根本
的に治療するものではない。
【０００４】これに対し、最近の免疫学の進歩に伴い、
ＲＡの関節破壊のメカニズムには、CD4陽性Ｔ細胞など
の免疫担当細胞の滑膜への浸潤、細胞接着因子やサイト
カインの異常発現が関係していることが判ってきた。そ
こで、これらの細胞や分子を標的とした抗体を投与する
療法がＲＡの関節病変を抑制しうる特異的な治療法とし
て期待されており、既に、抗CD4抗体、抗CD52抗体、抗I
CAM-1抗体、抗TNF-α抗体、抗CD5抗体、抗CD7抗体、抗I
L-2レセプター（IL-2R）抗体、抗IL-6抗体、抗IL-6レセ
プター（IL-6R）抗体によるＲＡの治療が報告されてい
る。（H.Takahashi, et al, Current Therapy, 14(6)10
57-1061(1996)、特開平８−２０８５１４号公報参
照）。
ＲＡの関節破壊のメカニズムには、CD4陽性Ｔ細胞など
の免疫担当細胞の滑膜への浸潤、細胞接着因子やサイト
カインの異常発現が関係していることが判ってきた。そ
こで、これらの細胞や分子を標的とした抗体を投与する
療法がＲＡの関節病変を抑制しうる特異的な治療法とし
て期待されており、既に、抗CD4抗体、抗CD52抗体、抗I
CAM-1抗体、抗TNF-α抗体、抗CD5抗体、抗CD7抗体、抗I
L-2レセプター（IL-2R）抗体、抗IL-6抗体、抗IL-6レセ
プター（IL-6R）抗体によるＲＡの治療が報告されてい
る。（H.Takahashi, et al, Current Therapy, 14(6)10
57-1061(1996)、特開平８−２０８５１４号公報参
照）。
【０００５】しかし、ＲＡの発症機序は現在のところ不
明であり、ＲＡの治療は経験的な要素が強く、抗リウマ
チ薬の多くは患者に使用してみないと、その効果が分か
らないことが多い。また、リウマチ治療は、当初良くき
いた薬剤でも数年後には効かなくなることが多く、この
ため異なった抗リウマチ薬を用いなければならないこと
になる。このようなことからも、今までのものとは作用
機序が異なったリウマチ薬の出現が望まれている。
明であり、ＲＡの治療は経験的な要素が強く、抗リウマ
チ薬の多くは患者に使用してみないと、その効果が分か
らないことが多い。また、リウマチ治療は、当初良くき
いた薬剤でも数年後には効かなくなることが多く、この
ため異なった抗リウマチ薬を用いなければならないこと
になる。このようなことからも、今までのものとは作用
機序が異なったリウマチ薬の出現が望まれている。
【０００６】ＶＥＧＦ／ＶＰＦは血管内皮細胞増殖を刺
激するだけでなく、血管透過性および脈管形成も誘発す
ると考えられており、血管新生によって特徴付けられる
パンヌス（pannus）形成を伴なう慢性リウマチ患者の関
節滑液中に高レベルで見いだされる（M.Nagashima, et
al,J Rheumatol.,22(9)1624-1630(1995)およびR.A.Fava
et al,J. Exp. Med.,180(1)341-346(1994)参照）。ま
た、同様のパンヌス形成を伴うコラーゲン誘発関節炎モ
デルをAGM-1470とcyclosporinで処置すると、ＶＥＧＦ
濃度が低下することが報告されている（S.J.Oliver et
al,Cell Immunol.,166(2)196-206(1995)参照）。さら
に、リウマチ関節炎滑膜液におけるヒト臍帯血管内皮細
胞（ＨＵＶＥＣ）の走化性をボイデンチャンバーで測定
した場合、該滑膜液に抗ｈＶＥＧＦ抗体（Ａ４．６．
１）を添加するとＨＵＶＥＣの走化性が抑制されるとい
う現象が報告されている（特表平８−５０２５１４号、
実施例６参照）。
激するだけでなく、血管透過性および脈管形成も誘発す
ると考えられており、血管新生によって特徴付けられる
パンヌス（pannus）形成を伴なう慢性リウマチ患者の関
節滑液中に高レベルで見いだされる（M.Nagashima, et
al,J Rheumatol.,22(9)1624-1630(1995)およびR.A.Fava
et al,J. Exp. Med.,180(1)341-346(1994)参照）。ま
た、同様のパンヌス形成を伴うコラーゲン誘発関節炎モ
デルをAGM-1470とcyclosporinで処置すると、ＶＥＧＦ
濃度が低下することが報告されている（S.J.Oliver et
al,Cell Immunol.,166(2)196-206(1995)参照）。さら
に、リウマチ関節炎滑膜液におけるヒト臍帯血管内皮細
胞（ＨＵＶＥＣ）の走化性をボイデンチャンバーで測定
した場合、該滑膜液に抗ｈＶＥＧＦ抗体（Ａ４．６．
１）を添加するとＨＵＶＥＣの走化性が抑制されるとい
う現象が報告されている（特表平８−５０２５１４号、
実施例６参照）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このようなことから、
本発明者等は、慢性リウマチ関節炎における血管新生を
抑制すれば、新しい作用機序のリウマチ治療薬が出来る
と考え、鋭意研究を行った結果、本発明を完成させたの
である。
本発明者等は、慢性リウマチ関節炎における血管新生を
抑制すれば、新しい作用機序のリウマチ治療薬が出来る
と考え、鋭意研究を行った結果、本発明を完成させたの
である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、Ｖ
ＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを有効成分とする慢性関
節リウマチ治療薬に関するものである。また、このＶＥ
ＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを適当な標識でラベルする
ことにより、慢性関節リウマチの診断用組成物とするこ
ともできる。当該標識としては、放射性同位体標識、蛍
光標識、酵素標識等を用いることができる。
ＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを有効成分とする慢性関
節リウマチ治療薬に関するものである。また、このＶＥ
ＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを適当な標識でラベルする
ことにより、慢性関節リウマチの診断用組成物とするこ
ともできる。当該標識としては、放射性同位体標識、蛍
光標識、酵素標識等を用いることができる。
【０００９】本発明において、ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタ
ゴニストとは、血管内皮細胞に対する特異的細胞増殖促
進活性または血管透過性促進活性を有するＶＥＧＦ／Ｖ
ＰＦの機能を阻害する機能を有するものであり、その機
能を有するものであれば如何なる形態のものでもよく、
最も一般的には、ＶＥＧＦ／ＶＰＦに作用する抗体、ま
たはその一部分が挙げられるが、それらに限定されるこ
となく、例えば、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの作用を阻害する不
活性なＶＥＧＦ／ＶＰＦ、またはその一部分、ＶＥＧＦ
／ＶＰＦの受容体の機能を損なう、例えば、血管透過性
因子受容体に対する抗体、またはその一部分、さらに
は、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの産生そのものを抑制する薬剤等
を挙げることができる。前記抗体としては、マウス抗体
等もあげられるが、マウス・ヒトキメラ抗体またはヒト
化抗体等が好ましい。該キメラ抗体またはヒト化抗体と
しては、ＩｇＧタイプまたはＩｇＡタイプ等があげら
れ、該ＩｇＧのイソタイプとしては、ＩｇＧ１、ＩｇＧ
２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４があげられる。
ゴニストとは、血管内皮細胞に対する特異的細胞増殖促
進活性または血管透過性促進活性を有するＶＥＧＦ／Ｖ
ＰＦの機能を阻害する機能を有するものであり、その機
能を有するものであれば如何なる形態のものでもよく、
最も一般的には、ＶＥＧＦ／ＶＰＦに作用する抗体、ま
たはその一部分が挙げられるが、それらに限定されるこ
となく、例えば、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの作用を阻害する不
活性なＶＥＧＦ／ＶＰＦ、またはその一部分、ＶＥＧＦ
／ＶＰＦの受容体の機能を損なう、例えば、血管透過性
因子受容体に対する抗体、またはその一部分、さらに
は、ＶＥＧＦ／ＶＰＦの産生そのものを抑制する薬剤等
を挙げることができる。前記抗体としては、マウス抗体
等もあげられるが、マウス・ヒトキメラ抗体またはヒト
化抗体等が好ましい。該キメラ抗体またはヒト化抗体と
しては、ＩｇＧタイプまたはＩｇＡタイプ等があげら
れ、該ＩｇＧのイソタイプとしては、ＩｇＧ１、ＩｇＧ
２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４があげられる。
【００１０】本発明の慢性関節リウマチ治療薬は、好ま
しくは非経口的に、たとえば、静脈内注射、筋肉内注
射、腹腔内注射、皮下注射等により全身あるいは局部的
に投与することができる。さらに、少なくとも一種の医
薬用担体または希釈剤とともに医薬組成物のキットの形
態をとることができる。本発明の慢性関節リウマチ治療
薬のヒトに対する投与量は患者の病態、年齢あるいは投
与方法により異なるが、適宜適当な量を選択することが
必要である。例えば、およそ１００〜５０００mg／患者
の範囲で１０回以下の分割容量を選択することができ
る。しかしながら、本発明の慢性関節リウマチ治療薬は
これらの投与量に制限されるものではない。
しくは非経口的に、たとえば、静脈内注射、筋肉内注
射、腹腔内注射、皮下注射等により全身あるいは局部的
に投与することができる。さらに、少なくとも一種の医
薬用担体または希釈剤とともに医薬組成物のキットの形
態をとることができる。本発明の慢性関節リウマチ治療
薬のヒトに対する投与量は患者の病態、年齢あるいは投
与方法により異なるが、適宜適当な量を選択することが
必要である。例えば、およそ１００〜５０００mg／患者
の範囲で１０回以下の分割容量を選択することができ
る。しかしながら、本発明の慢性関節リウマチ治療薬は
これらの投与量に制限されるものではない。
【００１１】本発明の慢性関節リウマチ治療薬は常法に
したがって製剤化することができる。たとえば、注射用
製剤は、精製されたＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを
溶剤、たとえば、生理食塩水、緩衝液などに溶解し、そ
れに、吸着防止剤、たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０、ゼラチ
ン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などを加えたもので
あり、または、使用前に溶解再構成するために凍結乾燥
したものであってもよい。凍結乾燥のための賦形剤とし
ては例えばマンニトール、ブドウ糖などの糖アルコール
や糖類を使用することができる。
したがって製剤化することができる。たとえば、注射用
製剤は、精製されたＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを
溶剤、たとえば、生理食塩水、緩衝液などに溶解し、そ
れに、吸着防止剤、たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０、ゼラチ
ン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などを加えたもので
あり、または、使用前に溶解再構成するために凍結乾燥
したものであってもよい。凍結乾燥のための賦形剤とし
ては例えばマンニトール、ブドウ糖などの糖アルコール
や糖類を使用することができる。
【００１２】本発明によれば、ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタ
ゴニストの作用により、血管透過性および脈管形成を誘
発するＶＥＧＦ／ＶＰＦの作用を抑え、パンヌス（pann
us）形成を引き起こす血管新生を抑制することにより、
ＲＡの炎症を治療または予防する作用が示されるものと
考えられる。
ゴニストの作用により、血管透過性および脈管形成を誘
発するＶＥＧＦ／ＶＰＦの作用を抑え、パンヌス（pann
us）形成を引き起こす血管新生を抑制することにより、
ＲＡの炎症を治療または予防する作用が示されるものと
考えられる。
【００１３】
【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００１４】参考例１（ＧＳＴ−ＶＥＧＦ／ＶＰＦの作
製および抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦウサギポリクローナル抗体
の作製） ヒト子宮頸癌細胞HeLa/v5(微生物工業技術研究所に寄
託：寄託番号「微工研菌寄第１３１８５号」）から単離
したVEGF/VPFのcDNAを大腸菌の中でグルタチオンSトラ
ンスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合蛋白として発現さ
せ、得られた蛋白を抗原として常法に従いうさぎを免疫
した。抗体価の上昇した血清からDEAEのクロマトグラフ
ィーでIgGを分画した。
製および抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦウサギポリクローナル抗体
の作製） ヒト子宮頸癌細胞HeLa/v5(微生物工業技術研究所に寄
託：寄託番号「微工研菌寄第１３１８５号」）から単離
したVEGF/VPFのcDNAを大腸菌の中でグルタチオンSトラ
ンスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合蛋白として発現さ
せ、得られた蛋白を抗原として常法に従いうさぎを免疫
した。抗体価の上昇した血清からDEAEのクロマトグラフ
ィーでIgGを分画した。
【００１５】得られた抗体が活性型VEGF/VPFと反応する
ことを確認するためにHeLa/v5を培養した培地から硫安
塩析により蛋白を取り出し、それを12%SDS-PAGEで展開
し、ゲルからナイロン膜に蛋白を移し、上記の免疫して
得られた抗体を反応させWestern blotを行った。VEGF/V
PFの分子量に相当する位置に特異的な交差反応が認めら
れ、作成した抗体は活性型のVEGF/VPF分子を認識するこ
とが確認された。
ことを確認するためにHeLa/v5を培養した培地から硫安
塩析により蛋白を取り出し、それを12%SDS-PAGEで展開
し、ゲルからナイロン膜に蛋白を移し、上記の免疫して
得られた抗体を反応させWestern blotを行った。VEGF/V
PFの分子量に相当する位置に特異的な交差反応が認めら
れ、作成した抗体は活性型のVEGF/VPF分子を認識するこ
とが確認された。
【００１６】実施例１（コラーゲン誘発関節炎モデルマ
ウスに対する抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による発症の抑制
効果） (1)関節炎モデルマウスの作製 ８ｍｇのウシII型コラーゲン（Elastin Product）を２
ｍｌの０．０５Ｎ酢酸水溶液で４℃一晩攪拌して溶解
し、無色透明の粘性のある液体とする。この溶液に同容
量のフロイントの完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）を入
れて完全に乳液化し、９週齢のＤＢＡ／１ＪＮＣｒＪマ
ウス（日本チャールズリバー）の尾底部皮内に０．１ｍ
ｌ／匹ずつ投与する。この投与の２１日後に同じ処置を
繰り返した。
ウスに対する抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による発症の抑制
効果） (1)関節炎モデルマウスの作製 ８ｍｇのウシII型コラーゲン（Elastin Product）を２
ｍｌの０．０５Ｎ酢酸水溶液で４℃一晩攪拌して溶解
し、無色透明の粘性のある液体とする。この溶液に同容
量のフロイントの完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）を入
れて完全に乳液化し、９週齢のＤＢＡ／１ＪＮＣｒＪマ
ウス（日本チャールズリバー）の尾底部皮内に０．１ｍ
ｌ／匹ずつ投与する。この投与の２１日後に同じ処置を
繰り返した。
【００１７】(2)抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による治療 抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦウサギポリクローナル抗体を２回目
のコラーゲン感作当日から隔日に１２回、２００μｇ／
マウスで皮下投与を行なった（投与液量は０．２ｍ
ｌ）。対照群として生理食塩水を０．２ｍｌまたはウサ
ギ血清から得た免疫グロブリン分画２００μｇ／マウス
（ＤＡＫＯ Ｘ９０３、投与液量は０．２ｍｌ）を同様
に皮下に投与した。
のコラーゲン感作当日から隔日に１２回、２００μｇ／
マウスで皮下投与を行なった（投与液量は０．２ｍ
ｌ）。対照群として生理食塩水を０．２ｍｌまたはウサ
ギ血清から得た免疫グロブリン分画２００μｇ／マウス
（ＤＡＫＯ Ｘ９０３、投与液量は０．２ｍｌ）を同様
に皮下に投与した。
【００１８】（評価法）コラーゲン処置を行わない未処
置対照群（Ａ群）、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）処
置／未治療（生理食塩水投与）対照群（Ｂ群）、ＣＩＡ
処置／ウサギ血清免疫グロブリン分画投与群（Ｃ群）、
ＣＩＡ処置／抗VEGF/VPFウサギポリクローナル抗体投与
群（Ｄ群）について下記の評価を行い、抗ＶＥＧＦ／Ｖ
ＰＦ抗体による治療（発症抑制）効果を測定した：
置対照群（Ａ群）、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）処
置／未治療（生理食塩水投与）対照群（Ｂ群）、ＣＩＡ
処置／ウサギ血清免疫グロブリン分画投与群（Ｃ群）、
ＣＩＡ処置／抗VEGF/VPFウサギポリクローナル抗体投与
群（Ｄ群）について下記の評価を行い、抗ＶＥＧＦ／Ｖ
ＰＦ抗体による治療（発症抑制）効果を測定した：
【００１９】・関節点数 ブースト当日から隔日に、以下の基準でマウス四肢を測
定して治療効果を評価し、結果を図１に示した。 ０：正常 １：わずかな腫脹および／または紅斑 ２：著明な水腫腫脹 ３：関節硬直
定して治療効果を評価し、結果を図１に示した。 ０：正常 １：わずかな腫脹および／または紅斑 ２：著明な水腫腫脹 ３：関節硬直
【００２０】・手足の厚み ブースト当日から隔日に、定圧ダイアルゲージを用い
て、両後肢の足掌の厚み(Paw thickness)を測定し、結
果を図２に示した。
て、両後肢の足掌の厚み(Paw thickness)を測定し、結
果を図２に示した。
【００２１】図１、２の結果から、抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ
ウサギポリクローナル抗体投与群は無治療群およびウサ
ギ血清免疫グロブリン投与群との比較から明らかな様に
ヒトのリウマチモデルであるＣＩＡの発症を有意差をも
って抑制していた。
ウサギポリクローナル抗体投与群は無治療群およびウサ
ギ血清免疫グロブリン投与群との比較から明らかな様に
ヒトのリウマチモデルであるＣＩＡの発症を有意差をも
って抑制していた。
【００２２】実施例２（関節炎モデルマウスに対する抗
ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による治療（増悪の抑制）） (1)関節炎モデルマウスの作製 ８ｍｇのウシII型コラーゲン（Elastin Product）を２
ｍｌの０．０５Ｎ酢酸水溶液で４℃一晩攪拌して溶解
し、無色透明の粘性のある液体とする。この溶液に同容
量のフロイントの完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）を入
れて完全に乳液化し、９週齢のＤＢＡ／１ＪＮＣｒＪマ
ウス（日本チャールズリバー）の尾底部皮内に０．１ｍ
ｌ／匹ずつ投与する。この投与の２１日後に同じ処置を
繰り返した。
ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による治療（増悪の抑制）） (1)関節炎モデルマウスの作製 ８ｍｇのウシII型コラーゲン（Elastin Product）を２
ｍｌの０．０５Ｎ酢酸水溶液で４℃一晩攪拌して溶解
し、無色透明の粘性のある液体とする。この溶液に同容
量のフロイントの完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）を入
れて完全に乳液化し、９週齢のＤＢＡ／１ＪＮＣｒＪマ
ウス（日本チャールズリバー）の尾底部皮内に０．１ｍ
ｌ／匹ずつ投与する。この投与の２１日後に同じ処置を
繰り返した。
【００２３】(2)抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ抗体による治療 実施例１における関節点数１以上の関節炎を四肢のうち
いずれかに発症したマウスに対し２００μｇ／マウスの
抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦウサギポリクローナル抗体を隔日に
９回、皮下投与を行なった（投与液量は０．２ｍｌ）。
対照群として生理食塩水を０．２ｍｌまたはウサギ血清
から得た免疫グロブリン分画２００μｇ（ＤＡＫＯ Ｘ
９０３、投与液量は０．２ｍｌ）を同様に皮下に投与し
た。
いずれかに発症したマウスに対し２００μｇ／マウスの
抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦウサギポリクローナル抗体を隔日に
９回、皮下投与を行なった（投与液量は０．２ｍｌ）。
対照群として生理食塩水を０．２ｍｌまたはウサギ血清
から得た免疫グロブリン分画２００μｇ（ＤＡＫＯ Ｘ
９０３、投与液量は０．２ｍｌ）を同様に皮下に投与し
た。
【００２４】（評価法）コラーゲン誘発関節炎（ＣＩ
Ａ）処置／未治療（生理食塩水投与）対照群（Ｅ群）、
ＣＩＡ処置／ウサギ血清免疫グロブリン分画投与群（Ｆ
群）、ＣＩＡ処置／抗VEGF/VPFウサギポリクローナル抗
体投与群（Ｇ群）について下記の評価を行い、抗ＶＥＧ
Ｆ／ＶＰＦ抗体による治療効果を測定した。
Ａ）処置／未治療（生理食塩水投与）対照群（Ｅ群）、
ＣＩＡ処置／ウサギ血清免疫グロブリン分画投与群（Ｆ
群）、ＣＩＡ処置／抗VEGF/VPFウサギポリクローナル抗
体投与群（Ｇ群）について下記の評価を行い、抗ＶＥＧ
Ｆ／ＶＰＦ抗体による治療効果を測定した。
【００２５】・関節点数 発症日から隔日に、以下の基準でマウス四肢を測定し治
療効果を評価し、その結果を図３に示した。 ０：正常 １：わずかな腫脹 および／または 紅斑 ２：著明な水腫腫脹 ３：関節硬直
療効果を評価し、その結果を図３に示した。 ０：正常 １：わずかな腫脹 および／または 紅斑 ２：著明な水腫腫脹 ３：関節硬直
【００２６】・手足の厚み 発症日から隔日に、定圧ダイアルゲージを用いて、両後
肢の足掌の厚み(Paw thickness)を測定し、結果を図４
に示した。
肢の足掌の厚み(Paw thickness)を測定し、結果を図４
に示した。
【００２７】図３、４の結果から、抗ＶＥＧＦ／ＶＰＦ
ウサギポリクローナル抗体投与群は無治療群およびウサ
ギ血清免疫グロブリン投与群との比較から明らかな様
に、発症後のヒトリウマチモデルであるコラーゲン誘発
関節炎（ＣＩＡ）の増悪を有意差を持って抑制してい
た。
ウサギポリクローナル抗体投与群は無治療群およびウサ
ギ血清免疫グロブリン投与群との比較から明らかな様
に、発症後のヒトリウマチモデルであるコラーゲン誘発
関節炎（ＣＩＡ）の増悪を有意差を持って抑制してい
た。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、ＶＥＧＦ／ＶＰＦによ
る血管新生および脈管形成作用を阻害し、血管新生に伴
うＲＡの進行を抑制するという新しい作用機序を有する
慢性関節リウマチ治療薬が提供される。
る血管新生および脈管形成作用を阻害し、血管新生に伴
うＲＡの進行を抑制するという新しい作用機序を有する
慢性関節リウマチ治療薬が提供される。
【図１】コラーゲン誘発関節炎モデルマウスに対する抗
VEGF/VPF抗体による発症抑制効果を示す図である。
VEGF/VPF抗体による発症抑制効果を示す図である。
【図２】コラーゲン誘発関節炎モデルマウスに対する抗
VEGF/VPF抗体による発症抑制効果を示す図である。
VEGF/VPF抗体による発症抑制効果を示す図である。
【図３】コラーゲン誘発関節炎モデルマウスに対する抗
VEGF/VPF抗体による治療効果を示す図である。
VEGF/VPF抗体による治療効果を示す図である。
【図４】コラーゲン誘発関節炎モデルマウスに対する抗
VEGF/VPF抗体による治療効果を示す図である。
VEGF/VPF抗体による治療効果を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】 ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストを有効
成分とする慢性関節リウマチ治療薬。 - 【請求項２】 前記ＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニストが
ＶＥＧＦ／ＶＰＦに対する抗体であることを特徴とする
請求項１の慢性関節リウマチ治療薬。 - 【請求項３】標識されたＶＥＧＦ／ＶＰＦアンタゴニス
トを含有してなる、慢性関節リウマチ診断用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3279997A JPH10218791A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 慢性関節リウマチ治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3279997A JPH10218791A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 慢性関節リウマチ治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218791A true JPH10218791A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=12368903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3279997A Pending JPH10218791A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 慢性関節リウマチ治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218791A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541108A (ja) * | 1999-03-30 | 2002-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体 |
| JP2015196664A (ja) * | 2014-04-01 | 2015-11-09 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 関節疾患の治療予防剤 |
| RU2670743C2 (ru) * | 2012-05-11 | 2018-10-25 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Способы лечения состояний антителами, которые связывают рецептор колониестимулирующего фактора 1 (csf1r) |
| US10975153B2 (en) | 2014-06-23 | 2021-04-13 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
| US10982001B2 (en) | 2012-05-11 | 2021-04-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
-
1997
- 1997-01-31 JP JP3279997A patent/JPH10218791A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541108A (ja) * | 1999-03-30 | 2002-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体 |
| RU2670743C2 (ru) * | 2012-05-11 | 2018-10-25 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Способы лечения состояний антителами, которые связывают рецептор колониестимулирующего фактора 1 (csf1r) |
| RU2670743C9 (ru) * | 2012-05-11 | 2018-12-19 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Способы лечения состояний антителами, которые связывают рецептор колониестимулирующего фактора 1 (csf1r) |
| US10982001B2 (en) | 2012-05-11 | 2021-04-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
| JP2015196664A (ja) * | 2014-04-01 | 2015-11-09 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 関節疾患の治療予防剤 |
| US10975153B2 (en) | 2014-06-23 | 2021-04-13 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
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