JPH10236972A - 涙液分泌促進剤 - Google Patents

涙液分泌促進剤

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JPH10236972A
JPH10236972A JP9045976A JP4597697A JPH10236972A JP H10236972 A JPH10236972 A JP H10236972A JP 9045976 A JP9045976 A JP 9045976A JP 4597697 A JP4597697 A JP 4597697A JP H10236972 A JPH10236972 A JP H10236972A
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JP
Japan
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crh
receptor
ligand
active ingredient
secretion
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JP9045976A
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English (en)
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Tomiya Mano
富也 真野
Shunji Sogawa
俊二 十川
Eri Inoue
恵里 井上
Osamu Kinomoto
修 木野本
Shinji Yano
慎二 矢野
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ドライアイ等に有効な涙液分泌促進剤を提供
する。 【解決手段】 CRH受容体のリガンド、例えばCRH
類似体を有効成分として含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、副腎皮質刺激ホル
モン放出ホルモン受容体のリガンドを有効成分とする涙
液分泌促進剤に関する。
【0002】
【従来の技術】現在、全世界の多数の人々が、ドライア
イ、眼球乾燥症、乾燥性角膜炎などと診断される、涙液
の不足に起因する疾患に悩んでいる。これらの疾患の大
きな原因の一つは、シェーグレン症候群と称されている
自己免疫異常であるとされており、この観点からの治療
の可能性が検討されている(あたらしい眼科、11
(8)、1187〜1195、1994年)。また、シ
ューグレン症候群の眼球乾燥に対して、アネトールトリ
チオンが涙液分泌を促進することが報告されている(診
断と新薬、第26巻、11号、105〜127、198
9年)。さらに、ビタミンAの点眼がドライアイに有効
であることも報告されている(あたらしい眼科、10
(10)、1685〜1686、1993年)。
【0003】このように、ドライアイ等の涙液不足に起
因する疾患に対する薬剤は種々検討されているが、満足
すべきものは見出されていないのが現状である。一方、
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(Corticot
ropin Releasing Hormone;以
下これを「CRH」と略称することがある)は、副腎皮
質刺激ホルモン放出因子(CRF)ともいわれ、41個
のアミノ酸からなるポリペプチドであり、視床下部から
分泌され下垂体前葉に作用し、ACTH(副腎皮質刺激
ホルモン)の合成および分泌を促進するホルモンであ
る。その一次構造は、Valeらにより初めてヒツジよ
り単離・決定され、(Vale W,et al.,S
cience,213,1394−1397(198
1))、さらにShibaharaらにより、ヒツジと
は7個のアミノ酸が異なるヒトCRHの構造が明らかに
された(Shibahara S,et al.,EM
BO J.,,775−779(1883))。その
後多くの研究者によってその基礎的さらに臨床的研究が
進められてきた。
【0004】これらの検討によりCRHは、特にヒト下
垂体ACTH分泌の直接かつ特異的な刺激作用を有して
おり、下垂体レベルでのACTH刺激剤、すなわち視床
下部病変と下垂体病変とを鑑別しうる画期的診断薬とし
て有用であることが確認されている(Endocrin
e J.,40(5),571−579(1993)、
同581−589(1993)、同597−606(1
993)等参照)。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ドライアイ
等の涙液分泌の不足に起因する疾患に対する新たな薬剤
を提供することを目的としている。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た涙液分泌促進剤の開発について鋭意研究を重ねた結
果、CRHが涙液分泌に対して促進的に働くことを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
CRH受容体のリガンドを有効成分として含有すること
を特徴とする涙液分泌促進剤である。
【0007】この発明の好ましい態様によれば、CRH
受容体のリガンドがCRH類似体である上記涙液分泌促
進剤;CRH類似体が配列番号1に示されるアミノ酸配
列で表される上記涙液分泌促進剤;CRH類似体が配列
番号2に示されるアミノ酸配列で表される上記涙液分泌
促進剤;ドライアイ、乾燥性角膜炎および眼球乾燥症の
いずれかの予防および/または治療剤である上記涙液分
泌促進剤;点眼剤又は注射剤又は軟膏剤である上記涙液
分泌促進剤が提供される。
【0008】
【発明の実施の形態】以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の涙液分泌促進剤は、CRH受容体のリガン
ドを有効成分として含有する。CRH受容体のリガンド
とは、CRH受容体に特異的な親和性又は結合能を有す
る物質を意味する。
【0009】本発明の涙液分秘促進剤の有効成分として
は上記CRH受容体のリガンドであって涙液分泌に対し
て促進的に働き、生理学的及び薬学的に許容し得るもの
であればいかなる物質も使用することができる。これら
CRH受容体のリガンドの中で、本発明の涙液分泌促進
剤の有効成分としては、CRH類似体が好ましく、中で
も、後記配列表の配列番号1に示されるヒトCRH(特
開昭59−199662号公報)又は配列番号2に示さ
れるヒツジCRH(米国特許第4,415,558号公
報)がより好ましく、ヒトCRHが最も好ましい。
【0010】ここで、CRH類似体とは、配列番号1の
ヒトCRH、配列番号2のヒツジCRH又はその他物質
等に由来するCRHのアミノ酸配列、それらのアミノ酸
配列に対し1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠
失、挿入あるいは修飾された改変体アミノ酸配列並びに
CRH及び改変体アミノ酸配列とサイトトキシン等が結
合した結合体アミノ酸配列であって、CRH受容体に特
異的な親和性又は結合能を有する物質を意味する。具体
的には、特開昭59−199662号、特開昭59−2
06342号、特表昭61−502396号、特表昭6
1−502396号、特表平5−501616号、特表
平3−501858号、特表平5−505821号、特
表平5−508871号、特表平5−502336号、
米国特許第4,415,558号及び米国特許第5,4
39,885号公報等に記載されているCRHおよびそ
の改変体アミノ酸配列並びに米国特許第5,132,1
11号に記載のゲロニン(gelonin)やリシンA
(ricinA)等のサイトトキシンとの結合体アミノ
酸配列を挙げることができる。
【0011】本発明で用いるCRH類似体は、上記した
公報等に記載されている、それ自体既知の通常用いられ
る、ペプチド合成法もしくはそれに準じた方法、又は遺
伝子組換法により容易に製造することができる。上記公
報には、CRH類似体がACTHの分泌促進、血圧低下
作用等を有することが記載されているが、涙液分泌に対
して促進的に働き涙液分泌促進剤として有用であること
については何らの記載も示唆もされていない。
【0012】本発明に係る涙液分泌促進剤は、眼刺激を
伴わずに涙液の分泌を促進するのでドライアイ、乾燥性
角膜炎、眼球乾燥症など、涙液分泌の促進や角膜の保護
が必要とされる諸疾患および症状の予防、治療に有効で
ある。本発明に係る涙液分泌促進剤は、注射剤、点眼剤
又は軟膏剤又は経口剤として投与される。これらの投与
形態の中で、CRH受容体リガンドがペプチドである場
合は点眼剤又は注射剤が好ましい。
【0013】経口剤の場合は、錠剤、カプセル剤、粉
剤、液剤、エリキシル剤等の常用の任意の剤型とするこ
とができる。例えばカプセル剤の場合には、通常のゼラ
チンタイプのカプセルが用いられる。また、錠剤、粉剤
の場合には、製剤で常用されている種々の補助剤を配合
することができる。これらのカプセル剤、錠剤、粉剤
は、通常5〜95重量%、好ましくは25〜90重量%
の有効成分を含んでいる。
【0014】液剤の場合には、水、ミネラル油、大豆
油、ピーナッツ油、ごま油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等の種々の天然物起源又は合成の
液体が用いられる。特に、水を用いて液剤とする場合
は、アルギニン、リジンおよびヒスチジン等の塩基性ア
ミノ酸を補助剤として用いるのが好ましい(特開平4−
108737号公報参照)。
【0015】注射剤の場合には、通常生理食塩水に有効
成分を0.001〜1重量%となるように含有させれば
よい。点眼剤の場合には、水に有効成分が0.001〜
1重量%となるように溶解したものに、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、粘稠剤などの常用の各種の補助剤を適宜添
加すればよい。
【0016】緩衝剤としては、たとえばリン酸緩衝剤、
ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸
塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤として
は、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトール
などの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの
多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用
いられる。
【0017】防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム
塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそ
れらの塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用い
られる。
【0018】粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用い
られる。軟膏剤の場合は、ワセリン等の適当な基剤に有
効成分が0.001〜1重量%となるように配合して均
一に混和し、さらに必要に応じて保存剤、安定剤、その
他の適当な添加剤を加えて調製される。
【0019】本発明に係る涙液分泌促進剤の投与量は患
者の年令、体重、症状、疾患の重篤度等により変動し、
最終的には臨床医によって決定されるべきものである
が、一般には有効成分として約1.5μg/kg体重/
回投与される。
【0020】
【実施例】実施例1 体重約2kgの雄性日本家兎を用いて、CRH溶液の涙
液分泌への影響を試験した。CRH(三菱化学社製 組
換えヒトCRH)溶液は、生理食塩水に0.01重量%
になるように溶解(pH7.5)して用いた。
【0021】家兎8羽の眼に0.4%塩酸オキシブプロ
カイン(参天製薬)を3分間隔で2回、各30μl点眼
し、3分後に吸水紙にて結膜嚢内の水分を吸収した後、
片眼に0.01%CRH溶液、他眼に生理食塩水を、そ
れぞれ50μl点眼した。点眼の3分後に再度吸水紙に
て結膜嚢内の水分を吸収し、さらに10分後および20
分後に、5x30mmの大きさの短冊状濾紙を下眼瞼と
球結膜の間に挿入して涙液を採取し、その重量を測定し
た。その結果、点眼10分後における涙液量は、生理食
塩水群が4.6±0.6mgに対し、0.01%CRH
溶液群は7.3±0.4mgであり、点眼後20分後に
おける涙液量は、生理食塩水群が6.7±0.5mgに
対し、0.01%CRH溶液群は8.5±0.9mgで
あり、生理食塩水を点眼した対照群と比較してCRH溶
液点眼群の涙液量に有意な増加がみられた。なお、点眼
後に閉眼や瞬目等の投与薬剤の眼刺激性を示す顕著な行
動は認められなかった。
【0022】
〔配列表〕
配列番号:1 配列の長さ:41 配列の型:アミノ酸 鎖の数:1本鎖 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 起源: 生物名:ヒト 配列 Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 40 〔配列表〕 配列番号:2 配列の長さ:41 配列の型:アミノ酸 鎖の数:1本鎖 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 起源: 生物名:ヒツジ 配列 Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40
【図面の簡単な説明】
【図1】ヒトCRHの涙液分泌促進作用を示す図であ
り、図中縦軸は涙液分泌量を示し、*は対照群(Con
trol:生理食塩水点眼群)との有意差(p<0.0
1)を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI // C07K 14/47 ZNA A61K 37/24 (72)発明者 矢野 慎二 東京都千代田区丸の内2丁目5番2号 三 菱化学株式会社医薬カンパニー内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容
    体のリガンドを有効成分として含有することを特徴とす
    る涙液分泌促進剤。
  2. 【請求項2】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容
    体のリガンドがCRH類似体である請求項1記載の涙液
    分泌促進剤。
  3. 【請求項3】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン類似
    体が配列番号1に示されるアミノ酸配列で表される請求
    項2に記載の涙液分泌促進剤。
  4. 【請求項4】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン類似
    体が配列番号2に示されるアミノ酸配列で表される請求
    項2に記載の涙液分泌促進剤。
  5. 【請求項5】 ドライアイ、乾燥性角膜炎および眼球乾
    燥症のいずれかの予防および/または治療剤であること
    を特徴とする請求項1ないし4のいずれかに記載の涙液
    分泌促進剤。
  6. 【請求項6】 点眼剤又は注射剤又は軟膏剤であること
    を特徴とする請求項1ないし5のいずれかに記載の涙液
    分泌促進剤。
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